TW200522950A - Hmg-Coa reductase inhibitors and method - Google Patents

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TW200522950A
TW200522950A TW093128908A TW93128908A TW200522950A TW 200522950 A TW200522950 A TW 200522950A TW 093128908 A TW093128908 A TW 093128908A TW 93128908 A TW93128908 A TW 93128908A TW 200522950 A TW200522950 A TW 200522950A
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Saleem Ahmad
Jeffrey A Robl
Khehyong Ngu
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Bristol Myers Squibb Co
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Description

200522950 (1) 九、發明說明 本案主張2 003年9月25日申請之美國臨時申請案序 號6 0 / 5 0 5，8 9 3的優先權。所述之申請案的整體教示係以 引用方式倂入本文。 【發明所屬之技術領域】 本發明有關可作爲降血膽固醇劑及降血脂劑的化合物 及醫藥組成物。本發明尤其有關（1) 3 -羥基一 3 -甲基 戊一醯基一輔酶 A還原酶（HMG - CoA還原酶）的特定 抑制劑，該酶包括藉著鍵合基連接於HMG -鍵結用功能 部位側鏈的含吡啶或含嘧啶之核心，（2 )含有該等化合 物之醫藥組成物及（3 )採用該等醫藥組成物降低血淸膽 固醇濃度且調節血淸脂質濃度的方法。 【先前技術】 美國專利第5,260,440號及Reissue 37314揭示具有 以下結構之羅素他汀（r 〇 s u v a s t a t i η )
羅素他汀亦揭示於 M a s a m i c h i W a t a n a b e 等人 (Bioorgan ic & Medicinal Chemistry ( 1 997 )，5 ( 2) 200522950 (2) 43 7 - 444 )中。 8月 5 一 日本專利申請案0 6 2 5 6 3 1 8 — A (對應於2 0 0 1年 1日授證之日本專利3 1 9 7 9 7 1 )揭示具有以下結構之 烷酯基嘧啶衍生物 co2r3 rV^r2
A 其中R】、R2及R3可個別爲Η、烷基、芳基或雜芳基 Α可爲NR7R8，其中R7及R8可個別特別係爲Η、烷 芳基及雜芳基。揭示此等化合物係爲用以製備HMG -還原酶抑制劑的中間物。
Beck 等人.，Synthesis and Biological Activity of HMG— C o A Reductase Inhibitors. 1. Lactones of Pyri and Pyimidine -Substituted 3,5-Dihydroxy-6-heptenoic (-heptanoic) Acids, J. Med. C h e m. 1990，33，5 2- (在日本專利申請案06256318-A中提及）揭示具有 結構之化合物 ，且 基、 Co A •New d i n e - 6 0° 以下
其中Y可爲CH或N; A— B 可爲一CH=CH—; -7- 200522950 (3) R1可爲烷基，包括CH3H7 ; R2可爲芳基，包括4 — FC6H4 ;且 R3可爲烷基或芳基； 該化合物可自具有以下結構之中間物製備
EP367895 (日本專利申請案06256318-A中提及）揭 示經嘧啶基取代之羥基酸、內酯及酯類，其係爲膽固醇生 物合成之抑制劑且具有以下結構
R1 其中R 1可爲烷基 Q可爲芳基； X 可爲—C2CH2 —或—CH=CH—; R6 —CHCH2CCH2COOR7 Y可爲〇Η如 或其內酯； 且R2可爲一N(R8)2，其中各R8係個別爲C〗—C4 烷基或兩R8 —起與氮原子形成5 -、6 -或7 —員視情況 經取代之環的一部分，其可含有另一個氧雜原子，以4 -嗎啉基爲佳。此等化合物可使用具有以下結構之中間物製 備 -8- 200522950
COOC2H5 1 /R1 【發明內容】 根據本發明，提供特定之含吡啶及含嘧啶之化合物， 其因爲抑制3 —甲基一戊二醯基輔酶A還原酶（HMG -CoA還原酶）的能力而爲膽固醇生物合成的強效抑制劑。 尤其，在最廣義之化學化合物態樣中，本發明提供一 種具有式I之化合物
其中X係爲N或CR5; R〗及R2係相同或相異且個別選自Η、烷基、烷氧基 烷基、芳基烷基、環烷基、烯基、環烯基、芳基、雜芳基 或環雜烷基； R3係爲芳基、雜芳基、環烷基或環雜烷基； R4係爲Η、丨兀基、環院基、鹵院基、院氧基院基、火7C 基硫烷基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷氧基羰基、芳氧 基鑛基、雜方氧基羯基、院基胺基幾基、方基胺基纟灰基、 烷基硫基羰基、雜芳基胺基羰基、烷基胺基磺醯基、烷基 -9 - 200522950 (5) 羰基、芳基羰基、雜芳基羰基或雜芳基磺醯基； R 5係爲Η或低院基； Ζ係爲 co2r6 或 〇
.ΟΗ R7 R6係爲Η或低烷基或金屬離子（諸如鹼金靡或驗土 金屬）， R7係爲Η或低院基； 且/係表示單鍵或雙鍵（可爲順式或反式） 且包括其醫藥上可接受之鹽（其中R6係爲H) ^ 酯、其前藥酯及其所有立體異構物。 較佳係Z基團爲游離酸、其生理上可接受且可水解之 酯或δ內酯、或鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、胺鹽或胺基酸鹽 形式。 較佳者爲本發明式I化合物，其中 R1及個別選自烷基、環烷基及芳基； R3係爲芳基、雜芳基或環雜烷基； h係爲Η、烷基、低烷基羰基、低烷基磺醯基或低烷 氧基羰基。 更佳者係爲本發明式I化合物，其中Ri係爲芳基 (尤其是下文所定義之經取代芳基）； R2係爲烷基或環烷基； R3係爲芳基、雜芳基或環雜烷基； -10" 200522950 (6) R4係爲Η、烷基、低烷基羰基、低烷基磺醯基、低烷 氧基羰基； 且/係爲雙鍵，以反式爲佳，且 Ζ係爲
或其鹼金屬或鹼土金屬鹽、或其胺基酸鹽、或其胺鹽。
再更佳者係爲本發明式I化合物，其中 R】係爲經取代之芳基，以4 —氟苯基、4_氟—3-甲 基苯基或3，5—二甲基苯基爲佳； R2係爲烷基或環烷基，以異丙基、第三丁基或環丙 基爲佳；
係爲芳基（以苯基爲佳）、環雜烷基（以四氫噻 吩二氧化物爲佳）、或雜芳基（以吡唑、噻二唑、嘧啶、 吡畊、苯并咪唑、三唑、四唑、吡啶基、噻唑、哼唑或異 噚唑爲佳），其中前述基團可視情況經1、2或3個取代 基所取代，該取代基可爲烷基胺基羰基、環雜烷基、雜芳 基、烷基、鹵素、羧基、烷氧基羰基或烷氧基； R4係爲Η、C】—C4烷基（以甲基爲佳）、Ci — C4烷 基羯基（以甲基鑛基或佳）或Ci- C4院基磺醯基（以甲 磺酿基爲佳）； 〆係爲雙鍵，以反式爲佳且 z係爲 -11 - 200522950 (7)
或其鹼金屬或鹼土金屬鹽或其胺基酸鹽或其胺鹽。 本發明最佳之式I化合物具有以下結構
或其鹼金屬或鹼土金屬（諸如Na、K或Ca)鹽、其胺基 酸鹽（諸如精胺酸）或其胺鹽，其中R8及R9係相同或相 異，且個別選自 Η、鹵素及/或烷基（以4 一氟、4 一氟 —3 —甲基或3，5—二甲基爲佳）；且 R2係爲烷基.或環烷基，以異丙基、第三丁基或環丙 基爲佳； R3係爲下列基團中之一： 200522950 (8)
ch3
COOH
R4係爲Η、烷基（以甲基爲佳）、或4 —甲氧基玉 基、C】—C4烷基羰基（以甲基羰基爲佳）、C】—（：4烷氧 基羰基（以甲氧基羰基爲佳）或G-C4烷基磺醯基（以 甲磺醯基爲佳）； R5係爲甲基。 -13 - 200522950 Ο) 另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，可作爲降 血脂或降血中膽固醇劑，或降血中三酸甘油醋劑，或抗阿 茲海默氏症劑，或抗骨質疏鬆劑，及其他本發明所述之用 途，其含有降血脂或降血中膽固醇或降血中三酸甘油酯、 或抗阿茲海默氏症、或抗骨質疏鬆量或其他治療有效量 (視應用而定）之本發明式I化合物，結合有醫藥上可接 受之載體。 另一態樣中，本發明提供一種方法，用以在需要治療 之患者體內抑制膽固醇生物合成或降低血淸膽固醇濃度及 /或調節血淸膽固醇濃度諸如降低LDL膽固醇及/或增 加H D L膽固醇，及/或降低三酸甘油酯，或治療血脂質 異常、混合型血脂質異常、血脂質過高、血中膽固醇過 高、血中α —脂蛋白過低、Β型LDL、Α型LDL、血中脂 蛋白過高或血中三酸甘油酯過高及載脂蛋白B代謝之其他 異常，或降低La ( a )之濃度，或治療或預防其他與膽固 醇有關之疾病，或治療或預防或逆轉動脈硬化之發展，或 預防或治療阿茲海默氏症，或預防或治療骨質疏鬆症及/ 或骨質減少，或降低發炎標誌諸如C -反應性蛋白，或預 防或治療低階血管發炎，或預防或治療中風，或預防或治 療癡呆，或預防及治療冠狀心臟病（包括心肌梗塞之初期 及二期預防），或預防或治療穩定及不穩定心絞痛，或冠 心病之初期預防，或心血管疾病之二期預防，或預防或治 療末稍血管疾病，預防或治療末稍動脈疾病，或預防或治 療急性血管徵候群，或預防或降低進行心肌血管重建過程 -14- 200522950 (10) 的風險’或預防或治療微血管疾病諸如腎病變、神經病 變、視網膜病變及腎病徵候群或預防或治療高血壓，其係 將治療有效量之本發明前文定義的結構I化合物或含有該 化合物之醫藥組成物。 此外’根據本發明，提供一種預防或治療糖尿病（尤 其是第2型糖尿病）及相關疾病諸如胰島素抵抗性、血糖 過高、血中胰島素過高、高血液濃度之脂肪酸或甘油、肥 胖、X徵候群、糖尿病倂發症、代謝異常徵候群及相關疾 病及性功能障礙的方法，其中將治療有效量之結構I化合 物或含該化合物之組成物投藥於需治療之患者。 此外，根據本發明，提供一種預防及治療下列損傷的 方法：癌瘤損傷（諸如胸部之原位導管癌及胸部之原位小 葉癌）、癌前期損傷（諸如胸部之纖維腺瘤及前列腺上皮 內贅瘤（PIN )、腸胃惡性腫瘤、脂肉瘤及各種其他上皮 腫瘤（包括胸部、前列腺、結腸、卵巢、胃及肺）、由癌 誘發之虛弱（疲勞）、應激性大腸徵候群、克隆氏症 (Crohn、disease )、胃潰瘍及膽結石、及HIV感染、其 他感染性疾病、藥物誘發之脂肪營養不良及增殖性疾病諸 如銀屑病，其中將有效量之結構I化合物或含該化合物之 組成物投藥於需治療之人類患者。 此外，根據本發明，提供一種改善凝血穩態（包括降 低血纖維蛋白溶酶原活化抑制劑（PAI ) - 1活性、減少 纖維蛋白原及/或減少血小板凝集），及或改善內皮功能 的方法，其中治療有效量之結構I化合物或含該化合物之 -15- 200522950 (11) 組成物係投藥於需治療之患者。 此外’根據本發明，提供一種治療以下疾病之方法： 與膽固醇有關之疾病、糖尿病及相關疾病、心血管疾病、 則文及下文所疋義之腦血管疾病及其他前述疾病，其中治 療有效里之結構I化合物與降血脂劑、及/或脂暂調節劑 及/或抗糖尿病劑及/或心血管藥劑、腦血管藥劑及/或 其他類型療劑之組合物係投藥於需治療之患者。 在前述投藥以組合物的本發明方法中，結構I化合物 相對於其他療劑（視其操作模式而定）之使用重量比係介 於0 · 0 1 : 1至約5 0 0 : 1範圍內，以約〇 · 5 : 1至約1 〇 〇 : 1 爲佳。 【實施方式】 根據本發明，提供可用於抑制HMG- CoA還原酶之 化合物’該抑制劑可作爲降血膽固醇劑、降血脂劑、血脂 質代謝異常藥劑、降血脂劑、降血中三酸甘油酯劑、抗阿 茲海默氏症劑及抗骨質疏鬆劑與其他本發明所述之應用。 本發明所使用之術語 ''冠心病〃係表示心肌梗塞、心 肌血管重建過程、心絞痛、心血管性死亡及急性冠狀徵候 本發明所使用之術語 ''心血管疾病或病症〃係表示冠 狀動脈之動脈硬化、心肌梗塞（包括原發性MI及繼發性 MI )、復發性心肌梗塞、心絞痛（包括穩定及不穩定性 心絞痛）、充血性心臟衰竭及猝發性心臟死亡。 -16- 200522950 (12) 本發明所採用之術語 ''腦血管疾病或病症π係表示大 腦梗塞或中風（因血管阻塞或出血所致）、或短暫性缺血 發作（TIA )、暈厥、顱內及/或顱外動物之動脈硬化及 其類者。 本發明所使用之術語 ''與膽固醇有關之疾病"係表示 涉及高濃度LDL膽固醇之疾病、涉及LDL受體之調節的 疾病、涉及高濃度HDL膽固醇之疾病、血脂異常、血脂 過高、B型高LDL、A型高LDL、血中膽固醇過高、血中 α —脂蛋白過低（低HDL膽固醇徵候群）、血中脂蛋白 過高、高Lp ( a )濃度、血中三酸甘油酯過高、載脂蛋白 B代謝之其他異常、混種家族性、推測家族性結合及非家 族性（非 FH )型原發性血中膽固醇過高（包括 Fredericks on型II a及lib)、膽固醇酯儲存疾病及脂固醇 酯轉移蛋白疾病及相關疾病。 總稱爲 ''徵候群X〃或代謝異常徵候群（如：iohanson， J· Clin. Endocrinol. Metab.，1 997，82，7 2 7 · 7 3 4 及其他干lj 物所詳述）之症狀、疾病及病症係包括血糖過高及/或糖 尿病前期胰島素抵抗徵候群，且具有初期胰島素抵抗生成 之血糖過高、血脂異常及蔔萄糖耐受性不良之特徵，其可 進展成第Π型糖尿病，具有血糖過高之特徵，可進展成 糖尿病倂發症。 術語''糖尿病及相關疾病〃係表示第II型糖尿病、 第I型糖尿病、葡萄糖耐受性不良、肥胖、血糖過高、X 徵候群、代謝異常徵候群、糖尿病倂發症及血中胰島素過 -17- 200522950 (13) 高。 總稱爲 ''糖尿病倂發症〃之狀況、疾病及病症係包括 視網膜病變、神經病變及腎病變，及其他已知之糖尿病倂 發症。 本發明所採用之術語、、其他類型療劑〃係指一或多種 抗糖尿病劑（除式I化合物外）、一或多種抗肥胖劑、及 /或一或多種降脂劑、一或多種脂質調節劑（包括抗動脈 硬化劑）、其他類型之抗動脈硬化劑、及/或一或多種抗 血小板劑、一或多種高血壓療劑、一或多種抗癌劑、一或 多種關節炎療劑、一或多種抗骨質疏鬆劑、一或多種免疫 調節性疾病之療劑、及/或一或多種神經性厭食用療劑。 本發明所採用之術語 ''脂質調節〃劑係指降低LDL 及/或升高HDL及/或降低三酸甘油酯及/或降低總膽 固醇之藥劑及/或其他已知用於治療脂質障礙之機制。 本發明所採用之術語 ''其他類型抗動脈硬化劑〃係指 習用抗動脈硬化劑，包括脂肪氧化酶抑制劑、AC AT抑制 劑、PPAR α促效劑、雙重 PPAR α 7促效齊U、CETP抑 制劑、抗氧化劑、PPAR (5促效劑、磷脂酶抑制劑包括 PLA - 2抑制劑及/或其他已知之抗動脈硬化劑。 術語醫藥上可接受之 ''鹽〃及 ''鹽類〃係指與無機及 有機鹼形成之鹼性鹽類。該等鹽類係包括銨鹽；鹼金屬 鹽，諸如鋰、鈉及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣及鎂鹽；與 有機鹼之鹽，諸如胺類鹽（例如二環己基胺鹽、苯扎明 (benzathine) 、N —甲基一 D —還原葡糖胺及海巴青黴素 -18- 200522950 (14) (hy dr aba mine )鹽）；及與胺基酸如精胺酸、離胺酸及 其類者之鹽；及兩性離子，所謂之 ''內鹽〃。以無毒性、 醫藥上可接受之鹽類爲佳，唯亦可使用其他鹽類，例如用 於單離或純化產物。以鈉及鈣鹽爲佳。 術語醫藥上可接受之、'鹽〃及 ''鹽類〃亦包括酸加成 鹽。此等係與下列酸形成：例如強無機酸，諸如礦酸，例 如硫酸、隣酸或鹽酸諸如H C1或Η B r，強有機酸羧酸，諸 如具有1至4個碳原子之烷羧酸，其可未經取代或經例如 鹵素所取代，例如乙酸，諸如飽和或不飽和二羧酸，例如 草酸 '丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、苯二 甲酸或對苯二甲酸，諸如羥基羧酸，例如抗壞血酸、乙醇 酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸，諸如胺基酸（例如 天冬胺酸或穀胺酸或離胺酸或精胺酸）或苄酸，或有機磺 酸諸如（C ! - C4 )烷基或芳基磺酸，其未經取代或經例如 鹵素所取代，例如甲磺酸或對一甲苯磺酸。 當結構I化合物係爲酸形式時，其可形成醫藥上可接 受之鹽’諸如鹼金屬鹽諸如鋰、鈉或鉀，鹼土金屬鹽諸如 #5或錶’及鋅或鋁及其他陽離子諸如銨或膽鹼，胺基酸鹽 諸如離胺酸（D或L )，胺鹽諸如二乙醇胺、乙二胺、第 二丁基胺、第三辛基胺、三一（羥基甲基）胺基甲烷 (TRIS) 、N—甲基葡糖胺（nmg)、三乙醇胺、二環己 基胺、甲基胺及脫氫松香胺。 下文係爲各種基團之定義，其可經丨至4個或更多個 取代基所取代。應明瞭各個取代基每次出現各可相同或相 -19- 200522950 (15) 異。此等取代基可出現於提供安定之化合物的任何位置及 任何組合。 