TW200418862A - Heteroaryl-ethanolamine derivatives as antiviral agents - Google Patents

Description

200418862 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係揭示六-(6)員雜芳基乙醇胺衍生物，尤其是提供 以下所述式（I)之化合物。此等化合物係用作抗病毒劑，尤 其是用作抗癌療族病毒之藥劑。 【先前技術】 癌療病毒包括一大族群之雙股DNA病毒。其亦為人類大 部分普通病毒疾病之來源。癌療病毒、單純癌療病毒1型及φ 2型（HSV-1及HSV-2)、帶狀疱疹病毒（VZV)、人顏細胞巨大修 型病毒（HCMV)、EB 病毒（Epstein-Barr virus)(EBV)、及人類 疱疹病毒6、7及8(HHV-6、HHV-7、及HHV-8)已經顯示會 感染人類。 HSV-1及HSV-2分別會造成嘴唇及生殖器之癌疹性受 損。其亦偶爾會造成眼睛及腦炎之感染。HCMV造成嬰兒之 分娩缺陷以及各種免疫不全病患之疾病，如視網膜炎、肺 炎、及胃腸疾病。VZV為水痘即帶狀疱疹之成因劑。EBV _ 造成感染性單核白血球增多正。其亦造成免疫不全病患中· 之淋巴瘤，且已經與伯奇（Burkitt’s)淋巴瘤、鼻咽癌、及或 奇今氏症有關。HHV-6為玫瑰疹之成因劑，且可能伴隨多 發性硬化及慢性疲乏併發症。HHV-7伴隨之疾病並不清 楚，但其可能包含於玫瑰疹之某些情況中。HHV-8與卡普 西（Karposi’s)内瘤、以淋巴瘤為主之身體空隙及多發性骨髓 炎有關。 受疮療病毒感染或疮療病毒之再復活會伴隨宿主之許多 87729 - 7 - 200418862 新血管疾病或症狀，如動脈硬化及因冠狀血管壁造成之再 狹窄。相信許多罹患再狹窄之病患，以下冠狀動脈硬塊切 除病母感染’尤其是CMV感染對於疾病之增生扮演重要角 色。動脈硬化相信係因宿主罹患整體感染疾病造成，尤其 是癌療病毒，如HS V、CMV及EB V。 動物族群（家百及伴侶）受疱疹病毒菌株之感染係區域性 的包含牛（牛疱疹病毒1_5，BHV)、羊（绵羊疱疹病毒1及2)、 狗（犬疱疹病毒1)、馬（馬疱疹病毒卜8 , EHV)、貓（貓刻疱疹_ 病毒卜FHV)、豬（擬狂犬病毒，PRV)、及許多類型之家禽。鲁 若為牛疱疹病毒，則動物可能罹患眼睛、呼吸或消化性疾 病。擬狂犬病為感染許多物種（如牛、馬、狗、雜、羊及山 羊）’導致快速死亡之極度接觸性傳染病毒病原體。該病毒 對於成豬無害，然而，其仍為接觸性感染且在三週内造成 .南度死亡率。馬受到馬苑療病毒之感染會造成神經性併發 症、呼吸道疾病及新生動物之疾病。貓之疱疹病毒感染會 造成貓科病毒氣管炎（FVR)，其特徵為鼻炎、氣管炎、喉炎_ 及結膜炎。 _ 由於六-(6)員雜芳基取代基在以下所述式I上之獨特位 置，因此本發明化合物證明對上述參考之疱疹病毒感染具 有出乎意料之外的活性，尤其是人類細胞巨大型病毒之感 染。 【資料揭示】 美國專利第6,239,142號揭示治療疱疹病毒感染之化合物 及其應用。 87729 200418862 WO 02/065 13揭示篩選4-羥基喳啉、4-氧代-二氩喳啉及4-氧代-二氯p塞吩p比症衍生物作為核甘酸疮珍病毒DNA多S学 抑制劑之方法。

Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3233-3236敘述將N-苄基胺轉 化成芊基氯之條件。 WO 95/28405揭示雙環4吩衍生物及其用作與荷爾蒙拮 抗劑有關之促性腺激素。 EP 443568揭示嘧吩衍生物，其製造及應用。 WO 02/04445揭示各種三環蕊結構，其具有對抗疱疹病毒 之抗病毒活性。 WO 02/04444、WO 02/04443、及 WO 02/04442揭示各種雙 環蕊結構，其具有對抗疱疹病毒之抗病毒活性。 美國專利第6,248,739揭示蕊結構為喳啉，且用作對抗疱 疫病毒之抗病毒劑之化合物。 WO 00/53178，WO 00/53179，WO 00/53180，WO 00/53131 ，WO 00/53185及WO 00/53602揭示作為釋出荷爾蒙之促性 腺激素之拮抗劑之6-氮雜啕哚化合物。 美國專利第6,346,534及WO 00/69859揭示作為釋出促性 腺激素荷爾蒙受體拮抗劑之咪唑并-及吡唑并[l，2-a]嘧啶 -4-酮0 WO 94/12461揭示用作可能治療AIDS、氣喘、關節炎及 其他發炎疾病之雙環蕊結構。 【發明内容】 本發明提供一種下式I之化合物，其對映體、非立體異構 200418862 物或互變體異構物，或其醫藥接受性鹽

R2 其中 R1為 (a) C1， (b) Br， (c) F ，或 (d) CN ； R2為

之C (a)視情況以一或多個〇H或Cm烷氧基取代 基’或 (b) (CH2)mOCH2CH2OH 以為匕^烷基 R4為經由碳員子鍵結之具有1、2或3個氮原子之士 r ’、員雜 芳基，其中R4係視情況融合於苯環上，且視情沉以一或多 個R6取代； R5為 (a) Η ，或 (b) 視情況以〇 Η取代之C1 ·2燒基； R6為 (a)鹵基， … -10- 87729 200418862 (b) 〇CF3， (C)氰基， (d) 硝基， (e) CONR7Rs， (f) NR7R8， 且視情況以一或 (g) Cp燒基，其係视情況部分不飽和， 多個R9取代， ⑻ 0(CH2CH20)nRi〇， ⑴OR10，或 (j) co2r10 ； R7及R8獨立為 (a) Η， (b)視情況以鹵基、Cy烷基或Cy烷氧基取代之苯基， (0視情況以一或多個ORi〇、苯基或鹵基取代基取代之 C 1 - 7燒基， (d) C3-8環烷基， (e) (C=0)Rn，或 (0與其所附接之氮形成het之R7及R8，其中het為具有1、 2或3個選自由氧、硫或氮組成之雜原子之五_(5)或六_(6)員 雜環’其中het係視情況以Cw烷基取代； R9為 (a) 氧代， (b) 视情況以函基、Ci_7燒基或Ci_7垸氧基取代之苯基， (c) OR10 , '· -11 - 87729 200418862 ⑷ o(ch2ch2)or丨0 ’ (e) SR!0 , (f) nr7r8， (g) 函基， (h) C02R10， (i) CONRl0R丨0，或 (j) 視情況以ORiG取代之C3·8環烷基，

Ri〇為 (a) Η， (b) C"烷基， (c) C3.8環烷基，或 (d) 視情況以自基、Ci·7烷基或烷氧基取代之苯基， Rn為 (a) C1 ·7燒基， (b) ¢3-8¾•燒基，或 (c) 視情況以鹵基、Ch烷基或烷氧基取代之苯基， η為 1、2、3、4或5 ;且 m為1或2。 本發明另一目的亦提供如下： 包括醫藥可接受性載劑及有效量之式I化合物之醫藥組 合物， 治療或預防哺乳動物疱疹病毒感染之方法，包括對哺乳 動物依其需求投與式I之化合物，或其醫藥可接受性鹽， 一種抑制病毒DNA聚合物酶之方法，包括在活體内或活 -12- 87729 200418862 心外使5c合物酶與有效抑制量之式〗化合物或其醫藥可接 受性鹽接觸， 冶療或預防哺乳動物疱疹病毒感染之醫藥用之式I化合 物或其醫藥可接受性鹽。 本1明亦楗供新穎中間物及本文中所揭示用於製備式I 化合物之方法。 【實施方式】 針對本發明之目的，各種含烴基團之碳原子含量係以字 首表示基團中最小及最大碳原子數，亦即字首Ci-j表示整數_ 1至整數碳原子數之基團。因此，例如（CU7)烷基係指一 至七個碳原子之垸基，包含甲基、乙基、丙基、丁基、戊 基、己基及庚基，其直鏈或支鏈形式。 "自基”或，，卣素"一詞係指元素氟（F)、氯（C1)、溴（Br)及碘 (I) 〇 C3·8環烷基’’一詞係具有3至8個碳原子之非芳系碳環。 "烷氧基"一詞係指R0_，其中R為之前定義之烷基或環烷_ 基。 # ”雜芳基”一詞係指芳系雜環基。 热習本技藝者應了解具有對掌中心之本發明化合物可以 光學活性及消旋形式存在且分離。部分化合物可呈現多 怨。需了解本發明包含本發明化合物之任何消旋、光學活. 性、多態、互變體或立體異構物形式或其混合物，均具有 本文中所述有用之性質，且製備光學活性形式為技藝中習 知（例如，藉由再結晶技術溶解消旋形式、藉由光活化起始 87729 •13· 200418862 物貝合成、藉由對掌性合成或藉由使用對掌性靜態相之層 析分離），及如何使用本文中所述標準試驗或使㈣藝中^ 知之其他類似試驗測定抗病毒活性。 本發明之化合物通常係依據IUPAC或cAS命名系統命名。 醫樂可接文性鹽係指帶有母體化合物之生化效力及性 質’且不具有生化或其他不必要性之鹽。 哺礼動物”係指人類及動物。動物尤其指例如食用動物 或寵物。 ’’視情況"或”可能為”意指隨後所述之狀況或環境可能（但2 並非一定）發生，且該敘述包含狀況或環境發生之情況及並 未發生之情況。 醫藥可接受性載劑"意指通常為安全、無毒且沒有生化 或其他不必要作用之用於製備醫藥組合物之載劑，且該載 劑包含獸醫用途以及人類醫藥用途上均可接受之載劑。說 明書及申請專利範圍中所用之”醫藥可接受性載劑”包含一 種或超過一種之載劑二者。 _ 尤其’本發明之式I具有式IA中所示之立體中心： _

尤其’包括超過51%式IA化合物之組合物。 尤其，包括超過75%式IA化合物之組合物。 尤其’包括超過90%式IA化合物之組合物。 87729 -14- 200418862 尤其’包括起過98%式ΙΑ化合物之組合物。 尤其，R1為氣， 尤其，烷基， 尤其，R2為甲基、乙基或正丙基， 尤其，R2為甲基， 尤其，R2為以一或二個羥基取代之Cl3烷基， 尤其，R2為2-羥基乙基、3-羥基丙基或2,3-二羥基丙基， 尤其’ R2為以Cw燒氧基取代之cU4燒基， 0 尤其，R2為以甲氧基取代之Cl_4烷基， · 尤其’R2為2 -甲氧基乙基， 尤其，R2 為 CH2CH20CH2CH20H， 尤其，R3為甲基， 尤其，R3為乙基， 尤其，R4為經由碳原子鍵結之具有一、二（2)或三 個氮原子之六-(6)員雜芳基。 尤其，R4為吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡畊_2_ φ 基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、2-噠呼-3-基、嘧啶-5-基、α達啡· -4-基、（1，2,4-三啩-6,基）、（1，2,4-三啡-3-基）、（1，3,5-三呼·2_ 基）或（1，2,4-三畊-5·基）。 尤其，R4為經碳原子鍵結之具有一（丨）或二（2)個氮原子之 六-(6)員雜芳基。 尤其，R4為吡啶-2_基、吡啶-3-基、吡啶_4-基、吡啩 基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、2-噠畊-3-基、嘧啶-5-基或噠畊 -4-基。 87729 15- ‘明 18862 尤其，R4為p比淀-2-基。 尤其，R4為經由碳原子鍵結之具有一（1)、二（2)或三（3) 個氮原子，且其中R4與苯環稠合之六·⑹員雜芳基。 尤其，R4為異喹啉-3-基、喳啉_3_基、喳啉基、喳唑啉 ^基、喹十林_2_基、噌啉小基、（ι，2，心苯并三啡小基）、 秀喳啉-1-基、異喹啉基、喹啉_4_基、喹唑啉_4_基、酞 井-1-基或嗜琳-4-基。 尤其，R4為經由碳原子键結之具有一（1)或二（2)個氮原 予，且其中R4與苯環稠合之六_(6)員雜芳基。 尤其，R4為異喳啉-3-基、喳啉_3_基、喳啉-2_基、喳唑啉 •2-基、喹唑啉·2·基、噌啉_3_基、異喹啉_丨·基、異喹啉_4_ 基、4:琳-4-基、ρ奎峻淋_4_基、献畊-1-基或噌琳_4_美。 尤其，R為經由碳原子键結之具有一（1)個氮原子，且其 中R4與苯環稠合之六-(6)員雜芳基。 " 尤其，R為異峻ρ林-3-基、0奎ρ林-3-基、π奎琳_2_基、異奎株 -1-基、異ρ奎琳-4-基、π奎淋-4-基。 尤其，R4為視情況以R6取代。 尤其’ R4為峨淀-3-基、ρ比淀-4-基、π比淀基、6甲美 唉-2-基、喊淀-2-基、说喷-2-基或π奎淋-2-基。 尤其，R5為氫。 尤其，R5為甲基或乙基。 尤其，R5為羥基甲基、卜羥基乙基或2-羥基乙基。 尤其，R6為0Η、鹵基、Ci-4烷基、CK4烷氧基、羞甘 乱I、石肖 基、OCF3、NR7R8、或 CONR7R8 〇 87729 -16- 200418862 尤其，R6為甲基。 尤其，R6為胺基、嗎啉、哌啶、唬啫或吡咯啉啶。 本發明之實例包含（但不限）下列： (1) 消旋- N-(4 -鼠辛基）_2_(((2•經基-2*^比淀基乙基）（甲 基）胺基）-甲基）-7-甲基氧代_4,7_二氫,塞吩并[2,3-b]吡啶 --5-羧醯胺， (2) (+)-N-(4-氣苄基），2·(((2-羥基比啶-3·基乙基）（甲基）· 胺基）-甲基）_7_甲基氧代_4,7-二氫嶁吩并[2,3-b]吡啶乃_ 叛驢胺， 0 (3) 消旋-N-(4-氯芊基）_2_(((2_羥基吡啶基乙基）（甲 基）胺基）-甲基）-7-甲基-4_氧代_4,7_二氫嘧吩并[2,3_b]吡啶 -5-羧醯胺， (4) 消旋-N-(4-氯芊基）-2_(((2_羥基吡啶基乙基）（甲 基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代·4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶 -5 -叛酿胺， (5) (+)-N-(4-氣爷基）-2-((((2R)-2-羥基 _2_ 吡啶 _2-基乙 _ 基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]· 叶匕淀_5-複醯胺， (6) 消旋-N-(4-氣苄基）_2-(((2-羥基-2-(6-甲基吡啶-2,基） 乙基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘍吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (7) 消旋-N-(4-氯芊基）-2-(((2-羥基-2-喳啉-2-基乙基）（甲 基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘍吩并[2,3-b]P比咬 -5-羧醯胺， \ 87729 -17- 200418862 (8) 消旋-N-(4-氯苄基）-2-(((2-羥基-2-嘧啶-2-基乙基）（甲 基）胺基甲基）-7-甲基I氧代4,7_二氫,塞吩并[2,3帅比症 -5 ·複gM胺， (9) N-(4-氯苄基）-2-((((2R)_2-瘦基-2-嘧淀-2-基乙基）（甲 基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代_4,7-二氫嘍吩并[2,3_b]吡啶 -5-羧醯胺， (10) 消旋_N-(4-氯苄基）-2_(((2-羥基|吡畊_2_基乙 基）（T基）胺基）-甲基）-7 -甲基-4-氧代-4,7-二氫p塞吩并[2,3-b]· 外匕淀-5 -叛酸胺， (11) N-(4-氯芊基）-2-((((2R)_2_羥基-2-吡畊-2-基乙基）（甲 基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代_4,7_二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶 -5-羧醯胺， (12) N-(4-氣芊基）-2-(((2-經基-2-噠畊-3-基乙基）（甲基） 胺基）-甲基）_7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5_ 叛酿胺， (13) 消旋-N-(4_氯苄基>7_乙基_2·(((2•羥基_2一比畊冬基春 乙基）（曱基）胺基）·甲基）-‘氧代-4,7-二氫喳吩并[2,3_b]吡肇 啶-5-羧醯胺’ (14) 消旋-N-(4-氯苄基）-7-乙基-2-(((2-羥基-2-p比啶-2-基 乙基）（甲基）胺基甲基）_4_氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡 啶-5-羧醯胺’ (15) 消旋-N_(4_氯字基）J-丙基-2-(((2-羥基-2-吡啶-2-基 乙基）（甲基）胺基）-甲基X氧代-4,7-二氫，塞吩并[2,3-b]吡 啶-5-羧醯胺’ -18- 87729 200418862 (16)消旋-N-(4-氣字基）-2-(((2-輕基-2-;比_ -2-基乙 基）（甲基）胺基）-甲基）-4-氧代-7-丙基-4,7-二氫p墓吩并[2,3-b] 17比淀-5 -叛酿胺， (17) N-(4-氣爷基）-7-(2，3-二每基丙基）-2-((((2R)-2-禮基 -2-外1：淀-2-基乙基）（甲基）胺基）-甲基）-4-氧代_4,7_二氫p塞吩 并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (18) N-(4-氣爷基）-7-(3-經基丙基）-2-((((2 R)-2-輕基-2-p比 淀-2-基乙基）(甲基）胺基）-甲基）-4-氧代-4,7 -二氫p塞吩并0 [2,3-b]p比淀-5-叛酿胺， 盡 (19)消旋-N-(4-氯芊基）·7-(3-羥基丙基）-2-((((2R)-2-羥 基- 2-σ密淀-2-基乙基）（甲基）胺基）-甲基）-4 -氧代-4,7-二氫4 吩并[2，3 - b ] p比淀-5 -棱酿胺’ (20) N-(4-氯卞基）-7_(2-每基乙基）-2-((((2R)-2-經基-2-叶匕 淀-2-基乙基）（甲基）胺基）-甲基）-4-氧代-4,7-二氫4吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (21) 消旋-N-(4-氣爷基）-2-(((2 -經基-2-ρ比啡-2-基乙❿ 基）（甲基）胺基）-甲基）-7-(2-甲氧基乙基）-4_氧代-4,7-二氫® ρ塞吩并[2,3-b]p比淀-5-幾酿胺， (22) N-(4-氯芊基）-2-((((2R)-2·羥基-2-吡畊-2-基乙 基）（甲基）胺基）-甲基）-4-氧代-7-(2-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基 氧基）乙氧基）乙基）-4,7-二氫嘍吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (23) N-(4-氟苄基）-2-((((2R)-2-羥基-2-吡啶-2-基乙 基）（甲基）胺基）-甲基）-7·甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b] 口比淀-5-叛醯胺， 、 -19- 87729 200418862 200418862 基-2 •4,7-二！ & Ά吡啶-2-基乙 二氫嗤吩并[2,3-b] ·ζ·吡啶-2-基乙 二氫噻吩并[2,3-b] (24) N-(4-氰基苄基）-2_((((2叫2_幾 基）（甲基）胺基）基）-7-甲基-4-氧代·4 . 叶匕淀-5-叛胺， (25) N-(4-溴苄基）_2_((((2r>2_ 羥基 基）（甲基）胺基）-甲基）_7_甲基-4-氧代_4,7_ 吡啶-5-羧醯胺，及其醫藥可接受性鹽。

式⑴化合物可如圖A中所述般製備。式A1之化合物（其中 X為離去基（例如甲烷磺酸鹽、氯化物或溴化物））均在非親核 性驗（例如二異丙基乙胺）存在下，於極性溶劑（例如dmf) 圖A-Ο敘述本發明式⑴化合物之製備。 可由此等圖中所述之程序，以熟習有機价 中’以式R4R5C(OH)CH2NH(R3)之二級胺處理，獲得式α·2 之產物。熟習本技藝者應了解，在某些情況下r4r5c(〇H)Ch2 NH(R3)中存在之羥基及其他路易斯鹼性或酸性官能度可能⑩ 需要過度性保護，以協助圖A中已經完全建立之程序_ (Greene，T. W·; Wuts，P· G· M·有機合成中之保護基 (Protective Groups in Organic Synthesis)，1999)所述之偶合。

圖A

87729 -20 200418862 或者，如圖B中所述般製備式⑴化合物係。式a. 1之化合 物（其中X為離去基（例如甲烷磺酸鹽、氣化物或溴化物））係 在非親核性鹼（例如二異丙基乙胺）存在下，於極性溶劑（例 如DMF)中，以式R4R5c(〇H)CH2NH2之一級胺處理，獲得式 Β·1之產物。所得二級胺再藉由熟習本技藝者一般已知之反 應，如（1)使Β · 1與相對應之燒基函化物、二烷基磺酸酯或燒 基芳基-磺酸酯反應，或（2)式匕丨與醛（例如甲醛或乙醛）在還 原劑（例如氰基硼氫化鈉或三乙氧基硼氫化鈉）存在下反應 坑化’獲得一般式A.2之化合物。

