CN101184486A - 口服质子泵抑制剂前体药物的方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了与质子泵抑制剂前体药物相关的口服剂型、治疗疾病或不良病症的方法、以及抑制胃酸分泌的方法。某些实施方案涉及质子泵抑制剂的膜渗透性和/或前体药物的膜渗透性。其他实施方案涉及包括酸官能团和磺酰基部分的前体药物。在其他实施方案中，前体药物为包括苯磺酰基部分的羧酸。其他实施方案涉及剂型的pH和包括酸官能团的盐的剂型。
Description
发明背景
技术领域
本发明涉及包括质子泵抑制剂前体药物的口服剂型和方法，所述前体药物用作胃酸分泌抑制剂。
背景技术
以下专利中公开了旨在抑制胃酸分泌的苯并咪唑类衍生物，包括美国专利US 4,045,563、4,255,431、4,628,098、4,686,230、4,758,579、4,965,269、5,021,433、5,430,042和5,708,017。一般而言，认为苯并咪唑型胃酸分泌抑制剂通过以下方式发生作用，即重排形成亲硫物，然后亲硫物与胃H，K-ATP酶(涉及胃壁细胞中质子生成的最终步骤的酶)共价连接，从而抑制酶的活性。在本领域中一般将抑制胃H，K-ATP酶的化合物通称为“质子泵抑制剂”(PPI)。
已经发现一些可抑制胃H，K-ATP酶的苯并咪唑类化合物在人类医学领域中具有重大的药物用途，并以下述名称公知：兰索拉唑(LANSOPRAZOLE)(美国专利US 4,628,098)、奥美拉唑(OMEPRAZOLE)(美国专利US 4,255,431和5,693,818)、艾美拉唑(ESOMEPRAZOLE)(美国专利US 6,369,085)、泮托拉唑(PANTOPRAZOLE)(美国专利US4,758,579)和雷贝拉唑(RABEPRAZOLE)(美国专利US 5,045,552)。一些由质子泵抑制剂、特别是由上述五种药物治疗的疾病包括消化性溃疡、胃灼热、反流性食管炎、腐蚀性食管炎、非溃疡性消化不良、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染，喉炎(alrynitis)和哮喘。
尽管质子泵抑制剂型药物在人类医学和兽医领域内取得了长足的进步，但其并非完全没有缺陷或不足。例如，认为较短的药物全身性半衰期限制了目前所达到的胃酸抑制程度。而且，较短的药物血浆半衰期似乎还会促使接受PPI治疗的患者的胃pH在一天内发生数次显著波动。另外，PPI是酸不稳定的(acidlabile)，大多数情况下药物必须包有肠溶衣，以防止药物吸收进入全身循环前遭到胃酸性环境的破坏。因此，任何可改进现用质子泵抑制剂的酸稳定性或血浆半衰期的贡献，均将是本领域的显著进步。
作为本发明的其他相关背景，申请人还明示了本领域公知的前体药物概念。一般而言，前体药物是药物本身的衍生物，其在服用后转化为生理活性物。转化可以是自发的，例如在生理环境中水解，或者也可以是酶催化的。从总体上专注于前体药物的众多科学文献中，引用以下实例：Design of Prodrugs(Bundgaard H.编辑)1985 Elsevier SciencePublishers B.V.(Biomedical Division)，第一章；Design ofProdrugs：Bioreversible derivatives for various functionalgroups and chemical entities(Hans Bundgaard)；Bundgaard等Int.J.of Pharmaceutics 22(1984)45-56(Elsevier)；Bundgaard等Int.J.of Pharmaceutics 29(1986)19-28(Elsevier)；Bundgaard等J.Med.Chem.32(1989)2503-2507化学文摘(Chem.Abstracts)93，137935y(Bundgaard等)；化学文摘95，138493f(Bundgaard等)；化学文摘95，138592n(Bundgaard等)；化学文摘110，57664p(Alminger等)；化学文摘115，64029s(Buur等)；化学文摘115，189582y(Hansen等)；化学文摘117，14347q(Bundgaard等)；化学文摘117，55790x(Jensen等)；以及化学文摘123，17593b(Thomsen等)。
Sih.等的出版物(Journal of Medicinal Chemistry，1991，第34卷，1049-1062页)叙述了作为质子泵抑制剂前体药物的苯并咪唑亚砜N-酰氧基烷基、N-烷氧基羰基、N-(氨基乙基)和N-烷氧基烷基衍生物。依据该文献，上述前体药物在固体状态和水溶液中均表现出改进的化学稳定性，但其活性仅与相应的具有一个自由咪唑N-H基的母体化合物相似或更低。该出版物没有提供关于上述前体药物抑制活性持续时间的数据和建议。
美国专利US 6,093,734和PCT公开文本WO 00109498(2000年2月24日公开)叙述了在质子泵抑制剂苯并咪唑的一个氮上连有取代芳磺酰基部分的质子泵抑制剂前体药物，所述质子泵抑制剂的结构与兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑质子泵抑制剂药物相同或相关。