除非另有陳述，否則術語'、烷基〃或、、烷〃在本發明 中單獨或作爲另一基團之一部分使用時係同時包括直鏈及 分支鏈烴’含有1至2 0個碳，以1至1 0個碳爲佳，1至 8個碳更佳’正鏈者諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、第二丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、 4’ 4一二甲基戊基、辛基、2，2，4_三甲基一戊基、壬 基、癸基、Η 碳基、十一碳基、其各種分支鏈異構物及 其類者。低烷基係表示含有1至6個碳原子之基團。除非 另有陳述，否則烷基可視情況經1至4個取代基所取代。 該等取代基係包括鹵基，例如F、B r、C1或I或c F 3，院 基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基（芳基）或二芳基、芳 基烷基、芳基烷氧基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環烷 基烷氧基、胺基、羥基、羥基烷基、醯基、環雜烷基、雜 方基、雜方氧基、雜芳基院基、雜芳基院氧基、芳氧基院 基、烷硫基、芳基烷硫基、芳氧基芳基、烷基醯胺基、院 醯基胺基、芳基羰基胺基、硝基、氰基、硫醇、鹵院基、 三鹵烷基及/或烷硫基， Ο R 1 4 ’ 可經一或多個R I 5所取代之烷基， 可經一或多個R 15所取代之烯基， 可經一或多個R 15所取代之炔基， 可經一或多個R!5所取代之環烷基， -20- 200522950 (16) 可經一或多個R ! 5所取代之芳基， 可經一或多個R Μ所取代之雜環， S R 1 4， S 0 2 R 1 4 , COOR14， C ( Ο ) R】4， C Ο N R 16 R 17， SO2NR16R17 5 S02N ( H ) C ( O ) R14， S02N ( H ) C02R14，其中 R14 非 H N R 16 R 17， N ( RI6 ) S02R17， N ( Ri6 ) C ( O ) mR】7 ( 1，2 ) N ( RI6 ) C ( O ) NR17R18， N ( R】6 ) S02NRI7R]8， OC ( O ) R】4， OC ( O ) OR]4， CO ( O ) NR]7R18， C ( 0 ) N ( H ) SO2NR1 7R1 8 J c ( 0 ) N ( H ) S02R17， 合氧基（或酮基，即=〇)， 硫代（即，=S )， 亞胺基（即，二NR】9)， N R ] 9 — C (二 NR20) R21 ’ -21 - 200522950 (17) NR19 - c (二 NR20) NR21R22 C ( = NRi 9 ) NR20R21 5 OC ( - NR19 ) NR20R21 ? OC (二 NR]9) R20’ C ( = NR!9 ) R20， C (=NRl9) 〇R】4’ Ri 4係選自H、C】—C 8院基、C 2 — C 8烯基、C2 - C8 炔 基、 c3 —C 8環院基、C 6 — c10芳基或C l - C9雜環， 其 各 可經 1 至3個個別出現之 R15所取代， Ri 6、R]7及R】8個別選自C】—C8 烷基、c2 - C8 烯 基、 c2 〜C8炔基、C 3 — C 1 8環烷基、C6- _ C】〇芳基或 C】 __ C9雜環，其各可經1至3個個別出現之R15所取代，或 R】6及Rl7或Rl6及R!8或Rl7及可藉伸院基或伸嫌基 鏈連接形成5 -至8 -員雜環性環，其係如雜環所定義， 其中取代基可爲一或多個R, 5， 、R2G、R21或R22個別選自 Η、硝基、氰基、 ΟΗ、0 (Cl— C6 烷基）、c (0) R14、c (0) NR16R】7、 CC)2Ri4 (其限制條件爲 非 η ) 、 S02R14 、 S〇2NRl6Rn、烷基、C2— C8 烯基、C2 - C8 炔基、 8壤纟兀基、c6— C】G芳基或Cl— C9雜環，或R】9及 R 2 〇 p hl A 及 R21 或 19及 R22 或 R2G 及 R21 或 R2G 及 R22 " 21及R22可藉伸烷基或伸烯基鏈連接形成5一至8- 貝雑環 t4： 逆^ ’其可視情況經一或多個R】5所取代。 R ] 5係選自 -22- 200522950 (18) 鹵素， 硝基， 氰基， OR24， 視情況經鹵素所取代之烷基， 視情況經鹵素所取代之環烷基， 視情況經鹵素、羥基、硝基、甲氧基、三氟甲基、氰 基、甲酯基、CONH2或CHO所取代之芳基， 視情況經鹵素、羥基、硝基、甲氧基、三氟甲基、氰 基、甲酯基、CONH2或CHO所取代之雜環， S R 2 4， C 〇 2 R 2 4， C (〇）R24， C 〇 N R 2 5 R 2 6， S 〇 2 N R 2 5 R 2 6， N R 2 5 R 2 6， N ( R25 ) SO2R26 ^ N ( R2〇 C (〇）mR26 ( 1，2 )， N ( R25 ) C (〇）NR26R27， N ( R25 ) S〇2NR26R27， 〇C (〇）R24， 〇C (〇）〇R24， S 0 2 R 2 4 5 SO2N ( H) C (〇）R24 ， -23- 200522950 (19) S02N (H) C〇2R24，其中 R24 非 Η， c ( ο ) Ν ( Η ) S02NR25SR26， C ( 〇 ) Ν ( η ) S02R24， 〇c ( ο ) nr25r26， NR28-C ( = NR2 9) R3〇j NR28 - C( = nR29) 〇r24， NR28 - C ( = NR29 ) NR30R31 ^ C ( = NR28 ) NR29R30 ^ oc( —NR28) R29j OC ( = NR28 ) NR29R30 ^ OC ( = NR28) 〇r24 , R24係選自未經取代之烯基、未經取代之炔基、未經 取代之環烷基、未經取代之芳基、未經取代之雜環， R25、Rh及R27係選自未經取代之烷基、未經取代之 烯基、未經取代之炔基、未經取代之環烷基、未經取代之 芳基、未經取代之雜環，或R25與R26或R25與R27或R26 與R2 7係錯伸j：元基或伸嫌基鏈連接以形成5至8員未經取 代之雜環性環，且 R2 8、R29、R3G、R3】係選自硝基、氰基、未經取代之 烷基、未經取代之烯基、未經取代之炔基、未經取代之環 烷基、未經取代之芳基、未經取代之雜環，或與 或R28與R30或R28與r31或r29與R3g或r29與或 R3〇與R31係藉伸烷基或伸烯基鏈連接以形成5至8尋未 經取代之雜環性環。 -24- 200522950 除非另有陳述，否則術語 ''環烷基〃在本發明中單獨 或作爲另一基團之一部分使用時係包括含有1至3個環之 飽和或部分不飽和（含有1或2個雙鍵）環狀烴基，包括 單環烷基、雙環烷基（或雙環烷基）及三環烷基，共含有 3至2 0個形成環之碳，以3至1 0個形成環之碳爲佳，且 其可稠合於1或2個如芳基所述之芳族環，包括環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基及環 十二碳基、環己烯基、
其中任何基團可視情況經1至4個取代基所取代，其每次 出現可相同或相異，諸如鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳 基、芳氧基、芳基烷基、環烷基、烷基醯胺基、烷醯基胺 基、合氧基、醯基、芳基羰基胺基、雜芳基、環雜烷基、 胺基、院基胺基、硝基、氰基、硫醇及/或烷基硫基及/ 或用於烷基之任何取代基。 本發明單獨或作爲另一基團之一部分的術語'、環烯 基〃係指含有3至1 2個碳之環狀烴，以5至1 〇個碳及1 或2個雙鍵爲佳。例示環烯基係包括環戊烯基、環己烯 基、运庚條基、環辛烯基、環己二烯基及環庚二烯基，其 可視情況如環烷基所述般地經取代。 -25- 200522950 (21) 本發明單獨或作爲另一基團之一部分的術語、、烷醯 基〃或 ''烷基羰基〃係指鍵合於羰基之烷基。 除非另有陳述，否則本發明單獨或作爲另一基團之一 部分使用的術語 '、低烯基〃或''烯基〃係指正鏈中具有2 至20個碳（以2至1 2個碳爲佳，而1至8個碳更佳）且 正鏈中包括一至六個雙鍵之直鏈或分支鏈基團，諸如乙烯 基、2—丙烯基、3 — 丁烯基、2— 丁烯基、4 —戊烯基、3 一戊烯基、2—己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3 -庚烯 基、4一庚烯基、3 —辛烯基、3 -壬烯基、4 —癸烯基、3 一十一碳烯基、4 一十二碳烯基、4，8，12 —十四碳三烯 基及其類者，其可視情況經1至4個取代基所取代，即鹵 素、鹵烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷 基、環烷基、胺基、羥基、雜芳基、環雜烷基、烷醯基胺 基、烷基醯胺基、芳基羰基-胺基、硝基、氰基、硫醇、 院基硫基及/或本發明所列之烷基取代基中任一種。 除非另有陳述，否則本發明單獨或作爲另一基團之一 部分使用的術語、、低炔基〃或'、炔基〃係指正鏈中具有2 至20個碳（以2至1 2個碳爲佳，而2至8個碳更佳）且 正鏈中包括一個參鍵之直鏈或分支鏈基團，諸如2 -丙炔 基、3 — 丁炔基、2 — 丁炔基、4 —戊炔基、3 -戊炔基、2 一己炔基、3 —己炔基、2 —庚炔基、3 —庚炔基、4 一庚炔 基、3 —辛炔基、3 -壬炔基、4一癸炔基、3 -十一碳炔 基、4 ~十二碳炔基及其類者，其可視情況經丨至4個取 代基所取代’即鹵素、鹵烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔 -26- 200522950 (22) 基、芳基、芳基烷基、環烷基、胺基、雜 基、羥基、烷醯基胺基、烷基醯胺基、芳基 硝基 '氰基、硫醇及/或烷基硫基及/或本 基取代基中任一種。 本發明單獨或作爲另一基團之一部分使 基烯基〃及 '、芳基炔基〃係指前述具有芳基 及炔基。 當前文定義之烷基具有單鏈以在兩相異 其他基團時，其稱爲 ''伸烷基〃，且可視情 前文針對''烷基〃所定義的取代基所取代， 例如烷基、鹵基、羥基、烷氧基及/或環烷 當前文定義之烯基及前文所定義之炔基 以於兩相異碳原子連接於其他基團時，其個 基〃及 ''伸炔基〃，且可視情況經1或2個 基〃及'\炔基〃所定義的取代基所取代。 本發明單獨或作爲另一基團之一部分使 素〃或 ''鹵基〃係指氯、溴、氟及碘與CF2 佳。 術語、、金屬離子〃係指鹼金屬離子， 鋰，及鹼土金屬離子’諸如鎂及鈣，與鋅及 除非另有陳述，否則在本發明中單獨或 之一部分使用的術語 ''芳基〃係指環部分中 個碳之單環及雙環芳族基團（諸如苯基或萘 蔡基及2 -萘基）’且可視情況包括一至三 芳基、環雜烷 :羯基一胺基、 :發明所列之烷 用的術語 ''芳 取代基的烯基 碳原子連接於 況經1或2個 該取代基諸如 基。 個別具有單鏈 別稱爲 ''伸烯 前文針對 ''烯 用的術語 ''鹵 I，以氯或氟爲 諸如鈉、紳或 鋁。 作爲另一基團 含有 6至 10 基，包括1 一 個稠合於碳環 -27- 200522950 (23) 性環或雜環性環（諸如芳基、環烷基、雜芳基或環雜烷基 環例如 ,〇>,仅>,
的附加環，且可視情況經由有效碳以1、2或3個選自下 列者之基團所取代：氫、鹵基、鹵烷基、烷基、烷氧基、 鹵苯基、苄醯氧基、鹵烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲 氧基、炔基、環烷基-烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、 芳基、雜芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷 氧基、芳硫基、芳基偶氮基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、 雜芳基雜芳基、雜芳基氧基、羥基、硝基、氰基、胺基、 經取代之胺基（其中該胺基包括1或2個取代基，其係爲 烷基、烷醯基、芳基或定義中所提及之任何其他芳基化合 物）、硫醇、院基硫基、芳基硫基、雜方基硫基、芳基硫 基烷基、烷氧基芳基硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基胺 基羰基、芳基胺基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷基羰基 氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、芳 基亞磺醯基、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基胺基或芳基 磺醯胺基羰基及/或本發明所列之烷基取代基中之任一 種。 -28- 200522950 (24) 除非另有陳述，否則本發明單獨或作爲另一基團之一 部分使用的術語 '、低烷氧基〃、 '、烷氧基〃、、'芳氧基” 或方k氧基〃係包括連接於氧原子的任何前述烷基、芳 烷基或芳基。 除非另有陳述，否則本發明單獨或作爲另一基團之一 J分使用的術語經取代之胺基〃係指經一或二個取代基 所取代之胺基’該取代基可相同或相異，諸如烷基、芳 基、方基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環雜烷基、環雜烷 基烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧 基院基或硫院基。此等取代基可進一步經羧酸及/或任何 用於則述烷基的取代基所取代。此外，該胺基取代基可與 其所連.接之氮原子一起形成1 -吡咯烷基、i —哌啶基、1 一氮呼基、4 一嗎啉基、4 一硫雜嗎啉基、丨一哌哄基、4 — 烷基—1 一哌畊基、4 一芳基烷基—1 一哌哄基、4 一二芳基 烷基一 1 —哌畊基、1 —吡咯烷基、丨一哌啶基或丨一氮呼 基，其視情況經烷基、烷氧基、烷基硫基、鹵基、三氟甲 基或羥基所取代。 除非另有陳述，否則本發明單獨或作爲另一基團之一 部分使用的術語 ''低烷硫基〃、 '、烷基硫基〃、 '、芳基硫 基〃或 ''芳烷基硫基〃係包括連接於硫原子之任何前述烷 基、芳烷基或芳基。 除非另有陳述，否則本發明單獨或作爲另一基團之一 部分使用的術語 ''低烷基胺基〃、 '、烷基胺基〃、 '、芳基 胺基〃或 ''芳基烷基胺基〃係包括連接於氮原子之任何前 -29- 200522950 (25) 述院基、芳基或芳基院基。 除非另有陳述，否則本發明單獨或作爲另一基團之一
I Ο V 部分使用的術語、、醯基〃係指連接於羰基（S )之有機基 團；醯基之實例係包括任何連接於羰基之R ,或R4基團， 諸如烷醯基、烯醯基、芳醯基、芳烷醯基、雜芳醯基、環 烷醯基、環雜烷醯基及其類者。 除非另有陳述，否則本發明早獨或作爲另一基團之一 部分使用的術語 ''環雜烷基〃係表示5 -、6 -或7 -員飽 和或部分不飽和環，其包括1或2個經由碳原子連接之雜 原子諸如氮、氧及/或硫，或可能時視情況經鍵合基 (CH2 ) r (其中r係爲1、2或3 )連接之雜原子，諸如
及其類者。前述基團可包括1至4個取代基，諸如烷基、 鹵基、合氧基及/或任何本發明所列之烷基取代基。此 外，任何環雜烷基環皆可稠合於環烷基、芳基、雜芳基或 -30- 200522950 (26) 環雜烷基環。 除非另有陳述，否則本發明單獨或作爲另一基團之一 部分使用的術語 '、雜芳基〃係表示5〜或6 —員芳族環， 其包括1、2、J或4個雜原卞諸如氮、氧或硫，及稠合於 芳基、環院基、雜方基或^雜院基環之環（例如苯并噻吩 基、吲哚基）且包括可能之N -氧化物。該雜芳基可視情 況包括1至4個取代基’諸如任何前文針對烷基所列示之 取代基。雜芳基之實例係包括下列者：
-31 - 200522950 (27)
及其類者。 本發明單獨或作爲另一基團之一部分使用的術語 ''環 雑烷基烷基〃係表示經由C原子或雜原子連接於（CH2 ), 鏈之前文定義環雜烷基。 本發明單獨或作爲另一基團之一部分使用的術語 ''雜 芳基烷基〃或''雜芳基烯基〃係指經由C原子或雜原子連 -32- 200522950 (28) 接於前文定義之一 （C Η2 ) r〜鏈、伸烷基或伸烯基的雜芳 基。 本發明所使用之術語 ''多_基烷基〃係指包括2至9 個（以2至5個爲佳）鹵基取代基諸如F或C1 (以F爲 佳）之前文定義 ''烷基〃，諸如CF3CH2、CF3或 CF3CF2CH2 〇 本發明所使用之術語 ''雜環〃或、、雜環基〃係表示雜 芳基或環雜烷基。 本發明所使用之術語 多鹵基院氧基〃係指包括2至 9個（以2至5個爲佳）鹵基取代基（諸如ρ或C1，以F 爲佳）之前文定義、、院氧基〃或、、院基氧基〃，諸如 CF3CH2〇、CF30 或 CF3CF2CH2〇。 如前文定義，烷基、烯基、炔基、環烷基及雜環基團 可經由一或多個單鍵連接於一或多個連接原子。此外，此 等基團可藉雙鍵連接於連接原子，且此等基團可稱爲 '、亞 烷基〃、'、亞烯基〃、 '、亞炔基〃、、、亞環烷基〃或 '、亞 雜環〃基。實例包括亞甲基（=ch2 )、亞乙基 (=CHCHa )、亞乙烯基（=c=ch2)、亞環己基 及2 —亞吡喃基（ ；。此等基團可如前文針 對院基、烯基、炔基、環烷基及雜環所述般地經取代。 本發明化合物之所有立體異構物皆爲所預期者，不論 是摻合物或純或實質純形式。本發明化合物可具有位於任 何碳原子上之不對稱中心，包括任一者或R取代基。因 此’式1化合物可存在鏡像異構或非鏡像異構形式或其混 -33- 200522950 (29) 合物形式。製備方法可採用消旋物、鏡像異構物或非鏡像 異構物作爲起始物質。製備非鏡像異構或鏡像異構產物 時’其可藉習用方法例如層析或分步結晶加以分離。 本發明化合物可在特定氮原子上具有不對稱中心。因 此’此寺異構物或其混合物係爲本發明之一部分。 本發明化合物亦可顯示其他對掌性情況，諸如滯轉異 構化。因此，此等異構物或其混合物係爲本發明之一部 分。 本發明所採用之術語 ''前藥酯類〃包括藉著式I化合 物之一或多個羥基與經烷基、烷氧基或芳基所取代之醯化 劑採用熟習此技術者已知用以生成乙酸酯、特戊酸醋、甲 基碳酸酯、苄酸酯及其類者之方法進行反應所形成之酯類 及碳酸酯。此外’技術界已知用於羧酸及磷酸酯類諸如甲 基、乙基、苄基及其類者之前藥酯類係包括於本發明。 該等前藥酯類之實例係包括 CH3C02CH2 — , ch3co2ch2 — · t—c4h9co2ch2—，或