圖B A.1

A.2 或者，如圖C中所述般製備式⑴化合物。式八」之化合物 (其中X為離去基（例如甲烷磺酸鹽、氯化物或溴化物係在 非親核性鹼（例如二異丙基乙胺）存在下，於極性溶劑（例如< DMF)中，以烷基一級胺（例如甲基胺或乙胺）處理，獲得式 C· 1之產物。所得二級胺再於非親核性鹼（例如二異丙基乙胺） 存在下，於極性溶劑（例如DMF)中，以式R4R5c(〇H)CH2X(其 中X為Cl、Β〇之親核基處理，或以還氧化物處理，獲得式 Α·2之產物。或者，式c.i之化合物依據圖〇，以式 R C(0)CH2X(其中X為ci、Br)之基酮烷化，獲得] 之產物。所得胺基酮再與適用之非對掌性或對掌性改質之 87729 -21 - 200418862 還原劑（例如NaBH4或二異皮諾肯苯基氣硼烷（diiso-pinocamphenylchloroborane))還原，獲得式 α·2之化合物。

圖C Α.1

圖D Α.2

Α.2 前驅物Α.1係自相對應之醇（Υ=0Η)，藉由在有機鹼（例如 咐淀或2,4,6-可力啶）及若需要之活化劑（例如dmaP)，圖Ε , 存在下，以甲烷磺醯氣處理製備。或者，式A1之化合物係 藉由在適當落劑（例如氯仿、二氯甲烷、丨，2-二氯乙烷或苯） 中，以氯甲酸乙酯處理三級胺基衍生物（例如Y=N(CH3)2或 4 -嗎琳基）製備。

圖E

接著’依據美國專利第6,239，142號中所述或下圖ρ、g及 中列舉之私序製備-般式Ε· 1之化合物。 如圖F中戶斤M y 係在四氫吱喃及低溫中，以二異丙基醯胺 87729 -22- 200418862 姜里使3臭-2-鼠p塞吩（F. 1)金屬化’接著添加仲甲酸獲得醇 F.2。游離羥基使用慣用之方法（Greene，t. W.; Wut^ P. G Μ Protective Groups in Organic Synthesis，1999)保護，如藉由 以相對應之5夕燒基氯化物及弱驗（例如咪吐）在極性溶劑（例 如DMF)中處理之第三丁基二甲基矽烷基醚（TBS)。；ρ·3以正 丁基經金屬化’接著添加N-甲氧基甲基乙醯胺，獲得甲 基酮F.4。在強鹼（例如氫化鈉）存在下，使F 4與碳酸二甲酯 縮合’獲得酮酯F.5。化合物F.5再於乙酸酐及三乙基原甲酸 酯之混合物中回流，獲得中間物晞醇醚，其再以一級胺或2 苯胺（例如R2NH2)縮合，獲得式F.6之化合物。所得烯胺再藉 由於鹼（例如氫化鈉、碳酸鉀或第三丁氧化鉀）存在下，於適 當溶劑（例如THF、DMF或第三丁醇）中加熱環化，獲得F7。 式F.7之酯藉由（a)已經取代之芊基胺（例如心氯苄基胺、4-氟卞基胺或4-溴芊基胺），在高溫下處理，或（b)以無機鹼如 氫氧化納惠化，獲得相對應之幾酸，其再與以1，1，_談基二 咪唑（或其他適用之羧酸活化劑）調節之經取代苄基胺偶_ 合，轉化成一般式F.8之醯胺，羥基保護基後續去保護獲得_ E.1係經由一般程序完成，如若為矽烷基醚保護，則以四丁 基銨氟化物處理。 -23- 87729 200418862

圖F cx

Br Cl

F.1 F.5

式以之化合物（Y=nr2)可如圖G中所述般製備。在四氮唉 喃中及低溫下’以二異丙基酿胺鐘使3I2H分（叫金 屬化，且與N，N-二甲基甲醯胺縮合，獲得羧醛G」。^丨以φ 胺（例如嗎啉）、乙酸及適當還原劑（例如三乙醯氧基硼氫化⑩ 鈉）處理還原性胺化，獲得式G.2之嘍吩。G2以正丁基鋰金 屬化，接著添加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺，獲得甲基酮σ·3。 使G.3與碳酸二甲酯在強鹼（例如氫化鈉）存在下縮合，獲得 酮酯G·4。所得酮酯再於回流之二甲苯中，以芊基胺（例如 4_氯卞基胺、4-氟芊基胺或4-溴芊基胺）處理，獲得式g.5之 酮C胺。式G.5再於乙酸酐及三乙基原$酸醋之混合物中回 心’獲得中間物烯醇，其再與一級胺或苯胺（例如R2NH2)縮 87729 -24- 200418862 合，獲得式G.6之化合物。所得晞胺再藉由於驗（例如氮化 鈉、峡I鉀或第一丁氧化鉀）存在下，於適當溶劑（例如 THF、DMF或第二丁醇）中加熱環化。

或者’如圖Η中所述般製備式Ε1(γ=〇Η)之化合物。‘羥 基4吩并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯（J Heterocyclic Chem.❿ 1977，14，807)以二至六當量之二異丙基醯胺鋰在低溫下金_ 屬化，接著與二甲基甲醯胺反應，獲得化合物H.2。於極性 溶劑（例如乙醇）中，以適當還原劑（例如NaBH4)處理η·2，獲 得醇Η.3。所得酯再於高溫下或在熟習本技藝者習知之其他 一般醯胺形成條件下，與經取代之芊基胺（例如，扣氯芊基 胺、4-氟爷基胺或4-溴芊基胺）反應，獲得式η.4之化合物。 化合物Η·4藉由以選用之經取代烷基_化物或烷基磺酸 醋’在驗（例如碳酸鉀）存在下處理，或在Mitsunobu條件下， 87729 -25- 200418862 藉由與選用之經取代燒醇反應，於環氮處燒化，獲得一般 式E.1之化合物。本反應中所用該烷基鹵化物之特定實例包 含（但不限）碘甲烷、碘乙烷、1-碘丙烷、1-碘丁烷及丨-溴-2-甲氧基乙烷。熟習本技藝者應了解，某些情況下，上述步 驟中所用之r2x(x=鹵基或續酸g旨）或R2〇H試劑中存在之經 基官能度之過度性保護可能必要，以協助圖Η中或圖A-E中 所述後續化學中所述之偶合。本反應中所用詨經保護經基 燒基鹵化物之特定實例包含（但不限）2兴2-溴乙氧基）四氫_ -2Η-吡喃、2-(2-碘乙氧基）四氫_2Η-吡喃、2-(3•溴丙氧基）馨 四氫-2Η-吡喃、2-(3-琪丙氧基）四氫·2Η-吡喃、4-(溴甲 基）-2,2-二甲基二吟茂烷、2_(2私氯乙氧基）乙氧基）四 氫-2Η-吡喃、及2-(氯甲氧基）乙基苯甲酸酯。在最終或中間 階段處使此等情況去保護之程序已經充分建立㈣τ_ W·; Wuts，Ρ· G· Μ·有機合成中之保護基(pr〇tective G_ps in Organic Synthesis), 1999) 〇 H.2

87729 -26 - 200418862 圖A中之胺R4R5C(OH)CH2NH(R3)可購得，可藉由熟習本 技藝者已知之程序製備，或可由圖1-0中說明之方法製備。 如圖I中所示，市售甲基酮1.1可經鹵化（X=C1、Br)獲得式Ι·2 之鹵基酮。所得li基酮可經還原，獲得用於非對掌性（例如 NaBH4/CeCl3)使用或對掌性還原條件（例如Hamada，T·; Torii， Τ·; Izawa，Κ·; Noyori，R.; Ikariya，T. Org. Lett· 2002，4, 4373-4376)使用之相對應鹵代醇1.3。所得鹵代醇再以一級 胺（例如甲基胺或乙胺）處理，獲得式1.5之胺。或者，鹵基 酮可以一級胺（例如甲基胺或乙胺）直接處理，獲得胺基酮 1.4，其可再於非對掌性或對掌性還原條件（Ohkuma，T·; Ishii， D.; Takeno, H.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6510-6511; Kawamoto, A.; Wills, M. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11，3257 - 3261)下還原，獲得式1.5之化合物。此情況 下，鹼性氮可能需經過度性保護（例如胺基甲酸第三丁酯）， 以協助還原。前驅物N-Boc胺基酮J.2可如圖J中所述般製 備，其中Weinreb醯胺衍生物（Y=N(CH3)(OCH3)(以文獻中習 知之方法製備，例如Sibi，M. Org. Prep. Proc. Int. 1993，25, 15-40)係在四甲基乙二胺存在下於低溫下與金屬化二甲基 胺基甲酸第三丁酯反應。亦經過該還原之其他式J. 1化合物 包含羧醯胺（其中Y=4-嗎啉）及硫醇酯（例如Y=SPh)。 -27- 87729 200418862

R4 〇 人 CH3 R4 —又N、R3 \Λ 1.2 t.3 R4 HO 人 —HO心、丨 1.4 1.5 圖J 又。之人。c -—~" Η<χζ

J·1 - Γ，3 Z = BOC *^l.5 Ζ = Η 或者，如圖κ中所示’式rVc(〇h)CH2Nh(r3)之特定胺 可由市售或以熟習本技藝者習知之方法製備之羧醛製 備。Κ·1以锍化物（例如三甲基锍碘）環氧化，獲得式κ·2之環 氧化物，環氧化物以一級胺（例如甲基胺或乙基胺）處理，獲 得式L5之化合物。 圖Κ ηΛ«4 一^R4 " h。又Ί Κ·1 Κ.2 1.5 如圖L中所示，式R4R5C(OH)CH2NH(R3)之特定胺亦可由 羰基衍生物，藉由在四甲基二胺存在下及低溫下，與金屬 化二甲基胺基甲酸第三丁酯反應，獲得經BOC-保護之胺基 -28- 87729 200418862 醇L.2。接著於酸性條件（例如三氟乙酸或鹽酸）下斷鏈，或 於鹼性條件（例如氫化鈉）下呤唑啉啶酮環化，接著鹼水解， 獲得式L.34化合物。當R5為羥基甲基、羥基乙基或丨_羥 基乙基時，羥基係使用慣用之保護基（Greene, T w.; Wuts，p. G. Μ· Protective Groups in Organic Synthesis，1999)過度性保 護，在如圖A中所述般於偶合之前或之後去保護。 R4 〇^"R5 L.1 H〇4^N^CH3 L2

如圖Μ中所示’式R4R5c(〇H)CH2NH(Ry之特定胺亦可由 甲基胺基乙醛或甲基胺基_乙醛（例如（甲基（三氟甲烷磺醯 基）胺基）乙醛）（Μ·1)之經保護形式製備。在低溫下以金屬化 硪芳基試劑處理Μ·1 ’獲得式Μ.2之醇。氮保護基去保護後 (例如若為二氟甲燒績酿基，則在醚溶液中以無機酸處理）， 獲得式1.5之胺。熟習本技藝者應了解在某些情況下，R4中 存在之路易斯鹼或酸官能性可能需經過度性保護，以協助 金屬試劑之形成及圖L中所述後續添加，其程序已完全建立 (Greene，Τ· W·; Wuts，Ρ· G M有機合成中之保護基 (Protective Groups in Organic Synthesis)，1999) 〇

HO 人^N、R3 M.2 I.5

OHC R3 N CPh3 M.1 87729 -29- 200418862 當胺R4R5C(OH)CH2NH(R3)之之R5取代基為甲基或乙基 時，胺可如圖N中所述般製備。烯烴N. 1係在醚溶劑中，使 用催化量之硫酸，與N-溴丁二醯亞胺反應，獲得溴代醇 N.2。所得溴代醇再以一級胺（例如甲基胺或乙胺）處理，獲 得式N.3之胺。

圖N

R4 __ R4 R4 H h2c^r5 ^ ΗΟφ^ΒΓ H〇4^N'R3 N.1 N.2 N.3 式R4CH(OH)CH2NH(CH3)之特定胺亦可依據圖o中所述 方法，自R4CH(OH)CH2NH2之一級胺製備。式0.1之胺基醇 係以碳酸二甲酯或亦以第三丁氧化鉀處理，獲得式0·2之哼 吐淋淀酮。所得吟吐淋淀酮再於驗水溶液（例如氫氧化鉀） 存在下水解，獲得式0.3之胺基醇。 圖0 ΗΟ R4 0.1 0.2 CH3 0.3 製備圖B中所用R4R5C(OH)CH2NH2—級胺之方法為熟習 有機合成之技藝者所習知（Bergmeier，S. C. Tetrahedron 2000, 56，2561-2576)。除本文中所述外，代表性合成實例包含2-胺基-Ι-p奎淋-3-基乙醇（Zymalkowski，F.; Tinapp，P. Justus Liebigs Ann· Chem. 1966, 699, 98) ; 2-胺基-l-ν»奎淋-4-基乙醇 (Eiter，Κ·; Mrazek，E. Monatsh. Chem. 1952，83，915) ; 2-胺 -30- 87729 200418862 基- l-p比淀-4-基乙醇、2 -胺基- l-p比症-3-基乙醇及2 -胺基-1-口比淀-2-基乙醇（Burrus，H·; Powell，6· J. Am· Chem· Soc. 1945， 67, 1468) 〇 式（I)之化合物可製備成單一對映體或製備成包含消旋混 合物之單獨對映體之混合物。由單獨對映體之混合物或消 旋混合物優先獲得單一對映體之方法為熟習有機化學技藝 者所習知。該方法包含（但不限）使非立體鹽（例如酒石酸鹽 或樟腦磺酸鹽）優先結晶，以對掌性非消旋試劑共價衍生φ 化，接著以慣用方法（例如結晶、層析分離或蒸餾）分離所得^ 非立體異構物，且化學反轉成化合物，模擬移動床技術， 或使用對掌性靜態相之高/中-壓液態層析（Eliel，E. L.有機 化合物之立體化學（Stereochemistry of Organic Compounds)， 1994; Subramanian, G. Chiral 分離技術（Separation Techniques): A Practical Approach，2001)。此等技術亦可用 於是（I)之最終化合物上，或用於帶有立體中心之化合物（I) 之任何中間物上。而且，為以上述任一方法協助分離，式# ⑴之化合物或帶有立體中心之式（I)化合物之任何中間物均® 可與非對掌性試劑短暫的反應、分離，再藉由標準合成技 術反轉成標示化合物。 熟習本技藝者應了解所述之合成程序本質上僅為代表 例，且另外之合成方法均為熟習有機化學技藝者所習知。 本發明之化合物及其醫藥可接受性鹽可用作抗病毒劑。 因此，此等化合物可用於對抗動物之病毒感染。尤其此等 化合物具有抗疱疹病毒、細胞巨大型病毒（CMV)之抗病毒 -31 - 87729 200418862 活性。此等化合物亦具有抗其他疱疹病毒之活性，如水痘 帶狀症珍病毒、EB病毒（Epstein-Barrvirus)、單純疮修病毒 及人類疱疹病毒8型（HHV-8)。 本發明之化合物亦可用於處理許多心血管疾病，如動脈 硬化症及再狹窄。此等疾病與管狀動血管壁之發炎有關， 造成疽療病毒之感染或再度活動。 本發明之化合物亦可用於治療動物之癌療病毒感染，例 如因牛疱疹病毒1-5(BHV)、绵羊疱疹病毒1及2、犬疱疹病 毒1、馬疱疹病毒1-8(EHV)、貓科疱疹病毒l(FHV)及擬狂犬 病毒（PRV)造成之疾病。 醫藥鹽 式I之化合物可依其天然形式使用或以其鹽使用。當需要 形成安定之無毒鹽時，化合物較好以其醫藥可接受性鹽投 藥。醫藥可接受性鹽之實例為與形成生理上可接受之陰離 子之酸形成之有機酸加成鹽（例如甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸 鹽、乙酸鹽、擰檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、 苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、氧代戊二酸鹽及甘油基磷酸鹽）。 亦可形成適用之無機酸鹽，包含鹽酸鹽、氫漠酸鹽、硫酸 鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽及碳酸鹽。 醫藥可接受性鹽可使用技藝中習知之標準程序製備，例 如藉由使本發明之化合物與適用之酸反應，獲得生理上可 接受之陰離子。 投藥-路徑 治療或對抗哺乳動物（亦即人類及動物）病毒感染之治療 -32- 87729 200418862

非經腸胃投藥包含非直接注射產生全身作 其醫藥組合物及其他抗病毒劑 直腸、經黏膜或經腸内投藥。 生全身作用或直接注射 之區域。非經腸胃投藥之實例為經皮下、經靜脈内、 -肉内經皮、腦脊髓膜内、眼内、經鼻、肌肉内注射或 灌入技術。 ，局4投藥包含可輕易以局部應用處理之感染區域或器 备例如眼睛、耳朵（包含外耳或中耳感染）、陰莖、外傷、 皮膚包含表皮及下層真皮結構，或其他較低之腸道。其亦❿ 包含經皮輸送產生全身性作用。 直腸投藥包含栓劑形式。 經黏膜投藥包含鼻内氣溶膠或吸入性應用。 車父佳之投藥路徑為口服及非經腸胃。 及調配物 本發明之醫藥組合物可以技藝中習知之方法，例如以慣 用之混合物、溶解、造粒、製造糖粉、磨細、乳化、包封、籲 包裝、凍乾法或噴霧乾燥製造。 · 依據本發明應用之醫藥組合物可依一般方式，使用一或 多種生理上可接受之載劑（包括佐藥及助劑，其可協助活性 化合物加工成醫藥上可用製劑）調配。適用之調配物係依選 用之投藥路徑而定。 針對口服投藥，化合物可藉由結合活性化合物及技藝中 習知之醫藥可接受性載劑調配。該載劑可使本發明化合物 調配成錠劑、藥丸、藥錠、包衣錠、膠囊、液態溶液、乳 -33- 87729 · 200418862 液、凝膠、糖漿、漿料、懸浮液等 卞/從守供病患口服攝取。載 劑可為至少-種亦可作為稀釋劑、加味劑、溶解劑、潤滑 劑、懸浮劑、結合劑、錠劑崩解劑及包封劑功能之物質。 該載劑或佐藥之實例包含（但不限）碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑 石、薦糖、乳糖、果膠、糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、澱 粉、明膠、纖維素物質、低溶點蠟、可可亞奶油或粉末、 聚合物如聚乙二醇及其他醫藥可接受性物質。 包衣錠蕊係以適當之塗覆提供。針對該目的，可使用濃 縮之糖溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基2 吡咯啶酮、卡伯醇（carbopol)凝膠、聚乙二醇、及/或二氧化 鈥、党光溶液及適用之有機溶劑或溶劑混合物。錠劑或包 衣敲中亦可添加染料或顏料’以辨識或使活性化合物劑量 之不同結合特性化。 可口服使用之醫藥組合物包含由明膠以及由明膠可塑劑 如甘油或山梨糖醇製成之軟質密封膠囊製成之推入式膠 囊。該推入式膠囊可含與填料如乳糖、結合劑如澱粉、及/ H 或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂，及選用之安定劑預混合之活w 性成分。軟質明膠中，活性化合物可溶解或懸浮於適用之 液體中，如脂防油、液態鏈燒、液態聚乙二醇、克雷莫咬 (cremophor)、肯普莫（capmul)、中等或長鏈單-、二·或三甘 油醚。該調配物中亦可添加安定劑。 液態組合物包含溶液、懸浮液及乳液。例如，此等溶液 可為將本發明化合物溶於水及水-丙二醇及水-聚乙二醇系 統中，且視情況含有適當慣用之調色劑、加味劑、安定劑 -34- 87729 及增稠劑獲得。 4化口物亦可針對非經腸胃投藥調配，例如經由注射、 點滴、’王射或連續注射。非經腸胃投藥之調配物可以單位劑 型存在，例如安瓶或多劑容器，且添加防腐劑。組合物I 乂油狀或水性載劑之懸浮液、溶液或乳液形式服用，且可 含調配物質如懸浮劑、安定劑及/或分散劑。 針對注射用，本發明之化合物可於水性溶液中調配，較 好於生理上可相容之緩衝液或生理食鹽水緩衝液中。適用 之緩衝劑包含正磷酸三鋼、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、⑷甲基2 葡胺、L(+)-絲胺酸及][^+>精胺酸。 非經腸胃投藥液包含水溶性形式之水溶液，如（但不限） 活性化合物之鹽。或者，可於親脂性載劑中製備活性化合 物之懸浮液。適用之親脂性載劑包含脂肪油如芝麻油、合 成脂肪酸酯如油酸乙酯及三縮水甘油醚，或如脂質之物 %。水性注射懸浮液可含增加懸浮液黏度之物質，如羧基 甲基纖維素鈉、山梨糖醇或糊精。視情況，懸浮液亦可含修 適用之安定劑及/或增加化合物之溶解度以製備高濃度溶_ 液之藥劑。 或者，活性成分可為在使用前與適當載劑（例如消毒水、 不含熱精之水併用之粉末形式。針對栓劑投藥，化合物亦 可藉由使藥劑與在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體， 且因此在直腸中融化釋出藥物之適用無刺激性佐藥混合調 配。該物質包含可可亞奶油、蜜蠟及其他縮水甘油醚。、 . ·， ' 針對吸入投藥，本發明之化合物一般可以溶液、乾粉或 87729 -35- 2〇〇4l8862 懸洋液形式，經氣溶膠噴霧輸送。氣溶膠可使用加壓包或 喷霧器及適用之推進劑。#使用加壓之氣溶膠時，可藉由 裝置-閥以輸送計量量控制。吸人器中所用明膠膠囊或匿 <經調配成含有粉末基質如乳糖或殿粉之調配物。

針對局部應用’可將醫藥組合物調配成含有懸浮或溶於 -種或多種載劑中之活性成份之適用軟膏。本發明化合物 之局部投藥用載劑包含（但不限）礦物油、液態礦脂、白色礦 脂、丙二醇、聚環氧乙烷、聚環氧丙烷化合物、乳化之臘 及水。或者’醫藥组合物可調g£成適用之乳液，如含懸浮 或溶於-種或多種醫藥可接受性載劑中之活性成份之懸浮 液、乳液或乳霜。冑用之載劑包含(但不限）礦物油、山梨糖 醇單硬脂酸酯、_ys咖e6G、十心基㈣、十六基醇、 2-辛基十二烷醇、芊基醇及水。 0針對眼睛及耳人之應用，可將醫藥組合物調配成在等渗 壓、pH調整之無菌食鹽水中之微米化懸浮液，或較好調配