PCT公开文本WO 02/30920叙述了据称具有胃酸分泌抑制效果和抗幽门杆菌效果的苯并咪唑类化合物。PCT公开文本WO 02/00166所叙述的化合物据称是具有苯并咪唑结构的一氧化氮(NO)释放型质子泵抑制剂衍生物。
于2003年7月15日提交的的共同未决的美国专利申请US No.10/620,252公开了在芳磺酰基上连有酸官能团的质子泵抑制剂型药物的前体药物，从而改善了在生理流体中的溶解性和细胞渗透性。
发明内容
申请人出人意料地发现，口服某些质子泵抑制剂前体药物可延长质子泵抑制剂的全身性半衰期。在并非试图以任何方式局限于理论的情况下，认为口服前体药物导致质子泵抑制剂全身性半衰期延长，是因为本发明的前体药物从胃肠道吸收进入血管比质子泵抑制剂慢。
申请人还发现某些可用于稳定固体和液体剂型的前体药物的方法。
一些实施方案涉及包括质子泵抑制剂前体药物的口服剂型。在某些实施方案中，质子泵抑制剂的膜渗透性是前体药物膜渗透性的两倍以上。在这些实施方案中，剂型的pH为3至9。
在其他涉及口服剂型的实施方案中，前体药物包括酸官能团和磺酰基部分。在这些实施方案中，至少10％的酸官能团为可药用的盐的形式。
其他实施方案涉及抑制人胃酸分泌的方法。这些实施方案包括使人口服质子泵抑制剂前体药物，其中前体药物的膜渗透性小于5×10-7cm/秒。
其他实施方案涉及治疗影响人胃肠道的疾病或不良病症的方法。这些实施方案包括使人口服质子泵抑制剂前体药物，其中前体药物为包括苯磺酰基部分的羧酸。在这些实施方案中，羧酸为以下剂型，即其中至少1％的所述羧酸为可药用的盐的形式。
附图说明
图1为狗口服奥美拉唑和兰索拉唑质子泵抑制剂相应的前体药物后，所述两种质子泵抑制剂的全身性半衰期(T1/2)随该前体药物膜渗透性变化的散点图，膜渗透性为在顶端至底外侧方向上测得的通过Caco-2细胞的渗透系数(Papp)。
具体实施方式
本发明中使用的术语“口服剂型”的含义应解释为任何旨在由人口服的固体或液体形式。
术语“前体药物”具有本申请的前述含义，涉及本公开文本时是指质子泵抑制剂前体药物。术语“质子泵抑制剂”也具有本申请的前述含义。
本公开文本中使用的术语“膜渗透性”是指通过本申请实施例1方法所获得的值。在并非试图以任何方式限制本发明范围的情况下，认为通过实施例1方法获得的膜渗透性，是衡量给定化合物扩散通过活系统(living system)中膜，如人的胃肠衬里(lining)的能力的良好的相对定量度量。虽然，没有必要对上述两种性能进行直接关联，但一系列化合物之间膜渗透性的相对趋势与该系列化合物穿过胃肠衬里的能力的相对趋势是一致的。
如前所述，在一个实施方案中，质子泵抑制剂的膜渗透性是前体药物膜渗透性的两倍以上。在另一个实施方案中，质子泵抑制剂的膜渗透性是前体药物膜渗透性的10倍以上。在另一个实施方案中，质子泵抑制剂的膜渗透性是前体药物膜渗透性的100倍以上。在另一个实施方案中，质子泵抑制剂的膜渗透性是前体药物膜渗透性的150倍以上。
在另一个实施方案中，前体药物的膜渗透性小于1×10-6cm/秒。在另一个实施方案中，前体药物的膜渗透性小于5×10-7cm/秒。在另一个实施方案中，前体药物的膜渗透性小于1×10-7cm/秒。在另一个实施方案中，前体药物的膜渗透性小于5×10-8cm/秒。
在某些实施方案中，pH是配制口服剂型的重要因素。在并非试图以任何方式局限于理论的情况下，申请人出人意料地发现某些pH范围对前体药物的稳定性和溶解性有利。申请人发现本发明的前体药物是吸湿性的，因为其以干燥固体形式贮存时会随时间而吸收水分。因此，即使前体药物以固体剂型施用，化合物的pH稳定性通常还是很重要，这是因为吸收的水分可涉及酸和碱催化的水解或相关反应，从而可分解前体药物，并对剂型的贮存期限产生不利影响。同样需着重指出的是，本申请公开的多数前体药物，其稳定性在剂型pH3至9时比pH不在此范围内的剂型有所改进。某些情况下，一些本申请公开的前体药物的稳定性在pH5至8时可进一步改进。
术语“口服剂型的pH”涉及本申请权利要求时应从广义上解释。就液体剂型而言，术语pH具有本领域广泛知晓的含义，即pH是氢或水合氢离子浓度的负对数。然而，就本公开文本的目的而言，pH特性对固体剂型同样有意义。就固体剂型而言，剂型的pH定义为通过以下测试所获得的结果。
1.粉碎剂型至细粉末。
2.将剂型加入至等重量水中，混合物剧烈混合，以使所有可溶性物质与水充分接触。
3.混合物过滤，或将液体滗出。
4.测量溶液pH。
在某些本申请公开的实施方案中，包括所述治疗活性试剂的固体剂型的pH为3至9。在其他实施方案中，剂型pH为5至8。在其他实施方案中，剂型pH为6至8。
多数本申请公开的实施方案涉及包括酸基团的前体药物。本申请使用的“酸官能团”是指包含pKa小于10的官能团的氧。因此，在并非试图以任何方式限制权利要求范围的情况下，酸官能团可包括有机酸例如羧酸、磷酸或磺酸。
酸官能团可为酸或盐两种形式中的一种，这取决于具体基团是否发生酸-碱反应。所述官能团的两种形式也可为其他名称。酸形式也可称为质子化形式、未电离形式或中性形式。盐形式也可称为去质子化形式、电离形式、阴离子形式或共轭碱形式。