CH 〇 (占 h3)2 c2h5ococh2— e 適當之前藥酯類的其他實例係包括
-34- 200522950 (30) 其中Ra可爲Η、烷基（諸如甲基或第三丁基）、芳基烷 基（諸如苄基）或芳基（諸如苯基）；Rd係爲Η、烷基、 鹵素或烷氧基，Re係爲烷基、芳基、芳基烷基或烷氧 基’且係爲0、1或2。 本發明化合物可藉以下方法（流程圖1至4 )製備。 -35- 200522950 (31) 流程圖1
lc
鹼/thf 36- 200522950 (32) 流程圖1描繪式I化合物（其中X = N )之合成。先 前已知之酯 1 ( Masamichi Watanabe 等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry ( 1 9 9 7 ) ，5 ( 2 ) ，437-444; Eur. Pat· App· 1 993，18 ρρ· Ep 5 2 1 47 1 )可藉著在甲苯或二氯 甲烷中使用DIBAL還原以產生醇2。化合物2可藉著在 二氯甲烷中使用 Dess-Martin氏派歐H定院（periodina n e) 或在催化量之TEMPO自由基及溴化鉀存在下於二氯甲烷 或乙酸乙酯中使用經緩衝之漂白劑（N aO C 1 )氧化，以產 生醛 3。化合物 3 可藉著與先前已知之硕 5 (Brodfuehrer，Paul R·等人，PCT Int. Appl. ( 2002 )， WO 029 8 8 5 4 )及有機鹼諸如雙三甲基甲矽烷基醯胺鋰、 鈉或鉀反應而轉化成關鍵之中間烯烴4。化合物4於T H F 或D M F中於鹼諸如雙三甲基甲矽烷基醯胺鋰、鈉或鉀存 在下，以芳基胺、環雜烷基胺或雜芳基胺5 a處理，產生 6。式6化合物可藉著以質子酸水溶液諸如鹽酸、硫酸或 對一甲苯磺酸處理以產生I a，之後以鹼水溶液諸如氫氧化 鈉皂化以產生lb。 或6可藉著先以鹼諸如雙三甲基甲矽烷基醯胺鋰處 理，之後以fUHal ( 7 )諸如對應之院基鹵、磺醯鹵/ 酐、醯基鹵/酐及氯甲酸烷酯及其類者處理以產生8，而 轉化成式Ϊ化合物（R4非Η，諸如烷基、烷基磺醯基、烷 酿基、丨兀興基基寺，化合物I c )。如則般移除縮丙嗣基 及皂化產生式Ϊ c之化合物。I c可藉著以酸（以無機酸爲 佳，諸如HC1或_ H2S04 )處理鹽Ic而轉化成游離酸 -37- 200522950 (33) 或化合物4可藉著於THF或DMF中以預先組合之胺 R3R4NH (化合物5b )及鹼諸如雙三甲基甲矽烷基醯胺鋰 及其類者處理而直接轉化成化合物8。如前述般地移除縮 丙酮基及皂化產生式Ic化合物。 或式I c化合物可如流程圖1所示般地自中間物1或3 製備。
或化合物ό或8可藉著與酸諸如三氟乙酸於二氯甲烷 或氯仿中反應而個別轉化成內酯Id或Ie，其可藉著以氫 氧化鈉水溶液處理而轉化成式I化合物（化合物lb或 Ic)(流程圖2 )。 流程圖2
-38- 200522950 (34) 特定之式I化合物（其中x = CR5 )可如流程圖3所 述般地自先前已知之中間物9 ( Huebsch, Walter等人， Ger. Offen. ( 1992)，DE 4023308; Huebsch，Walter 等 人，Eur. Pat. Appl· ( 1992)，EP 465 970 )製備。9 之氫 化鋰鋁還原產生苄醇1 〇，其可於乙醇中在三氟乙酸存在 下於氫化使用碳上鈀進一步還原產生 n(R5二甲基）。 其他式I所述含有R5基團之中間物可使用技術界已知之 一般轉變（例如氧化、烷基化、置換、加成及其類者）自 中間物1 0或其經保護同質物製備。 胺基吡啶1 1可藉著在水中以亞硝酸鈉及四氟硼酸處 理而轉化成氟吡啶12。12於THF或DMF中，在鹼諸如 雙三甲基甲矽烷基醯胺鋰、鈉或鉀存在下，以雜環胺 R3NH2 (化合物5a)處理，產生13。化合物13可藉著以 氫化物還原劑諸如DIB AL還原而轉化成醇14。醇14成 爲醛1 5之氧化可藉著於催化量之KBr及TEMPO存在下 在EtOAc或二氯甲院中使用NaOCl或藉著於二氯甲院中 使用Dess-Martin氏派歐啶烷來完成。於dmAP存在下以 BOC酐處理15產生化合物16，其可在強鹼諸如雙三甲基 甲矽烷基醯胺鋰、鈉或鉀存在下以碾5 (參照流程圖！） 處理轉化成烯烴1 7。1 7於溶劑諸如二氯甲烷或氯仿中以 酸諸如三氟乙酸（TFA )處理，產生內酯If，其可轉化成 對應之鹽Ig。Ig可藉著以酸諸如HC1或H2S04處理而轉 化成對應之游離酸。 或化合物1 2可經由還原、氧化、烯烴化及脫保護， -39- 200522950 (35) 而轉化成式Ih之化合物，其中R4非Η。 特定之式If、Ig及Ih化合物（其中R5 = Η )亦可經 由立體較不受阻之乙酯的選擇性水解，之以使用技術界已 知之方法及試劑將形成之酸9 a脫羧基（例如以C u粉末/ 喹啉加熱，U.S.，440 5 5 5 2，2 0 Sep· 1 9 8 3 )而製備。形成 之異構物9b可依中間物1 1所述方式用以合成式If、Ig 或Ig之化合物（其中R5=H)。 特定之式I化合物（其中x = CR5且R5係爲烷氧基烷 基，即式Ii化合物）亦可如流程圖3所述般地自化合物9 製備。因此，9之胺基轉化成氟基可使用亞硝酸鈉及四氟 硼酸達成，以產生9c。9c與5b之偶合可產生9d，其可 使用乙硼烷還原以產生醇9e。9e於THF或DMF中，於 鹼性條件（NaH、LiH及其類者）下，以烷基鹵、三氟甲 磺酸烷酯及其類者處理可產生9f。9f轉化成式Ii化合物 可經由前述還原、氧化、烯烴化及脫保護進行。 -40- 200522950 (36)
特定之式I化合物（其中"爲—CH2— CH2 —)可經由ί隹 化氫化自對應之不飽和中間物或其他式I之不飽和化合物 (其中 /胃/ )製備，之後以酸類及/或鹼水溶液處 -41 - 200522950 (37) 理，如流程圖4所示。 流程圖4
含有二羥基酸HMG — CoA鍵結功能部位側鏈之化合 物可製備成較佳之高對掌性（homochiral)形式，或可製 備爲消旋混合物（3 S *，5 R * )且稍後可離析得到3 S，5 R 異構物。 以下中間物係爲新穎化合物且形成本發明之一部分： 中間物 lb、 lc、 2 至 4、 6、 8、 9a 至 9f、 13a、 14a、 15a、17a及11至19，其可由]、式表不： -42- 200522950 (38) A.
Q
S〇2烷基 其中R l及R 2係相m f 问或相骞，且個別選自烷基、烷氧 基院基、芳基院基、環卢甘 兀基、烯基、環烯基、芳基、雜芳 基或環雜烷基；且 Q係爲HOCH2—或
其中R!及R2係如前定義， R3係爲芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； R4係爲Η、烷基、環烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、烷 基硫烷基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷氧羰基、芳氧羰 基、雜芳氧羰基、烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、雜芳基 胺基羰基、烷基胺基磺醯基、醯基、芳基羰基、雜芳基羰 基或雜芳基磺醯基；且 Qi係爲HOCH2—或 -43- 200522950 (39)
其中Ri及R2係如前定義，且Q2係爲H2N、F、R3HN — 或 R3R4N—，
R5係爲一 COOH、低烷基、H、COO烷基、—CH20H 或院基〇 -。 D.
其中R】、R2及R5係如前定義，且Q3係爲R3HN — R 3 R 4 N 一 ’ R3、 N— I PG (其中P G係爲保護基
Q4係爲一 COO烷基 諸如 本發明化合物係爲3 -羥基- 3 -甲基一戊二酸基輔 酶A ( HMG — CoA )還原酶之抑制劑，因此可用於抑制膽 固醇生物合成及/或降低三酸甘油酯，方式如同阿托代他 汀（a t 〇 r v a s t a t i η )、普代他汀（p ι· a v a s t a t i n )、半代他汀 • 44 - 200522950 (40) (simvastatin )、洛代他汀（lovastatin )、史代他汀 (cerivastatin)、羅蘇代他汀（rosuvastatin)、氛代他 汀（fluvastatin)、匹代他汀（pitavastatin)及其類者。 本發明另一態樣係爲一種醫藥組成物，其含有至少一 種本發明式I化合物，結合有醫藥媒劑或稀釋劑。該醫藥 組成物可採用習用固體或液體媒劑或稀釋劑及適於所需投 藥模式之類型的醫藥添加劑來調配。該等化合物可藉經由 路徑投藥，例如使用錠劑、膠囊、顆粒或粉末形式，或其 可藉非經腸路徑以可注射製劑形式投藥。該等劑型每劑含 有0.1至1 5 00毫克活性化合物，使用於治療。投藥用之 劑量係視單元劑量、徵候及患者之年齡及體重而定。 本發明化合物可依如同建議用於抑制膽固醇生物合成 之已知化合物諸如普代他汀（pravastatin )、洛代他汀 (lovastatin)、辛代他汀（s i m v a s t a t i η )、羅蘇代他汀 (rosuvastatin)、阿托代他汀（atorvastatin)、史代他 汀（cerivastatin )、氟代他汀（fluvastatin )、匹代他汀 (pitavastatin )及其類者的方式投藥於哺乳類，諸如人 類、犬類、貓類及其類者。因此，本發明化合物可在單劑 約〇 .〗至5 0 〇毫克用量或每日1至4次個別劑量形式（以 每日0.5至200毫克爲佳）或使用持續釋放形式投藥。 式I之Η M G C ο A還原酶抑制劑可與所有可與Η M G CoA還原酶抑制劑結合使用的療劑結合使用。 因此，若需要，則結構I化合物可與一或多種降血脂 劑或脂質降低劑或脂質劑或脂質調節劑及/或一或多種療 -45- 200522950 (41) 劑結合使用，該療劑係包括抗糖尿病劑、抗肥胖劑、 血壓劑、血小板凝集抑制劑、抗阿茲海默氏症、抗 劑、抗骨質疏鬆劑、及/或激素替補療劑、及/或其 劑、及/或其他心血管藥劑（包括抗心絞痛劑、抗心 整劑、抗動脈硬化劑、抗發炎劑、抗血小板劑、抗心 竭劑）、抗癌劑、抗感染劑、激素替補劑、生長激素 泌劑、選擇性雄激素受體調節劑（S ARM )、及/或 可於相同劑型或於個別劑型經口投藥或藉注射投藥 劑。 可視情況與本發明式I化合物結合使用之降血脂 脂質降低劑或其他脂質劑或脂質調節劑可包括1，2 或更多MTP抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、角鯊 成酶抑制劑、P P A R α促效劑、p p A R雙重a / r促效 P PAR (5促效劑、纖維酸衍生物、AC AT抑制劑、脂肪 酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、迴腸Na+ /膽汁酸協 運子抑制劑、L D L受體活性之調高劑、膽固醇酯轉移 抑制劑、膽汁酸隔離劑及/或菸酸及其衍生物。 本發明所採用之MTP抑制劑係包括美國專 5,595,872號、美國專利第5,739,135號、美國專 5,7 1 2,2 79號、美國專利第5,7 60,24 6號、美國專 5，827,875號、美國專利第5,88 5,983號及美國專 5,962,440號所揭示之MTP抑制劑。較佳者係爲各個 專利及申請案所揭示之各個較佳Μ T P抑制劑。 所有前述美國專利及申請案皆以引用方式倂入本: f几局 癡呆 他療 律不 臟衰 促分 其他 的療 劑或 ，3 - 烯合 劑、 氧化 同轉 蛋白 利第 利第 利第 利第 前述 -46- 200522950 (42) 採用於本發明之最佳MTP抑制劑係包括美國專利第 5,7 3 9,1 3 5號及第5,7 12,2 79號及美國專利第5,76〇,246號 所列示之較佳MTP抑制劑。 最佳MTP抑制劑係爲9 — [4一 [4〜[[2一（ 2，2，2一 三氟乙氧基）玉醯基]胺基]一 1 一雜’卩定基]丁基]一 N 一 (2，2，2-三氟乙基）—9H_莽一 9一羧醯胺
適用於本發明之角鯊烯合成酶抑制劑係包括（但不限 於）美國專利第5,7 1 2,3 96號所揭示之α —亞磷羧基—磺 酸酯，其係由 Biller 等人，J. Med. Chem·，1988，Vol. 31， Ν ο . 1 〇，p p〗8 6 9 — 1 8 7 1所揭示者，包括類異戊間二烯（膦 基-甲基）膦酸酯及其他已知之角鯊烯合成酶抑制劑，例 如美國專利第4,871，721號及第4,924,024號及Biller, S,A·，Neuenschwander，K·，Ponpipom，M.M·，and Poulter， C. D. 9 Current Pharmaceutical Design, 2 ? 1-40 ( 1 996 )戶斤 揭示。 此外，其他適用於本發明之角鯊烯合成酶抑制劑係包 括 P. Ortiz de Mintellano 等人，J. Med. Chem·，1977，20, 24 3 -249所揭示之類钶烯焦磷酸酯，Corey and Vol ante，J· Am. C hem. Soc.，1976，98，129 1-1293 所揭示之法呢基二 -47 - 200522950 (43) 磷酸酯同質物 A及前角鯊烯焦磷酸酯（PS Q — PP )同質 物、McClard，R.W.等人，J.A.C.S.，1987，109，5544 所記 載之膦基膦酸酯及 Capso n，T.L.，PhD dissertation，June， 1987，Dept· Med. C hem. U of Utah，Abstract, Table of Contents, pp 16，17，40-43，48-51，Summary 所揭示之環丙 烷。 其他適用於本發明之降血脂劑包括（但不限於）纖維 酸衍生物，諸如吩諾纖維酸酯（fenofibrate )、吉非布札 (gemfibrozil )、克洛纖維酯（c 1 o f i b r a t e )、本札纖維 酸酯（bezafibrate)、西普纖維酸醋（ciprofibrate)、克 諾纖維酸醋（clinofibrate )及其類者，丙丁酣（probucol )，及美國專利第3,674,8 3 6號揭示之相關化合物，以吩 諾纖維酸酯（fenofibrate )、丙丁酚及吉非布札（ gemfibrozil)爲佳，膽汁酸隔離劑諸如消膽胺（ cholestyramine )、考來替潑（colestipol)及 DEAE-Sephadex ( Secholex ®，Policexide ® )及查利士膠（ cholestagel ) ( Sankyo/Geltex)及月旨司特 it (lipostabil )(Rhone-Poulenc) 、Eisai E-5050 ( N —經取代之乙醇 胺衍生物）、依馬尼西（imanixil ) ( HOE — 402 )、四氫 里他汀（tetrahydrolipstatin) (THL)、伊司馬甲錫垸基 磷酸膽驗（istigmastanylphos-phorylcholine ) ( SPC，