成溶於等滲壓、PH調整之無菌食鹽水中之溶液，可含或不 含防腐劑Μ纽基氣。或料對眼科之應』，可將醫藥 組合物調配於軟膏如礦脂中。 除先則所述週配物外’化合物亦可調配成植人製劑。該 長時間作用之調配物可為植人之形式。本發明之化合物可 ，十對技藥路m適&之聚合物、疏水性物質調配，或調配 成較不溶之衍生物，如（但不限）較不溶之鹽。 或者’化合物可使用持續釋出之系統輸送。各種持續釋 出之物質均已建立’且為熟習本技藝者所習知。持續釋出 87729 -36 - 200418862 之膠囊依其化學性質可持續釋出化合物24小時或達數天之 久。 適用於本發明之醫藥組合物包含其中所含活性成份之量 足以達到預期目的（亦即治療或預防感染疾病）之組合物。尤 其’治療有效量意指可有效預防、減輕或改善疾病之症狀， 或延長欲治療標第物存活時間之化合物量。 醫藥組合物及其單位劑型中之活性化合物（亦即本發明 化合物）量可依投藥方式、特殊化合物之效力及期望濃度廣 κ的改變或調整。治療有效量之決定為熟習本技藝者所習 知。通常，活性成份之量在組合物之〇 5%至9〇%(〜〇間。 通Μ ’活性成份之抗病毒有效劑量為約〇· i至約4〇〇毫克/ 公斤體重/天，更好為約1〇至约5〇毫克/公斤體重/天。應了 解劑f可依欲治療之病毒感染之各標第物及嚴重性而變。 斤品％〗量版可依單一劑量或於適當之時間内投藥之分 f存在’例如每天二、2、四或更多之次劑量。次劑 量口本身可再分成例如許多不連續之鬆散分離投藥；如自吸 入时夕’人及入或加許多滴於眼晴中。 而且應了解投藥之起初劑量可增加超過上述之上限，以 :速？到所需之血衆濃度。另-方面，起初劑量可小於最 二：定且：，量可隨著治療過程中逐漸增加，依特殊

々每天_至“要，每曰劑量亦可分成多次劑量投藥，例 如母天一至四次。 J 針對局部投藥或選擇性攝取，醫藥之有效局部濃度可與 87729 -37- 200418862 血漿濃度無關，且可使用技藝中已知之程序決定所需之劑 量。 生物數據 雖然本發明之許多化合物已經顯示抗CMV聚合物酶之活 性，但此等化合物可能因該等或其他作用機構而具有抗細 胞巨大型病毒之活性。因此，以下敘述之此等化合物抗CMV 聚合物酶之活性並非將本發明限制在特定之作用機構中。 本發明之化合物在一或多種以下所述分析中已顯示活 性。所有此等分析均顯示化合物之活性且因此可用作抗病 毒劑。 HCMV聚合物酶分析係使用許多參考例（如N.D. Cook，等 人，醫藥製造國際（Pharmaceutical Manufacturing International)，第 49_53 頁（1992); K. Takeuchi，Laboratory Practice, September issue (1992); US Patent No. 4,568,649 (1986)，均在此提出供參考）中所示之閃燦靠近分析（SPA)進 行。反應在96洞版中進行。分析係在100微升體積中與5.4 mM HEPES (pH 7.5)、11.7 mM Κα、4.5 mMMgCl2、0.36 毫克/毫升BSA及90nM3H-dTTP進行。分析係在配合或不含 CHAPS，最終濃度為2mM之（3-[(3-氣醯胺基丙基）二甲基氨 基]-1-丙烷-磺酸酯）下進行。HCMV聚合物酶係於含50%甘 油、250 mM NaCh 10 mM HEPES (pH 7.5)、100微克/毫升 BSA及0.01%疊氮化鈉之酶稀釋緩衝液中稀釋。HCMV聚合 物酶（其係在重組桿狀病毒-感染之SF-9細胞中表現，且一 文獻之程序純化）係在10%(或10微升）最終反應體積，亦即 -38 - 87729 200418862 10微升下添加。化合物係於50% DMSO中稀釋，且於各洞中 添加10微升。對照用洞含有相等濃度之DMSO。除非另有說 明，否則反應係經由添加6nM生物趨活聚（dA)-寡（dT)型版/ 處理劑起始含有酵素、基材及所需化合物之反應混合物。 版係在25°C或37°CH20浴中培養，且經由每洞添加40微升 /0.5 M EDTA(pH 8)之反應終止。反應係在時間架構中終 止，期間基材之加入為線性，且隨著所用酵素及條件而變， 亦即對HCMV聚合物酶為30分鐘。添加十（10)微升 Streptavidin-SPA珠粒（PBS中20毫克/毫升/10%甘油），接著 使反應終止。使版在37°C下培養10分鐘，接著均衡至室溫， 且在Packard Topcount上計算。進行線性回歸，且使用電腦 軟體計算IC5G〇 如上述般執行上述HCMV聚合物酶分析之未改良版，但 改變如下：化合物於100% DMSO中稀釋，直到稀釋成分析 用緩衝液為止。依先前分析，化合物於50% DMSO中稀釋。 將4.5 mM二硫ρ塞醇（DTT)添加於聚合物酶緩衝液中。而且， 使用不同批之CMV聚合物酶，其活性更強因此使聚合物酶 反應更快。 本發明化合物於該分析中之試驗結果列於下表1中。 所有結果均以聚合物酶之Ι(：50(μΜ)值列出。表1中，"n.d." 一詞係指未測定之數據。 -39- 87729 200418862 表1 實例 聚合物酶Ι(：5()(μΜ) HCMV HSV VZV 1 0.16 0.58 0.22 2 0.08 0.35 0.13 3 0.20 0.47 0.22 4 0.09 0.10 0.03 5 0.06 0.06 0.02 6 0.62 未測定 未測定 7 0.07 0.15 0.04 8 0.13 0,15 0.05 9 0.05 0.13 0.03 10 0.11 0.10 0.05 11 0.04 0.08 0.02 12 0.31 0.84 0.23 13 0.37 0.55 0.17 14 1.20 未測定 未測定 15 1.07 未測定 未測定 16 0.31 1.09 0.21 17 2.19 未測定 未測定 18 1.30 未測定 未測定 19 1.12 未測定 未測定 20 1.16 未測定 未測定 21 1.03 未測定 未測定 22 0.58 未測定 未測定 23 0.28 0.49 0.11 24 0.23 未測定 未測定 25 0.15 未測定 未測定 -40- 87729 200418862 實例 製備例1 · N-(4-氯芊基）-2-(氣甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘍吩并 [2,3-b]-p比淀-5-叛酸胺 程序A·將N-(4-氣苄基）-2-(羥基甲基）-7-甲基-4<氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]-吡啶-5-羧醯胺（3.00克，如美國專利第 6,239，142號中所述般製備）溶於DMF(150毫升）中。添加 DMAP(0· 150 克）、2,4,6-可力淀（collidine)(2.73 毫升）及甲燒 _ 磺醯氯（1.60毫升），且使反應混合物在室溫下攪拌18小時。_ 將反應混合物倒入水（300毫升）中。所得淡黃色固體經過濾 且分散於乙腈中，獲得2.75克標題化合物。物理特徵：M.p. 250-256°C (分解）；咕 NMR (400 MHz，DMSO-d6)3 10.48, 8.74， 7.58, 7.41- 7.33, 5.16, 4.55, 3.97; 13C NMR (DMSO-d6)8 172.5, 164·5, 151·8, 146.4, 138.9, 135.7, 131.7, 130.5, 129.5, 128.7， 124.0, 115-0, 43.4, 41.8, 41.1; MS (El) m/z 380 (M+); HRMS (FAB) m/z 381.0255 (M+H)+。分析實測值：（：，53·34;Η，3·7〇; φ N，7.30; Cl, 17.91; S，8·51。 _ 程序Β·於25毫升圓底瓶中以注射加入n-(4_氯苄基）_7-甲基-2-(嗎啉-4-基甲基）-4-氧代-4,7-二氫噻吩并[2,3-b]·吡 啶-5-羧醯胺（1.00克’如美國專利第6,239，142號中所述般製 備）及氣仿（10毫升）。在氮氣及攪拌下，以注射添加氯甲酸 乙酯（0.55毫升）。使漿料加熱至回流隔夜。將無水乙醚（1〇 毫升）於氮氣及攪拌下添加於漿料中。固體經過濾且以乙醚 -41- 87729 200418862 ^ 毛升）洗烏。產物於40 C真空烘箱中乾燥，獲得0.93 克無色結晶標題化合物。物理特徵：lH疆_顧z TFA, 9.G9, 7·69, W，4_62, 4·27; "C NMR _ 廳， TFA- d)5 167.6, 166.6, 156.3, 145.2, 143.6, 134.9, 133.3, 129.1，129.0, 127.4, 119.6, 109.9,45·2 44 〇 38 〇。分析實測 值：C，53·44; Η, 3·66; N，7.35; Cl，18,29。 方；回机之一氯甲&中重複上述實驗$小時，獲得”乃^產 率之標題化合物。 紅序<：·以氮氣沖洗含N-(‘氯芊基二甲基胺基）甲_ 基）-7-甲基-4-氧代_4,7_二氫p塞吩并[2,34]_吡啶_5_羧醯胺 (3.00克）之100毫升三頸瓶。以注射添加無水二氯甲烷（34毫 升），接著添加氯甲酸乙酯（1·84毫升）。漿料加熱至回流二 小時再使其冷卻且攪拌隔夜。添加無水乙酸（34毫升）且使 混合物攪拌50分鐘，接著過濾且以乙醚（2χ15毫升）洗滌。 固體再於32°C真空烘箱中乾燥2·5小時，獲得2 86克標題化 合物。物理特徵：分析實測值：c，53·45; Η，3·67; Ν，7·31; C1，⑩ 18.26.。 # 製備例2. N-(4-氯苄基）-7-((2,2-二甲基_ι，3·二呤茂烷-4-基）-2-(羥基 甲基）-4-氧代-4,7·二氫噻吩并[2,3-b]_吡啶-5-羧醯胺 將碳酸铯（3.91克）添加於含N-(4-氯苄基）-4-羥基-2-(羥基 甲基V塞吩并[2,3-b]-吡啶-5-羧醯胺（3.49克，如美國專利第 6239142號中所述般製備）及4-(溴甲基）·2,2-二甲基-1,3-二 崎茂烷（1.95克）之DMF(20毫升）溶液中。使反應混合物於100 87729 -42- 200418862 C下授拌17小時。蒸發溶劑且將殘留物溶於i〇%ch3OH/ CH2C12中。混合物以水洗務，有機層經脫水（MgS〇4)·、過滤 且濃縮。粗產物自EtoAc結晶，獲得2.7克白色固態標題化 合物。物理特徵：ifi NMR (400 MHz，DMSO-d60 10.53, 8 70， 7·40, 7.34, 7·28, 5.79, 4·69, 4.53, 4.50, 4.30, 4.14, 3·77, 1.34，， 1.23; MS (El) m/z 462 (M+); HRMS (FAB) m/z 463.1087 (M+ H广。分析實測值：C，57.07; H，5·01; N，6.05。 製備例3· ^ Ν-(4-氯芊基）-7-甲基-2-((甲基胺基）甲基）_4-氧代-4,7-二氫春 ρ塞吩并[2,3-b]-峨淀-5-羧酿胺 將N-(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩 并[2,3-b]-外I;淀-5-叛酼胺（製備例1，2·00克）懸浮於DMF(120 毫升）中，且添加含2.0M甲基胺之THF(27毫升）溶液。反應 混合物加熱至70°C 1小時。使反應冷卻至室溫且倒入水（350 毫升）中。所得固體經過濾且以管柱層析（CH2C12/甲醇； 98/2，95/5)純化，獲得1.07克白色固體標題化合物。物理特籲 徵：Μ·ρ· 196-199°C; 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)5 10.62, · 8.69, 7.41-7.31, 4.55, 3.95, 3.88, 2.30; MS (EI+) m/z 376 (M+H)+。分析實測值：C，57·30; H，4·86; N，11.06; Cl，9.23; S， 8.28。 製備例4. 2-(氯甲基）-N-((4-氣苯基）甲基）-7_[(2,2-二甲基-1，3-二哼茂 坑-4-基）甲基]-4,7-二氫-4-氧代P塞吩并[2,3-b]-外t;咬-5-幾酸 胺 -43- 87729 200418862 • ·· 將2,4,6-可力啶（ι·78毫升）及少許4-N，N-二甲基胺基吡啶 結晶添加於含N-(4-氣芊基）-7-((2,2-二甲基-1，3-二嘮茂烷 -4-基）甲基）-2-(羥基甲基）-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]-吡啶-5-羧醯胺（製備例2，2·33克）之dmf(15毫升）溶液中。 滴加甲垸磺醯氯（〇·93毫升），且使反應在室溫下攪拌4小 時。备發溶劑且將殘留物溶於i〇%Me〇H/CH2Cl2中。混合物 以水洗條，經脫水（MgSCU)、過濾且濃縮。殘留物以管柱層 析（CHzCl2/甲醇，95/5)純化。粗產物自EtOAc結晶，經過濾φ 且以乙ϋ洗滌，獲得1 ·73克白色結晶標題化合物。物理特_ 欲· H NMR (400 MHz，DMSO-d6)3 10.42, 8.73，7.55, 7.39， 7·34，5.15，4.54，4.51，4.30，4.14，3·77，1·34，1.23; HRMS (FAB) m/z 481.0758 (Μ+Η)+。分析實測值：c，55.18; Η，4.76; Ν，5.66 〇 製備例5. Ν-(4-氯苄基）_2-(羥基甲基）-4-氧代-7-(3-(四氫-2Η-吡喃-2-基氧基）丙基）-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]-吡啶-5-羧醯胺 # 將碳酸絶（5.54克）添加於含N-(4-氯苄基）-4-羥基-2-(羥基_ 甲基）嘍吩并[2,3-b]-吡啶-5·羧醯胺（5.23克，如美國專利第 6239142號中所述般製備）及2-(3_琪丙氧基）四氫-2^-说喃 (4·32克’藉由混合等莫爾量之2-碘丙醇及3,4_二氫-2H-吡喃 製備）足DMF(20毫升）溶液中。混合物於6〇°c加熱4小時。蒸 發落劑且將殘留物溶於W^MeOH/Ci^Ch中。混合物以水洗 滌’有機層經脫水（MgSCU)、過濾且濃縮。粗產物以管拄層 析（CH2C12/甲醇，95/5)純化，接著自EtOAc再結晶，獲得4.82 87729 -44- 200418862 克白色結晶標題化合物。物理特徵：1H NMR (400 MHz， DMSO-d6)5 10.55, 8.71, 7.39, 7.33, 7.29, 5.79, 4.70, 4.53, 4.49, 4.38, 3.68, 3.37, 2.1 1, 1.63, 1.53, 1.40; MS (El) m/z 490 (M+);分析實測值..c，58 74; h，5·66; N，5.61。 製備例6. N-(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-4-氧代-7-(3-(四氫-2H-吡喃-2_基 氧基）丙基）-4,7-二氫噻吩并[2,3-b]-吡啶-5-羧醯胺

將2,4,6-可力啶（2·51毫升）及少許4-Ν,Ν-二甲基胺基p比咬 結晶添加於含N-(4-氯芊基）-2-(羥基甲基）-4-氧代-7_(3-(四 氫-2H-吡喃·2-基氧基）丙基）·4,7-二氫嶁吩并[2,3-b]^比咬 -5-羧醯胺（製備例5，4.0克）之DMF(20毫升）溶液中。滴加甲 烷績醯氯（1.38毫升），且使反應在6〇°C下攪拌5小時。蒸發 溶劑且將殘留物溶於10%MeOH/CH2Ch中。混合物以水i 務，有機層經脫水（MgSCU)、過滤且濃縮。殘留物以管柱屉 析（CHzCV甲醇，95/5)純化。粗產物自EtOAc結晶，經過擴、 且以乙酸洗ίί条’獲仔2 · 3 5克白色結晶標題化合物。物j里特 徵：4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)5 10.43, 8.74, 7.56, 7·39 ‘ 7·34, 5.15, 4·54, 4.38, 3·70, 3.38, 2.11，1.61，1·51，1.38; Ms (El) m/z 508 (M+); HRMS (FAB) m/z 509·1064 (Μ+Η)+。分析 實測值：C，56.00; Η, 5.11; Ν，5·56。 製備例7. Ν-(4-氣爷基）-2-(經基甲基）-4-氧代-7-(2-(四氫-2 Η-ρ比喃_2 基氧基）乙基）-4,7-二氮嘧吩并[2,3-b]-吡啶-5-幾醯胺 將碳酸絶（3·91克）添加於含N-(4-氣；基）-4-經基-2-(辦基 -45· 87729 200418862 甲基）4吩并[2,3-b]-吡啶-5-羧醯胺（3.49克，如美國專利第 6239142號中所述般製備）及2_(2_碘乙氧基）四氫比喃 (2.56克，藉由混合等莫爾量之2-碘乙醇及3,4-二氫-2H-p比喃 製備）之DMF(20¾升）溶液中。反應混合物於1⑻。ς下攪拌π 小時。蒸發溶劑且將殘留物溶於1〇%CH3〇H/CH2C12中。混 合物以水洗滌，有機層經脫水（MgS〇4)、過濾且濃縮。粗產 物自EtOAc結晶，獲得3.8克白色固態標題化合物。物理特 徵：咕 NMR (400 MHz，DMS〇-d6)8 10.59, 8.71，7.39, 7.38, · 7.29，5.79，4.69，4.58, 4.54, 4·48，3·96，3.78，3.30，1·54，1.39，_ 1.29; MS (El) m/z 476 (M+)； HRMS (FAB) m/z 477.1245 (M+ H)+。 製備例8. N-(4-氣芊基）-2-(氯甲基）-4-氧代-7-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基 氧基）乙基）-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]-吡啶-5-羧醯胺 將2,4,6-可力啶（2.9毫升）及少許4-N，N-二甲基胺基吡啶 結晶添加於含N-(4-氣苄基）_2-(羥基甲基）-4-氧代-7-(2-(四_ 氫-2H-吡喃-2-基氧基）乙基）_4,7-二氫p塞吩并[2,3-b]-吡啶籲 -5-羧醯胺（製備例7，3.5克）之DMF(20毫升）溶液中。滴加甲 烷磺醯氣（1.7毫升）’且使反應在室溫下攪拌72小時。將反 應混合物倒入水（1〇〇毫升）中且過濾。濾液以1〇%Me〇H/ CH/h萃取。有機層經脫水（MgS〇4)、過濾且濃縮，獲得2·8 · 克白色固態標題化合物。物理特徵：NMR (400 ΜΗζ， DMSO-d6)5 10.43，8·75，7.55，7.38，7.33，5.15，4.59，4:53， 4.49, 3.96, 3.79, 3.29, 1.52, 1.38, 1·28; MS (El) m/z 494 (M+); •46- 87729 200418862 HRMS (FAB) m/z 495.0904 (Μ+Η)+ 〇 製備例9. N-(4-氯芊基）-2-(氣甲基）-7-(2-羥基乙基）-4-氧代-4,7-二氫 嚷吩并[2,3-b]w比淀-5-幾醯胺 將2,4,6-可力啶（2_9毫升）及少許4-N，N-二甲基胺基吡啶 結晶添加於含N-(4-氯苄基）-2-(羥基甲基）-4-氧代-7·(2-(四 氫-2Η-吡喃-2-基氧基）乙基二氫嘧吩并[2,3-b]-吡啶 -5-羧醯胺（製備例7，3·5克）之DMF(20毫升）溶液中。滴加甲_ 烷磺醯氯（1·7毫升），且使反應在室溫下攪拌72小時。將反籲 應混合物倒入水（100毫升）中且過濾。固體自乙腈再結晶， 獲得1.27克白色固態標題化合物。物理特徵：iH NMR (400 MHz，DMSO-d6)5 10.47，8·67，7·55，7.40，7.34，5·15，5·14， 4·54，3.34，2·51; MS (El) m/z 410 (M+); HRMS (FAB) m/z 411.0332 (Μ+Η).。分析實測值：c，52.27; Η，4.05; Ν，6·93。 製備例10· Ν-(4-氯苄基）-7-乙基-2-(羥基甲基）_4-氧代-4,7-二氫嘧吩并修 [2,3-b]-吡啶羧醯胺 · 將碳酸鉀（0·87克）及碘乙烷（0·5毫升）添加於含Ν-(仁氯苄 基）-4·羥基-2-(羥基甲基）嘍吩并[2,3_b]吡啶-5-羧醯胺（2.0 克，如美國專利第6239142號中所述般製備）之無水卩以^⑼ 毫升）溶液中。反應混合物於室溫攪拌18小時。混合物以水 (150毫升）稀釋且過濾。所得白色粉末以水（丨5毫升）洗滌，