在并非试图以任何方式限制本发明范围的情况下，所述酸官能团可通过改善前体药物的溶解性从而在促进配制方面起重要作用。在并非试图以任何方式限制本发明范围、或者以任何方式局限于理论的情况下，所述酸官能团还在以下方面有益，即通过有助于使制剂缓冲至更稳定的pH范围从而有助于改善前体药物的稳定性。在并非试图以任何方式限制本发明范围的情况下，羧酸在这方面是特别有益的酸官能团。术语“羧酸”具有化学领域技术人员通常知晓的最广泛含义。在并非试图以任何方式局限于或受限于理论的情况下，认为如果制剂中前体药物的一部分为羧酸的可药用的盐的形式，则前体药物可有助于维持足够高的pH以改善制剂稳定性。例如，如果至少1％的羧酸为可药用的盐的形式，则制剂的pH不会低于酸的pKa两个pH单位以上。如果至少10％的羧酸为可药用的盐的形式，则制剂的pH不会低于酸的pKa一个pH单位以上。如果50％的酸为可药用的盐的形式，则制剂的pH等于酸的pKa。最终，如果至少90％的羧酸为可药用的盐的形式，则制剂的pH高于酸的pKa至少一个pH单位。
“可药用的盐”为任何保留母体化合物活性、同时不对施用对象和在所施用环境中产生任何有害或不良效果的盐。
酸官能团的可药用的盐可由有机碱或无机碱获得。盐可以是单价离子或多价离子。特别重要的有无机离子，锂、钠、钾、钙和镁。有机盐可用胺特别是铵盐制备，例如一烷基胺、二烷基胺和三烷基胺或乙醇胺。盐也可用咖啡碱、氨基丁三醇和类似分子制成。盐酸或其他一些可药用的酸可用包括碱基团的化合物制成盐，所述碱基团例如胺或吡啶环。
制备具有已知量盐的剂型的方法为本领域公知。例如，在并非试图限制的情况下，可取用给定量的羧酸，加入与0.1摩尔当量酸相等的一定量的碱，得到其中10％的羧酸为可药用的盐形式的混合物。此外，测定酸官能团的盐的形式的量的方法也为本领域公知。所述方法包括但不限于滴定和光谱方法。
在本申请公开的某些实施方案中，前体药物未包有肠溶衣。术语“包有肠溶衣”是指前体药物或包括前体药物的剂型包有保护前体药物免受胃中的酸，但在肠更高的pH环境中崩解的包衣。在多数剂型中，前体药物小颗粒包有肠溶衣。在其他剂型中，整个胶囊、片剂或其他固体剂型包有肠溶衣。在并非试图以任何方式局限于理论的情况下，认为本申请公开的前体药物在胃酸环境的存在下足够稳定，以至于前体药物的肠溶衣通常是不必要的。这被认为是对本领域的一个显著贡献，因为肠溶衣一般价格昂贵，同时在并非试图以任何方式局限于理论的情况下，还因为肠溶衣无法使药物在胃中吸收从而限制了药物吸收。
某些化合物已显示可用作本申请公开实施方案所涉及的前体药物。在某些实施方案中，前体药物包括磺酰基部分。本申请中“磺酰基”部分定义为包括SO2基的部分，其中硫原子直接与两个氧原子共价相连。在其他实施方案中，前体药物包括苯磺酰基部分。术语“苯磺酰基”部分应广义上解释为其中SO2基的硫直接与苯环上的碳共价相连的任何部分。术语“苯环”应广义上解释为任何包括具有三个共轭双键的六个碳原子的环。因此，苯磺酰基部分可以是单取代的，即磺酰基是唯一与苯环直接相连的基团，或者苯磺酰基部分可具有1至5个不为氢的直接与苯环碳相连的其它取代基。在某些实施方案中，前体药物既包括苯磺酰基部分，也包括羧酸或其可药用的盐。
在并非试图以任何方式限制本发明范围的情况下，多数情形下本发明实施者可选择施用后转化为已广泛使用并通过测试的市售质子泵抑制剂(PPI)的前体药物，所述质子泵抑制剂有，例如兰索拉唑、艾美拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。在所述市售PPI的一种用作实施本发明的PPI的情况下，本发明实施者在作本发明实施的相关决定时，可考虑前体药物所施用个体的相关情况。例如，如果已知前体药物所施用个体对奥美拉唑反应良好，则在实施本发明时可考虑使用奥美拉唑前体药物。另一种情况，如果所施用个体有被兰索拉唑有效治疗的历史，则实施本发明时可考虑使用兰索拉唑前体药物。给出与质子泵抑制剂相关的本发明的具体方面，目的仅在于向本发明实施者提供建议和指导，并非试图以任何方式限制本发明的整个范围。在一个实施方案中质子泵抑制剂是奥美拉唑。在另一个实施方案中质子泵抑制剂是泮托拉唑。在另一个实施方案中质子泵抑制剂是雷贝拉唑。
某些实施方案涉及可用作前体药物的具体结构式。
一个实施方案包括
或其可药用的盐
其中
A是H、OCH3或OCHF2；
B是CH3或OCH3；
D是OCH3、OCH2CF3或O(CH2)3OCH3；
E是H或CH3；
R1、R2、R3和R5独立地是H、CH3、CO2H、CH2CO2H、(CH2)2CO2H、CH(CH3)2、OCH2C(CH3)2CO2H、OCH2CO2CH3、OCH2CO2H、OCH2CO2NH2、OCH2CONH2(CH2)5CO2CH3或OCH3。
在涉及一个前述结构式的另一个实施方案中，R1、R2、R3和R5独立地是H、CH3、CO2H、CH2CO2H、(CH2)2CO2H、OCH2CO2CH3、OCH2CO2H、OCH2CONH2(CH2)5CO2CH3或OCH3。
在某些实施方案中，前体药物具有包括下式的结构
在其他实施方案中，前体药物具有包括下式的结构
在其他实施方案中，前体药物具有包括下式的结构
在其他实施方案中，前体药物具有包括下式的结构
本发明的前体药物可通过以下美国专利文件中的所述方法制备，以下专利文件通过引用的方式明确纳入本申请中：美国专利US6,093,734；于2001年2月14日提交的美国专利申请US No.09/783,807；由申请人Michael E.Garst，George Sachs和Jai M.Shin于2003年7月15日提交的名称为“PRODRUGS OF PROTON PUMPINHIBITORS”但尚未获得申请号的美国专利申请；由申请人Michael E.Garst，Lloyd J.Dolby，Shervin Esfandiari，Vivian R.Mackenzie，Alfred A.Avey，Jr.，David C.Muchmore，Geoffrey K.Cooper和Thomas C.Malone于2003年7月15日提交的名称为“PROCESS FORPREPARING ISOMERICALLY PURE PRODRUGS OF PROTON PUMP INHIBITORS”但尚未获得申请号的美国专利申请。然而，给出所述方法的目的仅在于提供建议，并非旨在以任何方式限制本发明的范围。本领域普通技术人员将公认的是，在不偏离本发明主旨和范围的情况下，可有多种方式制备本发明的前体药物。