Roche )、胺基環糊精（Tailabe Seiyoku )、Ajinomoto AJ-8 14 (藍香油烴衍生物）、亞油甲苄胺（Sumitomo )、 Sa n doz 58-035、American Cyan a mid CL-277,082 及 -48- 200522950 (44) CL-2 8 3,5 4 6 (經二取代之脲衍生物）、菸酸（ER niacin, Niaspan)、阿西比莫（acipimox)、阿西弗瑞（acifran )、新黴素、對—胺基水楊酸、阿斯匹靈（aspirin )、聚 (二烯丙基甲基胺）衍生物（諸如美國專利第4,7 5 9,923 號所揭示）、四級胺聚（氯化二烯丙基二甲基銨）及陽離 子聚合體（ionene )諸如美國專利第4,027,009號所揭 示，及其他已知之血淸膽固醇降低劑。 其他降血脂劑可爲AC AT抑制劑（亦具有抗動脈硬化 活性），諸如 Drugs of the Future 24,9·15 ( 1999)， (A v a s i m i b e ) ; 、、The A C A T inhibitor, Cl-1001 is effecive in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters 〃 ，Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon，Irel ) . ( 1 99 8 ) ，1 37 ( 1) ，7 7- 8 5 ； '、The pharmacological profile of FCE 2 7 6 7 7 · a novel A C A T inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of A p o B 1 00-con taining lipoprotein 〃 ， Ghiselli， Gian carlo,
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Hollinger， M a η n f r e d A.， Inflammation : Mediators
Pathways ( 1 9 9 5 ) ，173-98，Publisher · CRC，Boca Raton,
Fla. ； 、、ACAT inhibitors : potential anti-atherosclerotic agents" ，Sliskovic e t a 1, C u r r. Med. Che m. ( 1 994 ) ，1 (3 ) ，204-25 ； Inhibitors of acyl -C o A · cholesterol O-acyl transferase ( ACAT ) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA : cholesterol acyltransferase ( ACAT) . 7. Development of a series of substituted N - p h e n y 1 - N ’ - [ ( 1 -phenylcyclopentyl ) methyl] ureas with enhanced hypocholesterolemic activity” ，Stout e t a 15 Chemtracts · Org. Chem. ( 1995 ) ， 8 ( 6 ) ， 359-62 ， or TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd ) ? as well as F-1394, CS-505 ， F-12511 ， HL-004 ， K-10085 andYIC-C8-434 所 揭示。 降血脂劑可爲LDL受體活性調高劑，諸如MD - 700 (Taisho Pharmaceutical Co· Ltd )及 LY295427 ( Eli Lilly )。 其他脂質劑或脂質調節劑可爲膽固醇酯轉移蛋白抑制 劑（CETP )，諸如 Pfizer’s CP-5 29,4 1 4 (托西推比 (torcetrapib))及 WO/003 8 722 及 EP 8 1 844 8 ( Bayer) 及 EP 992496 所揭示者，及 Pharmacia’s SC — 744 及 SC — 7 9 5 及 CETi-]及 JTT— 705。 •50- 200522950 (46) 降血脂劑可爲迴腸N a + /膽汁酸協同轉運子抑制劑， 諸如 Drugs of the Future, 24，425-430 ( 1999)所揭示。 可與本發明結合使用之ATP檸檬酸酯裂解酶抑制劑 可包括例如美國專利第5,44 7,9 5 4號所揭示者。 其他脂質劑亦包括植物雌激素化合物，諸如W0 00/ 30665所揭示，包括單離之大豆蛋白質、大豆蛋白質濃縮 物或豆粉及異黃酮諸如吉尼史汀（genistein )、戴得畊 (daidzein )、葛來史汀 （g 1 y c i t e i η ) 或伊可醇 (equol )，或植物固醇、植物甾烷醇、生育三烯酚，如 WO 2000/015201 所揭示； /3 —內醯胺膽固醇吸收抑制劑，諸如E P 6 7 5 7 1 4所揭 示； HDL調高劑，諸如LXP促效劑、PPAR α —促效劑及 /或FXR促效劑； α —葡糖苷酶抑制劑，醛糖還原酶抑制劑及/或LDL 分解代謝促進劑，諸如ΕΡ 1 022272所揭示； 鈉一質子交換抑制劑，諸如D Ε 1 9 6 2 2 2 2 2所揭示； LDL -受體誘發劑或類固醇糖苷，諸如美國專利第 5，698,527 號及 GB 2304106 所揭示； 抗氧化劑，諸如-胡蘿蔔素、抗壞血酸、α -生育 酚或視黃醇，如W0 94/1 5 592所揭示，及維生素C及抗 高半胱胺酸劑，諸如葉酸、葉酸鹽、維生素Β 6、維生素 Β 1 2及維生素Ε ; 異菸酸肼，如W0 97/3 55 76所揭示； -51 - 200522950 (47) 膽固醇吸收抑制劑、HMG - CoA合成酶抑制劑或羊毛 甾醇脫甲基酶抑制劑，如W Ο 9 7 / 4 8 7 0 1所揭示； PPAR 6促效劑，用以治療血脂異常； P PAR α促效劑，用以治療血脂異常； 雙重PPAR a / r促效劑，諸如慕瑞塔扎（ muraglitazar) ( Bristol Myers-Squibb)、特沙塔扎（ tesaglitazar ) ( AstraZeneca )或 MK- 7 67 ( Merck/
Ky orin/B anyu ) ； 或固醇調節元素鍵結蛋白—I ( SREBP - 1 )，如 WO 200 0/05 05 74所揭示，例如鞘脂質，諸如神經醯胺或 中性神經鞘髓磷脂酶（N - SMase )或其碎片。 較佳降血脂劑係爲膽固醇吸收抑制劑，諸如伊吉提買 (ezetimibe )、膽固醇酯轉移蛋白（C E T P )抑制劑諸如 托西推比（torcetrapib)及 JEE — 705、雙重 PPARa/5 促效劑諸如暴瑞塔扎（m u r a g 1 i t a z a r )及特沙塔扎（ tesaglitazar)，及菸酸及 / 或查利士膠（ch〇iestagel)。 前述美國專利係以引用方式倂入本文。所採用之劑量 及劑型係出示於Physician’s Desk Reference及/或前述 專利中或係爲技術界已知。 本發明式I化合物相對於降血脂劑（若存在）之使用 重量比係介於約5 0 0 : 1至約1 ·· 5 0 0範圍內，以約1 0 0 : 1至約1 :〗0 0爲佳。 投藥劑量須根據患者年齡、體重及狀況與投藥路徑、 劑型及投藥計劃及所需結果來謹慎地調整。 -52- 200522950 (48) 降血脂劑或其他脂質劑或脂質調節劑所使用之劑量及 調配物係揭示於前文討論之各個專利及申請案中。 其他待使用之降血脂劑或其他脂質劑或脂質調節劑可 應用之劑量及調配物係列示於最新版之Physician’s Desk Reference 中。 經口投藥時，令人滿意之結果可採用量介於約0.0 1 毫克至約5 00毫克範圍內（以約0.1毫克至約100毫克爲 佳）每日一至四次之MTP抑制劑來得到。 較佳經口劑型，諸如錠劑或膠囊，含有量爲約1至約 5 0 〇毫克，較佳約2至約4 0 0毫克，更佳約5至約2 5 0毫 克之MTP抑制劑，每日一至四次。 角鯊烯合成酶抑制劑可使用介於約1 〇至約200毫克 且較佳約2 5毫克至約2 0 0毫克範圍內之量的劑劑。 較佳經口劑型，諸如錠劑或膠囊，含有量爲約〇. 1至 約200毫克，較佳約0.5至約80毫克，更佳約1至約40 毫克之HMG CoA還原酶抑制劑。 較佳經口劑型，諸如錠劑或膠囊，含有量約1 〇至約 5 00毫克，較佳約25至約200毫克的角鯊烯合成酶抑制 劑。 抗動脈硬化劑包括脂肪氧化酶（1 5 - LO )抑制劑， 諸如WO 9 7 / 1 2 6 1 5所揭示之苯并咪唑衍生物、 WO 97/ 1 26 1 3 所揭示之 15 — LO 抑制劑、WO 96/3 8 1 4 4 所 揭示之異噻唑酮及 Sen dobry等人''Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selevtive -53- 200522950 (49) 1 5-liposygenase inhibitor lacking significant antiox properties, Brit. J. Pharmacology ( 1 99 7 ) 120， 1206,及 Cornicelli 等人，'、15-Lipoxygenase and its Inhibition : A Novel Therapeutic Target for V a s Disease" Current Pharmaceutical Design，1 999，5， 所揭示之1 5 - L O抑制劑。 式I化合物及降血脂劑可一起使用於相同經口劑 同時服用之個別經口劑型中。 前述組成物可使用前述劑型以單一或分次劑量每 至四次地投藥。可建議患者先以低劑量組合物開始， 調至高劑量組合物。 可視情況與式I之Η M G — C ο A還原酶抑制劑結 用的抗糖尿病劑可爲1、2、3或更多種抗糖尿病劑或 血糖劑，包括胰島素促分泌劑或胰島素敏化劑，其可 雙胍、磺醯脲、葡糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制 P P A R r促效劑諸如噻唑烷二酮、P P A R α促效劑（諸 維酸衍生物）、PP AR (5拮抗劑或促效劑、aP2抑制 PPAR a / r雙重促效劑、二肽基肽酶IV ( DP4 ) 劑、S GLT2抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑及/或美葛 (m e g 1 i t i n i d e )及/或類高血糖素胜肽—1 ( G L P — 1 及/或PTP — 1 B抑制劑（蛋白質酪胺酸磷酸酶一 1 B 劑）及胰島素及緩釋型胰島素（Basulin ™ ( Flamel ) ο 抗糖尿病劑可爲經口抗高血糖劑，以雙胍爲佳， i d ant 119 9- c υ 1 a r 1 1-20 型或 日一 漸漸 合使 抗高 包括 劑、 如纖 劑、 抑制 提尼 )^ 抑制 ) 諸如 -54- 200522950 (50) 美弗明（m e t f o r m i η )或吩弗明（p b e n f o r m i η )或其鹽，以 美弗明HC1爲佳。 當抗糖尿病劑爲雙胍時，結構I化合物相對於雙胍之 使用重量比係介於約〇 · 〇 〇 1 : 1至約1 0 : 1範圍內，以約 0.01 : 1至約5 : 1爲佳。 抗糖尿病劑亦可較佳地爲磺醯脲，諸如優降糖 (glyburide)(亦稱爲葛來本克買（glibenclamide))、 葛來米比瑞 （glimepiride )(揭示於美國專利第 4,3 79,7 8 5號中）、葛來比瑞（glipizide )、葛來克瑞 (gliclazide)或克洛普買（chlorpropamide)、其他已知 之磺醯脲或其他可作用於B -細胞之ATP相依性通道的 抗高血糖劑，以優降糖（glyburide)及葛來比瑞 (glipizide )爲佳，其可使用相同或個別之經口劑型投 藥。 結構I化合物可採用相對於磺醯脲介於約〇 · 〇1 : 1至 約100 ·· 1範圍內之重量比，以約0.02 ·· 1至約5 ·· 1爲 佳。 經口抗糖尿病劑亦可爲葡糖苷酶抑制劑，諸如阿+ 司（acarbose)(揭示於美國專利第 4,904,769號）或米 葛里托（miglitol )(揭示於美國專利第4,63 9,43 6號）’ 其可使用相同或個別之經口劑型投藥。 結構I化合物可於相對於葡糖苷酶抑制劑之重量& # 於約0.0〗：1至約1 0 0 : 1範圍內的情況下使用’以約 0 · 0 5 : 1至約1 0 : 1爲佳。 -55- 200522950 (51) 結構I化合物可與下列者結合使用：P P A R 7促效劑 諸如噻唑烷二酮經口抗糖尿病劑或其他胰島素敏化劑（其 於NIDDM患者體內具有胰島素敏感性效應）諸如托葛塔 宗（troglitazone) ( Warner-Lambert5 s Rezulin ®，揭示 於美國專利第4,5 72,9 1 2號）、若西塔宗（rosiglitazone )(SKB )、比葛塔宗（pioglitazone ) ( Takeda )、
Mitsubishi’s MCC — 5 5 5 (揭示於美國專利第 5,5 94,0 1 6 號）、Glaxo-Welcome’sGL-262570、因葛塔宗（ englitazone) (CP-68722，Pfizer)或達葛塔宗（ darglitazone) ( CP-86325，Pfizer)、伊沙葛塔宗（ isaglitazone ) ( MTI / J&J ) 、JTT - 50 1 ( JPNT /
P&U ) 、L - 895645 ( Merck) 、R — 1 1 9 7 02 ( S anky 〇/WL )、NN — 23 44 ( Dr. Reddy/ NN )或 YM— 440 (
Yamanouchi )，以若西塔宗（rosiglitazone)及比葛塔宗 (pioglitazone )爲佳。 結構I化合物之用量相對於噻唑烷二酮之重量比係介 於約 0 · 01 : 1至約 1 〇 〇 : 1範圍內，以約 0.0 5 : 1至約 1 0 : 1爲佳。 可在含有結構I化合物之單一錠劑中摻入低於約1 5 0 毫克之量的經口抗糖尿病劑之磺醯脲及PPAR r促效劑。 結構I化合物亦可與抗高血糖劑諸如胰島素或緩釋型 胰島素（Basulin ™ )或與類高血糖素胜肽—1 ( GLP -1 )或模擬物諸如GLP - 1 ( 1 — 36 )醯胺、GLP - 1 ( 7 -36 )醯胺、GLP - 1 ( 7 — 37 )(如Habener之美國專利第 -56- 200522950 (52) 5，6 1 4，4 92號所揭示，其揭示以引用方式倂入本文）及 AC2993 (Aniylin)及 LY— 315902 (Lilly)結合使用，其 可經注射、鼻內、吸入或經皮或經頰裝置投藥。 若存在’則美弗明（metf〇rmin )、磺醯脲諸如優降 糖（glyburide)、葛來米比瑞（giimepiri(ie)、葛來比瑞 (glipizide)、克洛普買（chlorpropamide)或葛來克瑞 (gliclazide )及葡糖苷酶抑制劑阿卡伯司（acarb〇se )或 米葛里托（miglitol )或胰島素（可注射、肺部、經頰或 經口）可使用於前述調配物中，且如physician，s Desk Reference ( PDR)所示般之用量及投藥。 若存在’則美弗明或其鹽可採用每日介於約5 0 0至約 2 0 00毫克範圍內之量，其可使用單次或分次劑量每日投 藥一至四次。 若存在’則PPAR抗糖尿病劑可採用每日介於約〇.〇1 至約2000毫克範圍內之量，其可使用單次或分次劑量每 曰投藥一至四次。 若存在’則胰島素及其他前述抗糖尿病劑可採用 Physician’s Desk Reference所示之調配物、用量及投藥方 式。 若存在’則GLP - 1胜肽或模擬物可以經口頰部調配 物、經鼻投藥或非經腸投藥，如美國專利第5,3 46 ; 701號 (TheraTech)、第 5,6 1 4,492 號及第 5,631，224 號所述， 其係以引用方式併入本文。 抗糖尿病劑或其他脂質劑亦可爲PPAR調節劑，諸如 -57- 200522950 (53) P P A R α / r雙重促效齊}j，諸如特沙塔扎（t e s a g 1 i t a z a r ) (AstraZeneca )、慕瑞塔扎（muraglitazar) ( Bristol Myers — Squibb ) 、 MK — 76 7 ( Merck / Kyorin /
Banyu) 、GW — 409544 ( Glaxo — Wellcome) 、K R P 2 9 7 (Kyorin Merck)及 Murakami 等人 ^ A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha ( P P A R alpha ) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats’，，Diabetes 47，184 卜 1847 ( 1998)及 2000 年 9 月 18日申請之美國申請案序號 09/664,5 98 (代理人檔案 L A 2 9 )所揭示者，其揭示係以引用方式倂入本文，採用 本發明所列之劑量，其中指稱之較佳化合物有利於使用在 本發明。 抗糖尿病劑可爲SGLT2抑制劑，諸如美國專利第 6，4 1 4,1 2 6號及第6，5 1 5 5 1 1 7號所揭示，採用本發明所列之 劑量。較佳者係爲前述專利所稱之較佳化合物。 抗糖尿病劑可爲 aP2抑制劑，諸如美國專利第 6 5 5 4 8，5 2 9號所揭示，採用本發明所列之劑量。較佳係爲 前述專利所述之較佳化合物。 抗糖尿病劑可爲 DPP4抑制劑’諸如美國專利第 6,3 95,767號、美國專利第6,5 73,2 8 7號、美國專利第 6,395,767 號（BMS-477118 (較佳）、BMS-471211 及 BMS 5 3 8;3 0 5 ) 、WO 99/3 8 5 0 1、WO 99/462 72、 -58- 200522950 (54) WO 99/67279 ( PROBIODRUG ) 、WO 99/6 72 7 8 (