接著以乙醚（15毫升）洗滌且於真空烘箱中乾燥，獲得丨料克 白色固態標題化合物。物理特徵·· Mp. 169_172它；lHNMR 87729 •47- 200418862 (300 MHz，DMSO-d6)5 10.65, 8.74, 7.37, 7··29, 5.81，4 70 4.54, 4.32, 1·44; MS HRMS (FAB) m/z 377.0720 (M+H)+。分 析實測值：C，56·87; H，4.77; N，7·38; Cl，9·35; S，8.44。 製備例11. Ν-(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-7-乙基-4-氧代-4,7-二氫4吩并 [2,3-b]-吡啶-5-羧醯胺 4-N，N-二甲基胺基吡啶（80毫克）、2,4,6-可力啶（ι·41毫升） 及甲燒績酿氯（0.83毫升）添加於含Ν-(4-氯苄基）-7-乙其 -2-(楚基甲基）-4-氧代-4,7-二氫p塞吩并[2,3-b]^比咬-5-叛醯馨 胺（製備例10，1.61克）之無水DMF(80毫升）溶液中，反應混 合物於室溫下攪拌24小時。混合物以水（15〇毫升）稀釋且過 濾。所得白色粉末自乙腈再結晶且於真空烘箱中乾燥，獲 得1.4克白色固態標題化合物。物理特徵：M.p. 199-200。(： ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 10.45, 8.77, 7.57, 7.38, 5.15 4.54, 4·32, 1.44。分析實測值：C，54·53; H，3·94; N，7.03; Cl， 17.57; S，8.09。 · 製備例12 · Ν-(4-氯节基）-7-丙基-2-(羥基甲基）-4-氧代-4,7·二氫噻吩并 [2,3-b]-吡啶-5_羧醯胺 將碳酸鉀（0·91克）及1·碘丙烷（0·64毫升）添加於含沁…氣 爷基）-4-經基_2_(羥基τ基）,塞吩并[2,3-b]-吡啶-5-羧醯胺 (2.0克’如美國專利第6,239，142號中所述般製備）之無水 DMF(60毫升）溶液中。反應混合物於室溫下攪拌4小時。混 合物以水（150毫升）稀釋且過濾。所得白色粉末以水（15毫升） 87729 -48- 200418862 洗務接著以乙醚（15毫升）洗絡’且在真空供箱中乾燥，獲得 "3克白色固態標題化合物。物理特徵:M p叫心： NMR _ MHz，DMS0_d6)s 1()价 8 % 7 从 7 μ，5別， 4.69’ 4.55, 4.27, 1.87, 0.89;分析實測值：c，58 2〇; & 4 %; N， 7·13; C1，8·98; S，8·16。 ’ ’ ’ 製備例13. Ν-(4-氯爷基）-2-(氯甲基）-7-丙基·4·氧代·4,7_二氫4吩并 [2,3-b]-峨淀-5-幾醯胺 4-N，N-二甲基胺基吡啶（8〇毫克）、2,4,6_可力啶（1·39毫升）2 及甲：k續醯氯（0.81耄升）添加於含ν-(4-氯；基丙基 -2-(羥基甲基）-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]_吡啶巧-羧醯 胺（製備例12，1.63克）之無水Dmf(80毫升）溶液中，反應混 合物於室溫下攪拌24小時。混合物以水（15〇毫升）稀釋且過 濾。所得淡黃色粉末自乙腈再結晶且於真空烘箱中乾燥， 獲得1.4克淡黃色固態標題化合物。物理特徵：Μ.ρ· 186 ^ 188〇C ； !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 10.45, 8,75, 7.56, 7.39, · 5.15, 4.54, 4.27, 1.85, 0·91。分析實測值：C，55·76; H，4.59; N，_ 6.95; Cl, 16.88; S, 7.80 〇 製備例14 N-(4-氯苄基）-2-(羥基甲基）-7-(2-甲氧基乙基）-4-氧代·4,7-二氫遠吩并[2,3-b]-吡啶-5-叛驢胺 將碳酸鉀（5.0克）及溴乙基甲基醚（5·0克）添加於含N-(4-氣芊基）-4-羥基-2-(羥基甲基）嘧吩并[2,3-b]-吡啶-5-羧醯胺 (11·4克，如美國專利第6,239，142號中所述般製備)之無水 87729 -49- 200418862 DMF(35〇毫升）溶液中。反應混合物於室溫下授掉18小時。 混合物以水（_毫升）稀釋且過滤。所得白色粉末在真空洪 箱中乾燥，獲得8.44克白色固態標題化合物。物理特徵： M.p. 193〇C ； Ή NMR (3〇〇 MHz, DMS〇-d6)5 l〇.58, 8.65, 7.37, 7.29, 5.82, 4.70, 4.54, 4.47, 3.76, 3.24; HRMS (FAB) m/z 407.0836 (M+H)+。分析實測值：c，55 81; H，4 7i; n，6 % ci， 8.58; S，7.81。 製備例15· Φ N-(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-7-(2-甲氧基乙基）_4•氧代_4,7_二_ 氫p塞吩并[2,3-b]-吡啶-5-羧醯胺 將4-N，N-二甲基胺基吡啶（36〇毫克）、2,4,6_可力啶（6.5毫 升）及甲烷磺醯氣（3.8毫升）添加於含N-(4-氯苄基）_2-(羥基 甲基）-7-(2-甲氧基乙基氧代-4,7-二氫,塞吩并[2,3孙吡 咬-5-羧醒胺（製備例14，8.0克）之無水DMF(360毫升）溶液 中，反應混合物於室溫下攪拌18小時。混合物以水（6〇〇毫 升）稀釋且過濾。所得固體於真空烘箱中乾燥，獲得7〇3克_ 灰白色固態標題化合物。物理特徵：M.p· 192-193°C ; _ NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 10.48, 8.67, 7.55, 7.37, 5.14, 4·53, 4.46, 3·74, 3·24; HRMS (FAB) m/z 425.0480 (M+H)+。 分析實測值：C，53·38; H，4.37; N，6·66; Cl，15·77; S，7_69。 製備例16. N-(‘氯芊基）-2-(羥基甲基）-4-氧代-7-(2-(2-(四氫-2H-吡喃 •2-基氧基）乙氧基）乙基）-4,7_二氫嘧吩并[2,3讣>吡啶·5_羧 醯胺 87729 -50- 200418862 將碳酸絶（3.25克）添加於含N-(4-氣卞基）-4-經基·2-(經基 甲基）p塞吩并[2,3-b]-p比淀-5-幾醯胺（3.5克，如美國專利第 6239142號中所述般製備）及2-(2-(2-氣乙氧基）乙氧基）四氩 比喃（2.1克）之DMF(12^：升）溶液中。混合物於下 攪拌16小時。蒸發溶劑，殘留物以管柱層析(CH2C12/甲醇， 95/1)純化，獲得2.65克淡黃色固態標題化合物。物理特徵： lH NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 10.54, 8.66, 7.40-7.28, 5.80, 4.69, 4.53, 4.46, 4.41, 3.85, 3.60, 3.54, 3.48, 3.37, 3.23, 1.51- φ 1.31; MS (Cl) m/z 521 (Μ+Η)+。分析實測值：c，57.58; H，5.61 N，5.36 〇 製備例17· Ν·(4-氯芊基）-2-(氯甲基）-4-氧代-7-(2-(2-(四氫-2Η-吡喃·2_ 基氧基）乙氧基）乙基）-4,7-二氫遠吩并[2,3-b]-^：淀-5-羧Si 胺 將2,4,6-可力啶（1.6毫升）及4-N，N-二甲基胺基吡啶（2〇毫 克）添加於含N-(4-氣苄基）-2-(經基甲基）-4-氧代-7-(2-(2-(四泰 氫-2H- p比喃-2-基氧基）乙氧基）乙基）_4,7_二氫噻吩并_ [2,3吨]-吡啶-5-羧醯胺（製備例16,2.62克）之丁1^(15毫升）懸 浮液中。添加甲烷磺醯氯（0.78毫升），且使反應在5〇〇c下攪 掉1小時。蒸發溶劑且將殘留物溶於氯仿中。有機層以水洗 條’經脫水（MgSCU)且濃縮。粗產物以管柱層析（CH2C12/t 醇’ 95/5)純化，接著自Et〇Ac結晶，獲得18克褐色固體標 遞化合物。物理特徵·· iH NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6)5 10.54， 8.70, 7.55, 7.40-7.33, 5.14, 4.53, 4.47, 4.39, 3.86, 3.61-3.46, 87729 •51- 200418862 3.37, 3·33, 3.22, 1·49_1.3卜分析實測值：c，55 65; H，5 19; N， 5.11 ° 製備例18· 消旋-2-(甲基胺基）-ΐ-吡啶_3_基乙醇氫溴化物 使έ 3 - /臭乙酿基p比唉氫溴化物（Tsushima，s·等人，Ep 278621，1988)(14.0克）之甲醇（52毫升）溶液冷卻至_1〇^ (内 溫）。於45分鐘内滴加含硼氫化鈉（2 92克）之水（52毫升）溶 液。添加完畢後再使反應混合物攪拌5-1〇分鐘。添加氫溴· 酸（48%)使ΡΗ為3_4。所得反應混合物於真空中濃縮移除甲籲 醇，再倒入冷卻之乙酸乙酯（100毫升）/2N Na〇H(25毫升） 中。移除有機層且以2N NaOH溶液將水層調整至pH12。水 層以乙酸乙酯（2 X 1 〇〇毫升）萃取。合併之有機層經脫水 (MgS〇4)、過濾且於真空中濃縮，獲得0·〇98克黃色油狀溴 乙醇。將粗溴乙醇（5.00克）溶於甲醇（20毫升）中，且添加含 2 · 0 Μ甲基胺之甲鮮（12 5當升）落液。使反應混合物加熱至回 流1小時。使反應混合物冷卻至室溫，再於真空中濃縮。所_ 得橘色油狀物自甲醇/乙酸乙酯再結晶，獲得2.406克黃色固® 態標題化合物。物理特徵：M.p· 146-170°C; 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 8.62-8.61, 8.54-8.53, 8.41, 7.83-7.81,

7.45-7.42，6.27，5.02-4.99，3·23-3·17，3·13-3·〇7，2·61; MS (ΕΙ+) m/z 153 (Μ+Η)+ ο 製備例19· 消旋-2-(甲基胺基）-1-吡啶-3-基乙醇 使含4-溴乙醯基吡啶氫溴化物（Taurins，A·; Blaga，A.雜 87729 -52- 200418862 環化學期刊（j Heterocyclic Chem·)，1970，7，1137-1141) (14·5克）之甲醇（150毫升）溶液冷卻至-1〇。〇(内溫）。於1小時 内滴加含硼氫化鈉（3.03克）之水（50毫升）溶液。添加完畢後 再使反應混合物攪拌5-10分鐘。添加氫溴酸（48%)使pH為 3-4。所得反應混合物於真空中濃縮移除甲醇，再倒入冷卻 之乙酸乙酯（100毫升）/2N NaOH(50毫升）中。移除有機層， 經脫水（MgSCU)、過濾且於真空中濃縮，獲得8·4〇6克粉紅 色固體溴乙醇。將粗溴乙醇（5 ·00克）溶於甲醇（2〇毫升）中，· 且添加含2.0 Μ甲基胺之甲醇（125毫升）溶液。使反應混合物_ 在室溫下攪拌18小時，再於真空中濃縮。所得橘色油狀物 溶於水（50毫升）中，且以2NNaOH溶液調整至ΡΗ為12,且以 乙酸乙酯（4 X 100毫升）萃取。合併之有機層經脫水 (MgS〇4)、過濾且真空濃縮。所得黃色固體以管柱層析 (CH2C12/甲醇，95/5，90/10 ; CH2C12/甲醇/NH4OH，90/10/1) 純化’獲得0.986克淡橘色固態標題化合物。物理特徵·· μ.ρ· 90-93〇C； lH NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 8.49, 7.35, 5.49, · 4.66-4.63, 2.63-2.54, 2.29, 1·67; MS (ESI+) m/z 153 (M+H)+。_ 製備例20. 消旋-2-( $基胺基）-1-吡啶-2-基乙醇 程序Α·使含2-溴乙醯基吡啶氫溴化物（Tsushima，S.等人.，

EP 278621，1988)(8.87克）之甲醇（90毫升）溶液冷卻至-10°C (内溫）。於1小時内滴加含硼氫化鈉（1.85克）之水（3〇毫升）溶 液。添加完畢後再使反應混合物攪拌5-1〇分鐘。添加氩溴 酸（48%)使pH為3-4。所得反應混合物於真空中濃縮移除甲 -53- 87729 200418862 醇，再倒入冷卻之乙酸乙酯（60毫升）/2N NaOH(30毫升）中。 移除有機層且水層以乙酸乙酯（3X60毫升）萃取。合併之有 機層經脫水（MgSCU)、過濾且於真空中濃縮，獲得5·73克黃 色油狀溴乙醇。將粗溴乙醇（5·〇〇克）溶於甲醇（20毫升）中， 且添加含2·0 Μ甲基胺之甲醇（125毫升）溶液。使反應混合物 在室溫下攪拌18小時且真空濃縮。所得橘色油狀物溶於2Ν NaOH溶液（25毫升）中，且以CH2C12(8X100毫升）萃取。合併 之有機層經脫水（MgS04)、過濾且真空濃縮。所得橘色油狀 物以管柱層析（CHC13/甲醇，95/5，90/10 ; CHC13/甲醇 /1^4〇心90/1〇/1)純化，獲得1.324克黃色油狀標題化合物。 物理特徵：111，1^11(400]^1^，〇]^〇-(16)3 8.48-8.47，7.79-7.75, 7.50-7.48, Ί.25-1.22, 5.44, 4.69-4.66, 2.80-2.76, 2.64-2.59, 2.30; MS (ESI+) m/z 153 (M+H)+。 程序Β·裝置機械攪拌、溫度計、添加漏斗及氮氣輸入口 之3-頸圓底瓶中加於Ν-溴丁二醯亞胺（3.72克）及水（20毫 升）°所得漿料於冰/水浴中等卻至〇_5°C，且添加乙酸（132 克）。滴加含2-乙醯基吡啶（2·〇克）之第三丁醇（3毫升），使溫 度維持在10。(：以下。混合物在溫度維持在低於1〇°c下攪拌2 小時。緩慢添加含氫氧化鈉（2·7克）之水（20毫升）溶液，且使 溫度維持在25°C以下。所得溶液攪拌1小時且添加ΜΤΒΕ(20 毫升）。分離水層且以ΜΤΒΕ(10毫升）洗滌。合併之有機層以 食鹽水洗滌且濃縮。將油狀物溶於THF(4毫升）中且將所得 溶液滴加於含40%甲基胺之水溶液（15克）中，且使溫度維持 在l〇-20°C。添加完全後，濃縮混合物且自乙醇（2〇毫升）重 87729 •54· 200418862 複蒸館，獲得油狀標題化合物。 製備例2 1 · (1RH甲基胺基）-1-吡啶_2_基乙醇（2S)-2-(6-甲氧基-2-莕基_ 丙酸鹽 以乙醇（15毫升）稀釋2-(甲基胺基）-1-吡啶-2-基乙醇（製備 例 20，程序B，約 1.16 克），且添加（S)-Naproxen (1.75克）。 將混合物加熱至75°C，在冷卻至4CTC。混合物近一部冷卻 至0-5°C。所得漿料攪拌至少1小時，經過濾且以冷乙醇（5〇〇 | 耄升）洗滌。產物經乾燥（真空烘箱，5〇1 )且接著自乙醇再_ 結晶’直到獲得所需標題化合物之光學純度為止。物理特 徵：4 NMR (300 MHz，CDC13)3 8.40, 8·05, 7.58, 7.40, 7.12， 7.02, 4.92, 3.87, 3.69, 3.00, 2.78, 2.23, 1.48; i3C NMR (75 MHz, CDC13)6 181.6, 159.9, 157.2, 148.4, 138.8, 136.9, 133.2, 129.0, 128.9, 126.9, 126.6, 125.6, 122.5, 120.9, 118.5, 105.5, 69.0, 55.2，55.0, 48.0, 33.1,19.2。分析實測值：C, 69.25; H, 6·89; N，7·13。 · 製備例22· · (lR)-2-(甲基胺基比淀基乙醇二鹽酸鹽 使（1R)-(甲基胺基）-1-吡啶-2-基乙醇（2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基-丙酸鹽（製備例21，6.1克）於水（20毫升）中漿料化，且 添加濃鹽酸（4.25毫升）。所得漿料加熱至50°C 3小時，在冷 卻至30 C。聚料經過滤且回收之Naproxen以水（10毫升）洗 條。濾液以真空蒸餾濃縮至約7毫升且以乙醇（50毫升）稀 釋。所得溶液在濃縮至體積約1 〇毫升，且冷卻至〇〇c。混合 87729 -55· 200418862 物經過濾，以冷乙醇（10毫升）洗滌且乾燥（真空烘箱，75 °C)，獲得3.4克標題化合物。物理特徵：ihnmr(4〇〇MHz， DMSO-d6)5 9.40, 8.79, 8.47, 8.04, 7.86, 5.42, 3.42, 3.23 〇 製備例23 消旋- 2-(甲基胺基）-1-(6 -甲基峨咬基）乙醇 將氫氧化鉀（11 ·2克）及水（〇·45毫升）添加於乙腈（丨5〇毫升） 中。接著添加三甲基锍碘（20.4克）及6-甲基-2-吡啶羧醛（ι2β1 克）。反應混合物加熱至60°C 3小時。使反應混合物冷卻至_ 罜溫。沉澱物經過濾且真空濃縮濾液。所得粗環氧化物（13.5 _ 克）落於甲醇（50毫升）中且添加於含2·〇 μ甲基胺之甲醇溶 液（250¾升）中。反應混合物加熱至回流3〇分鐘。真空濃縮 反應混合物。所得棕色油狀物以管柱層析（CHC13/甲醇， 95/5 , 90/10 ; CHC13/甲醇/NHUOH , 90/10/1)純化。將所得棕 色油懸浮於熱甲醇中且過濾不溶物質。真空濃縮濾液，獲 得3.657克黃色固體標題化合物。物理特徵：Μ·ρ· 33-38°C ; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 7.64, 7.29, 7.10, 5.40, 4.63- ® 4.60, 2.79-2.75, 2.61-2.54, 2.43, 2.30; MS (ESI+) m/z 167 ^ (M+H)、 製備例24 消旋-2-(甲基胺基奎淋-2-基乙醇 將氫氧化卸（3·21克）及水（〇· 13毫升）添加於乙腈（50毫升） 中。接著添加三甲基锍碘（5.84克）及2·喳啉羧醛（4·50克）。 反應混合物加熱至6〇°C 4小時。使反應混合物冷卻至室溫且 以Et2〇(25毫升）稀釋。沉澱物經過濾。真空濃縮濾液且使殘 87729 •56- 200418862 留物經上述反應條件且加熱至6 〇°C 1小時。使反應混合物冷 卻至皇溫且以Et2〇(25毫升）稀釋。沉澱物經過濾且真空濃縮 遽液。所得粗環氧化物（5.5克）溶於甲醇（20毫升）中且添加於 含2·0 Μ甲基胺之甲醇溶液〇〇〇毫升）中。反應混合物加熱至 回流1小時。使反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮。所得棕 色油狀物以管柱層析（CHC13/甲醇，95/5，90/10 ; CHC13/甲 醇/ΝΗβΗ，90/10/1)純化，獲得丨.191克黃綠色油狀標題化 合物。物理特徵：iHNMRGOO MHz, DMSO-d6)5 8.36- 8.33， 7.98-7.94, 7.76-7.67, 7.59-7.54, 5.63, 4.88-4.84, 2.89-2.72, φ 2.32; MS (ESI+) m/z 203 (Μ+Η)+。 製備例25 氣-1-喊啶-2-基乙酮 於氮氣中，將2-乙醯基嘧啶（7·37克）及Ν，Ν-二異丙基乙胺 (23.4克）溶於無水中，且於冰浴中冷卻。於2-3分鐘内 添加二異丙基珍燒基三氟甲燒橫酸酯（17.9毫升），且揽拌隔 夜。蒸發溶劑且以乙醚（200毫升）處理殘留物，經過濾且以0 飽和碳酸氫鈉溶液（2X50毫升）洗滌。蒸發溶劑獲得定量產_ 率之紅色油狀2-(1-((三異丙基矽烷基）氧基）乙烯基）嘧啶。 物理特徵：iNMR (300 MHz，CDC13)5 1·15, 1·31，4·90, 5.82， 7.16, 8·74; HRMS (FAB) m/z 279.1898 (Μ+Η)+。 於氮氣中，將Ν-氯丁二醯亞胺（9·97克）添加於含2-(1-(三 異丙基矽烷基）-氧基）乙晞基）嘧啶（17.3克）之無水丁11?(120 毫升）溶液中，且使混合物在65°C下加熱5小時。冷卻後， 添加乙醚（275毫升）且以飽和碳酸氫鈉溶液（2 X 1〇〇毫升）洗 -57- 87729 2o〇418862 滌。有機層經脫水（NazSCU)、過濾且濃縮。所得油狀物溶於 己烷（250毫升）中，以MgSCU處理且過濾。蒸發獲得定量產 f之黃色油狀2-(2-氯-1 -((三異丙基>5夕燒基）氧基）乙晞基）响 啶。物理特徵：4 NMR (300 MHz，CDC13)5 1.13, 1.33, 6.97， 7.17, 8.68; HRMS (FAB) m/z 3 13.1509 (M+H)+。 將2-(2-氯-1-((三異丙基石夕燒基）氧基）乙缔基密淀（19.4 克）溶於乙腈（90毫升）中，且以48%HF(10毫升）處理4小時。 接著小心添加飽和碳酸氫鈉溶液（約250毫升）至pH 7，且以鲁 CH2C12(3 X 200毫升）萃取混合物。脫水（Na2S04)後，經過濾籲 且蒸發獲得二油狀物。傾析掉上層無色油狀物且丟棄，同 時使下層油狀物結晶成油狀固體。在矽膠（500克）上，以 2.5%MeOH/CHCl3溶離層析，獲得6·50克淡黃色固態標題化 合物。物理特徵：Μ·ρ· 73-80°C;分析實測值：C，46.05; Η， 3·09; N，17.93 ° 製備例26