本领域技术人员易于理解的是，为实现口服，本发明的化合物与本身为本领域公知的可药用的赋形剂混合。具体而言，全身施用的药物，可制成粉剂、丸剂、片剂等，或制成适于口服的糖浆或酏剂。对通常用于制备片剂、粉剂、丸剂、糖浆和酏剂的物质的叙述可在本领域公知的众多书籍和论文中找到，例如Remington′s Pharmaceutical Science，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.。
本发明的前体药物可与一定量的与其相关的质子泵抑制剂结合以提供药物-前体药物结合物(combination)，以及用以抑制胃酸分泌的施用结合物。因此，某些实施方案涉及前体药物与质子泵抑制剂的混合物。其他实施方案涉及前体药物和质子泵抑制剂的施用。在并非试图限制所述实施方案范围的情况下，认为质子泵抑制剂(药物)起初抑制患者的胃酸分泌，由于质子泵抑制剂(药物)的有效浓度因新陈代谢而降低，因此前体药物用于维持质子泵抑制剂的治疗有效全身浓度持续存在。在某些实施方案中，前体药物摩尔浓度与质子泵抑制剂摩尔浓度的比值为1至1000。
在某些涉及质子泵抑制剂与前体药物结合使用的实施方案中，质子泵抑制剂的膜渗透性是前体药物膜渗透性的两倍以上。在其他实施方案中，质子泵抑制剂的膜渗透性是前体药物膜渗透性的10倍以上。在其他实施方案中，质子泵抑制剂的膜渗透性是前体药物膜渗透性的100倍以上。在其他情形下，质子泵抑制剂的膜渗透性是前体药物膜渗透性的150倍以上。
在其他情形下，向人施用一种质子泵抑制剂的两种前体药物。其他实施方案包括一种质子泵抑制剂的两种不同的前体药物的混合物。在一些情形下，有利的是，一种前体药物具有相对于第二前体药物的较高的膜渗透性。因此，类似于前面引用的药物-前体药物情况，快速作用和持续释放均可达到。在一个实施方案中，两种前体药物的膜渗透性比值为2或更高。在另一个实施方案中，两种前体药物的膜渗透性比值为2至10。在另一个实施方案中，两种前体药物的膜渗透性比值为10或更高。在另一个实施方案中，两种前体药物的膜渗透性比值为10至100。在另一个实施方案中，两种前体药物的膜渗透性比值为100或更高。在另一个实施方案中，两种前体药物的膜渗透性比值为100至500。所述实施方案涉及的膜渗透性比值定义为具有较高膜渗透性的前体药物的膜渗透性的值除以具有较低膜渗透性的前体药物的膜渗透性。在某些实施方案中，两种前体药物摩尔浓度的比值为1至1000。
以下实施例提供了制备和使用本发明的建议和指导，以证实本发明的优点。然而，除实施例1之外，其他实施例均不能解释为以任何方式限制本发明的范围。就实施例1而言，应解释为限制了以膜渗透性作为限定的权利要求。
测试化合物
对下表1所示化合物进行了膜渗透性和口服生物利用度测试。通式I表示质子泵抑制剂(X)与带磺酰基部分的结合，所述带磺酰基部分与质子泵抑制剂相连以形成下式前体药物。R1～R5所代表的各基团的不同情况示于表中。
X的不同可能性如下所示。
表1
化合物按于2003年7月15日提交的美国专利申请US No.10/620,252和于2003年7月15日提交的美国专利申请US No.10/487,340中所述方法制备，以上专利申请通过引用的方式纳入本申请中。
奥美拉唑和兰索拉唑从Sigma公司(圣路易斯，密苏里)购得。
实施例1
本申请所述全部实施例中的膜渗透性测定通过以下方法实现。该方法也用于确定给定前体药物是否落入本申请涉及膜渗透性的权利要求的范围内。
材料/方法
测试体系：Caco-2培养细胞
接种密度：2×105细胞/cm2于Costar的TranswellTM12孔板中
培养时间：接种后17-21天
来源：美国典型培养物保藏中心(American Type CultureCollection)，马纳萨斯，弗吉尼亚
生长培养基：Dulbecco改良Eagle培养基(Dulbecco′s ModifiedEagle Media，DMEM)(Gibco BRL)，补加10％的胎牛血清和0.1％的非必需氨基酸
给药制剂：于DMEM中的10μM质子泵抑制剂或前体药物。给药当天制备。
检测：LC-MS/MS
双向转运(transport)实验
在12mm直径、0.4μm孔大小的CostarTM transwell过滤器上接种Caco-2细胞，37℃、5％CO2条件下在增湿的组织培养室中培养。
实验前在37℃水浴中使DMEM达到平衡作为转运缓冲液。然后在37℃下于转运缓冲液中平衡细胞1小时。
将10mM前体药物母液的20μL等分试样加入至20mL转运缓冲液中以制备给药溶液(10μM)。
测试条件
37℃时在顶端至底外侧方向(n＝3)上测量通过Caco-2细胞单层的转运。
将转运缓冲液从过滤器的顶端和底外侧区除去。将给药溶液(0.2mL)加入至transwell过滤器上的细胞层顶端区，将0.8ml预先加热的新鲜的转运缓冲液加入至底外侧区。开始转运计时，并在转运开始5、20和60分钟后，从底外侧区收集样本流体(400μL)。将新鲜的转运缓冲液(400μL)加回至底外侧区，使流体完全混合。