PROBIODRUG ) 、W099/6 1 43 1 ( PROBIODRUG ) 、NVP —LAF — 237、Hughes 等人，Biochemistry，38 ( 36 )， 11597-11603，1999 所揭示之 NVP — DPP728A ( 1— [[[2 — [(5 -氰基吡啶一 2—基）胺基]乙基]胺基]乙醯基]一 2-氰基—（S )—吡咯烷）（Novartis ) 、TSL — 225 (色胺 醯基一 1，2，3，4 —四氫—異D奎啉—3 -羧酸（Yamada等 人，Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 ( 1 99 8 ) 1 5 3 7- 1 5 40 所揭 示）、Ashworth 等人，Bioorg. & Med. Chem. Lett· Vol· 6, No. 22，pp 1163-1166 及 2745-2748 ( 1996)所揭示之 2 -氰基吡咯烷及4 -氰基吡咯烷，採用前述參考資料所列 之劑量。 可視情況與本發明式I化合物結合使用之美葛提尼 (nieglitinide)可爲瑞帕葛尼（repaglinide)或 Starlix ® (Novartis)、耐特葛尼（nateglinide) (Novartis)或 KAD 1 229 (PF/Kissei)，以瑞帕葛尼（repaglinide) 爲佳。 抗糖尿病化合物可爲極黑激素（m e 1 a η 〇 c 〇 r t i η )受體 促效劑，諸如WO 99/64002揭示之螺哌啶（ spiropiperidine ) 〇 式I之HMG CoA還原酶抑制劑係在相對於美葛提尼 (meglitinide ) 、PPAR 調節劑諸如 PPAR 促效劑、 P P A R α促效齊彳、P P A R δ促效劑或拮抗劑、P P A R a / r雙 重促效劑、aP2抑制齊!J、DP4抑制劑或SGLT2抑制劑或其 •59- 200522950 (55) 他抗糖尿病劑之重量比介於約0 . 〇 l ·· 1至約1 〇 0 : 1範圍 內使用，以約0 · 0 5 : 1至約10 : 1爲佳。 其他可視情況與式I之HMG CoA還原酶抑制劑一起 使用的類型之療劑可爲1、2、3或更多種抗肥胖劑，包括 石3腎上腺素能促效劑、脂酶抑制劑、血淸素及/或多巴 胺調節劑/模擬物、正腎上腺素（NE )調節劑/模擬 物、aP2抑制劑、甲狀腺受體yg藥物、PTP 一 1 b抑制劑、 食慾抑制劑、P P A R調節劑包括p p a R 7拮抗劑、P P A R α 促效劑、PPAR 5拮抗劑、CCKA促效劑、纖體素 (leptin )受體活化劑、神經肽Y拮抗劑、褪黑激素一 4 一受體（MC4R )促效劑、CB - 1倒轉促效劑、脂肪酸氧 化調高劑或誘發劑（諸如 Famoxin ® Genset ) 、5 — Η T 2 c促效劑及乙醯基C ο A羧化酶（A C C )抑制劑。 可視情況與式I化合物結合使用之θ 3腎上腺素能促 效劑可爲 AJ9677 ( Takeda/Dainippon ) 、L7 5 0 3 5 5 (Merck)或CP331648 (Pfizer)或其他已知之3促效 劑，如美國專利第 5，5 4 1，2 0 4號、第 5，7 7 0，6 1 5號、第 5,491，134 號、第 5,776,983 號及第 5,488,064 號所揭示， 以 AJ9677 、 L750,355 及 CP331648 爲佳。 可視情況與式Ϊ化合物結合使用之神經肽Y拮抗劑包 括 WO 0113917 ( BMS )或美國專利第 6;2】8,4 08號 (Synaptic )及 WO 0 1 1 4 3 7 6 ( Banyu)所描述者。 可視情況與式I化合物結合使用之脂酶抑制劑可爲歐 里司特（o】istat)或 ATL - 962 (A】izy】ne)，以歐里司特 -60- 200522950 (56) (orlistat)爲佳。 可視情況與式I化合物結合使用的血淸素及多巴胺調 節劑/模擬物及/或正腎上腺素調節劑/模擬物可爲西布 托胺（s i b u t r a m i 11 e )。 可視情況與式I化合物結合使用之食慾抑制劑可爲托 比瑞買（topi 1’a mate) 、Axokine ® ( Regeneron)(睫神 經營養因子的同質物）、得沙吩塔胺（dexamphetamine ) 、吩特胺（phentermine )、苯基丙醇胺或氯苯咪吲哚 (mazindol)，以得沙吩塔胺（dexamphetamine)或托比 瑞買(topiramate )爲佳 ° 可視情況與式I化合物結合使用之甲狀腺受體/3化合 物可爲 WO 97/2 1 993 ( U. Cal SF ) 、WO 99/003 5 3 (KaroBio ) 、GB 98/2 84425 ( KaroBio )及 2000 年 2 月 17日申請之美國臨時申請案60/ 1 8 3,22 3所揭示之甲狀腺 受體配位體，以KaroBio申請案及前述美國臨時申請案之 化合物爲佳。 可使用之A C C抑制劑的實例係包括W 0 0 3 / 0 7 2 1 9 7所 描述者。 可採用之 C B — 1促效劑的實例係包括 S R- 1 4 1 7 1 6 (Sanofi)及 FLV — 319 ( Folvay)。 可使用之5 — HT2c促效劑的實例係包括WO 00/7 70 1 0 所揭示之化合物。 本發明可使用之 CCKA促效劑係包括 Glaxo-Smith Kline’s GI — 181，771 及 Sanofi’s SR146，131 〇 -61 - 200522950 (57) 可爲抗肥胖及/或抗糖尿病劑的PTP - 1 B抑制劑包 括 WO 99/585,521、WO 99/58518、WO 99/58522 及 W〇99/6 1 43 5所揭示者。 所採用之抗肥胖劑亦可爲Pfizer's P5 7或 C P — 6 4 4，6 7 3 ( P h y t 〇 p h a r m 認證）。 前述各種抗肥胖劑可使用於與式I化合物相同之劑型 中或於不同之劑型中，劑量及投藥計劃通常係技術界或 PDR已知。 可與本發明HMG CoA還原酶抑制劑結合使用之抗高 血壓劑係包括ACE抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑、 MR促效劑、NEP抑制劑諸如卡朵沙提（candoxatril )、 NEP/ ACE抑制劑及鈣通道阻斷劑（諸如唯瑞帕米（ verapamil)及比西酸阿洛氐平（amlodipine besylate)、 丁一通道錦拮抗劑（諸如米貝弗氏（mibefradil)、石一腎 上腺素阻斷劑、利尿劑、α -腎上腺素阻斷劑（諸如甲磺 酸朵沙若辛（doxazosin mesylate)及提瑞若辛HC1 ( terazosin HC1 )、雙重作用受體拮抗劑（DARA )、心臟 衰竭藥物諸如地高辛（digoxin )及其他類型抗高血壓 劑。 可使用於本發明之血管收縮素轉化酶抑制劑包括含有 氫硫基（一 S -）部分者，諸如經取代之脯胺酸衍生物， 諸如前述Ondetti等人之美國專利第4,046,8 89號所揭示 之任一者，以卡托比（captopril) ，gp，1 一 [(2S) — 3 一氫硫基一 2 -甲基丙醯基]-L 一脯胺酸，爲佳，及經取 -62- 200522950 (58) 代之脯胺酸的氫硫基醯基衍生物，諸如美國專利第 4,3 1 6,9 06號所揭示之任一者，以若吩諾比（zofenopril) 爲佳。 可使用於本發明之含氫硫基ACE抑制劑的其他實例 包括揭示於 Clin. Exp. Pharmacol. Physiol· 10 :】31 ( 1983)之瑞提比（rentiapril) (吩提比（fentiapril) Santen);及比唯比（prvopril)及 YS980。 可使用於本發明之血管收縮素轉化酶抑制劑的其他實 例係包括前述美國專利第4,3 74,829號所揭示之任一種’ 以N-（1 一乙氧羰基一 3—苯基丙基）一 L一丙胺醯—L — 脯胺酸（即因那列比（enalapril ))爲佳，美國專利第 4,45 2,7 90號所揭示之經膦酸酯取代的J安基或亞胺基酸或 鹽類中之任一種，以（S ) — 1 一 [6 —胺基—2 —[[羥基一 (4 一苯基丁基）膦基]氧基]一 1 一合氧基羥基]一 L一脯胺 酸或（西若那比（ceronapril ))爲佳，前述美國專利第 4,1 6 8,267號所揭示之膦基烷醯基脯胺酸，以弗辛諾比 (fosinopril )爲佳，美國專利第4,3 3 7,20 1號所揭示之經 膦基烷醯基取代之脯胺酸中之任一種，及前述美國專利第 4，43 2,97 1號所揭示之膦醯胺酸酯。 較佳 A C E抑制劑係爲卡托比（c a p t 〇 p r i 1 )、弗辛諾 比（fosinopril)、因那列比（enalapril)、里辛諾比（ lisinopril)、西塔比（cetapril)、西列扎比（cilazapril )、因達列比（inda】april )、司拜瑞比（spirapril )、派 瑞朵比（perindopril)、西瑞那比（ceranapril)、奎那比 -63- 200522950 (59) (q u i li a p r i 1 )、本那扎比（b e n a z e p r i 1 )、吩提比（ fentiapril)、瑞米比（ramipril)及莫西比（moexipril) o NEP/ACE抑制齊U因其具有中性肽鏈內切酶（NEP) 抑制活性及血管收縮素轉化酶（ACE )抑制活性而亦可使 用於本發明。適用於本發明之NEP/ ACE抑制劑的實例係 包括美國專利第 5,3 62,72 7號、第 5,3 6 6,9 73號、第 5,22 5,4 0 1 號、第 4,722,8 1 0 號、第 5,223,5 1 6 號、第 4.749.6 8 8 號、第 5,5 5 2,3 97 號、第 5,5 04,0 8 0 號、第 5.6 1 2,3 5 9號、第 5,5 2 5,72 3號、歐洲專利申請案第 0599,444 號、第 0481，522 號、第 0599,444 號、第 0 5 9 5，61 0號、歐洲專利申請案第 05 3 43 63A號、第 5 3 4,3 96 號及第 5 3 4,492 號及歐洲專利申請案第 0629627A2號所揭示者。 較佳者係爲前述專利/申請案中所稱較佳之NEP / A CE抑制劑及其劑量，該等美國專利係以引用方式倂入本 文；最佳者係爲歐馬帕垂列（〇 m a p a t r i 1 a t )、吉莫帕垂列 (gemopatrilat ) ([S[(R*，R* )] 一六氫—6— [(2 —氫 硫基一 1 一合氧基一 3 —苯基丙基）胺基]一 2，2 —二甲基 —7 -合氧基—1H —氮呼—1—乙酸]及CGS 30440。 適用於本發明之血管收縮素11受體拮抗劑（本發明 亦稱爲血管收縮素II拮抗劑或All拮抗劑）包括（但不 限於）爾貝沙滇（irbesartan )、洛沙滇（I osartan )、唯 沙》県（v a 1 s a r t a η )、坎得沙搞（c a n d e s a r t a η )、特索沙滇 -64- 200522950 (60) (tasosartan )或伊波沙滇（eprosartan )，以爾貝沙滇（ irbesartan )、洛沙滇（1 〇 s a r t a η )或唯沙滇（v a 1 s a r t a η ) 爲佳。 較佳經口劑型，諸如錠劑或膠囊，含有量介於約0.1 至約5 0 0毫克範圍內之ACE抑制劑或All拮抗劑，以約5 至約200毫克爲佳，而約10至約150毫克更佳。 應認知ACE抑制劑及All掊抗劑之較佳劑量係如最 新版 Physician’s Desk Reference ( PDR)所歹U。 適用於本發明之雙重作用受體拮抗劑（DARA )係包 括2000年2月25日申請之美國申請案序號09/513,779 及2000年6月26日申請之序號09/6 04,322所揭示者。 適用於本發明之較佳抗高血壓劑的其他實例係包括歐 馬帕垂列（omapatrilat) (Vanlev ®)、吉莫帕垂列（ gemopatrilat )、比西酸阿洛氏平（amlodipine besy late ) (Nor vase®)、普瑞若辛（prazosin) HC1(
Minipress ®)、唯瑞帕米（verapamil)、尼非氐平（ nifedipine)、氏提真（diltiazem)、非洛氏平（ felodipine)、尼索氏平（nisoldipine)、伊瑞氏平（ isradipine)、尼卡氏平（nicardipine) 、yS阻斷劑諸如那 朵洛（nadolol)、阿滇諾洛（atenolol) (Tenormin ®) 、索塔洛（sotalol )、提瑞若辛（terazosin )、朵沙若辛 (doxazosin)、卡唯氐洛（carvedilol)及普瑞諾洛（ propranolol)及可樂定（cion idine) HC1 (Catapres ®) 〇 -65- 200522950 (61) 可與式I化合物結合使用之利尿劑包括氫氯噻畊 (hydrochlorothiazide)、托瑞西買（to rase mide)、弗若 西貝（furosemide)、螺內酯及趑磺苯酸胺（incjapamide )° 可與本發明式I化合物結合使用之抗血小板劑包括阿 斯匹靈、克洛比朵吉（clopidogrel )、提克洛比定 (ticlopidine)、二吡啶達摩（dipydidamole) 、CS— 747 (Lilly)、阿西色買（abciximab)、提若弗本（ tirofiban)、伊提弗本特（eptifibatide)、阿那吉來（ anagrelide ) 及伊弗托本（ifetrobail )，以克洛比朵吉 (clopidogrel)及阿斯匹靈爲佳。 可與本發明式I化合物結合使用之抗血栓劑係包括美 列扎托（melagatran )及西美列扎托（xinleiagatran ) (Exanta m Astra Zeneca)。 該抗高血壓劑、利尿劑及抗血小板劑可在P D R所示 之量下使用。伊弗托本（ifetroban )可在美國專利第 5，1 0 0，8 8 9號所列之量下使用。 適用於本發明與本發明Η M G C ο A還原酶抑制劑一起 使用的抗阿茲海默氏症劑或抗癡呆劑係包括9 一胺基四氫 π 丫 Π定（tacrine) HCl(Cognex ®)及朵尼比吉（ donepezil ) ( A ricept ® )，及 r 一分泌酶抑制劑、/3 — 分泌酶抑制劑及/或抗高血壓劑。所採用之劑量係列於 PDR。 適用於本發明與本發明HMG CoA還原酶抑制劑結合 -66- 200522950 (62) 使用之抗骨質疏鬆劑係包括副甲狀腺激素或雙膦酸酯，諸 如 MK — 217 (阿列朵耐（alendronate) (Fosamax ®)及