2-氯-1-嘧啶-2-基乙醇 II 將2-氣-1-嘧啶-2-基乙酮（製備例25, 6· 15克）溶於乙醇（125 毫升）中且添加CeCl2*7 Η20(14·64克）。10分鐘後，於2分鐘 内添加硼氫化鈉（1·49克）。1小時後，過濾混合物且蒸發濾 液。添加飽和氯化胺溶液（25毫升）接著添加食鹽水（250毫升） 且以IN HC1將混合物調整至pH 3-4。混合物以乙酸乙酯（3 X 250毫升）萃取。濃縮有機層。所得油狀物於矽膠（150克） 上層析，獲得3.85克淡黃色油狀標題化合物。物理特徵：iH NMR (300 MHz，CDC13)S 4.09, 4.57, 5.17, 7·31，8·80;分析實 -58- 87729 200418862 測值：C，45·08; Η，4·47; N，17.46。 製備例27 消旋-2-(甲基胺基）-1-嘧啶-2-基乙醇 將2-氯_1_嘧啶-2-基乙醇（製備例26，3.525克）、碘化鈉 (0.344克）及甲基胺溶液（甲醇中2 M，160毫升）置於壓力瓶 中。將瓶密封且於62°C下加熱17小時。蒸發溶劑且殘留物 與10%MeOH/CHCl3攪拌。混合物經過濾且濃縮氯液。所得 黑熱油狀物在矽膠（90克）上以含1%三乙胺之5-10%MeOH/ φ CH2C12溶離層析，獲得1.625克琥珀色油狀標題化合物。物籲 理特徵：4 NMR (400 MHz，CDC13)3 2·53, 3·03, 3.21，3.66， 5.03, 7,26, 8·77; HRMS (FAB) m/z 154.0979 (Μ+Η)+。 製備例28 嘧啶-2-羧酸鈉 在2°C下，於含2-氰基嘧啶（50克）之水（100毫升）漿料中添 加含氫氧化鈉（50 wt%，45·6克）之水（30毫升）溶液，且份熱 至50°C。混合物在55°C下攪拌2小時，添加乙醇（500毫升）_ 且真S濃縮混合物成油狀物。添加乙醇（250毫升）且將混合® 物濃縮成糊料。添加乙醇（250毫升）且使混合物在15-20°C下 攪拌30分鐘。真空過濾收集沉澱物，以乙醇（1〇〇(：毫升）洗滌 且在75°C真空烘箱中乾燥，獲得67.57克白色固態標題化合 物。物理特徵：NMR (400 MHz，CD3ODM 7.53, 8.84; 13C NMR (100 MHz，CD3OD0 123.7, 159·2, 163.6, 171.5。 製備例29 N-甲氧基-N_甲基p密淀-2-竣酿胺 -59- 87729 200418862 使嘧啶-2-羧酸鈉（製備例28, 154.05克）、咪唑鹽酸鹽（119.3 克）及1，1-羰基二咪唑（195克）於乙腈（700毫升）中漿料化。混 合物於0.5小時内自15°C升溫至52°C。在30至50°C間劇烈釋 出二氧化碳。混合物在52°C下攪拌1小時再冷卻至15°C，且 添加N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽（131.90克），且放熱至34°C。 混合物冷卻至14°C，且添加二氣甲烷（300毫升)及水（5〇〇毫 升）。以硫酸水溶液（6·13M，226毫升）將pH由7.6調整至1.6。 使相分離且下層水相以一氣甲燒（5 0 0愛升）洗〉條。合併之有 機相中添加水（300毫升）且以硫酸水溶液（6·ΐ3 Μ，5.1毫升）· 將pH調整為1.18。使相分離且以飽和碳酸氫鈉水溶液（3〇〇 毫升）洗滌有機相。全部三層之水性以二氯甲烷（5〇〇毫升） 連續逆萃取。碳酸氫鹽洗滌液以二氣甲烷（5〇〇毫升）逆萃 取。合併之有機層經脫水（MgSCU)且真空濃縮成稀漿料。殘 留物於二氯甲烷（200毫升）中漿料化，且過濾固體。濃縮濾 液或得160.7克油狀標題化合物。物理特徵：NMR (400 MHz, CDC13)6 3.38, 3.69, 7.39, 8.82; 13C NMR (100 MHz, ^ CDC13)5 32.05, 61.62, 121.34, 157。 * 製備例30 4-(嘧啶-2-基羰基）嗎啉 重複製備例29之一般程序且進行不重要改變，但以嗎啉 取代N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽，獲得標題化合物。物理特 徵：4 NMR (400 MHz，CDC13)S 3.40, 3.69, 3.83, 7.38, 8.83; "C NMR (100 MHz, CDC13)8 42.2, 47.1, 66.6, 66.7? 121.2, 157.4, 161.8, 165.0。 ’ -60. 87729 418862 製備例3 1 嘧啶-2-硫代碳酸s-苯酯 使嘧啶-2-羧酸鈉（製備例28，5.06克）、咪唑鹽酸鹽（4.23 克）及1，1-羰基二咪唑（7.14克）於乙腈（4〇毫升）中漿料化。混 合物於1小時内升溫至52。(：。將混合物冷卻至7。〇且添加嘧 % (4.52¾升，44.0¾莫耳，1.27當量）。混合物在下攪 拌10分鐘接著倒入水（25毫升）中。添加甲苯且使相分離。水 層以甲苯（2 X 25毫升）萃取。合併之有機層經脫水（MgS〇4)籲 且再濃縮成油狀物。添加分支之辛烷，混合物經播晶且使_ 所得漿料冷卻至〇°C。以真空過濾收集沉澱物，以分之辛烷 洗條且於氮氣硫中乾燥，獲得固體。在約3〇〇c下將固體分 配於甲苯（44克）及水（25毫升）中。使相分離且以水層以甲苯 (3 X 25毫升）萃取。合併之有機層經脫水（MgS〇4)在濃縮至淨 重為45克。添加分支之辛燒（3 5克），混合物經播晶且以真空 過滤收集沉澱物，以分之辛烷洗滌且於氮氣硫中乾燥，獲 得5.75克固態標題化合物。物理特徵：1111^]^尺（40〇]^化，2 CDC13)8 7.47, 7.54, 8.97 ； l3C NMR (100 MHz, CDC13)6 123.6, 127.5, 129.3, 129.6, 134.6, 157.8, 159.1 〇 製備例32 (1-(喊咬-2-基）乙酮-2-基）（甲基）胺基甲酸第三丁酯 程序A·於0.5小時内在含二甲基胺基甲酸第三丁酯（578 克）之N，N，N’，N，-四甲基乙二胺（7〇毫升）及MTBE(485克）溶液 中添加第二丁基鋰（環己烷中1.4 Μ，300毫升），同時使溫度 維持在-65°C以下。混合物在-65°C下攪拌〇·5小時，接著添 87729 -61 - 200418862 加溴化鎂乙醚酸鹽（111·07克），且放熱至-6(rc。使所得漿料 於〇·5小時内升溫至-irc ,接著冷卻至·72<3(：。漿料以插管 加於含Ν-甲氧基-Ν-甲基嘧啶_2_羧醯胺（製備例29，27.2克） 之二氣甲烷（400毫升）-72°C溶液中，放熱至-6〇°C，且以 MTBE(25毫升）洗滌。混合物於45分鐘内升溫至0°C，接著冷 卻至-27°C。添加丙酮（3〇·5毫升）。使混合物冷卻至-29°C， 接著添加含乙酸（63.7克）之水（303毫升）溶液.，且放熱至11 C。使 >昆合物升溫至2〇°c ,且使相分離。有機層以飽和碳_ 酸氫鋼水溶液（250毫升）洗滌且水相以MTBE(350毫升）逆萃鲁 取。合併之有機層經脫水（MgS〇4)且真空濃縮至淨重為85 克。添加甲苯（200毫升）且將混合物濃縮至淨重為128克。添 加分支辛烷（205克）至霧濁點，混合物精播晶且以攪拌使產 物沉;殿15分鐘。使漿料冷卻至-19 °c且真空過濾收集沉澱 物’以分支辛烷（82克）洗滌且於氮氣流中乾燥，獲得29.27 克固態標題化合物。物理特徵：丨!·! NMR (400 MHz，CDCl：〇S 1-38, 1.49, 3.00, 4.83, 4.92, 7.50, 8.94; I3C NMR (100 MHz, φ CDC13)6 28.1 1, 28.30, 35.57, 35.71, 56.11, 56.61, 79.96, 123.25, 123.36, 157.56, 157.65 〇 程序Β·重複製備例32，程序A之一般程序，且進行不重 要之變化，但以4-(嘧啶-2-基羰基）嗎啉（製備例30)或嘧啶-2-硫代碳酸S-苯酯（製備例3 1)取代N-甲氧基-N-甲基嘧啶-2-叛 醯胺，製備標題化合物。 製備例33. (2R)-2-羥基-2-嘧啶-2-基乙基（甲基）胺基甲酸第三丁酯 87729 -62- 200418862 於手套盒中，於攪拌下將三乙胺（6.6克）小心平加於含甲 酸（4.6克）之玻璃安瓶中，且持續攪拌直到混合物冷卻至室 溫為止。於50毫升之Schlenk瓶中加入[(π 6C6H6)RuC12]2(200 毫克）、（R)(R)-TsDPEN(350毫克）、無水 i_pr〇H(10毫升）及三 乙胺（0·35毫升）。將Schlenk瓶自手套盒移開，且置於Schlenk 線上’接上回流冷凝器且使反應混合物於氮氣中加熱至7 5 °C 1小時。反應再冷卻至〇。(：，獲得固體，再以過濾收集。 固體以乙醚洗滌且空氣乾燥，獲得228毫克之（π 6C6H6) _

Ru[(R，R)-TsDPEN]Cl。於在手套盒中之5〇毫升RB瓶中添加· (7?6<：6116)1111[(11，11)-丁5〇?£]^](：1(17毫克），接著添加上面製備 之二乙胺/甲酸溶液之混合物。使混合物在室溫下攪拌2〇分 鐘，且添加2-氧代-2-嘧啶-2-基乙基（甲基）胺基甲酸第三丁 酯（製備例32，1.33克）。使混合物在室溫下攪拌17小時，倒 入水（75毫升）中且以EtOAc(3XlO〇毫升）萃取。合併之有機 層以1 M NaHC〇3水溶液（50毫升）及食鹽水（5〇毫升）洗條。有 機層經脫水（MgS〇4)、過濾且濃縮，獲得丨.17克油狀標題化籲 合物。物理特徵·· NMR (CDChM 8·66, 7·20, 4·95, 3.69,書 3·45, 2.88, 1·30; MS m/z 276 (MNa十）。 製備例34 (1R) - 2 ·(甲基胺基密淀-2·基乙醇二鹽酸鹽 在室溫下將6 N HC1水溶液（5毫升）添加於（2R)_2-羥基 嘧啶-2-基乙基（甲基）胺基甲酸第三丁酯（製備例33 ,丨^克） 中。2.5小時後，真空濃縮反應混合物，且使用3><1〇毫升部 份之乙醇協助移除水分。將油溶於乙醇中，加熱至約5(rc， 87729 -63- 200418862 且添加THF直到在該溫度下稍渾濁為止。使溶液冷卻至室 溫。過濾收集所得固體，且以乙醇/THF(50/50)洗祿，接著 以乙醚洗滌，獲得〇·78克標題化合物。物理特徵：nmr (D2〇)5 8.85, 7.62, 5.17, 3.45, 3.30, 2.63; 13C NMR (D2Q) 165.1，158.3, 122.3, 68.4, 52.5, 33.6。 製備例35 2 -氯乙酸基p比p井 將2-乙醯基吡畊（53.9克）溶於CH2C12(700毫升）中，且添加鲁 N，N-二異丙基乙胺（231毫升）。混合物於冰二水浴中冷卻且於籲 1.5小時内添加TIPSOTf (130.4毫升）。使混物升溫至室溫隔 夜再丨辰縮。殘留物懸浮於乙醚（1 ·2升）中，且以飽和NaHC03 水A液（2 X 700¾升）洗務。分離有機層，經脫水（Mg|§〇4)、 過濾且真空濃縮，獲得132.9克棕色油狀2_(1-(三異丙基矽烷 基氧基）乙烯基）吡畊。 將NCS(64.78克）添加於含2-[1-(三異丙基矽烷基氧基）乙 晞基]吡畊（132.9克）之THF(640毫升）溶液中。混合物加熱至修 回流3小時，再使其冷卻至室溫。混合物以乙醚（1.5升）稀籲 釋，且以飽和NaHC〇3水溶液（2χ 700毫升）洗滌。分離有機 層’經脫水（MgSCU)、過滤且真空濃縮，獲得169.45克棕色 油狀2-[2氣-1-(三異丙基矽烷基氧基）乙晞基]吡畊。 將2-[2氯-1-(三異丙基矽烷基氧基）乙烯基]吡畊（169 45克） 溶於乙腈（470毫升）中，且添加48〇/〇hf水溶液（73·54毫升 10小時後，以飽和NaHC〇3溶液將溶液之pH小心的調整至約 8。混合物以CH2Ch(1.5升）稀釋。分離有機層且水層以 -64- 87729 200418862 CH2C12(2X 1_0升）萃取。合併之有機層經脫水（MgS04)、過 濾且真空濃縮。粗產物以以CH2C12溶離之矽膠管柱層析純 化，獲得60· 1克淡黃色固態標題化合物。物理性質：M.p. 82.6-83.8°C (分解）；4 NMR (300 MHz，CDC13)5 9·23, 8.80, 8.64, 5.01; 13C NMR (75 MHz，CDC13) 8 191.4, 148·4, 145.6, 143.5, 143.3, 46·4; MS (El) m/z 156 (M+)。 製備例36 消旋-2-氯-1-吡畊-2-基乙醇 將硼氫化鈉（0.285克）添加於含2-氯乙醯基吡畊（製備例 35，1·075克）及氯化铯七水合物（2.81克）之甲醇（18毫升）冷 卻（〇°C )溶液中。使混合物升溫至室溫，且於1小時後以水終 止反應。水層以乙醚萃取。合併之有機層經脫水（MgS〇4)、 過濾且真空濃縮。粗產物以層析（3/1乙醚/己烷）純化，獲得 0.607克淡黃色液態標題化合物。物理特徵：iH NMR (400 MHz，CDC13)S 8.80，8.56，5.07，3·93，3.87; 13C NMR (100 MHz, CDC13)5 154.2, 144.2, 143.5, 143.3, 71.7, 48.9; HRMS (FAB) m/z 159.0325 (M+H)+ 〇 製備例37 消旋-2-(甲基胺基）-1-吡畊-2-基乙醇 將消旋-2-氯-1-吡畊-2-基乙醇（11.8克）、Nal(1.12克）及甲 基胺溶液（甲醇中2.0 Μ，370毫升）之混合物加熱至60°C 20小 時。混合物冷卻至室溫且真空濃縮。粗產物以管柱層析 (CH2C12/甲醇）純化，獲得淡橘色油狀標題化合物。物理特 徵：4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)5 8.78，8.58，5.75, 4·92, -65- 87729 200418862 3.06, 2.94, 2.44; 13C NMR (100 MHz，DMSO-d6)3 157·1，143.3， 143.2, 142.8, 69.4, 55.4, 34.7; MS (Cl) m/z 154 (M + H)+。 製備例38 2 - >臭-1 -说p井-2 -基乙酬氮 >臭化物 1升圓底瓶中加入2-乙醯基吡畊（25克）、冰醋酸（175毫升） 及含30wt%HBr之乙酸溶液（40毫升）。將固態吡啶三溴（70克） 一次添加於混合物中。使漿料在室溫下攪拌1小時。將所得 溶液倒入乙醚（1.5升）中，獲得黃色固體，以重力過濾回收，籲 以CH3CN(3 X 500毫升）洗滌，再以乙醚（2X 250毫升）洗滌，_ 獲得34.9克標題化合物。物理特徵：MS m/z 201，202。 製備例39 (1 -(吡畊-2-基）乙酮-2-基）（甲基）胺基甲酸第三丁酯 於2升圓底瓶中加入2-溴-1-吡畊-2_基乙酮氫溴化物（製備 例38，49.2克），接著添加THF(1升）。將所得漿料冷卻至〇-5 °C (冰浴）。溶液中添加含2 Μ甲基胺之THF溶液（350毫升）， 造成放熱使溶液達到15 °C。20分鐘後，在5°C下一次添加® (Boc)2〇(75克）固體。使反應混合物攪拌30分鐘，接著添加® 額外之（Boc)2〇(10克），且使反應混合物在5°c下再攪拌30分 鐘。使反應混合物升溫至室溫，在經使用乙酸乙酯洗滌矽 膠之矽膠短墊過濾。真空濃縮濾液。所得油狀物以管柱層 析（己烷/EtOAc，9/1 ; 4/1)純化，獲得25.5克之標題化合物。 物理特徵：4 NMR (CD3CN)3 9.10，8.78，8.64，4.78，2.89， 2.86，1.41，1.28; MS m/z 274 (MNa+) 〇 製備例40. -66· 87729 200418862 (2R)-2-經基-2-吡畊-2-基乙基（甲基）胺基甲酸第三丁酯 於 50 毫升之 Schlenk 瓶中加入[(7/ 6C6H6)RuC12]2(200 毫 克）、（R)(R)-TsDPEN(350毫克）、無水 i-pr〇H(10毫升）及三乙 胺（0·35毫升）。將Schlenk瓶自手套盒移開，且置於Schlenk 線上，接上回流冷凝器且使反應混合物於氮氣中加熱至75 °C 1小時。反應再冷卻至0°C，獲得固體，再以過濾收集。 固體以乙醚洗滌且空氣乾燥，獲得228毫克之（7/ 6C6H6)RU [(R，R)-TsDPEN]CU。在氮氣中藉由將三乙胺（91克）添加於於鲁 冰浴中冷卻之甲酸（65克）中製備含甲酸及三乙胺之溶液。移修 開冰浴且於該溶液中添加（7? 6C6H6)Ru[(R，R)- TsDPEN]Cl (106亳克），且使溶液在室溫下攪拌30分鐘。於該溶液中添 加（1-(吡畊-2-基）乙酮-2-基）（甲醇）胺基甲酸第三丁酯（製備 例39，27.98克），且使混合物在室溫下攪拌21小時。添加額 外（776C6H6)RlI[(R，R)-TSDPEN]Cl(110毫克），且使混合物在 室溫下再攪拌24小時。將混合物倒入水（500毫升）及乙酸乙 酯（500毫升）中。水層以乙酸乙酯（500毫升）萃取。合併之乙® 酸乙酯層以1 N NaHC03水溶液（2X 250毫升）、水（250毫升）@ 及食鹽水（250毫升）萃取。乙酸乙酯層再經脫水（MgS04)、過 濾且濃縮，獲得27.5克淡棕色油狀標題化合物。物理特徵： JH NMR (CD3CN)5 8.66, 8.46, 4.91, 3.55, 3.4, 2.80, 1.34, 1.25; MS m/z 276 (MNa+) 〇 製備例41. (lR)-2-(甲基胺基）-1-吡畊-2-基乙醇 使（2R)-2-技基- 2-0比呼-2-基乙基（甲基）胺基甲酸第二丁酉旨 87729 -67- 2o〇418862