将转运样本、给药溶液和标样(100μL)分别与100μL 500ng/ml的内标物(兰索拉唑-D)混合用以LC-MS/MS分析，取各样本的一部分(100μL)涡旋，并转移至LC-MS/MS小玻璃瓶中用以分析。
数据分析
表观渗透系数(Papp，cm/秒)在本申请中又称为膜渗透性，由以下关系式确定：
Papp＝J/(AC0)
其中J(pmol/分钟)为转运速率，表示前体药物通过细胞层的运动速率，A(cm2)为过滤器表面积，C0(μM)为起始给药浓度。转运速率J用Microsoft Excel@97SR-2(微软公司，雷德蒙德，华盛顿)计算为转运量比时间数据的线性回归斜率。
参考标样
荧光黄(LY)用作细胞旁渗透性(paracellular permeability)参考标样，以确定实验中所用细胞层的完整性。LY在顶端至底外侧方向上的转运以上述相同方式进行。给药5、20及60分钟后取样的底外侧流体中的荧光水平用Fluostar Galaxy(BMG Labtechnologies，达勒姆，北卡罗来纳)测定，激发/发射波长485/520nm。建立0.002至0.5mg/mL范围的标准曲线，以确定转运样本中的LY量，从而计算渗透系数(Papp)。低于1×10-6cm/秒的Papp值被认为是可接受的，并用于交叉实验中测试物Papp值的标准化，标准化方法为按以下方程式将测试物的Papp值乘以因子x，
x＝(1×10-6)/(S)
其中S为获得的LY的Papp值。
实施例2
向大鼠(Sprague-Dawley)和狗(小猎犬)施用口服溶液，给药后24小时期间收集连续血液样本，以确定奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和测试化合物的口服生物利用度。用非手性液相色谱-质谱法(LC-MS/MS)定量分析化合物奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和测试化合物的血液浓度。用宾夕法尼亚费城InnaPhase公司的Watso
version 6.3进行非房室分析(non-compartmental analysis)，以确定奥美拉唑或兰索拉唑的全身性药代动力学参数。口服药代动力学研究结果如下表2A-2D所示。
表2A大鼠的奥美拉唑全身性半衰期
| 施用化合物 | 给药途径 | 奥美拉唑等当剂量(mg/kg) | 奥美拉唑全身性半衰期(小时) |
| 奥美拉唑 | 口服 | 10 | 0.31 |
| 1 | 口服 | 10 | 1.7 |
| 奥美拉唑 | 静脉 | 1 | 0.15 |
| 1 | 静脉 | 1 | 0.18 |
表2A显示口服及静脉施用奥美拉唑和化合物1后大鼠的奥美拉唑全身性半衰期。出人意料的是，上述结果显示静脉施用奥美拉唑后奥美拉唑的全身性半衰期与静脉施用前体药物(化合物1)后几乎相同。静脉施用前体药物5分钟后，血管内未检测到前体药物。上述预料不到的结果证实，就化合物1而言，相比较奥美拉唑全身呈现的时间，前体药物至奥美拉唑的全身性转化并未占用可察觉的时间。相反，相对于静脉及口服施用奥美拉唑，前体药物从胃肠道进入血液的吸收预料不到地极大程度地延长了奥美拉唑的全身性半衰期。表2B显示狗具有相似的效果。因此，上述结论显示口服前体药物将延长质子泵抑制剂的全身性半衰期。在并非试图限制本发明范围的情况下，将于下文论述的表2D所示结果说明前体药物的膜渗透性可能与质子泵抑制剂的全身性半衰期相关。
表2B狗的奥美拉唑全身性半衰期
| 施用化合物 | 给药途径 | 奥美拉唑等当剂量(mg/kg) | 奥美拉唑全身性半衰期(小时) |
| 奥美拉唑 | 口服 | 10 | 0.70 |
| 1 | 口服 | 10 | 2.4 |
| 奥美拉唑 | 静脉 | 1 | 0.60 |
| 1 | 静脉 | 1 | 1.0 |
表2C概括了狗和大鼠中化合物1-42的前体药物和PPI的全身性半衰期。在并非试图以任何方式局限于或受限于理论的情况下，上述结果证实前体药物从胃肠道的较慢吸收可有助于质子泵抑制剂全身性半衰期的延长。就表中的多数前体药物而言，前体药物(即完整的前体药物分子)的全身性半衰期或者相对于质子泵抑制剂的全身性半衰期而言非常短，或者前体药物的全身性半衰期短到在血液中未检测到完整的前体药物，从而未检测到(NC)半衰期。然而，相反的是，就多数所述相同的前体药物而言，相对于口服的前体药物，测得的质子泵抑制剂的全身性半衰期明显延长。既然前体药物在血液中的水解无法显著有助于质子泵抑制剂全身性半衰期的延长，则得出的结论是，前体药物从胃肠道吸收的减慢就足以延长质子泵抑制剂的全身性半衰期。因此，在并非试图以任何方式局限于或受限于理论的情况下，就上述具体的前体药物而言，药代动力学过程的限速步骤是吸收步骤而非水解步骤。换言之，前体药物的贮存地是胃肠道而非血管。这一结论是可能的，因为本申请公开的前体药物在胃的酸性环境和肠的中性水性环境中，其稳定性明显高于质子泵抑制剂。这一点将在本申请下文中进一步论述。
表2C狗和大鼠中前体药物及PPI的全身性半衰期
括号内的值为获得时的标准偏差。
NC：前体药物的血浆浓度太低以至于无法计算半衰期，或者未检测到。