Ca受體促效劑及黃體素受體促效劑。採用之劑量係列於 PDR。 若存在’則激素替補療劑之使用劑量係列於最新版 PDR。該等藥劑之實例係包括選擇性雌激素受體調節劑 (SERM )諸如瑞洛西吩（raloxifen )、塔莫西吩 (tamoxifen )或列索西吩（lasoxifen)。 本發明HMG CoA還原酶化合物亦可與酪胺酸激酶抑 制劑諸如WO 2 000/0 5 3 605所揭示者結合使用； 適用於本發明之選擇性雄激素受體調節劑（SARM ) 可爲 LGD — 2226 (Ligand) ‘或 WO 03/011824 所揭示之化 合物。 適用於本發明之抗心律不整劑係包括本發明所列之冷 一阻斷劑，包括索塔洛（sotalol )及阿米歐得榮 (amioderome)，本發明所列之鈣通道阻斷劑，包括唯瑞 帕米（verapamil)、尼非氏平（nifedipine)、比西酸阿 洛 S 平（am]odipine besylate)及氐提真（diltiazem)， 其亦可與debrillator裝置諸如起搏器結合使用； 輔酶Q sub.10，諸如美國專利第5,3 1 6,7 6 5號、第 4,93 3，165 號、第 4,929,43 7 號所揭示； 調高第III型內皮細胞硝酸合成酶之藥劑，諸如 WO 2 0 00/00 3 746 所揭示； 軟骨保護性化合物，諸如多硫酸化胺基多糖 -67- 200522950 (63) (PSG AG )、葡萄糖胺、軟骨素硫酸酯（C S )、透明質 酸（HA )、戊聚糖多硫酸酯（PPS )、朵西塞克林 (doxycycline)或米諾塞克林（minocycline)，諸如 EP 9 7 0 6 9 4所揭示； 環氧合酶（COX ) - 2抑制劑，諸如西列克西 (celecoxib( Celebrex ® (Sear le))或若弗克西（ rofecoxib) (Vixx ® (Merck))或糖蛋白 Ila/nib 受 體拮抗劑，諸如 WO 99/4 5 9 1 3所揭示，及提若弗本 (tirofiban)或阿西色買（abciximab); 5 — HT攝取抑制劑，諸如WO 99/44609所揭示； 抗心絞痛劑，諸如血管舒張劑，例如異山梨醇二硝酸 酯或硝基甘油； 生長激素促分泌劑，諸如2 0 0 0年9月1 4日申請之美 國申請案序號09/662,448及2000年5月11日申請之美 國臨時申請案 60/203,3 3 5 所揭示，及 MK — 677 (Merck) 、Pfizer’s CP - 424391 及 Lilly，s LY 444,711 ; 抗動脈硬化劑，諸如本發明所描述之A C A T抑制劑及 脂肪氧化酶抑制劑及磷脂酶抑制劑； 抗感染劑諸如D奎啉酮，例如西普弗沙辛（ ciprofloxacin)、歐弗沙辛（ofloxacin)及 Tequin ® ( Bristol-Myers Squibb )、大環內酯諸如紅黴素及克瑞托黴 素（clarithromycin) (Biaxin ® (Abbott))及阿吉托黴 素(azithromycin ( Zithromax ( Pfizer))；或 免疫抑制劑（使用於移植）諸如環胞黴素、黴酚酸嗎 -68- 200522950 (64) 啉乙酯（m y c o p h e η ο ] a t e in o f e t i 1 )、硫唑嘌呤（ azathioprine)及其類者。 本發明所使用之 ''抗贅瘤劑〃一辭係指防止癌細胞繁 殖之化合物。通常，本發明所使用之抗贅瘤劑藉以下方式 防止癌細胞繁殖：（1 )干擾細胞複製DNA之能力或 (2 )在癌細胞中誘發細胞凋亡。 適用於本發明組合物之抗贅瘤劑的實例係包括（但不 限於）微管安定化劑，諸如紫杉烷，例如帕克里塔色（ paclitaxel)(亦稱爲 Taxol ®)、朵西塔色（docetaxel )(亦稱爲Taxotere ®) 、7- 0 -甲基硫基一甲基帕克 里塔色（揭示於U.S· 5,646,176中）、3，一第三丁基一 3^ — N -第三丁氧羰基—4 —脫乙醯基—3 — —脫苯基— 广一 N-脫苄醯基一 4一 0 -甲氧羰基帕克里塔色（揭示 於2000年2月3日申請之USSN 60/ 1 79,965中，及本文 實施例1 7 ) 、C - 4甲基碳酸酯帕克里塔色（揭示於 W0 94/14787)、伊波查隆（epothilo n e)，諸如伊波查隆 A、伊波查隆B、伊波查隆C、伊波查隆d、脫氧伊波查 隆 A、脫氧伊波查隆 B、[1S— [1R*，3R*(E) ，7R*， 10S*，UR*，12R*，i6S*]]-7，11-二羥基—8，8， 10，12，16 —五甲基一 3— p —甲基 _2 一 （2 —甲基一 4 一 噻唑基）乙烯基]一 4 一氮雜—17 -氧雜雙環[14.1 ·〇]十七 烷一 5，9 一二酮（揭示於 w〇 99/02514 中）、[1S — [1R*，3R* (E) ，7R*，l〇S*，11R*，12R*，16S*]]-3 一 [2 — [2 — （胺基甲基）一 4 —噻唑基]_ι 一甲基乙烯基] -69- 200522950 (65) —7，11—二羥基一8，8，10，12，16 —五甲基一4，17 — 二氧雜雙環[14.1.0]十七烷—5，9一二酮（揭示於2000年 2月17日申請之USSN 09 / 5 06,48 1及本文實施例7及8 中）、及其衍生物；微管破裂劑；烷基化劑；抗代謝劑； 伊比朵洛毒素（e p i d 〇 p h y 11 〇 t ο X i η );抗贅瘤酶；拓樸異 構酶抑制劑；鹽酸甲基卡肼（procarbazine ):米托珊托 酮（mitoxantrone );鉑配位錯合物；生物反應修飾劑； 生長抑制劑；激素/抗激素療劑；及造血生長因子。 適用於本發明方法之其他類抗贅瘤劑包括（但不限 於）蒽、環類抗生素（anthracycline)類藥物、長春花類藥 物、絲裂黴素、博萊黴素（bleomycin )、胞毒性核苷、 迪斯可莫萊（discodermolide )、碟H定類藥物、二炔j：希類 (d i y n e n e s )、芳香酶抑制劑及鬼臼毒。前述類型中特別 可使用者包括例如阿黴素（d ο X 〇 r u b i c i η )、卡明黴素（ carminomycin )、柔紅黴素（daunorubicin)、胺基碟 口令、胺基甲基葉酸（methotrexate)、甲基碟卩令（ methopterin )、二氯—胺基甲基葉酸、絲裂黴素C、普弗 若黴素（profiromycin) 、5 —氟尿嚼Π定、6 —氫硫基嘌 D令、金西塔賓（g e m c i t a b i n e )、胞喃Π定阿拉伯糖脊、鬼臼 毒或鬼臼毒藥物，諸如鬼臼乙叉苷（etopo side )、磷酸鬼 臼乙叉苷或鬼臼噻吩苷（teniposide)、溶肉瘤素（ melphalan)、長春花驗（vinblastine)、長春新驗（ vincristine )、異長春鹼（leurosidine)、長舂驗酿胺（ vindesine)、環氧長舂鹼（leurosine)及其類者。其他可 -70- 200522950 (66) 使用之抗贅瘤劑包括雌氮芥（es tram u stine )、順鉑（ cisplatin )、碳鉑（carbopl at i η )、環磷醯胺、博萊黴素 (bleomycin)、塔莫西吩（tamoxifen)、伊弗司醯胺（ ifosfamide )、溶肉瘤素 （m e 1 p h a 1 a η )、六甲基三聚氰 胺、噻替哌（thiotepa )、阿糖胞苷（cytarabin )、艾得 托沙（idatrexate)、垂美托沙（trimeti. exate)、達卡巴 肼（dacarbazine) 、L —天冬胺酸酶、喜樹鹼（ camptothecin) 、CPT — 11、拓樸特坎（topotecan) 、ara-C、拜卡塔醯胺（bicalutamide)、弗路特醯胺（ flutamide )、脯胺醯胺酸（leuprolide )、吡啶并苯并吲 哚衍生物、干擾素及間白素。 應瞭解除非另有陳述，否則與本發明化合物結合使用 之療劑的投藥計劃係列示於P D R。 進行本發明治療血中膽固醇過高、血脂過高、血中脂 蛋白過高、血中三酸甘油酯過高或動脈硬化及相關疾病、 或阿茲海默氏症或骨質疏鬆症或其他前述揭示之方法時， 採用含有結構I化合物之醫藥組成物，其含或不含其他膽 固醇降低劑、骨質疏鬆藥劑、阿茲海默氏症藥劑、抗糖尿 病劑及/或抗血脂過高藥劑及/或其他類型療劑，且結合 醫藥媒劑或稀釋劑。該醫藥組成物可採用習用固體或液體 媒劑或稀釋劑及適用於所需投藥模式之醫藥添加劑，諸如 醫藥上可接受之載體、賦形劑、黏合劑及其類者。該等化 合物可使用經口路徑，例如錠劑、膠囊、珠粒、顆粒或粉 末形式’投予哺乳類，包括人類、猴、犬等，或其可鼻內 -71 · 200522950 (67) 或以經皮敷劑投藥。一般固體調配物係含有約0. 1至約 5〇〇毫克式I化合物。用於成人之劑量以介於每日〇.5及 1，〇 〇 〇毫克之間爲佳，其可以單一劑量或以個別劑量形式 每曰投藥1至4次，亦可使用單一劑量每週投藥一次（5 至1 000毫克）。 一般注射用製劑係藉著將25 0毫克結構I化合物無菌 地放置於管瓶內，無菌地冷凍乾燥並密封。使用時，管瓶 之內容物與2毫升生理食鹽水混合，以製得注射製劑。 實施例及本發明其他地方係使用下列縮寫： // L=微升 AcCN=乙腈 a q .=水溶液 Β η =爷基
Boc=第三丁氧羰基 b p =沸點
Cbz =苄氧羰基或苄氧羰基或苄基氧基羰基 DEAD =偶氮基二羧酸二乙酯
Dess— Martin氏派歐啶烷=1，1，1_三（乙醯氧 基）—1，一 氫—1，2-苯并吗索（benziodoxol) — 3 一（1 Η )—酮 D I水二去離子水 DIBAL=氫化二異丁基鋁 DIPEA =二異丙基乙胺 D M PU =1，3 —二甲基-3，4，5，6 —四氫一2 -72- 200522950 (68) (1 Η ) -嘧啶酮 EDAC=3 —乙基一 3〃 —（二甲胺基）丙基—碳化二 醯亞胺鹽酸鹽（或1 一 [(3-(二甲基）胺基）丙基])一 3 -乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽）
Et =乙基 Et2NH=二乙胺 FMOC二荞基甲基氧基羰基 g =克 h或 h r =小時 HOAc或AcOH =乙酸 H0AT = 1 -羥基一 7 —氮雜苯并三唑 H0BT或HOBT· H20=1—羥基苯并三唑水合物 HPLC =高效液相層析 i — BU =異丁基 L =公升 LC/ MS =高效液相層析/質譜 LDA=二異丙基醯胺鋰
LiHDMS =雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰 LiN(TMS)二Li雙（三甲基甲矽烷基）醯胺 MCPMA二間一氯一對一苄酸 M e =甲基 m e q =毫當量 m g二毫克 m i η =分鐘 -73- 200522950 (69) mL二毫升 m m ο 1二毫莫耳 m ο 1 =莫耳 m ρ =熔點 MS 或 Mass Spec =質譜 MTBE二甲基第三丁基醚
NaHMDS二雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鈉 n— BuLi=正丁基鋰 Ν Μ M = N —甲基嗎啉 Ν Μ Ο二甲基嗎啉Ν -氧化物 NMR=核磁共振光譜
Pd/ C=碳上鈀
Ph =苯基 PPh3 =三苯膦 P t Ο 2二氧化鉑 PTSH=N-苯基硫基四唑
PyBOP試劑=六氟磷酸苯并三唑—1 一基氧基三吡咯 院基鱗
Red — AL=氫化雙（2—甲氧乙氧）鋁鈉 RT，rt =室溫 sat或 sat’d =飽和 TEA=三乙基胺 TEMPO=2，2，6，6 —四甲基一]一哌啶基氧基自由 -74- 200522950 (70) TFA =三氟乙酸 TLC =薄層層析 TMS二三甲基甲矽烷基 TPAP二過釕酸四丙基錢 實施例 以下實施例係出示本發明較佳實施例。實施例中所列 之化合物名稱（除非另有陳述）可使用ChemDraw Ultra v 6·0·4中之AutoNom ( v 2.1 )功能轉化成結構圖示。 實施例1
此化合物係根據 M a s a m i c h i W a t a n a b e e t a 1. (Bioorganic & Medicinal Chemistry ( 1997) ，5 ( 2)， 4 3 7-444 ； Eur. Pat. Appl. 1 993，18pp. EP 52 1 1 47 1 ) 〇 所 記載之方法製備。 -75- 200522950 (71)
來自A部分之化合物（3.7克，1〇·〇毫莫耳）於1〇0 毫升甲苯中之溶液在—70°C下逐滴添加DIBAL(在二氯 甲烷中1M，25毫升，25毫莫耳）。在一 70 °C下攪拌〇.5 小時後，反應混合物藉著謹慎地添加飽和氯化銨溶液且於 RT攪拌0.5小時而中止反應。分離有機層’以MgSCU乾 燥，濃縮，所得之粗產物進行快速層析（矽膠/己烷-EtOAc 80 : 20至20 : 8 0梯度，產生標題化合物之白色固 體（2克，61%產率）。
B部分之標題化合物（2克，6.2毫莫耳）、TEMPO 自由基（Aldrich Chemical Co.，10 毫克）及 KBr( 73 笔 克）於20毫升EtOAc中之溶液在〇°C於攪拌下使用〇·5 小時逐滴添加經緩衝之漂白劑溶液（約〇·9Μ，藉添加固 體碳酸氫鈉調至Ρ Η 9.4 )。混合物連續以1 / 2飽和之硫 代硫酸鈉、〗N NaOH及鹽水洗滌。將有機層乾燥 (MgS04)並濃縮，產生標題化合物1.98克（粗產率99 % )。 -76- 200522950 (72)
C部分之標題化合物（1 . 9 8克，6 . 1毫莫耳）及
(Brodfuehrer，Paul R.等人，PCT Int. Appl. ( 2002 )，WO 0298854，2.79 克，6.1 毫莫耳）於 25 毫升 THF 中之溶液在一7 8 °C於攪拌下逐滴添加雙（三甲基甲矽烷 基）醯胺鋰（在THF中1M，7.75毫升，7.75毫莫耳）。 在-78°C下15分鐘後，混合物藉著添加飽和NaHC03而 中止反應，以EtOAc萃取，乾燥（MgS04 )，濃縮，粗產 物以快速層析純化（矽膠/己烷EtOAc 1 00 : 0至50 : 50 梯度）產生1 · 1克標題化合物之蒼色發泡狀固體。
雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰（在THF中1.0M，407 毫升，0.47莫耳）在0°C於氮下以65分鐘添加於2-甲基 —2 Η — [ 1，2，4 ]三唑一 3 —基胺（3 7 · 5 克，0 · 3 7 莫耳，如 -77- 200522950 (73)
Barascut，Jean L·等人，Bull. Soc. Chim. Fr· ( 1973)， (5)第2部分，U49— 53所述般製備）及碘甲烷（66.6 毫升，1.11莫耳）於THF(1.2公升）中之攪動溶液中。 在〇 °C下攪拌1 . 5小時後，以1 0分鐘添加附加之雙（三甲 基甲矽烷基）醯胺鋰（在THF中1.0M，90毫升，0.09莫 耳）。攪拌另2.5小時後，一份之】H NMR顯示有9%起 始物質，74%所需產物（甲基—（2—甲基—2Η— [1，2, 4]三唑一3 —基）胺）及 17%三甲基化產物（二甲基一 (2 —甲基一 2Η—[1，2，4]三唑一 3 —基）一胺），反應 以水（〜7毫升）中止反應並於真空中蒸發。濾出在反應 體積減少至500毫升時所形成之白色固體。將濾液蒸發產 生22 8克粗產物。粗產物進行層析（鋁活性1/ EtOAc — CH2C12)產生 20·1 克（48%)甲基一（2 —甲基一2H — [1，2，4]三唑—3 —基）一胺。 NMR ( CDC13 ) 5 7·40 ( 1H，s) ，4.71 ( 1H，寬 峰 s) ，3.48(3H，s)，及 2.92(3H，d，J=5.0Hz)。 13C NMR ( CDC13) ppm 156.0，147.8，32.9，及 29.9。 甲基一 （2 —甲基一2H— [1，2，4]三卩坐一 3 —基）一 胺（如前製備，51 .5克，0·46莫耳）於1公升THF中之 攪拌溶液在一 60°C於氮下使用15分鐘添加1Ν雙（三甲 基甲矽烷基）醯胺鋰溶液（4 80毫升，0.48莫耳）。使混 合物來到1 0 °C並攪拌1 5分鐘。反應混合物冷卻至—60 t，形成之漿液以30分鐘移至步驟D標題化合物（200 -78- 200522950 (74) 克，0.3 6 5莫耳）於1公升THF中在— 6(TC下之攪拌溶 液。以1小時使反應混合物來到—17°C，以EtOAc稀 釋，連續以飽和NaHC〇3溶液及鹽水洗滌。將有機層乾燥 並濃縮，所得之粗產物進行快速層析（砂膠/己垸一
EtOAclOO: 〇至50: 50梯度）產生176克白色固體。此 物質自 MeOH —水再結晶，產生標題化合物之白色固體 (1 70 克）。 F.
F
依如同步驟E所述方式製備之標題化合物（2 3 4克’ 402.7毫莫耳）於1公升THF中之溶液中添加IN HCL (403毫升）。反應混合物於RT攪拌6小時，之後添加 NaOH (32.5克）在150毫升水中之溶液，之後添加1〇〇 毫升甲醇。反應混合物於RT攪拌1 · 5小時’以水（2 0 0 毫升）稀釋，並以EtOAc ( 3 x 5 0 0毫升）萃取。將水層濃 縮，殘留物進行逆相層析（C 1 8二氧化矽/水-乙腈 100: 0至70: 30)產生標題化合物之白色固體（166.8 克）；分析LC滯留時間=3.30分鐘（YMC ODS S5 4·6 mm X 5 0mm管柱/甲醇-水—磷酸，4分鐘10:90:0.2 至 90: 10: 0.2梯度，4毫升/分鐘流速）；（M + H) + 4 8 5 (羧酸）。 -79 - 200522950 (75)
實施例1 A 實施例1 C部分化合物亦可如下製備° A·
(25 0.27 克，1.〇 莫耳，Robl，Jeffrey A·; Chen, Bang-Chi; Sun， Chong-Qing·美國專利第 6，6 2 0，8 2 1號）及硫酸 S —甲基異硫脲陽離子（1 6 2 · 8 4 克，0.585莫耳）於750毫升HMPA中之混合物在攪拌下 於l〇〇t加熱24小時，使之來到RT並以EtO Ac稀釋。 混合物連續以飽和N aH C 03及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥並 濃縮，產生2 8 6克標題化合物。 B.
-80- 200522950 (76) 步驟A之標題化合物（2 8 6克，0.8 8 7莫耳）於1 . 5 公升M e Ο Η中之溶液在—4 0 °C至-2 0 °C於攪拌下分小批量 添加DDQ ( 1 54克）。混合物使之來到RT並攪拌30分 鐘。此以水稀釋，單離形成之固體，以1 : 1水-乙醇洗 滌，產生標題化合物之白色固體（221克）。 C.