(製備例40，27.5克）及6 N HC1水溶液（105毫升）之混合物在 室溫下攪拌20分鐘。真空濃縮混合物，且使用乙醇與殘留 之水共沸。殘留物中添加20%NaOH水溶液，直到pH達11為 止。該水溶液以EtOAc(2 X 250毫升）萃取。再將pH調整至 14，且添加NaCl於飽和水層中。再以EtOAc(2 X 200毫升）萃 取。合併，之EtOAc層經脫水（MgS04)、過濾且濃縮，獲得固 體。水層以CH3CN(2 X 250毫升）進一步萃取。合併之有機層 經脫水（MgS04)、過濾且濃縮，獲得固體。將合併之固體溶_ 於熱MTBE中，經過濾且先使其冷卻至室溫，再於冰箱中冷_ 卻至5°C，獲得8.4克黃色結晶標題化合物。物理特徵·· ιΗ NMR (DMSO-d6)8 8.72, 8.51, 4.74, 2.81, 2.72, 2.26; l3C NMR (DMSO-d6)8 159.3, 144.0, 143.8, 143.5, 71.7, 58.2, 36.7; MS m/z 154 (MH+) 〇 製備例42. 3-(1-(三異丙基矽烷基）氧基）噠畊 將三異丙基碎燒基三氟甲燒橫酸酯（26.4克）於4分鐘内添_ 加於含3 -乙酸基噠啡（9.57克）及二異丙基乙胺（3〇 ·4克）之無_ 水CH2C12( 100毫升）冰冷卻溶液中。4小時後，蒸發溶劑且以 乙醚（150毫升）萃取殘留物。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液 (2 X 60毫升）洗滌，接著以食鹽水（60毫升）洗條，經脫水 (MgS〇4)、過滤且蒸發。粗產物以管柱層析（己燒， 9/1)純化，獲得13_4克黃色油狀標題化合物。物理特徵·· ιΗ NMR (400 MHz，CDC13)5 9·10, 7.85, 7.52, 5.98, 4.74, 1.35 1·16; HRMS (ESI) m/z 279.1879。 87729 • 68- 200418862 製備例43. 3-((E)-2-氣-1-((三異丙基矽烷基）氧基）乙烯基）噠畊 在氮氣中將N_氣丁二醯亞胺（9.7克）添加於含3-(1-(三異 丙基矽烷基）氧基）-乙烯基）噠畊（製備例42，13.4克）之無水 THF(110毫升）溶液中。使混合物在65°C下加熱20小時，再 使其冷卻。混合物以乙酸（5 0 0毫升）稀釋，且以飽和礙酸氣 鈉水溶液（2X100毫升）洗滌，接著以食鹽水（200毫升）洗 滌。有機層經脫水（Na2S04)、過濾且濃縮。粗產物以管柱層· Μ 稀（己烷/EtOAc，9/1 ; 4/1)純化，獲得7.66克黃色油狀標題W 化合物。物理特徵：4 NMR (400 MHz, CDC13)S 9.15, 7.71， 7.53, 6.83, 1.33, 1.12; HRMS (ESI) m/z 313.1496。 製備例44 2-氯-1 -健p井-3-基乙酮 將48%HF溶液（4毫升）添加於含3-((E)-2-氣-1-((三異丙基 矽烷基）氧基）乙烯基）噠畊（製備例43，7·9克）之乙腈（35毫升） >谷液中。使反應混合物视摔4小時，再以飽和碳酸氣鋼溶液 中和。混合物以CH2Ch(3 X 100毫升）萃取。合併之有機層經 脫水（MgS〇4)、過濾且濃縮。粗產物自丙酮/己垸再結晶， 獲得黃色固態標題化合物。物理特徵：M.p. 104-106。(： ； NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 9·37, 8.19, 7.96, 5.46 ； HRMS (ESI) m/z 157.0168 ο 製備例45· 消旋-2-氣-1·噠畊-3-基乙醇 將氯化铯七水合物（7·95克）添加於含2-氣-1-噠_ 基乙 -69· 87729 200418862 酮（製備例44，3.34克）之乙醇（75毫升）攪拌溶液中，接著添 加硼氫化鈉（0.905克）。4小時後，過濾反應混合物且真空濃 縮。殘留物以冰（50克）處理，且將1)1_1調整至3-4。混合物以 氯仿（1〇〇毫升）萃取。有機層經脫水（MgS〇4)、過濾且濃縮。 粗產物以管柱層析（氯仿/甲醇，99/1-97/3)純化，獲得2.12 克號珀色膠體標題化合物。物理特徵：iH NMR (4〇〇 MHz， CDC13)5 9.19, 7.77, 7.58, 5.27, 4.07, 3.95; HRMS (ESI) m/z 159.0324 〇 製備例46. 消旋-2-(甲基胺基）-1-噠畊基乙醇 將消旋·2-氣-1-噠畊-3-基乙醇（製備例45，2 〇8克）、碘化 鈉（0.211克）及甲基胺溶液（1〇〇毫升，甲醇中2 Μ)密封於壓力 瓶中’且於67°C油浴中加熱18小時。冷卻後，蒸發溶劑且 將殘留物分散於CH2C12(50毫升）中。所得固體經過濾且溶於 甲醇（50毫升）中。溶液以以2%DVB(Fluka)交聯之聚苯乙晞 樹脂與1，5,7-三氮雜雙環（4,4,0)癸-2-烯處理。3天後，過濾 樹脂且濃縮濾液。殘留物懸浮於CH2C12(20毫升）中且過滤。 濃縮濾液獲得0·933克乳狀固態標題化合物。物理特徵：μ p. 76-77〇C； lH NMR (400 MHz, CDC13)5 9.13, 7.74, 7.52, 5.06, 3.16，2.94，2.51; HRMS (ESI) m/z 154.0977 〇 實例1· 消旋-N-(4-氣芊基）-2-(((2-羥基-2_p比啶-3-基乙基）（甲基）胺 基）_甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧 醯胺 -70- 87729 200418862 CH3 將N-(4-氣芊基）-2-(氣甲基）_7_甲基-4-氧代-4,7-二氫嘍吩 并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例1，0.250克）懸浮於DMF(14 毫升）中，且添加N，N-二異丙基乙胺（〇·46毫升）及2-(甲基胺 基）-卜吡啶-3-基乙醇氫溴化物（製備例18, 0.305克）。反應混 合物加熱至90°C 2小時。使反應混合物冷卻至室溫且倒入水籲 (50毫升）中。過濾所得灰白色固體，且以管柱層析（CH2Ci2/馨 甲醇，98/2，97/3)純化。所得淡黃色固體自甲醇再結晶， 獲得0.083克淡黃色固體標題化合物。物理特徵：]^七.160-162〇C ; NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 10.60, 8.69, 8.53-8.52,

8.47-8.45, 7.73-7.70, 7.41-7.30, 5·39, 4·83-4·79, 4.55, 3.90, 3.85, 2.72-2.59, 2.32; 13C NMR (100 MHz, CDC13)5 171.2, 163.7, 149.8, 147·5, 147·4, 144.5, 139.1，138.0, 130.7, 129.8, 128.4，127.7，122.5，113.6, 47.9, 42.1，41.8; MS (ESI+) m/z 497 (M+H)+; HRMS (FAB) m/z 497.1407 (M+H)+。分析實測 值：C，59.06; H，5·35; N，10.84; Cl，6.85; S，6.20。 實例2· (+)·Ν-(4-氣苄基）-2-(((2-羥基-2-吡啶-3-基乙基）（甲基）胺 基）-甲基）-7 -甲基-4-氧代-4,7-二氫a塞吩并[2,3-b]p比淀-5-羧 醯胺

ch3 87729 -71 - 200418862 將消旋-N-(4-氯苄基）-2-(((2-羥基-2-吡啶-3-基乙基）（甲； 基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫喹吩并[2,3吨]峨淀 -5-羧醯胺（實例1)於30°C之管柱溫度下製備性的溶於5 χ 5〇 公分之Chiralcel OD-H 管柱（Chiral Technologies)上。移動相 為50%乙醇/50%庚烷（v/v)，流速為84毫升/分鐘。高學係以 230 nm UV偵測。注入447毫克樣品。分離出更慢溶離之對 映體，接著自甲醇再結晶，接著自乙酸以酯再結晶進一步 純化，獲得0.153克回白色固體標題化合物。物理特徵：M p.籲 132-135〇C ； NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 10.60, 8.69, 8.53, ® 8.47-8.45，7.73-7.70，7.41-7.3，7.29，5.39，4.84-4.79，4.55， 3.90, 3.84, 2.72-2.59, 2.31; 13C NMR (100 MHz, CDC13)6 172.3, 164.7, 150.8, 148.5, 148.4, 145.5, 140.1，139.8, 139.0， 134.3, 131.7，130.8，129.5，128.7, 123.5, 120.5, 114.6, 68.9， 64.3, 56.7, 43.1, 42.8, 41.7; MS (ESI+) m/z 497 (M+H)+; HRMS (FAB) m/z 497.1414 (M+H)+; [a]25D=+41(c 0.76， methylene chloride)。分析實測值：c，6〇 24;H，5 12;N，1112; ·

Cl，7.04; S，6_33。 實例3. 消旋-N-(4-氣芊基）-2-(((2_羥基吡啶基乙基甲基）胺 基）-甲基）-7-甲基-4-氧代·4,7-二氫噻吩并[2,3-b]吡啶巧_羧 硫胺

ch3 87729 200418862 將N-(4 -氯基）-2-(氣甲基）-7 -甲基-4-氧代-4,7-二氫違吩 并[2,3-bp比咬-5-叛Si胺（製備例1，〇·5〇〇克）懸浮於DMF(30 毫升）中，且添加N，N-二異丙基乙胺（〇·46毫升）及2-(甲基胺 基）-1-吡啶-4-基乙醇（製備例19，0.399克）。反應混合物加 熱至90°C 2小時。使反應混合物冷卻至室溫且倒入水（丨〇〇毫 升）中。過濾所得灰白色固體，且以管柱層析（CH2C12/甲醇， 99/1，98/2，97/3)純化。所得淡黃色固體自甲醇再結晶，獲 得0.402克淡黃色固體標題化合物。物理特徵：Μ·ρ· 185-188鲁 °C; lR NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 10.60, 8.69, 8.50-8.48, ® 7.41-7.30, 5·48, 4.80-4.76, 4.55, 3.90; 13C NMR (100 MHz， CDC13)5 173.0，164.8，150.8，150.6，149.7，144.8，137.3， 136.5，132.8，131·5，128.9，128.7, 122.5，120.8, 115.9, 68·4， 64·2，57·2，43·2，42.6，41.8; MS (ESI+) m/z 497 (M+H)+; HRMS (FAB) m/z 497.1413 (M+H)+。分析實測值：C，59.90; H， 5.14; N，11.13; Cl，7.08; S，6.37。 實例4· ® 消旋-N-(4-氯芊基）-2-(((2-ϋ基-2-p比淀-2-基乙基）（甲基）胺 基）-甲基）-7-甲基-4·氧代-4,7-二氫p塞吩并[2,3-b]叶b症-5-羧 醯胺

將N-(4-氯苄基）-2-(氣甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氣嘧吩 并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例1，〇·500克）懸浮於DMF(30 87729 -73- 200418862 毫升）中，且添加N，N-二異丙基乙胺（0·46毫升）及2-(甲:基胺 基）-1^比啶-2-基乙醇（製備例·2〇, 〇·399克）。反應混·合物加熱 至90°C 2小時。使反應混合物冷卻至室溫且倒入水（丨〇〇毫升） 中。過濾所得灰白色固體，且以管柱層析（CH2C12/甲醇， 99/1，98/2 ’ 97/3)純化。所得淡黃色固體自甲醇再結晶，獲· 仔0·290克淡育色固體標題化合物。物理特徵：μ·ρ. 145-147 °C； ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 10.61, 8.69, 8.47-8.46, 7.80.7.76，7.50-7.48，7.41-7.33，7.30-7.24，5.38，4.83-4.79, _ 4.55, 3.92, 3.89-3.81, 2.84-2.80, 2.73-2.68, 2.32; 13C NMR ® (100 MHz，CDC13)3 173.0, 164.9, 160.6, 150.6, 148·7, 144.7， 137·3, 136·8, 132·8, 131·5, 128.9, 128.6, 122.6, 120.5, 115·8， 70·3, 63.5, 57.2, 43.1，42.6, 42·0; MS (ESI+) m/z 497 (Μ+Η)+; HRMS (FAB) m/z 497.1428 (Μ+Η)+。分析實測值：C，59.67; Η， 5.10; Ν，11·09; C1，7·12; S，6·36 〇 實例5. (+)-Ν-(4-氯芊基）-2-((((2R)-2-羥基-2-吡啶-2-基乙基）（甲基）$ 胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5- 羧醯胺 ch3 程序Α·將（lR)-2-(甲基胺基）-1-吡啶-2-基乙醇（製備例 22，0.228克）溶於DMF(23毫升）中。添加N，N-二異丙基乙胺 (0.26毫升)及N-(4-氣芊基）-2-(氣甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7- -74- 87729 200418862 二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例1，〇·381克），且使 反應混合物加熱至90°C 2小時。使反應混合物冷卻至室溫且 倒入水（60毫升）中。過漉所得褐色固體，且以管柱層析 (CH2C12/甲醇，99/1，98/2，97/3)純化，獲得0.337克淡黃色 固體，自乙腈再結晶，獲得0.208克白色固體標題化合物。 物理特徵：M.p. 139-144°C ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6)3 10.61，8.69, 8.48-8.46, 7·79-7·76, 7.50-7.48, 7.41-7.24, 5.38， 4.83-4.79, 4.55, 3.92, 3.89-3.81, 2.86-2.80, 2.73-2.68, 2.32; φ 丨3C NMR (1〇〇 ΜΗζ，CDC13)S 173.0，164.9，160.6，150·6，_ 148.7, 144.7, 137·3, 136.8, 132·8, 131.5, 128.9, 128.7, 122.6， 120.6, 115.8, 70.3, 63.5, 57.2, 43.2, 42.6, 42.1; MS (ESI+) m/z 497 (Μ+Η)+; [a]25D=+38(c 0.92, methylene chloride)。分析實 測值：C，60.03; Η，5·12; N，11.17; Cl，7·19; S，6.46。 程序Β·將粉末狀碳酸鉀（2.63克）添加於含Ν-(4-氯苄 基）-2-(氟甲基）-7-甲基氧代-4,7 -二氫魂吩并[2,3-b]外(：淀 -5-羧醯胺（製備例1，2.25克）及（1尺)-2-(甲基胺基）-1-吡啶-2.2 基乙醇二鹽酸鹽（製備例22，1.40克）之乙腈（40毫升）懸浮液 中。混合物加熱至75-80°C 12-18小時，接著在60-80°C下經 石夕藻土塾過滤。滤餅以乙腈（2 X 2毫升）洗條。真空濃縮合併 之濾液至體積約25毫升。所得漿料冷卻至〇-5°C，攪拌30分 鐘且過濾。固體以乙腈（2 X 3毫升）且於60。(：真空烘箱中乾燥 18小時，獲得2.70克標題化合物。 實例6. 消旋-N-(4-氣辛基）-2-(((2-經基-2-(6 -甲基p比咬-2-基）乙基） -75- 87729 200418862 (甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫4吩并[2,3_b]吡 啶-5-叛醯胺

將2-(甲基胺基）-1 _(6_甲基π比淀-2-基）乙醇（製備例23， 0.327克）溶於DMF(30毫升）中，且添加N，N_二異丙基乙胺 (〇·34毫升）及N-(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-7_甲基_4·氧代-4,7-鲁 二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例！，〇·5〇〇克）。反應· 混合物加熱至9(TC 1小時。使反應混合物冷卻至室溫且倒入 水（100毫升）中，且以CH2Ch(4X50毫升）萃取。合併之有機 層經脫水（MgS〇4)、過滤且真玄濃縮。所得灰白色固體以管 柱層析（CHzCl2/甲醇；99/1，98/2)純化。所得淡黃色固體自 乙酸乙酯再結晶，獲得0.464克灰白色固態標題化合物。物 理特徵；Μ·ρ· 158-162°C; 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)3

10.62, 8.70, 7.67-7.63, 7.41-7.27, 7.11^7.09, 5.29, 4.77-4.73, φ 4.55, 3.92, 3.90-3.81, 2.82-2.78, 2.71-2.66, 2.41, 2.32; 13C NMR (100 ΜΗζ，CDC13)3 173.0，165.0，160.0，157.4，150.5， 144.6, 138.5, 137.4, 137.0, 132.7, 13U5, 128.9, 128.6, 122·1， 117·4，115·7，70.5，63.8，57.2，43.1，42.5，42.2，24.4; MS (ESI+) m/z 511 (Μ+Η)+。分析實測值：c，60.82; Η，5.28; Ν， 10·80; Cl，6.61; S，5.99 〇 實例7. 消旋-Ν-(4-氯爷基）-2-(((2-經基-2-ρ奎淋-2-基乙基）（甲基）胺 -76- 87729 200418862 基）-甲基）-7-甲基_4_氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b；K咬 酸胺

將2-(甲基胺基）-^喹啉_2_基乙醇（製備例以，〇·398克）溶 於DMF(3〇^升）中，且添加ν，Ν-二異丙基乙胺（〇·34毫升）及 Ν-(4-氣芊基）-2-(氯甲基甲基_4_氧代_4…二氫噻吩并鲁 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例i，〇5〇〇克）。反應混合物加熱_ 至90 C 1小時。使反應混合物冷卻至室溫且倒入水毫升） 中，且以CH2C12(4X50毫升）萃取。合併之有機層經脫水 (MgSCU)、過濾且真空濃縮。所得黃綠色固體以管柱層析 (C^Ch/甲醇；99/1，98/2)純化。所得淡黃色固體自乙腈再 結晶，接著自甲醇再結晶，獲得〇·363克白色固態標題化合 物。物理特徵；Μ·ρ· 155-160 °C; NMR (400 MHz， DMSO-.d6)5 10.60, 8.64, 8.35-8.33, 7.97-7.93, 7.73-7.69, 7.66- ® 7.64, 7.59-7.55, 7.41-7.32, 7.28, 5.61, 4.99-4.95, 4.55, 3.85, 3.67, 2.94-2.81，2·34; MS (ESI+) m/z 547 (M+H)+。·分析實測 it :C, 63.41； Η, 5.00； N, 10.13; Cl, 6.51; S, 5.88 〇 實例8. 消旋-N_(4-氯芊基）-孓（((2-羥基-2-嘧啶-2-基乙基）（甲基）胺 基）-甲基）-7·甲基-4-氧代_4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧 醯胺 87729 77- 200418862

在氮氣中使2-(甲基胺基l·1 -嘧啶-2-基乙醇（製備例27， 0.206克）、N-(4-氯爷基）-2-(氯甲基）-7 -甲基-4-氧代-4，7-二氫 p塞吩并[2,3-b]p比症-5-叛Si胺（製備例1，〇·345克）及N，N-二異 丙基乙胺（0.235克）於無水DMF(l〇毫升）中搖晃4天。蒸發 DMF(40°C/1 Torr)且將殘留物溶於CHC13(75毫升）中。混合鲁 物以水（2 X 50毫升）、食鹽水（25毫升）洗滌且脫水（MgS〇4)。籲 有機層經過濾且濃縮，獲得0.41克白色固體標題化合物。物 理特徵·· Μ·ρ,18Γ(：; iNMRGOOMHz’CDClWS/SdW， 3·1〇, 3.96, 3.91， 4.18, 4.64, 5·05, 7.29, 7.41， 8.61， 8.77; HRMS (FAB) m/z 498.1395 (Μ+Η)+。分析實測值：c，57.37; Η， 4.89; Ν，13·80 〇 實例9. N-(4-a + 基羥基 _2-嘧咗 Λ 其、r ι、脸 φ

於裝置機械攪拌、溫度計、回流冷凝器及氮氣輸入口之5 升3巧賊中加入（1R)_2·(甲基胺基Μ-嘧啶-2-基乙醇二鹽酸 鹽（製備例3 4， 40.5 克）、N-(4-氣:f 基）_2-(氯甲基）-7-甲基-4- 87729 -78· 200418862 氧代-4,7 -二氫η塞吩并[2,3-b]p比淀-5-叛酸胺（製備例1，56·8 克）、粉末狀碳酸鉀（97.0克）、碘化鉀（0·22克）、乙腈(2升） 及水（3毫升）。溶液經三次真空氮氣沖洗除氣，接著在回流 (〜75°C)下加色16小時。漿料在75-80°C下過濾且以75°C乙腈 (500毫升）洗滌濾餅。合併之濾液以真空蒸餾濃縮至體積 〜500毫升，且冷卻至-5°C。產物以過濾收集，以_5°C乙腈（200 毫升）洗滌且於65 °C真空烘箱中乾燥8小時。粗產物溶於 CH2C12(550毫升）中，且經〇·6微米過濾器過濾。所得溶液使_ 用大氣壓蒸餾濃縮至體積〜200毫升且天加乙腈（500毫升）。籲 所得溶液濃縮至體積〜200毫升，且添加250毫升乙腈。所得 混合物以大氣壓蒸餾濃縮至體積〜2〇毫升，且冷卻至_丨〇〇c 30分鐘。所得漿料經過濾且以冷乙腈（2 X 1〇〇毫升）洗滌產 物。滤餅於70°C真空烘箱中乾燥48小時，獲得68克標題化 合物。物理特徵：i3c NMR (400 MHz，CDC13)S 10.62, 8.75， 8.59, 7.38, 7·31-7·23, 5.00, 4.62, 3.9, 3.88, 3·86, 3.04-2.88， 2·44; 3C NMR (1〇〇 MHz, CDC13)5 172.9, 169.4, 165.0, 157.0, φ 144.4, 138.9, 137.3, 132.7, 131·5, 128.9, 128.6, 121.2, 119.7， "5.6，84·2，71.8, 62.5，57.4，43·0, 42.5, 42·4; [d]25D=+370 (chci3, c=i)。分析實測值：c，57 88; Η，4 89; Ν，13 97; C1， 7·〇9; S，6·40。 製備例47 Ν-(4·氯亨基）-7-甲基·2_(甲基（2·氧代_2十比呼_2_基）乙基）胺 基）甲基Μ-氧代·4,7·:氫。塞吩并[2,3_冲比淀_5_羧醯胺 將碳酸絶（390毫克）及3埃分子篩添加於含2•氯乙醯基吡 87729 -79- 200418862 畊（製備例35，204毫克）及N-(4-氣苄基）_7-甲基_2-((甲基胺 基）甲基）-4-氧代-4,7-二氫p塞吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製 備例3，374毫克）之DMF(5.0毫升）溶液中。使反應混合物.加 為至60 C 17小時。濃縮混合物且將殘留物溶於氯仿中。溶 液以水洗滌且濃縮有機層。粗產物在矽膠上，以5%ch3OH/ CHeh溶離之管柱層析純化，獲得白色固態標題化合物。 物理特徵：MS (Cl) m/z 496 (M+H)+。 實例10. φ 消旋-N-(4-氯芊基）-2-(((2-羥基-2-吡畊-2-基乙基）（甲基）胺_ 基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫噻吩并[2,3-b]吡啶-5-羧 醯胺 ch3 將硼氫化鈉（19毫克）添加於含N-(4-氯芊基）-7-甲基-2-(甲 基（2 -氧代- 2-( 0比”井-2 -基）乙基）胺基）-甲基）-4 -氧代-4,7 -二氫 噻吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（至備例47，100毫克）之MeOH (10 · 0毫升）懸浮液中。蒸發溶劑且使殘留物於碎膠上以 5%MeOH/CH2Cl2層析，獲得26毫克白色結晶標題化合物。 物理特徵：4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)S 10.52, 8.72, 8.69， 8.55, 7·39, 7·30, 7.28, 5.63, 4·89, 4.53, 3.89, 3·81，2.80, 2.72， 1.98; HRMS (FAB) m/z 498.1360 (Μ+Η)、 實例11· Ν-(4-氯芊基）-2-((((2R)-2-羥基-2-吡畊-2-基乙基）（甲基）胺 -80- 87729 200418862 基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫π塞吩并[2，3-b]p比啶-5-幾 醯胺

ch3 N-(4-氣芊基）-2-(氣甲基）-7 -甲基-4-氧代-4,7-二氫遠吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例1，381毫克）及（lR)-2-(甲基胺 基）小吡畊-2-基乙醇（製備例41，1〇〇毫克）溶於DMF(3毫升）馨 中。添加二異丙基乙胺（226毫升）及3埃分子篩（100毫克）。_ 在60°C下將反應混合物置於搖晃器段上72小時。蒸發溶劑 且將殘留物溶於CHzCl2中。有機層以水洗滌，經脫水 (MgSCU)，以脫色碳處理，經過濾且濃縮。粗產物以管柱層 析（CHzCl2/甲醇，95/5)純化，接著自EtOAc/乙醚再結晶，獲 得3 10毫克白色結晶標題化合物。物理特徵：NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 10.60, 8.72, 8.69, 8.55, 7.41-7.28, 5.65, 4.88, 4.54, 3.97, 3.89, 3.81, 3.77, 3.34, 2.88, 2.86, 2.50, 2.32; ® MS (Cl) m/z 498 (M+H)+。分析實測值：c，57 69; H，4 89; n， 13.68。 實例12· N-(4-氣苄基）-2-(((2-羥基-2-噠畊·3-基乙基甲基）胺基 > 甲 基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘍吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺

87729 -81 - 200418862 使消旋-2-(甲基胺基）-1-噠畊-3-基乙醇（製備例46，0·200 克）、Ν-(4-氣苄基）-2-(氣甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫噻吩 并[2,3-b]^7比症-5-叛S盛胺（製備例1，0.375克）及二異丙基乙胺 (0.1 8 1克）之無水DMF(7毫升）溶液在55°C下加熱5小時。濃縮 反應混合物’且將殘留物溶於氣仿（100毫升）中。混合物以 水（2 X 20毫升）及食鹽水（20毫升）洗滌。有機層經脫水 (MgS〇4)、過濾且濃縮。殘留物以管柱層析（氯仿/甲醇， 98/2-94/6)純化，獲得白色固代標題化合物。物理特徵：M.p. 153-155〇C ； !H NMR (400 MHz, DMSO-d6)8 10.58, 9.13, 8.69, 7.70, 7.39, 7.34, 7.28, 5.72, 5.06, 4.54, 3.90, 3.83, 2.87, 2.79, 2.33。分析實測值：C，57.78; H，4·94; N，13.90。 實例13· 消旋-Ν-(4-氯爷基）-7-乙基-2-(((2-經基-2- ρ比1^井-2-基乙 基）（甲基）胺基）-甲基）-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3_b]吡啶 -5-羧醯胺

將N，N-二異丙基乙胺（220微升）添加於含N-(4-氣芊 基）-2-(氣甲基）-7-以基-4 -氧代-4,7 -二氫p塞吩并[2,3-b]p比淀 -5-羧醯胺（製備例11，250毫克）及消旋-2-(甲基胺基）-i-吡喷 -2-基乙醇（製備例37，193毫克）之DMF( 14毫升）溶液中。使 混合物在90°C攪拌1小時，再使其冷卻至室溫。真空濃縮混 合物且分散於乙酸乙酯中，獲得206毫克白色固態標題化合 •82· 87729 200418862 物。物理特徵：M·p·13(M33°C;1HNMR(300 MHz，DMSO· (16)δ 10.58, 8.72, 8.55, 7.36, 7.27, 5.64, 4.88, 4.54, 4.23, 3.81， 2.83, 2.32, 1.42; HRMS (FAB) m/z 512.1501 (Μ+Η)+。 實例14. 消旋-Ν-(4-氯芊基）-7-乙基-2-(((2-羥基-2-吡啶-2-基乙 基）（甲基）胺基）-甲基）-4-氧代-4,7-二氮嘍吩并[2,3-b]吡淀 -5 -叛驢胺

ch3 使N-(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-7-乙基-4-氧代-4,7-二氫嘍吩 并[2,3-b]吡啶_5_羧醯胺（製備例1卜0.3克）、2-(甲基胺基）-1_ 咐:淀-2-基乙醇鹽酸鹽（製備例2〇，〇·3克）及n，n_二異丙基乙 胺（〇·4毫升）之DMF(17毫升）混合物在9〇°C下攪拌4小時。使 反應混合物冷卻至室溫，且真空濃縮。粗產物以管柱層析 (CHzCh/甲醇，98/2)純化且分散於乙醚中，獲得0·24克灰白 色固體標題化合物。物理特徵：lHNMR(300 MHz，DMSC^ (16)δ 10.60, 8.72, 8.47, 7.77, 7.49, 7.43-7.22, 5.38, 4.81，4.54, 4.27, 3.85, 2.87-2.64, 2.32, 1.43; MS (ESI+) m/z 502 (M+H)+。分析實測值：C，57.20; H，4.97; N，8.30; Cl，7.01; S， 12.54。 ’ 實例15. 消万疋-N-(4-氯苄基）_7-丙基•羥基冬吡啶_2_基乙 基）（甲基）月*基）·甲基）-4-氧代-4,7-二氫魂吩并[2,3-b]p比咬 87729 -83 - 200418862 -5-叛醯胺 k^〇H3 使N-(4-氣卞基）-2-(氣甲基）-7•丙基-4 -氧代-4,7 -二氮p塞吩 并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例13，〇·3克）、消旋-2-(甲基胺 基）-1-吡啶-2-基乙醇鹽酸鹽（製備例20，0.3克）及N，N-二異 丙基乙胺（0.4毫升）之DMF(17毫升）混合物在90°C下攪拌4小籲 時。使反應混合物冷卻至室溫，且真空濃縮。粗產物以管籲 柱層析（CH2C12/甲醇，98/2)純化且分散於乙醚中，獲得〇.13 克白色粉末狀標題化合物。物理特徵：NMR (300 MHz， DMSO-d6)5 10.60, 8.70, 8.46, 7.77, 7.49, 7.43-7.32, 7.30-7.21, 5.38, 4·81，4.54, 4.21，4.15-4.07, 3.84, 2.92-2.63, 1·85, 0.91。 分析實測值：C，61.52; Η，5·63; Ν，10.40; Cl, 6.77; S5 6· 14。 實例16. 消旋-N-(4-氯芊基）-2-(((2-羥基-2-吡畊-2-基乙基）（甲基）胺$ 基甲基）-4-氧代-7-丙基-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧 醯胺 使N-(4-氯苄基）-2-(氣甲基）_7_丙基-4-氧代-4,7-二氫嘍吩 并[2,3-b]吡啶羧醯胺（製備例13 , 0.25克）、消旋_2-(甲基 胺基）-2-吡畊·2-基乙醇（製備例37，〇·ι 9克）及N，N-二異丙基 87729 • 84- 200418862 乙胺（0.21毫升）之DMF(M毫升）混合物在90°C下攪掉1小 時。使反應混合物冷卻至室溫，且真空濃縮。粗產物以管 柱層析（CH2Cl2/甲醇，98/2)純化且分散於乙醚中，獲得0.11 克灰白色粉末狀標題化合物。物理特徵·· iH NMR (300 MHz， DMSO-d6)S 10.59, 8·71，8·54, 7.43-7.31，7·26, 5.65, 4.88, 4.54， 4.17, 3.81，2·94-2·71，2.31，1.84, 0·90。分析實測值：C，59.08; Η，5.38; Ν，13·11; Cl，6.75; S，6·09。 製備例48. _ Ν-(4·氯苄基）-7-((2,2-二甲基-1，3-二哼茂烷-4_基）甲基）-2- · ((((2R)-2-羥基-2-吡啶-2-基乙基）（甲基）胺基）-甲基）-4-氧代 -4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺 將碳叙铯（2 60¾克）及3埃分子篩（1〇〇毫克）添加於含2-(氯 甲基）-义(4-氯苯基）甲基）-7-((2,2-二甲基-1，3-二噚茂烷-4-基）甲基-4,7-二氫-4-氧代p塞吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備 例4，336毫克）及（R)-2-(甲基胺基）小吡啶-2-基乙醇（製備例 22 ’ 100毫克）之DMF(3.0毫升）溶液中。在65°C下將反應混2 e物置於搖晃器段上5小時，且蒸發溶劑。殘留物溶於 10%MeOH/CH2Cl2f，且以水洗滌。有機層經脫水（MgS04)、 過滤且濃縮。粗產物於矽膠上以5%MeOH/CH2Cl2層析純 化’獲得244¾克白色固態標題化合物。。物理特徵：1]H nmr (400 MHz, DMS〇-d6)8 10.52, 8.68, 8.46, 7.77, 7.48, 7.39, 7.34, 7.28, 7.25, 5.34, 4.80, 4,53, 4.45, 4.27, 4.14, 3.85, 3.77， 2.82，2.70，2.32，1.33，1.23; HRMS (FAB) m/z 597.1945 (M+H) ° 分析實測值：C，60.03; H，5.69; N，9·02。 87729 -85 200418862 實例17· Ν-(4-氯芊基）-7-(2,3-二羥基丙基）_2_((((2R)-2-羥基-2-ρ比啶 -2-基乙基）（甲基）胺基）_甲基）-4-氧代-4,7-二氫ρ塞吩并[2,3-b] 吡啶_5-羧醯胺

將N-(4-氣+基）-7-((2,2-二甲基-1，3-二吟茂统-4-基）甲 基）-2-((((2R)-2-羥基-2-吡啶-2-基乙基）（甲基）胺基）·甲 基）-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例 48，510毫克）溶於THF(5毫升）中，且添加65%過氯酸（0.2毫 升）。反應混合物在35°C下攪拌5小時，再倒入NaHC03飽和 溶液中。混合物以EtOAc(100毫升）萃取。有機層經脫水 (MgS04)、過濾且濃縮。殘留物在矽膠上以5%MeOH/CH2Cl2 層析純化，接著分散於EtOAc中，獲得75毫克白色固態標題 化合物。物理特徵：NMR (400 MHz，DMS0-d6)S 10.45, 8·60, 8.47, 7·77, 7.48, 7.39, 7·34, 7.28, 7·24, 5.36, 5.31，4.99, 4.80, 4.53, 4.29, 4.12, 3.85, 3.50, 3.39, 2.80, 2.71，2·31; MS (El) m/z 556 (M+)； HRMS (FAB) m/z 557.1625 (M+H)+ 〇 製備例49. N-(4-氯芊基）-2-((((2R)-2-羥基-2-吡啶-2-基乙基）（甲基）胺 基）-甲基）-4-氧代_7_(3气四氫-2H-吡喃-2-基氧基）丙基卜4,7-二氫噻吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺 87729 • 86· 200418862 將碳酸絶(260毫克）及3埃分子篩（1〇〇毫克）添加於含]^(4_ 氣苄基）-2-(氣甲基）_4·氧代-7-(3-(四氫-2Η·吡喃基氧基） 丙基）-4,7-二氫嘍吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例6，300 耄克）及（lR)-2-(甲基胺基）_ι-ΪΤ比淀基乙醇（製備例22，1〇〇 耄克）之DMF(2.5毫升）溶液中。在60°c下將反應混合物置於 搖晃备#又上17小時’且蒸發溶劑。殘留物在秒膠上以$ % MeOH/CE^Ch層析純化，獲得154毫克白色固態標題化合 物。物理特徵：4 NMR (400 MHz，DMSO-d6：^ 10.52, 8.71，_ 8.68, 8.61，8.46, 7.91，7.77, 7.48, 7.39, 7.33, 7.29, 7.25, 5.57，^ 5.37, 4·80, 4.70, 4.53, 4.48, 4.38, 4.32, 3.85, 3.68, 3.38, 2·79， 2.32, 2.09, 1.63, 1.54, 1.39; HRMS (FAB) m/z 625.2278 (M+ H)+ 〇 實例18. N-(4-氯苄基）-7-(3-羥基丙基）-2-((((2R)-2-羥基-2-吡啶-2-基 乙基）（甲基）胺基甲基）-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶 -5-羧醯胺

將N-(4-鼠爷基）-2-((((2R)-2-獲基- 2-p比淀·2·基乙基）（甲基） 胺基）-甲基）-4-氧代-7-(3-(四氫-2Η-吡喃-2-基氧基)丙 基）-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例49，118毫 克）溶於THF(5毫升）中，且添加含65%過氣酸（〇2毫升）之水 (0.2毫升）溶液。反應混合物在㈧它下攪拌5小時，再倒入 87729 -87- 200418862

NaHC〇3飽和溶液中。混合物以EtOAc(100毫升）萃取。有機 層經脫水（MgSCU)、過濾且濃縮。殘留物在矽膠上以5% MeOH/CHzCl2層析純化，獲得97毫克標題化合物。物理特 徵：iH NMR (400 MHz，DMSO-d6)S 10.56, 8.68, 8.47, 7.77, 7.48, 7.39, 7.34, 7.29, 7.24, 5.37, 4·81，4·76, 4.70, 4.54, 4.37, 4.29, 3.84, 3.45, 3.33, 2.81, 2.71, 1.98; MS (El) m/z 540 (M+)； HRMS (FAB) m/z 541.1677 (Μ+Η)、 製備例50. N-(4-氣芊基）-2-(((2-羥基-2-嘧啶-2-基乙基）（甲基）胺基）-甲 基）-4-氧代-7-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基）丙基）-4,7-二氫p塞 吩并[2,3-b]峨淀-5-歿醯胺 將二異丙基乙胺（〇· 175毫升）及3埃分子篩（1〇〇毫克）添加 於含N-(4-氯苄基）-2-(氣甲基>4-氧代-7-(3-(四氫-2H-吡喃 -2-基氧基）丙基）-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製 備例6，255毫克）及消旋-2-(甲基胺基）-1_嘧啶-2-基乙醇（製 備例27 ’ 150毫克）之DMF(3毫升）溶液中。在6〇°C下將反應 混合物置於搖晃器段上17小時，接著蒸發溶劑。殘留物以 管柱層析（CHzCh/甲醇，95/5)純化，獲得標題化合物。物理 特徵·· 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)S 10.58, 8.78, 8.68, 7·42, 7-38, 7.34, 7.26, 5.34, 4.85, 4.53, 4.48, 4.30, 3.77, 3.68, 3.38, 2.99, 2.77, 2.50, 2.28, 2.07, 1.63, 1.54, 1.38; MS (Cl) m/z 626 (MH+); HRMS (ESI) m/z 626.2209 (M+H)+。 實例19· 消旋-N-(4-氣苄基）-7-(3-羥基丙基）-2_((((2R)-2-羥基-2-嘧 -88- 87729 200418862 啶-2-基乙基）（甲基）胺基甲基）-‘氧代-4,7-二氫嘧吩并 [2,3-b]p比淀-5-叛酿胺

將N-(4-氣苄基）-2-(((2-羥基-2-嘧啶-2-基乙基）（甲基）胺 基）-甲基）-4-氧代-7-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基）丙基）_4,7_ 二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例50，140毫克）溶於籲 THF(5毫升）中，且添加含65%過氯酸（0.2毫升）之水（0.1毫升）_ 溶液。反應混合物在室溫下攪拌3小時，再倒入NaHC03飽 和溶液中。混合物以EtOAc(150毫升）萃取。有機層經脫水 (MgSOO、過濾且濃縮。殘留物以管柱層析（CH2Cl2/甲醇， 95/5)純化，獲得68毫克標題化合物。物理特徵：NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 10.60, 8.78, 8.67, 7.43-7.35, 7.25, 5.35, 4.81，4.79, 4·53, 4·25, 3·77, 3.45, 3·34, 3.32, 2·92, 2.79, 2.50， 2.28, 1.95, MS (Cl) m/z 542 (M+H)+; HRMS (FAB) m/z ^ 542.1617 (M+H)+。 實例20. N-(4_氯芊基）-7-(2-羥基乙基）-2-((((2R)-2-羥基·2-吡啶-2-基 乙基）（甲基）胺基）-甲基）-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶 -5-羧醯胺

k^〇H 87729 -89- 200418862 將碳酸铯（260毫克）及3埃分子篩（100毫克）添加於含^(4_ 氯节基）-2-(氣甲基）-7-(2-羥基乙基）·4·氧代_4,7_二氫p塞吩 并[2,3-b>比咬-5-叛醯胺（製備例9，270毫克）及（ir)-2-(甲基 胺基）-1-吡啶-2-基乙醇（製備例22, 1〇〇毫克）之DMF(3.0毫升） 溶液中。在60°C下將反應混合物置於搖晃器段上2小時，接 著蒸發溶劑。殘留物以管柱層析（CH^Ch/甲醇，95/5)純化， 接著自EtOAc再結晶，獲得147毫克白色固態標題化合物。 物理特徵：4 NMR (400 MHz，DMSO-d60 10.53, 8.62, 8.46,籲 7.77, 7.48, 7.39, 7.33, 7.28, 7,25, 5·35, 5.15, 4.80, 4.54, 4.26，籲 3.85, 3.78, 2.81，2.70, 2.32; HRMS (FAB) m/z 527.1520 (Μ+ Η)、 實例21. 消旋-Ν-(4-氣苄基）-2-(((2-羥基-2-吡畊-2_基乙基）（甲基）胺 基）-甲基）-7-(2-甲氧基乙基）-4-氧代-4,7-二氫違吩并[2,3-b] 外匕淀-5-幾醯胺

使N-(4-氣苄基）-2-(氣甲基）-7-(2-甲氧基乙基）-‘氧代 -4,7-二氫喳吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例15，0.25克）、 消旋-2-(甲基胺基）-2-吡畊-2-基乙醇（製備例37，0.19克）及 N，N-二異丙基乙胺（〇·21毫升）之DMF(14毫升）混合物在90°C 下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，且真空濃縮。粗 產物以管柱層析（CH2C12/甲醇，100/1 ; 50/1 ; 33/1 ; 20/1) 87729 -90- 200418862

純化且在-l〇°C下自EtOAc/己烷再結晶，獲得0J18克褐色固 態標題化合物。物理特徵：Μ·ρ· 122-123; 4 NMR (400 MHz， DMSO-d6)5 10·57, 8.73, 8.63, 8·55, 7.41-7.33, 7.27, 5.63, 4.88， 4·54, 4.38, 3·84, 3.80, 3.73, 3.26, 2.88, 2.78, 2·32; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6)6 172.3, 164.6, 158.8, 150.1, 145.3, 143·7, 143.6, 139.8, 139.0, 131.7, 131.3, 129·5, 128.7, 120.2， 114.5, 71.1，69·1，62.7, 58.7, 56.7, 56.2, 42.9, 41·8; MS (ESI+) m/z 542 (Μ+Η)+。分析實測值：C，57·46; η，5.31; Ν，12·82; C1，籲 6.49; S5 5.91 〇 · 製備例5 1. Ν_(4_氯爷基）-2-((((2R)-2_羥基-2_吡_ -2-基乙基）（甲基）胺 基）-甲基）-4_氧代_7-(2-(2-(四氫-2H-2H-吡喃-2-基氧基）乙 氧基）乙基）-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5·羧醯胺 將二異丙基乙胺（96微升）及3埃分子篩添加於含n-(4-氯 卞基）-2-(氣甲基）-4-氧代-7-(2-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基） 乙氧基）乙基）-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶羧醯胺（製備例$ 17，250¾克）及（lR)-2-(甲基胺基）吡畊基乙醇（製備例 41 , 80¾克）之DMF(3毫升）溶液中。在6〇°c下將反應混合物 置於搖晃咨段上4小時。蒸發溶劑且殘留物以管柱層析 (C^Ch/甲醇，95/5)純化，獲得187毫克黃色油狀標題化合 物。物理特徵：4 NMR (400 MHz，DMSO-d60 10.57,8.73， 8.64, 8.55, 7.40, 7·38, 7.35, 7·26, 5.65, 5.64, 4.88, 4.53, 4·40， 3.82, 3.59, 3.55, 3.52, 3·36, 3.34, 3.24, 2·89, 2.85, 2·78, 2.50， 2.31, 1.48, 1.42, 1.31; MS (Cl) m/z 656 (Μ+Η)+； HRMS (ESI) 87729 •91 - 200418862 m/z 656.23 13 (M+H)、 實例22. N-(4-氯芊基）-2-((((2R)_2-羥基-2-吡畊-2-基乙基）（甲基）胺 基l·甲基M-氧代-7-(2-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基） 乙基）_4,7-二氫p塞吩并[2,3-bp比淀-5-叛醯胺