表2D中的结果证实以下预料不到的发现，即口服PPI或前体药物后膜渗透性与PPI的全身性半衰期相关。上述结果还证实，膜渗透性可很好地预测给定前体药物延长PPI全身性半衰期的程度，因为数据显示前体药物的膜渗透性降低，则PPI的全身性半衰期延长。应当注意的是，数据有一些分散，其原因被认为是由于确定全身性半衰期时存在相对较大的随机误差。然而，图1的散点图图解性证实，尽管分散，但作为总的趋势，由口服PPI前体药物产生的PPI全身性半衰期还是会随着前体药物膜渗透性的降低而延长。应当注意的是，预计所述关联不成线性，因为膜渗透性是与时间倒数相关的速率项，而半衰期是时间的度量。因此，两个参数之间可能存在倒数关系，即一个参数可能是另一个参数倒数值的函数。在并非试图以任何方式局限于理论的情况下，上述结果预测，如果前体药物的膜渗透性低于PPI，则口服前体药物将导致以下结果，即相对于口服PPI本身产生的全身性半衰期而言，PPI全身性半衰期延长。
表2D狗口服PPI及其前体药物后
PPI及其前体药物的膜渗透性、以及全身性半衰期
| 化合物 | 母体PPI | 渗透性(×10-6cm/秒) | t1/2(小时) |
| 奥美拉唑 | - | 13 | 0.70 |
| 1 | 奥美拉唑 | 0.12 | 2.4 |
| 2 | 奥美拉唑 | 0.054 | 1.6 |
| 3 | 奥美拉唑 | 0.38 | 0.81 |
| 4 | 奥美拉唑 | 0.52 | 0.84 |
| 5 | 奥美拉唑 | 0.17 | 1.0 |
| 6 | 奥美拉唑 | 0.067 | 1.9 |
| 兰索拉唑 | - | 15 | 0.57 |
| 7 | 兰索拉唑 | 0.16 | 0.89 |
| 8 | 兰索拉唑 | 0.23 | 1.1 |
| 9 | 兰索拉唑 | 0.34 | 0.89 |
实施例3
分析化合物1的物理化学特性。发现化合物1是吸湿性的，因为所述化合物在25℃及75％的相对湿度下贮存14天后观察到重量增加9％。
表3A 25℃时化合物1在缓冲水溶液中的溶解性概况
| pH | 缓冲组合物 | 溶解性(mg/mL) |
| 1 | 0.1M HCl | 1.8 |
| 3 | 柠檬酸(0.1M)/Na2HPO4(0.2M) | 0.4 |
| 5 | 柠檬酸(0.1M)/Na2HPO4(0.2M) | ＞50 |
| 7 | 磷酸钠(0.1-0.2M) | ＞50 |
| 9 | 磷酸钠(0.1-0.2M) | ＞50 |
化合物1在不同pH值下的溶解性概况如表3A所示。上述数据显示，所述化合物的水溶性在pH约5时显著改善。在并非以任何方式局限于理论的情况下，认为这一溶解性的改善是由于足够量的酸被去质子化。在并非试图以任何方式局限于理论的情况下，这一结果暗示，前体药物在pH约5或更高时应显著地更易于配制，特别是在液体剂型的情况下。
表3B 25℃时化合物1在缓冲水溶液中的稳定性概况
| pH | 缓冲组合物 | 半衰期(t1/2)小时 | 贮存期限(t90％)小时 | 降解速率常数(k)1/小时 |
| 1 | 0.1M HCl | 3.6 | 0.5 | 0.194 |
| 3 | 柠檬酸(0.1M)/Na2HPO4(0.2M) | 78.0 | 11.9 | 0.009 |
| 5 | 柠檬酸(0.1M)/Na2HPO4(0.2M) | 89.2 | 13.6 | 0.008 |
| 7 | 磷酸钠(0.1-0.2M) | 286.8 | 43.6 | 0.002 |
| 7.4 | 磷酸钠(0.1-0.2M) | 291.2 | 44.3 | 0.002 |
| 9 | 磷酸钠(0.1-0.2M) | 23.0 | 3.5 | 0.030 |
| 10 | 磷酸钠(0.1-0.2M) | 2.3 | 0.4 | 0.298 |
化合物1的水溶液稳定性数据如表3B所示。上述结果显示，化合物1的半衰期(t1/2)、贮存期限(t90％)和降解速率常数(k)在pH3-9范围内显著改善。在并非试图以任何方式局限于理论的情况下，上述结果暗示，在pH3至9的范围内配制剂型应极大地改善前体药物的稳定性，从而改善贮存期限并促进配制。而且，上述结果暗示pH6至8的剂型在某些情形下特别有益。
此外，上述结果还证实前体药物在酸性和中性水溶液中的稳定性显著高于质子泵抑制剂。奥美拉唑和其他质子泵抑制剂的稳定性已有报道(Kromer等，“Differences in pH-Dependent Activation Rates ofSubstituted Benzimidazoles and Biological in vitro Correlates”，Pharmacology 1998；56：57-70；以及Ekpe等，“Effect of VariousSalts on the Stability of Lansoprazole，Omeprazole，andPantoprazole as Determined by High Performance LiquidChromatograpy”，Drug Development and Industrial Pharmacy，25(9)，1057-1065(1999))，尽管稳定性在一定程度上取决于缓冲液，但奥美拉唑的半衰期通常还是pH5时约1小时、pH7时约40小时，这比表3A中所示的前体药物半衰期低约1-2个数量级。这种质子泵抑制剂的不稳定性通常需要将其配制成肠溶衣剂型。因此，在并非试图以任何方式限制本发明范围、或以任何方式局限于理论的情况下，上述结果暗示本申请公开的前体药物所具有的稳定性足以使胃肠道成为前体药物的贮存地，所述稳定性也足以使有效配制剂型时不必使用肠溶衣。
实施例4