此化合物係自步驟B化合物依如同實施例1步驟B 之標題化合物所述的方式製備。
過氧化氫（30%，5 0 0毫升）於RT下使用1小時添 加於步驟C化合物（424克，1.45莫耳）、七鉬酸銨四水 合物（26.8克，0.022莫耳）及氯化三辛基甲基銨 Aliquat ® 336，Aldrich) ( 58.7 克，0.145 莫耳）於 CH2C12 ( 3公升）中之攪拌溶液（發現放熱導致溶劑回 流）。反應混合物於RT攪拌3小時，連續以水、飽和硫 代硫酸鈉及水洗滌。將有機層乾燥並濃縮，產生470克標 題化合物。 -81 - 200522950 (77) E.
____S〇2Me 此化合物係自步驟D化合物依如同實施例i之步驟c 化合物所述方式製備。 實施例2
F
-82- 200522950 (78) 90: 10: 1)產生 2 —甲基一 2H—吡唑一 3 —基胺與甲 (2 Η _吡唑—3 —基）一胺之1 : 1混合物（〇 · 8克） 混合物於5毫升Ν —甲基吡咯烷酮（ΝΜΡ )中之溶液 於實施例1步驟Α之標題化合物（3克，8 · 0毫莫耳 碳酸鉀（1.5克）於15毫升NMP中之攪拌混合物中 合物於RT攪拌14小時，以二氯甲烷稀釋，以水洗 將有機相乾燥（MgS04 )並濃縮，產生粗產物。此者 快速層析（矽膠/己烷—EtOAc 9 : 1至2 : 1梯度） 0.75克標題化合物（及1.35克起始未反應硕）。 B. 基― 。此 添加 )及 。混 滌， 進行 產生
氫化鉀（經洗滌，24毫克，0.59毫莫耳）於RT 加於步驟A標題化合物（94毫克，0.245毫莫耳）及 甲氧苄基氯（42.2毫克，0.27毫莫耳）於〇·5毫升 中之攪拌溶液中。在RT下攪拌1小時後，混合物以 N a H C 0 3中止反應，以二氯甲烷萃取，乾燥並濃縮。 物以快速層析純化（矽膠/己烷一 E t 0 A c 8 0 : 2 0 ) 40毫克標題化合物之膠質固體。 下添 4 一 DMF 飽和 粗產 產生 -83- 200522950 (79) C.
步驟B化合物（0.3克）如實施例1步驟B標題化合 物合成所述般地使用DIB AL還原，產生0.15克標題化合 物。 D.
步驟c化合物（1 00毫克）係如實施例3步驟F之標 題化合物合成所述般地氧化，產生7 5毫克標題化合物。 E.
此化合物係如實施例1步驟D標題化合物所述般地 製備。 -84- 200522950 (80) F.
來自步驟E之化合物（9 0毫克）於二氯甲烷（5毫 升）中之溶液於RT下以TF A ( 0.5毫升）處理6小時。 混合物以飽和NaHC03洗滌，乾燥並濃縮，產生標題化合 物之膠質固體（75毫克）。
來自步驟F之化合物（10毫克）於THF ( 0.1毫升） 中之溶液中添加IN NaOH (0.022毫升）及水（0.028毫 升）。反應混合物於RT下攪拌0 · 5小時，濃縮’殘留物 進行逆相層析（C] 8二氧化矽/ MeOH -水0 : 1〇〇至 1 00 : 0梯度）產生標題化合物之白色固體（5毫克）’分 析 LC 滯留時間=2.9 分鐘（YMC ODS S5 4·6 mm x50mm 管柱/甲醇一水—TFA，4分鐘 1 0 : 90 ·· 0. 1至90 : 1 〇 : 0.1梯度，4毫升/分鐘流速）；（M + H ) + 5 9 0 (殘 -85- 200522950 (81) 酸）。 實施例3
F
F
(3 克；Huebsch，Walter 等人，G e r · Ο f f e η · ( 1 9 9 2 )， DE 4023308; Huebsch，Walter等人，歐洲專利申請案 (1 992 ) ，EP 465 970 )於50毫升THF中之攪拌溶液在 —78°C下添加於THF中之1M LAH(25毫升）。混合物 於〇°C下攪拌1小時，藉添加飽和NaHCCh中止反應，以 EtOAc萃取。有機層以硫酸鈉乾燥，濃縮產生2.65克標 -86- 200522950 (82) 題化合物。
步驟 A標題化合物（2.65克）、三氟乙酸（2毫 升）、10% Pd/C(3克）於50毫升EtOH中之混合物 於氫（5 0 p s i，P a r r搖動器）下搖動8小時。將混合物過 濾，濾液濃縮產生1 . 9克標題化合物。
步驟B標題化合物（1 .9克）於5 0毫升四氟硼酸中 之溶液於-1 〇 °C下分小批量添加3.0克亞硝酸鈉。混合物 於- 1 〇 t攪拌 3 0分鐘，緩緩添加於飽和碳酸氫鈉溶液 中。混合物以 EtOAc萃取，有機相以硫酸鈉乾燥，濃 縮，殘留物以快速層析純化（矽膠/二氯甲烷）產生標題 化合物（1.55克）之白色固體。 -87- 200522950 (83) D.
來自步驟C之標題化合物（1 5克）2 —乙基一 2H -吡 唑一 3 —基胺（1 9· 1克）於THF (250毫升）中之攪拌溶 液於—7 8 °C下添加1 Μ雙三甲基甲矽烷基醯胺鋰（2 1 3毫 升）。混合物使達到RT，之後回流4小時，隨之添加飽 和碳酸氫鈉溶液。混合物以EtOAc萃取，EtOAc層以硫 酸鈉乾燥，濃縮，殘留物快速層析（矽膠/己烷一 EtOAc 90 : 10至80 : 20 )產生標題化合物之棕色固體（12.8 克）。 E.
步驟D之標題化合物（1 2 · 8克）於二氯甲烷（2 0 0毫 升）中之攪拌溶液於—7 8 °C下添加在二氯甲烷中之1 Μ DIB AL ( 96.9毫升）。混合物於—7 81：攪拌1小時，藉添 加水及飽和酒石酸鈉鉀溶液中止反應，於RT攪拌2小 時。混合物以二氯甲烷萃取，有機層以硫酸鈉乾燥，濃縮 -88- 200522950 (84) 產生標題化合物（Π克）之白色固體。
步驟Ε之標題化合物（1 1克）於DMF ( 50毫升）及 二氯甲烷（ 3 00毫升）中之攪拌溶液中添加Dess-Martin 氏派歐啶烷（12.6克）。混合物於RT攪拌1小時，以飽 和碳酸氫鈉溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產物進行 快速層析（矽膠/己烷—EtOAc 8 0 : 2 0 )產生標題化合物 (7.0克）之棕色固體。
步驟F之標題化合物（7 · 0克）於二氯甲烷（〗0 0毫 升）中之攪拌溶液中連續添加二-第三丁基二碳酸酯 (12.5克）及4 一二甲基胺基吡啶（DMAP，7.01克）。 混合物於RT攪拌5小時，濃縮，殘留物進行快速層析 (矽膠/己烷一 EtO Ac 85 : 15 )產生標題化合物（7.0 克）之棕色固體。 89- 200522950 (85) H.
F
此化合物係如實施例1步驟D之合成所述般地自步
驟G 標題化合物製備。 I.
F
中之 合物 冷溶 甲醇 固體 ODS 10 ： (羧
步驟Η之標題化合物（1 1 . 〇克）於9 0毫升二氯甲烷 攪拌溶液於一 1 5 °C下添加三氟乙酸（9 0毫升）。混 於一 15°C攪拌3小時，倒入3N NaOH ( 467毫升）之 液中，濃縮，殘留物進行逆相層析（C 1 8二氧化矽/ —水0: 100至100: 0梯度）產生標題化合物之白色 (4.0克）；分析LC滯留時間=1.83分鐘（YMC S5 4.6 mmx50mm管柱/甲醇一水—磷酸，4分鐘 90: 〇·2 至 90: 10: 〇·2 梯度）；（Μ + Η) + 497 酸）。 -90- 200522950 (86) 實施例4
F
實施例2步驟D標題化合物（2〇0毫克）於THF ( 5 毫升）中之攪拌溶液在一 78 °C下添加1.0M雙三甲基甲矽 烷基醯胺鋰（5 05微升），反應混合物於一 78 t攪拌15 分鐘。添加碘甲院（2 0 0微升）於反應混合物中，使混合 物達到RT ’攪拌另1小時。混合物以飽和碳酸氫鈉溶液 (3 0毫升）稀釋’以乙酸乙酯（3 0毫升）萃取。乙酸乙 酯層以硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產物以快速層析純化（矽膠 /己烷一 EtOAc 90 : 10至70 : 3 0梯度）產生標題化合物 之透明膠（164毫克）。 -91 * 200522950 (87)
標題化合物係如實施例3步驟E之合成所述般地自步 驟A標題化合物製備。
標題化合物係如實施例3步驟F之合成所述般地自步 驟B標題化合物製備。
參 Λ - 標題化合物係如實施例3步驟Η之合成所述般地自 步驟C標題化合物製備。 -92- 200522950 (88)
標題化合物係如實施例3步驟I之合成所述般地自步 驟 D標題化合物製備；分析LC滯留時間二26.7分鐘 (YMC ODS S5 6 mmxl50mm 管柱 / 甲醇—水一磷酸，30 分鐘10:90 :0.2至90:10:0.2梯度，1.5毫升/分鐘 流速）；（M + H) + 511 (羧酸）。 實施例5
實施例3步驟D之標題化合物（200毫克）於THF (5毫升）中之攪拌溶液於—78t下添加1.0M雙三甲基 -93- 200522950 (89) 甲矽烷基醯胺 拌1 5分鐘。 應混合物，混 碳酸氫鈉溶液 萃取。乙酸乙 析純化（矽膠 生標題化合物 B. 鋰（5 05微升），反應混合物於一 78 °C下攪 於一 7 8 °C下將甲磺醯氯（7 8微升）添加於反 合物於- 7 8 °C下攪拌1小時。混合物以飽和 (3 0毫升）稀釋，以乙酸乙酯（3 0毫升） 酯層以硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產物以快速層 /己烷一EtOAc 90: 10至70: 30梯度）產 之棕色膠（200毫克）。
F
標題化合 驟A標題化合 C. 物係如實施例3步驟E之合成所述般地自步 物製備。
F
標題化合 驟B標題化合 物係如實施例3步驟f之合成所述般地自步 物製備。 -94- 200522950 (90) D.
F
地自 標題化合物係如實施例3步驟H之合成所述 步驟C標題化合物製備。 E.
F
標題化合物係如實施例3步驟I之合成所述般地 驟D標題化合物製備。分析LC滯留時間=23.5 (YMC ODS S5 6 nimxl50mm管柱/甲醇—水一碟酉变 分鐘 10:90:0.2 至 90: 10:0.2 梯度，1.5 毫升 / 流速）；（M + H) + 5 75 (羧酸）。 下列化合物係採用實施例1及2所列方法製備： 自步 分鐘 ，30 分鐘 -95- 200522950 (91)
I實施例編號 結構 MS [Μ+Η]+ 1 6 HVTY〇H FOvQk〇H ° . ΝγΝ CiX 535 7 Ό^〇 ΝγΝ 471 8 ΧνΦ^Η〇 Ν丫Ν 485 9 ΗΥΥΎ°Η Xx^i：。 crNH 457 10 Η°ν^γ^ν°Η FX>XkL〇 Νγ>Ν αΝΗ 470 -96- 200522950 (92) 1實施例編號 結構 MS [M+H]+ 11 ΗγγγΟΗ 484 12 Fx\^H〇 ΝγΝ cc 498 13 ；WH〇 I 542 14 ΗΟγχτΟΗ ^r-NH 484 15 H〇VYY〇H Xx^ 526 16 ΗΟγγγΟΗ Nv^N 526 17 H0Y^v/^0H FxxAiH0 συ 532
-97- 200522950 (93) 實施例編號 結構 MS [M+H]+ 18 OVV^h〇 N'vj^，N V 514 19 Η°ΤΤΥΟΗ xv^c〇 Nv^N cr 473 20 HyYV" 乂rNH 487 21 HYTY〇H fxxAoho 471 22 HYTYOH FxxXk Ns^N CHT 550 23 ΗγγγΟΗ FO^ ΝγΝ CHXNH 552 24 ΗΥΥΎ°Η OV^ Νγ>Ν 514 25 Ηγττ0Η fOiA〇H〇 <rNH h〇A 531
-98- 200522950 (94) 實施例編號 結構 MS [M+H]+ 26 HyrrH fT 470 27 ΝγΝ VN 452 28 °rrH ΝγΝ cr—NH 452 29 HYTY0H Xl/C。 472 30 HYTY0H Xi^o ΝγΝ <xN、 486 31 〇Y^Y*°H NV^N <r 454 32 H〇^rr ΝγΝ cr 467 -99- 200522950 (95) 實施例編號 結構 MS [Μ+Η]+ 33 HWOH HO^J Ο ΝγΝ cr 468 34 Η〇ΥΎνΤ〇Η Χν^〇 Υ；〇 Ν/ΝγΝ、受。 550 35 ΗΟνΤΤ Ν丫 Ν σ、 481 36 Ηςττ Νγ>Ν αΝΗ 467 37 hoV^N^oh Η^Τ Ν丫Ν αΝΗ 467 38 ΗΟν^^ΟΗ Η。^ 丫 Νγ>Ν 546 -100- 200522950 (96) 實施例編號 結構 MS [Μ+Η]+ 39 ΝγΝ χτ 501 40 ΗΥΎΎ°Η 广。Ητ: 542 41 ΗΟν^ν°Η H〇vJ ° ΝγΝ 497 42 Η〇ντ^Ύ〇Η Ο Νγ>Ν 、χχ〆 575 43 ηΥΎΎ〇η FxxA… Ν 丫Ν 、把 527 44 HCy^Y^Y°H ΧνφιΓ Νγ^Ν α^χΝΗ 567 45 Hc^r ΎΝ。 αΝ^ 545 -101 - 200522950 (97) 實施例編號 結構 MS [M+H]+_ 1 46 N 丫N cr 468 47 Hc^rr Γ^Ν σ 丫 509 48 ΗΟν^τ^ΎΟΗ Fxx^。 Ν>^Ν CC 484 49 HQv^vOH H〇vJ ° ^CC 527 50 H〇vr^V〇H 0 ΝγΝ αχ^0 605 51 Η〇γ^γ〇Η H〇vJ ° ΝγΝ CQ^ 575 52 hYtyw Χι^。 ΝγΝ σΝΗ 508 -102- 200522950 (98) 實施例編號 結構 MS [Μ+Η]+ 53 Ηςττ0Η " ΝγΝ 611 54 H〇V^Y"〇H HO^^J 0 Χ)γ^ ΝγΝ 630 55 ΗΟν^ν*ΟΗ 0 ΝγΝ cr ο 535 56 HYVYW XVpk〇H〇 ΝγΝ 485 57 ΗΟνΓ^ν»^γ-ΟΗ Χ^Η〇 V。. {X， 549 58 Η0γγγ0Η fx\irk ΝγΝ 众Ν、令。 548 59 Χν^Η〇 ΝγΝ cr*。 548 •103- 200522950 (99) 實施例編號 結構 MS [M+H]+ 60 ΝγΝ frN、 Vn 484 61 H〇vr^Y〇H 〇 ΝγΝ <JXX 598 62 H〇V^V"〇H HO^J 0 Nv^N dXY" 578 63 tTr°i- F^w ΝγΝ cc 581 64 H〇V^V〇H HO^J 0 F^M ΝγΝ dXH 520 65 Η〇ν^Ύ〇Η HOvJ ° ΝγΝ dX、 534 -104- 200522950 (100) 實施例編號 結構 MS [M+H]+ 66 Ν 丫Ν CC 467 67 '、人 Nir 541 68 471 下列化合物係採用實施例3，4及5所列方法製備 實施例編號 結構 MS [M+H]+ 69 F OH OH 0 497 70 ό。"" 485 71 F OH OH 0 483 -105- 200522950 (101) 實施例編號 結構 MS [M+H]+ 72 $ 一。 τ 561 73 +。… νΎ N=N 563 74 +… ΝΤ^Ν〆 N=^ 499 -106-

Claims (1)

  1. 200522950 十、申請專利範圍 1 . 一種具有下式之化合物
    其中X係爲N或CR5 ; R!及R2係相同或相異且個別選自Η、烷基、烷氧基 烷基、芳基烷基、環烷基、烯基、環烯基、芳基、雜芳基 或環雜烷基； R3係爲芳基、雜芳基、環烷基或環雜烷基； R4係爲Η、烷基、環烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、烷 基硫院基、院基礦釀基、芳基礦釀基、院氧基鑛基、方氧 基羰基、雜芳氧基羰基、烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、 烷基硫基羰基、雜芳基胺基羰基、烷基胺基磺醯基、烷基 羰基、芳基羰基、雜芳基羰基或雜芳基磺醯基； R5係爲Η或低烷基； Ζ係爲
    R6係爲Η或低烷基或金屬離子（諸如鹼金屬或鹼土 金屬）； -107- 200522950 (2) R7係爲Η或低烷基； 且/係表示單鍵或雙鍵（可爲順式或反式） 或其醫藥上可接受之鹽（其中R6係爲H)、或其 酯、其前藥酯及其所有立體異構物。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中X係爲 N。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中X係爲 CR5。 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z基團爲 游離酸、其生理上可接受且可水解之酯或δ內酯、或鹼金 屬鹽、鹼土金屬鹽、胺鹽或胺基酸鹽形式。 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R】及R2個別選自烷基、環烷基及芳基； R3係爲芳基、雜芳基或環雜烷基； R4係爲Η、烷基、低烷基羰基、低烷基磺醯基或低烷 氧基親基。 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R Ϊ係爲芳 基；且 R2係爲烷基或環烷基； R3係爲芳基、雜芳基或環雜烷基； h係爲Η、烷基、低烷基羰基、低烷基磺醯基、低烷 氧基鑛基； 6 /係爲雙鍵。 7 ·如申請專利範圍第]項之化合物，其中 •108- 200522950 (3) 係爲 4 —氟笨基、4 —氟一 3 —甲基苯基或 3，5 — 二甲基苯基； R2係爲異丙基、第三丁基或環丙基； R3係爲芳基’其係爲苯基；環雜烷基，其係爲四氫 嚷吩一氧化物；雜芳基，其係爲吡唑、噻二唑、嘧啶、吡 哄、本并咪唑、三卩坐、四唑、吡啶基、噻唑、鳄唑或異口琴 口坐；其各可視情況經1、2或3個取代基所取代，該取代 基可相同或相異且可爲環雜烷基、雜芳基、烷基、鹵素、 竣基、院氧基羰基烷基胺基羰基或烷氧基； R4係爲Η、甲基、甲基羰基、甲氧基羰基或甲磺醯 基； /係爲反式雙鍵；且 Ζ係爲
    或其鹼金屬或鹼土金屬鹽或其胺基酸鹽或其胺鹽。 8 ·如申請專利範圍第7項之化合物，其中X係爲Ν 或 CR5。 9.如申請專利範圍第1項之化合物，其具有式1
    或其鹼金屬或鹼土金屬鹽、或胺基酸鹽或胺鹽’其中Rs -109- 200522950 (4) 及R9係相同或相異，且個別選自Η、鹵素及/或烷基； 且 R 2係爲院基或環院基； R3係爲芳基、雜芳基或環雜烷基； R4係爲H'C】—C4烷基、C】—C4烷基羰基、C!— C4 垸氧基鑛基或Ci - C4院基擴釀基。 10.如申請專利範圍第9項之化合物，其中 R8及R9係相同或相異且個別選自4 一氟、4 —氟一 3 —甲基或3，5 —二甲基； R2係爲異丙基、第三丁基或環丙基； Rs係爲下列基團中之一： -110-
    200522950 (6)
    R4係爲H、甲基、甲基羰基、甲氧基羰基或甲磺醯 基。
    200522950 (7) F
    其中R6係爲H、烷基或鹼金屬鹽。 12.如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中R6係爲 甲基胺、銨、二環己基胺、第三丁基、Na或Ca。 1 3 . —種具有以下結構之化合物 Q
    έ〇2院基 院氧基院 雜芳基或 其中R!及R2係相同或相異，且個別選自烷基 基、芳基烷基、環烷基、烯基、環烯基、芳基 環雜烷基；且 Q 係爲 HOCH2—，
    Y -113- 200522950 (8) B.