为进一步证实本申请公开的前体药物不必包有肠溶衣，研究了化合物1在pH1的模拟胃液中的降解。模拟胃液按USP(http://www.uspnf.com/uspnf/usp26nf21/default.htm，试剂＞溶液＞测试液＞胃液，模拟)的说明制备。为制备200mL模拟胃液，将0.4g氯化钠和0.64g纯化胃蛋白酶溶于1.4mL盐酸和足量水中，所述纯化胃蛋白酶活性为每mg蛋白800至2500单位。用盐酸调节溶液pH至适当。
化合物1在模拟胃液中的半衰期与pH的依赖关系如表4A所示。
表4A化合物1在模拟胃液中的半衰期
| pH | 半衰期(小时) |
| 1.2 | 3 |
对狗和猴进行包有肠溶衣剂型和未包有肠溶衣剂型的化合物1的生物利用度研究。包含化合物1的普通肠溶衣3号HPMC胶囊(Capsugel，Morris Plains，新泽西)通过将适当量的化合物1的钠盐置于所述胶囊中制备。将邻苯二甲酸乙酯纤维素溶于异丙醇与二氯甲烷的混合物中，以制备肠溶衣物质。将整个胶囊浸入肠溶衣物质中，使异丙醇和二氯甲烷蒸发。向上述动物施用该剂型，按实施例2的口服生物利用度测定方法测定血液中的奥美拉唑浓度。对接受包有肠溶衣和未包有肠溶衣剂型的动物而言，其奥美拉唑最大浓度(Cmax)和总的曲线下面积(AUC)如表4B所示。狗和猴中，未包有肠溶衣剂型的Cmax和AUC均更高。在并非试图以任何方式局限于理论的情况下，上述结果证实，本申请公开的前体药物的稳定性足以在前体药物未包有肠溶衣时使足够量的药物全身递送至动物，并且如果需要还可省略前体药物的肠溶衣。
表4B口服化合物1胶囊后肠溶衣对奥美拉唑全身性浓度的影响
实施例5
胃灼热患者每日口服以下固体剂型，所述剂型包括40mg化合物1，并且其中50％的前体药物为钠盐形式。约1天内疼痛开始减轻，并且只要患者服用该剂型则疼痛持续减轻。
Claims (94)
1.包括质子泵抑制剂前体药物的口服剂型，所述前体药物具有膜渗透性并且所述质子泵抑制剂具有膜渗透性，其中质子泵抑制剂的膜渗透性是前体药物膜渗透性的两倍以上，并且所述剂型的pH为3至9。
2.权利要求1的剂型，其中所述剂型的pH为5至8。
3.权利要求1的剂型，其中所述剂型的pH为6至8。
4.权利要求1的剂型，其中所述前体药物未包有肠溶衣。
5.权利要求1的剂型，其中质子泵抑制剂的膜渗透性是前体药物膜渗透性的10倍以上。
6.权利要求1的剂型，其中质子泵抑制剂的膜渗透性是前体药物膜渗透性的100倍以上。
7.权利要求1的剂型，其中质子泵抑制剂的膜渗透性是前体药物膜渗透性的150倍以上。
8.权利要求2的剂型，其中质子泵抑制剂的膜渗透性是前体药物膜渗透性的100倍以上。
9.权利要求2的剂型，其中质子泵抑制剂的膜渗透性是前体药物膜渗透性的150倍以上。
10.权利要求3的剂型，其中质子泵抑制剂的膜渗透性是前体药物膜渗透性的100倍以上。
11.权利要求3的剂型，其中质子泵抑制剂的膜渗透性是前体药物膜渗透性的150倍以上。
12.权利要求1的剂型，其中前体药物的膜渗透性小于1×10-6cm/秒。
13.权利要求1的剂型，其中前体药物的膜渗透性小于5×10-7cm/秒。
14.权利要求1的剂型，其中前体药物的膜渗透性小于1×10-7cm/秒。
15.权利要求1的剂型，其中前体药物的膜渗透性小于5×10-8cm/秒。
16.权利要求1的剂型，其中前体药物包括羧酸或其可药用的盐。
17.权利要求1的剂型，其中前体药物包括磺酰基部分。
18.权利要求1的剂型，其中前体药物包括苯磺酰基部分。
19.权利要求1的剂型，其中前体药物包括苯磺酰基部分和羧酸或其可药用的盐。
20.权利要求1的剂型，其中质子泵抑制剂选自兰索拉唑、艾美拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。
21.权利要求1的剂型，其中质子泵抑制剂是兰索拉唑。
22.权利要求1的剂型，其中质子泵抑制剂是奥美拉唑。
23.权利要求1的剂型，其中质子泵抑制剂是泮托拉唑。
24.权利要求1的剂型，其中质子泵抑制剂是雷贝拉唑。
25.权利要求1的剂型，包括前体药物与质子泵抑制剂的混合物。
26.权利要求25的剂型，其中质子泵抑制剂的膜渗透性是前体药物膜渗透性的两倍以上。
27.权利要求25的剂型，其中质子泵抑制剂的膜渗透性是前体药物膜渗透性的10倍以上。
28.权利要求25的剂型，其中质子泵抑制剂的膜渗透性是前体药物膜渗透性的100倍以上。
29.权利要求25的剂型，其中质子泵抑制剂的膜渗透性是前体药物膜渗透性的150倍以上。
30.权利要求1的剂型，进一步包括所述质子泵抑制剂的一种第二前体药物。
31.权利要求30的剂型，其中两种前体药物的膜渗透性比值为2至10。
32.权利要求30的剂型，其中两种前体药物的膜渗透性比值为10至100。
33.权利要求30的剂型，其中两种前体药物的膜渗透性比值为100至500。
34.治疗影响人胃肠道的疾病或不良病症的方法，包括使所述人口服质子泵抑制剂前体药物，其中所述前体药物为包括苯磺酰基部分的羧酸，其中所述羧酸为以下剂型，即其中至少1％的所述羧酸为可药用的盐的形式。
35.权利要求34的方法，其中至少50％的羧酸为可药用的盐的形式。
36.权利要求34的方法，其中至少90％的羧酸为可药用的盐的形式。
37.权利要求34的方法，其中所述前体药物未包有肠溶衣。
38.权利要求34的方法，其中质子泵抑制剂选自兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。
39.权利要求34的方法，其中质子泵抑制剂是兰索拉唑。
40.权利要求34的方法，其中质子泵抑制剂是奥美拉唑。
41.权利要求34的方法，其中前体药物具有包括下式的结构
42.权利要求34的方法，其中前体药物具有包括下式的结构
43.权利要求34的方法，其中前体药物具有包括下式的结构
44.权利要求34的方法，其中前体药物具有包括下式的结构
45.抑制人胃酸分泌的方法，包括使所述人口服质子泵抑制剂前体药物，所述前体药物的膜渗透性小于5×10-7cm/秒。
46.权利要求45的方法，其中所述前体药物包括pKa3至9的酸官能团，其中至少10％的所述酸官能团为可药用的盐的形式。
47.权利要求46的方法，其中至少50％的所述酸官能团为可药用的盐的形式。
48.权利要求46的方法，其中至少90％的所述酸官能团为可药用的盐的形式，并且其中至少0.01％的酸官能团为酸的形式。
49.权利要求45的方法，其中所述前体药物的施用剂型未包有肠溶衣。
50.权利要求45的方法，其中前体药物的膜渗透性小于1×10-7cm/秒。
51.权利要求45的方法，其中前体药物的膜渗透性小于5×10-8cm/秒。
52.权利要求45的方法，其中前体药物包括羧酸或其可药用的盐。
53.权利要求45的方法，其中前体药物包括磺酰基部分。
54.权利要求45的方法，其中前体药物包括苯磺酰基部分和羧酸或其可药用的盐。
55.权利要求45的方法，其中还向所述人施用质子泵抑制剂。
56.权利要求45的方法，其中向所述人施用第二前体药物。
57.权利要求56的方法，其中两种前体药物的膜渗透性比值为2或更高。
58.权利要求56的方法，其中两种前体药物的膜渗透性比值为10或更高。
59.权利要求56的剂型，其中两种前体药物的膜渗透性比值为100或更高。
60.权利要求55的方法，其中质子泵抑制剂的膜渗透性是前体药物膜渗透性的两倍以上。
61.权利要求55的方法，其中质子泵抑制剂的膜渗透性是前体药物膜渗透性的10倍以上。
62.权利要求55的方法，其中质子泵抑制剂的膜渗透性是前体药物膜渗透性的100倍以上。
63.权利要求55的方法，其中质子泵抑制剂的膜渗透性是前体药物膜渗透性的150倍以上。
64.包括质子泵抑制剂前体药物的剂型，其中所述前体药物包括酸官能团和磺酰基部分，其中使人口服所述剂型，其中至少10％的所述酸官能团为可药用的盐的形式。
65.权利要求64的剂型，其中至少50％的所述酸官能团为可药用的盐的形式。
66.权利要求64的剂型，其中至少90％的所述酸官能团为可药用的盐的形式。
67.权利要求64的剂型，其中至少90％的所述酸官能团为可药用的盐的形式并且至少0.01％的所述酸官能团为酸的形式。
68.权利要求64的剂型，不包括任何肠溶衣。
69.权利要求64的剂型，其中前体药物包括羧酸或其可药用的盐。
70.权利要求64的剂型，其中前体药物包括苯磺酰基部分。
71.权利要求64的剂型，其中前体药物包括苯磺酰基部分和羧酸或其可药用的盐。
72.权利要求64的剂型，其中质子泵抑制剂选自兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。
73.权利要求64的剂型，其中质子泵抑制剂是兰索拉唑。
74.权利要求64的剂型，其中质子泵抑制剂是奥美拉唑。
75.权利要求64的剂型，包括
或其可药用的盐，
其中
A是H、OCH3或OCHF2；
B是CH3或OCH3；
D是OCH3、OCH2CF3或O(CH2)3OCH3；
E是H或CH3；
R1、R2、R3和R5独立地是H、CH3、CO2H、CH2CO2H、(CH2)2CO2H、CH(CH3)2、OCH2C(CH3)2CO2H、OCH2CO2CH3、OCH2CO2H、OCH2CO2NH2、OCH2CONH2(CH2)5CO2CH3或OCH3。
76.权利要求75的剂型，其中R1、R2、R3和R5独立地是H、CH3、CO2H、CH2CO2H、(CH2)2CO2H、OCH2CO2CH3、OCH2CO2H、OCH2CONH2(CH2)5CO2CH3或OCH3。
77.权利要求64的剂型，其中前体药物具有包括下式的结构
78.权利要求64的剂型，其中前体药物具有包括下式的结构
79.权利要求64的剂型，其中前体药物具有包括下式的结构
80.权利要求64的剂型，其中前体药物具有包括下式的结构
81.权利要求64的剂型，其中前体药物具有包括下式的结构
82.权利要求67的剂型，其中前体药物具有包括下式的结构
83.权利要求67的剂型，其中前体药物具有包括下式的结构
84.权利要求67的剂型，其中前体药物具有包括下式的结构
85.权利要求67的剂型，其中前体药物具有包括下式的结构
86.权利要求67的剂型，其中前体药物具有包括下式的结构
87.权利要求68的剂型，其中前体药物具有包括下式的结构
88.权利要求68的剂型，其中前体药物具有包括下式的结构
89.权利要求68的剂型，其中前体药物具有包括下式的结构
90.权利要求68的剂型，其中前体药物具有包括下式的结构
91.权利要求68的剂型，其中前体药物具有包括下式的结构
92.权利要求25的剂型，其中前体药物摩尔浓度与质子泵抑制剂摩尔浓度的比值为1至1000。
93.权利要求30的剂型，其中两种前体药物摩尔浓度的比值为1至1000。
94.权利要求34的剂型，其中至少10％的所述酸官能团为可药用的盐的形式。
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