    其中R!及R2係如前定義，且 R3係爲芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； R4係爲Η、烷基、環烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、烷 基硫烷基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷氧羰基、芳氧羰 基、雜芳氧羰基、烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、雜芳基 胺基羰基、烷基胺基磺醯基、醯基、芳基羰基、雜芳基羰 基或雜芳基磺醯基；且 Q!係爲 HOCH2—，
    其中R!及R2係如前定義； R5係爲H、低烷基或—COOH、COO烷基、—CH2OH 或烷基〇 ; Q2 係爲 H2N —、F、R3HN —或 R3R4N —， -114- 200522950
    其中R】、112及R5係如前定義，且q3係爲r3HN-， R 3 R 4 N —或
    (其中P G係爲保護基）， 且Q4係爲一 coo烷基、
    14· 一種用於抑制HMG CoA還原酶之醫藥組成物， 其包含如申請專利範圍第1項化合物及其醫藥上可接受之 載體。 1 5 . —種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第丨項 化合物以作爲HMG CoA還原酶抑制劑及一或多種降血脂 劑或脂質降低劑或脂質藥劑或脂質調節劑及/或一或多種 療劑用，包括抗糖尿病劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑、血小 板凝集抑制劑、抗癡呆劑、抗阿茲海默氏症劑、抗骨質疏 鬆劑、及/或激素替補療劑、及/或其他心血管藥劑、抗 心絞痛劑、抗心律不整劑、抗動脈硬化劑、抗發炎劑、抗 關節炎劑、抗血小板劑、抗心臟衰竭劑、抗癌劑、抗感染 劑、激素替補劑、生長激素促分泌劑、選擇性雄激素受體 調節劑及/或免疫調節劑。 1 6 ·如申請專利範圍第〗5項之醫藥組合物，其中所 -115- 200522950 (10) 採用之降血脂劑或脂質降低劑或其他脂質藥劑或脂質調節 劑或抗動脈硬化劑係包括1，2，3 -或更多MTP抑制 劑、角鯊烯合成酶抑制劑、纖維酸衍生物、p p A R α促效 劑、PPAR雙重a / r促效劑、PPAR 5促效劑、ACAT抑 制劑、脂肪氧化酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、迴腸N a + /膽汁酸協同轉運子抑制劑、LD L受體活性之調高劑、膽 固醇酯轉移蛋白抑制劑、膽汁酸隔離劑或菸酸及其衍生 物、ATP檸檬酸酯裂解酶抑制劑、植物雌激素化合物、 HDL調高劑、LDL分解代謝促進劑、抗氧化劑、PLA - 2 抑制劑、抗高半胱胺酸劑、HMG - CoA合成酶抑制劑、羊 毛甾醇脫甲基酶抑制劑或固醇調節元素鍵結蛋白一 I藥 劑。 17.如申請專利範圍第1 5項之醫藥組合物，其包含 該HMG CoA還原酶抑制劑及抗糖尿病劑，其包含‘ 1、2、 3或多種抗糖尿病劑或拉高血糖劑，其係爲胰島素促分泌 劑或胰島素敏化劑，選自雙胍、磺醯脲、PTP - 1 B抑制 劑、醛糖還原酶抑制劑、葡糖苷酶抑制劑、PPAR 7促效 劑、PPAR α促效劑、PPAR (5拮抗劑或促效劑、aP2抑制 劑、PPAR a / r雙重促效劑、二肽基肽酶IV ( DP4 )抑 制劑、SGLT2抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑及/或美葛提 尼（m e g 1 i t i n i d e )、胰島素、緩釋型胰島素—B a s u 1 i n ™ 及/或類高血糖素胜肽—1 ( GLP — 1 )或其模擬物。 1 8 .如申請專利範圍第1 7項之醫藥組合物，其中該 抗糖尿病劑係爲1、2、3或多種美弗明（m e t f 〇 r m i η )、 -116- 200522950 (11) 優降糖（g 1 y b u ι· i d e )、葛來米比瑞（g 1 i m e p i r i d e )、葛來 比瑞（glipizide)、克洛普買（chlorpropamide)、葛來 克瑞（gliclazide)、阿卡伯司（acarbose)、米葛里托 (m i g 1 i t ο 1 )、比葛塔宗（p i o g 1 i t a z ο n e )、托葛塔宗 (troglitazone)、若西塔宗（rosiglitazone)、胰島素、 G1— 262570、伊沙葛塔宗（isaglitazone) 、JTT — 501、 NN— 23 44、L8 95 64 5、YM — 440、R— 1 1 9702、AJ967 7、 瑞帕葛尼（repaglinide)、耐特葛尼（nateglinide)、 KAD 1 229、AR — H03 9242、GW- 40 9544、KRP297、 AC2993、LY315902、P32/98、NVP — DPP — 728A、NVP —LAF — 237、慕瑞塔扎（muraglitazar) 、BMS 477，188 及 / 或 BMS 5 3 8,3 0 5。 1 9 ·如申請專利範圍第1 5項醫藥組合物，其中可視 情況採用之其他類型療劑係爲1、2、3或多種抗肥胖劑， 其係爲yS 3腎上腺素能促效劑、脂酶抑制劑、血淸素（及 多巴胺）攝取抑制劑、aP2抑制劑、甲狀腺受體/3藥物、 食慾抑制劑、PTP - 1 B抑制劑、CCKA促效劑、神經肽Y 拮抗劑、褪黑激素- 4 一受體促效劑、P P A R調節劑一其係 爲 PPAR 7拮抗劑、PPAR α促效劑及/或 ppAR 5拮抗 劑、纖體素（leptin )抑制劑諸如纖體素受體活化劑、脂 肪酸氧化調高劑或誘發劑、5 - HT2c促效劑或ACC抑制 劑。 2 0.如申請專利範圍第1 5項醫藥組合物，其中抗肥 胖劑係爲歐里司特（or listat) 、ATL — 962、AJ9677、 -117- 200522950 (12) L 7 5 0 3 5 5、CP 3 3 1 64 8、西布托胺(sibutramine )、托比瑞 買（topiramate) 、axokine、得沙吩塔胺（ dexamphetamine)、吩特胺（ph enter mine)、苯基丙醇胺 及/或氯苯咪卩引卩朵（mazindol) ，P57或 CP — 644673 (Pfizer):脂質調節劑係爲MTP抑制劑、角鯊烯合成酶 抑制劑、纖維酸衍生物、LDL受體活性之調高劑、脂肪氧 化酶抑制劑、或AC AT抑制劑，而其他脂質藥劑係爲膽固 醇酯轉移蛋白抑制劑；所用之抗高血壓劑係爲ACE抑制 劑、血管收縮素II受體拮抗劑、NEP抑制劑、NEP/ ACE 抑制劑、鈣通道阻斷劑、T -通道鈣拮抗劑、Θ -腎上腺 素阻斷劑、利尿劑、α —腎上腺素阻斷劑、雙重作用受體 掊抗劑（DARA )或心臟衰竭藥物，其中抗高血壓藥劑係 爲 ACE抑制劑，其係爲卡托比（captopril )、弗辛諾比 (fosinopril)、因那列比（enalapril)、里辛諾比（ lisinopril)、奎那比（quinapril)、本那扎比（ benazepril )、吩提 J:匕（fentiapril) 、 米比（ramipril) 或莫西比（moexipril ); NEP/ ACE抑制劑，其係爲歐馬帕垂列（omapatrilat )、吉莫帕垂歹lj ( gemopatrilat)或 CGS 30440 ; 血管收縮素II受體拮抗劑，其係爲爾貝沙滇（ i i_ b e s a r t a η )、洛沙滇（1 〇 s a r t a η )或唯沙滇（ val s artan )；比西酸阿洛氏平（amlodipine besylate)、 普瑞若辛（p r a z o s i n ) H C 1、唯瑞帕米（v e r a p a m i 1 )、尼 非氐平（nifedipine )、那朵洛（nadolol )、普瑞諾洛（ -118· 200522950 (13) propranolol )或可樂定（ci〇nicnne ) HC卜卡唯氐洛（ carvedilol)、阿滇諾洛（aten〇i〇i)、氫氯噻卩井（ hydrochloiothiazide)、托瑞西買（torasemide)、弗若西 貝（f u r 〇 s e m i d e )、螺內酯或節擴苯醯胺（丨n d a p a m丨d e ) ;且 脂質S周自卩劑係爲吩諾纖維酸酯（f e n 〇 f i b r a t e )、吉非 布札（gemfibrozil )、克洛纖維酯（c 1 〇 f i b r a t e )、阿唯 西買（avasimide) 、TS — 962、MD— 700、查利士膠（ cholestagel)、托西推比（torcetrapib) 、JTT— 705、菸 酸、LY295427、暴瑞塔扎（muraglitazar)及/或伊吉提 買(ezetimibe ) 。 2 1 ·如申請專利範圍第1 5項醫藥組合物，其中該 HMG CoA還原酶抑制劑係與血小板凝集抑制劑結合。 22·如申請專利範圍第21項醫藥組合物，其中該血 小板凝集抑制劑係爲阿斯匹靈、克洛比朵吉（ clopidogrel)、提克洛比定（ticlopidine)、二卩比卩定達摩 (dipydidamole)、伊弗托本（ifetroban)、阿西色買（ abciximab)、提若弗本 （tirofiban)、伊提弗本特 (eptifibatide )、阿那吉來（anagrelide) 、CS — 747、美 列扎托（m e 1 a g a t r a η )、西美列扎托（X i m e 1 a g a t r a η )、瑞 扎沙賓（r a z a x a b a η )或克洛比朵吉（c 1 o p i d o g r e 1 )與阿斯 匹靈之組合物。 23 .如申請專利範圍第1 5項醫藥組合物，其中其他 療劑係爲抗阿茲海默氏症劑或抗癡呆劑，其係爲9 -胺基 -119- 200522950 (14) 四氫吖啶（tacrine) HC1( Cognex ®)及朵尼比吉（ d ο n e p e z i 1 ) ( A ι· i c e p t ® ) 、7 —分泌酶抑制劑、一分 泌酶抑制劑及/或抗高血壓劑； 抗骨質疏鬆劑，其係爲副甲狀腺激素或雙膦酸酯·、阿 列朵耐（alendronate )、Ca受體促效劑或黃體素受體促 效劑； 激素替補療劑，其係爲選擇性雌激素受體調節劑 (SERM )； 酪胺酸激酶抑制劑； 選擇性雄激素受體調節劑； 抗心律不整劑，其係爲Θ -阻斷劑或爲鈣通道阻斷劑 或α —腎上腺素阻斷劑； 輔酶 Q s u b . 1 0 ; 調高第III型內皮細胞硝酸合成酶的藥劑； 軟骨保護性化合物，其係爲多硫酸化胺基多糖 (PSGAG )、葡萄糖胺、軟骨素硫酸酯（cs )、透明質 酸（HA )、戊聚糖多硫酸酯（PPS )、朵西塞克林 (doxycycline)或米諾塞克林（minocycline); 環氧合酶（COX ) - 2抑制劑，其係爲 Celebrex® (Searle)或 Vixx ® (Merck)或糖蛋白 Ila/IIIb 受體 拮抗劑； 5 - Η T攝取抑制劑； 生長激素促分泌劑； 抗動脈硬化劑； -120- 200522950 (15) 抗感染劑或使用於移植之免疫抑制劑或 2 4· —種醫藥組成物，用於治療血中膽 脂異常、血脂過高、血脂蛋白過高、B S LDL、血中三酸甘油酯過高或動脈硬化，或 或骨質疏鬆症，抑制膽固醇生物合成或降低 度及/或調節血淸膽固醇濃度，降低LDL 增加HDL膽固醇，及/或降低三酸甘油酯 異常、混合型血脂異常、B型LDL、A型 高、血中膽固醇過高、血中α —脂蛋白過低 過高或血中三酸甘油酯過高，及載脂蛋白Β 常’或降低La ( a )之濃度，或治療或預防 有關之疾病，或治療或預防或逆轉動脈硬化 防或治療阿茲海默氏症，或預防或治療骨質 骨質減少，或降低發炎標誌諸如C -反應性 或治療低階血管發炎，或預防或治療中風， 癡呆，或預防及治療冠狀心臟病及心肌梗塞 預防，或預防或治療穩定及不穩定心絞痛， 期預防，或心血管疾病之二期預防，或預防 管疾病，預防或治療末稍動脈疾病，或預防 管徵候群，或預防或降低進行心肌血管重建 或預防或治療微血管疾病諸如腎病變、神經 病變及腎病徵候群或預防或治療高血壓’預 病，尤其是第2型糖尿病及相關疾病’胰島 糖過高、血中胰島素過局、血中脂肪酸或甘 抗贅瘤劑。 固醇過局、血 ί LDL ^ A 型 阿茲海默氏症 血淸膽固醇濃 膽固_及/或 ，或治療血脂 LDL、血月旨過 、血中脂蛋白 代謝之其他異 其他與膽固醇 之發展，或預 疏鬆症及/或 蛋白，或預防 或預防或治療 之初期及二期 或冠心病之初 或治療末稍血 或治療急性血 過程的風險， 病變、視網膜 防或治療糖尿 素抵抗性、血 油丨辰度阔、肥 -121 - 200522950 (16) 胖、B型LDL、A型LDL、X徵候群、糖尿病倂發症、代 謝異常徵候群及相關疾病及性功能障礙’預防及治療癌瘤 損傷、癌前期損傷、腸胃惡性腫瘤、脂肉瘤及上皮腫瘤、 由癌誘發之虛弱（疲勞）、應激性大腸徵候群、克隆氏症 (Crohn’s disease)、胃潰瘍及膽結石、及HIV感染、藥 物誘發之脂肪營養不良及增殖性疾病，用以改善凝血穩 態、降低PAI — 1活性、減少纖維蛋白原及/或減少血小 板凝集，及或改善內皮功能，其包含治療有效量之如申請 專利範圍第1項之化合物。 25. 一種醫藥組成物，其用於治療與膽固醇相關之疾 病、糖尿病及相關疾病、心血管疾病、腦血管疾病，其包 含治療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物與降血脂 劑及/或脂質調節劑及/或抗糖尿病劑及/或心血管藥 劑、腦血管藥劑及/或其他類型療劑的組合物。 -122- 200522950 七 明 說 單 簡 號 符 表 為代 圖件 表元 代之 定圖 指表 :案代 圖本本 定一二 指c C 無 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： Z
    -5-
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