將N-(4-氯苄基）-2-((((2R)-2-羥基-2-吡畊-2-基乙基）（甲基） 胺基）-甲基）-4-氧代_7·(2-(2-(四氩_2H-2H-吡喃-2-基氧基） 乙氧基）乙基）-4,7-二氫嘍吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例 5卜80毫克）溶於THF(5毫升）中，且添加65%過氣酸溶液（10 滴）。反應在室溫下攪拌3小時。在以EtOAc稀釋。混合物以 飽和NaHC〇3水溶液中洗滌。有機層經脫水（MgS04)、過濾 且濃縮。粗產物以管柱層析（CH2C12/甲醇，95/5)純化，獲得 39毫克標題化合物。物理特徵：NMR (400 MHz， DMSO-d6)5 10.58, 8.73, 8.65, 8.55, 7.41, 7.39, 7.35, 7.26, 5.66, 4.88, 4.61, 4.55, 4.53, 4.37, 3.84, 3.44, 3.34, 2.87, 2.80, 2.50, 2.31, 1.23; MS (FAB) m/z 572 (M+); HRMS (FAB) m/z 572.1729 (M+H)+。 製備例52· 4-羥基-2·(羥基甲基）嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯 將基p塞吩并[2,3-b]p比淀-5-幾酸乙酯（3.0公斤，如美國 -92- 87729 200418862 專利第6,239，142號中所述般製備）溶於THF(150升）中，且冷 卻至-70°C。添加新製備之LDA(2.9當量），同時使溫度維持 在-70°C。添加DMF(3.0當量）且使反應在-70°C攪拌1.5小 時。反應混合物以1 〇%kh2po4終止反應。以蒸餾移除溶劑 且與乙醇共沸蒸餾移除殘留物之水。將所得粗2-甲醯基-4-羥基嘧吩并[2,3_b]吡啶-5-羧酸乙g旨溶於CH2C12/甲醇 (50/50，60升）中。溶液冷卻至—i〇°c且添加NaBH4(250克）。 反應混合物在室溫下攪拌3小時，以水（40升）終止反應，且_ 以10%HC1(15升）調整PH為3_5。混合物以CH2Cl2(2X3〇升）· 萃取。合併之有機層經蒸餾且粗產物以熱乙酸乙酯處理。 將所得固體溶於熱THF/甲苯，50/50)，且以管柱層析（Et0Ac/ 甲苯，50/50 EtOAc)純化，獲得2·04公斤灰白色固體標題化 合物。物理特徵：ιΗΝΜΙΙ(400 ΜίίΖ，ϋΜ3Ο-(16)δ8.67,7·31， 5.75, 4.73, 4.36, 1.35。 製備例53· 2-(#至基甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫魂吩并[2,3-13风淀-5- f 羧酸乙酯 響 將4-羥基-2-(羥基甲基）,塞吩并[2,3_b]吡啶羧酸乙酯 (製備例52，1〇.〇克）懸浮於DMF(3〇〇毫升）中。添加碳酸鉀 (8.20克）及碘甲烷（2.95毫升）。使反應混合物在室溫下攪拌4 小時。添加額外之碘甲烷（1.23毫升），且持續攪拌丨小時。 反應混合物經過濾且真空濃縮濾液。所得灰白色固體以管 柱層析（CH2C12/曱醇 ’ 98/2 ; 85/5 ; 90/10)純化，獲得 8·45 克白色固態標題化合物。物理特徵：lH NMR (4卯μΗζ， 87729 -93 · 200418862 DMSO-d6)5 8.49, 7.23, 5.76, 4.68, 4.22, 1.27; MS (EI+) m/z 268 (M+H)' 製備例54. 2_(氣甲基）-7-甲基氧代_4,7_二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-幾 酸乙酯 將2-(羥基甲基）_7-甲基氧代-4,7-二氩,塞吩并[2,3-b]吡 淀-5-羧酸乙酯（製備例53，7·5〇克）懸浮於ci^Cl^OO毫升） 中。添加N，N-二異丙基乙胺（7.4毫升）且使反應混合物冷卻籲 至〇°C °添加甲烷磺醯氯（3.3毫升）且使反應混合物在室溫下® 搅拌18小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液（200毫升）及CH2C12 (250毫升）。使混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。移除有機層且 以CH2C12(250毫升）萃取水層。合併之有機層經脫水 (MgSCU)、過濾且真空濃縮。所得固體分散於Et〇Ac中，獲 得5.68克褐色固態標題化合物。物理特徵：NMR (400 MHz，DMSO-d6)5 8.53, 7.50, 5.14, 4·22, 1.27。 製備例55· ® 2-((((2R)-2-羥基-2-吡啶-2-基乙基）（甲基）胺基）甲基）-7-甲 基-4-氧代-4,7-二氫嘍吩并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯 將（lR)-2-(甲基胺基）-1-吡啶-2·基乙醇二鹽酸鹽（製備例 22 ’ 4.73克）懸浮於氯仿（300毫升）中。添加N，N-二異丙基乙 胺（12.2毫升），接著添加2-(氯甲基）-7-甲基氧代-4,7-二氫 噻吩并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯（製備例54 , 4 〇〇克），且使反 應混合物加熱至回流18小時。使反應混合物冷卻至室溫且 以水（200毫升）及食鹽水（200毫升）洗滌。真空濃縮有機層。 87729 -94· 200418862 所得固體以管柱層醯（CH2C12/甲醇，98/2 ; 97/3 ; 96/4)純化， 接著自EtOAc再結晶，獲得2·83克白色固態標題化合物。物 理特徵：Μ·ρ· 111-112°C; 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)3 8.48-8.47, 7.80-7.76, 7.50-7.48, 7.27-7.24, 7.22, 5.37, 4·82· 4.78, 4.21, 3.87-3.78, 2.83-2.79, 2.71-2.66, 2.31, 1.27; MS (ESI+) m/z 402 (M+H)+; HRMS (FAB) m/z 402.1467; [a]25D= +53°(c 0.95，methylene chloride)。分析實測值：C，59·13; H， 5.89; N，10.16; S，7.98 〇 實例23· Ν·(4-氟苄基）-2-((((2R)-2-羥基-2-吡啶-2-基乙基）（甲基）胺 基甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫噻吩并[2,3-b]吡啶_5_羧 醯胺

CkAi^0lf ch3

合併2-((((2R)-2_羥基-2-吡啶-2-基乙基）（甲基）胺基）甲 基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯 (製備例55，0.400克）、4-氟芊基胺（0.34毫升）及乙二醇（2毫 升）’且加熱至13 0 C 18小時。使反應混合物冷卻至室溫且 分配在水（20毫升）及CH2C12(20毫升）中。水層以CH2C12(3X 20毫升）萃取。合併之有機層以食鹽水（25毫升）洗滌，經脫 水（MgSCU)、過濾且真空濃縮。殘留物以管柱層醯（CH2Cl2/ 甲醇’ 97/3)純化，接著自EtOAc再結晶，獲得0.232克白色 固態標題化合物。物理特徵·· Μ.ρ· 139-141°C; 〖HNMRGOO 87729 -95. 200418862 MHz, DMSO-d6)5 10.59, 8.70, 8.48-8.47, 7.80-7,76, 7.50-7.48, 7·38-7·35，7·29，7.27-7.25, 7.19-7.14，5.38, 4.91，4.83-4.79, 4.54, 3·92, 3.89轉3.81，2.84-2.80, 2·73·2·68, 2.32; MS (ESI+) m/z 481 (Μ+Η)+; [a]25D=+41 (c 1.02, methylene chloride)。分 析實測值：C，62·12; H，5·31; N，11.52; S，6.61。 實例24. Ν-(4-氰基苄基）-2-((((2R)-2·羥基-2-吡啶-2-基乙基）（甲基） 胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-修 羧醯胺

將2-((((2R)-2-羥基-2-吡啶_2-基乙基）（甲基）胺基）甲 基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫4吩并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯 (製備例55，0.400克）溶於甲醇（10毫升）中。添加含甲氧化鈉

克，如 Biorg. Med· Chem· Lett· 2002，12,743-748 中所述般製 備）。反應混合物加熱至5 0 °C 18小時，接著使之冷卻至室 溫。將混合物分配在水（25毫升）及CH2C12(25毫升）中。水層 以CH2C12(3 X 25毫升）萃取。合併之有機層經脫水（Mgs〇4)、 過濾且真空濃縮。所得固體以管柱層醯（CH2C12/甲醇，98/2) 純化’接肴自E tO A c再結晶’獲得0 · 12 2克白色固體標題化 合物。物理性質· Μ·ρ· 167-169 C ; 4 NMR (400 MHz DMSO-d6)5 10.69, 8.69, 8.48-8.47, 7.82-7.76, 7.51-7.49, 7.31, 87729 -96- 200418862 7.27-7.24, 5 ·3 8，4.83-4.78，4.65，3.90-3.82，2.84-2.80, 2.73-2.68, 2.32; l3C NMR (100 MHz, DMSO-d6)5 171.8, 164.5, 163.2, 150.3, 148.1，145·5, 145.1，139.7, 136.3, 132.2, 130.4, 127.9，122·0，120.5，119.8，118.8，114.1，109.4，72.0，63.0, 56.2， 42.7， 42.3， 41·7; MS (ESI+) m/z 488 (M+H)+; [a]25D=+41°(c 8176，methylene chloride)。分析實測值:C5 63.68; H，5·12; N，14.14; S，6.43。 實例25. N-(4-溴苄基）-2-((((2R)-2-羥基-2-吡啶-2-基乙基）（甲基）胺 基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧 醯胺

將4-溴爷基胺鹽酸鹽（1 · 11克）溶於水（25毫升）中。溶液以 2N NaOH調整至pH12，且以CH2C12(25毫升）萃取。真空濃縮 有機層，且所得游離鹼與2-((((2R)-2-羥基-2-吡啶-2-基乙 基）（甲基）胺基）甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘍吩并[2,3-b] 吡啶-5-羧酸乙酯（製備例55，0.200克）合併，且加熱至190 °C 1小時。使反應混合物冷卻數分鐘，且添加甲苯（150毫 升）。真空濃縮混合物。將所得殘留物溶於CH2C12(50毫升） 中，且以水（50毫升）洗滌。有機層經脫水（MgS04)、過濾且 真空濃縮。粗產物以管柱層醯（CH2C12/甲醇，99/1 ; 98/2 ; 97/3)純化，接著自EtOAc再結晶，獲得0.061克白色固態標 -97· 87729 200418862 題化合物。物理特徵：Μ·ρ· 151-153°C ; 4 NMR (400 MHz， DMSO-d6)5 10.61, 8.69, 8.47-8.46, 7.79-7.76, 7.54-7.48, 7.29-7.24, 7.19-7.14, 5.37, 4.83-4.79, 4.53, 3.92, 3.89-3.81, 2.84-2.80, 2.72-2.67, 2.32; MS (ESI+) m/z 541 (M+H)+。分析實測 值：C，55.11; H，4.42; N，10.24; Br，14.60; S，5.85。 98- 87729

Claims (1)

1. 200418862 拾、申請專利範圍： 1 · 一種式I之化合物

   其中 R丨為 (a) Cl * (b) Br， (c) F ，或 (d) CN ； R2為 (a) 視情況以一或多個〇H或CN4烷氧基取代之Cw 烷基，或 (b) (CH2)mOCH2CH2OH ； R3為Ci-2坑基 R4為經由碳員子鍵結之具有1、2或3個氮原子之六-(6) 員雜芳基，其中R4係視情況稠合於苯環上，且視情況以 一或多個R0取代； R5為 (a) Η ，或 (b) 視情況以OH取代之Cm燒基； R6為 (a) _ 基， 87729 200418862 (b) 〇cf3， (c) 氰基， (d) 硝基， (e) CONR7R8， (f) NR7R8， (g) Cw烷基，其係視情況部分不飽和，且視情況以 一或多個R9取代， (h) 0(CH2CH20)nR1G， (i) OR10，或 (j) C02Rl° ； R7及R8獨立為 (a) H， (b) 視情況以自基、Cl-T烷基或Ci7烷氧基取代之苯 基， (c) 視情況以一或多個〇Ri〇、苯基或鹵基取代基取 代之（^巧烷基， (d) (：3_8環烷基， (e) (C=0)R"，或 ⑴與其所附接之氮形成het之R7及R8,其中het為具 有1、2或3個選自由氧、硫或氮組成之雜原子之五-(5)或 -(6)員雜環，其中het係視情況以Ci-4烷基取代； R9為 U)氧代， (b)視情況以齒基、cN7烷基或Cw烷氧基取代之苯 87729 200418862 基， (c) ORi〇， (d) 0(CH2CH2)OR10， (e) SR10， (f) NR7R8， (g) 鹵基， (h) C02R10， (i) CONR10Ri〇，或 (j) 視情況以OR1G取代之C3_8環烷基， R10為 (a) Η， (b) Cu烷基， (c) C3_8環烷基，或 (d) 視情況以自基、CN7烷基或Cw烷氧基取代之苯 基， R11為 (a) Ci.7燒基， (b) C3-8環烷基，或 (c) 視情況以鹵基、烷基或CN7烷氧基取代之苯 基， η為 1、2、3、4或5 ;且 m為1或2。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其為下式IA之化合物 87729 200418862 R2 ΙΑ. 其中Ri、R2mR5之定義均如申請專利範圍第i 項。 3. 4. 5. 6· 7· 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 其中R1為氣。 其中以為匕^烷基。 其中R2為甲基。 其中R2為以一或二個羥 其中R2為以C 1.4燒氧基 其中R3為甲基。 其中R3為乙基。 其中R4為經碳原子鍵結 -(6)員雜芳基。 其中R4為經碳原子鍵結 如申請專利範圍第1項之化合物 如申請專利範圍第1項之化合物 如申請專利範圍第1項之化合物 如申請專利範圍第1項之化合物 基取代之（^-3烷基。 如申請專利範圍第1項之化合物 取代之CN4烷基。 如申請專利範圍第1項之化合物 如申請專利範圍第1項之化合物 如申請專利範圍第1項之化合物 之具有一（1)至二（2)個氮原子之： 如申請專利範圍第1項之化合物 之具有一（1)個氮原子之六-(6)員雜芳基 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4係以R6取代。 如申請專利範圍第10項之化合物，其中R4為吡啶-2-基、 吡啶-3-基、吡啶_4_基、嘧啶基、噠啡_3_基或吡畊-2 基0 如申請專利範圍第11項之化合物，其中R4為吡啶-2-基。 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R4為嘧啶基。 87729 -4- 17 ^申明專利範圍第13項之化合物，其中R4為吡畊-2-基。 申叫專利範圍第12項之化合物，其中R4為卜甲基吡啶 基。 •如申請專利範圍第i項之化合物，其中經碳原子键結 之具有一（1)至二（2)個氮原子，且係與苯環稠合之六彳6) 員雜芳基。 扣如申請專利範圍第18項之化合物，其中R4為喳啉_2_基。 申明專利範圍第1 8項之化合物，其中R4為以R6取代。 •如申請專利範圍第1項之化合物，其中R5為氫。 22·如申請專利範圍第丨2或2〇項之化合物，其中R^Ci4燒 基、齒基、（^·4烷氧基、三氟甲基或NR7R8。 23 •如申請專利範圍第22項之化合物，其中R6為甲基。 Μ •如申請專利範圍第22項之化合物，其中R6為胺基。 25· —種醫藥組合物，其包括如申請專利範圍第丨項之化合物 及醫藥可接受性載劑。 26· —種治療受疱疹病毒感染之方法，包括對哺乳動物依其 需求投予如申請專利範圍第1或2項之化合物。 27·如申請專利範圍第26項之方法，其中該疱疹病毒為單純 疱疹病毒1型、單純疱疹病毒2型、帶狀疱疹病毒、人類 細胞巨大型病毒、EB病毒（Epstein-Barr virus)、及人類癌 疹病毒6、人類疱疹病毒7或人類疱疹病毒8。 28·如申請專利範圍第26項之方法，其中該癌疹病毒為人類 細胞巨大型病毒。 29·如申請專利範圍第26項之方法，其中該癌疹病毒為帶狀 87729 200418862 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 疱疹病毒或 EB 病毒（Epstein-Barr Virus)。 如申請專利範圍第26項之方法，其中該疱疹病毒為單純 疱疹病毒1型或單純疱疹病毒2型。 如申請專利範圍第26項之方法，其中如申請專利範圍第i 項之化合物係經口、非經腸胃或局部投藥。 如申請專利範圍第26項之方法，其中如申請專利範圍第i 項化合物之量為約〇」至約300毫克/公斤體重。 如申請專利範圍第26項之方法，其中如巾請專利範圍第1φ 項化合物之量為約1至約30毫克/公斤體重。 馨 如申請專利範圍第26項之方法，其中該哺乳動物為人類。 如申請專利範圍第26項之方法，其中該哺乳動物為動物。 -種治療動脈硬化及再狹窄之方法，包括對哺乳動物依 其需求投予如申請專利範圍第丨或2項之化合物。 一種抑制疱疹病毒DNA聚合物酶之方法，包括使聚合物 酶與有效抑制量之如中請專利範圍第i项之化合物接觸。 一種用於製造供治療或預防哺乳動物癌疹病毒感染之藥籲 物之式I化合物或其醫藥可接受性鹽。 籲 如申請專利範圍第1項之化合物，其為 ⑴消旋-N-(4-氯芊基）_2·(((2_經基_2•吡啶_3_基乙 基）（甲基）胺基）·甲基）-7_甲基_4•氧代_4,7二氮違吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (2) (+)-N-(4-氯爷基）·2_(((2_ 幾基 基）（甲基）胺基;l·甲基）-7-甲基-4-氧代 [2,3-b]说淀-5-幾酿胺， •2- p比唉-3-基乙 _4,7-二氫嘧吩并 87729 • 6 - (3)消旋-N-(4-氣爷基）-2_(((2·輕基-2-ρ比淀-4 -基乙 基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (4) 消旋-N-(4_氯芊基）-2_((〇羥基-2-吡啶-2-基乙 基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (5) (+)-N-(4-氯芊基）-2-((((2R)-2-羥基-24 啶-2-基乙 基）（甲基）胺基）-甲基)-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫4吩并修 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺，· (6) 消旋-N-(4-氯苄基）-2-(((2-經基-2-(6-甲基此啶-2-基）乙基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧 吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (7) 消旋-N-(4-氯苄基）-2-(((2•羥基·2_喹啉基乙 基）（甲基）胺基）-甲基）-7 -甲基-4-氧代-4,7-二氫違吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (8) 消旋-N-(4-氣芊基）-2-(((2_羥基·2_嘧啶-2_基乙2 基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7_二氫，塞吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (9) N-(4-氯芊基）-2-((((2R)-2-羥基 _2_ 嘧啶 _2_ 基乙 基）（甲基）胺基）-甲基甲基-4-氧代_4,7 -二氫π塞吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (10) 消旋-N-(4-氣苄基）-2-(((2-幾基-2-p比哜-2 -基乙 基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫魂吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， 200418862 (Π) N-(4-氣芊基)-2-((((2R)-2-羥基-2-吡畊-2-基乙 基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氳喳吩并 [2,3-bp比咬-5-叛醯胺， (12) N-(4-氯苄基）-2-(((2_羥基_2_噠畊-3-基乙基）（甲 基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘍吩并[2,3-b]吡 啶-5-羧醯胺， (13) 消旋-N-(4-氯芊基）-7-乙基-2-(((2-羥基_2_吡畊 -2-基乙基）(甲基）胺基）-甲基）-4-氧代-4,7-二氫嘍吩并鲁 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， · (14) 消旋-N-(4-氯苄基）-7-乙基-2-(((2-羥基-2-吡啶 -2-基乙基）（甲基）胺基）-甲基）-4-氧代-4,7-二氫嘍吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醢胺， (15) 消旋-N-(4-氯苄基）-7-丙基-2-(((2-羥基-2-吡啶 -2-基乙基）（甲基）胺基）-甲基）-4-氧代-4,7_二氫嘧吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (16) 消旋-N-(4-氯苄基）-2-(((2-羥基-2-吡畊_2_基乙· 基）（甲基）胺基）-甲基）-4-氧代-7-丙基-4,7-二氫嘧吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (17) 仏(4-氯节基）-7-(2,3-二經基丙基）-2-((((2化)-2-經 基-2-0比淀-2-基乙基）（甲基）胺基）-甲基）-4-氧代-4,7-二氫 嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (18) N-(4-氣爷基）-7-(3-經基丙基）·2-((((2Κ)-2-經基 -2-0比淀-2-基乙基）（甲基）胺基）-甲基）-4-氧代-4,7-二氫ρ塞 吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， 87729 200418862 (19) 消旋-N-(4-氯爷基）-7-(3-#至基丙基）-2-((((2R)-2- 經基- 2-0密咬>2-基乙基）（甲基）胺基）-甲基）-4-氧代-4,7-二 氫4吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (20) N-(4-氯 + 基）-7-(2-¾ 基乙基）-2-((((2R)-2-經基 -2-吡啶-2-基乙基）（甲基）胺基）-甲基）-4-氧代-4,7-二氫，塞 吩并[2,3-b]^：淀-5-幾醯胺， (21) 消旋-N-(4-氯芊基）-2-(((2-羥基-2-吡哜-2-基乙 基）（甲基)胺基）-甲基）-7-(2-甲氧基乙基）-4-氧代-4,7-二修 氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， # (22) N-(4-氯苄基）-2-((((2R)-2-羥基-2-吡畊-2-基乙 基）（甲基）胺基）_甲基）-4·氧代-7-(2-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基）乙基）-4,7_二氳嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧 醯胺， (23) N-(4-氟苄基）_2-((((2R)-2-羥基·2-吡啶-2-基乙 基)（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， · (24) N-(4_氰基爷基）_2_((((2r)-2々基-2-叶(：症-2-基乙春 基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基_4_氧代-4,7-二氫噻吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (25) N-(4-漠爷基）-2-((((2R)-2-羥基-2-吡啶-2-基乙 基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并 [2,3-bp比淀-5-叛酿胺，及其醫藥可接受性鹽。 40·如申請專利範圍第39項之化合物，其為消旋‘氯苄 基）-2-(((2-羥基-2-吡啶-2-基乙基）（甲基）胺基）·甲基）-7- 87729 -9- 418862 甲基-4 -氣代-47 - & 、 〜，-一虱嚯吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺，或其 醫藥可接受性鹽。 41·如申4專利圍第39项之化合物，其為⑴善(4-氣苄 基）-2-((((2R)_2-幾基_2_吡啶I基乙基K甲基）胺基卜甲 土）甲基4氧代-4,7-二氫p塞吩并[2,3-b]叶匕淀-5_幾醯 胺，或其醫藥可接受性鹽。 42·如申請專利範圍第％項之化合物，其為消旋小_(4•氯芊 基）-2-(((2-羥基-2-嘧啶_2_基乙基）（甲基）胺基）_甲基兴7_甲鲁 基_4_氧代_4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺，或其醫® 藥可接受性鹽。 43·如申請專利範圍第39項之化合物，其為N-(4-氯芊 基）-2_((((2Κ)-2-羥基_2_嘧啶_2_基乙基）（甲基）胺基）_甲 基）_7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘍吩并[2,3-b]吡啶-5-叛醯 胺’或其醫藥可接受性鹽^ 44· 一種製備如申請專利範圍第1項之式（I)化合物之方法，包 括 鲁 (a)使下式II之化合物

   R1 II 與氣甲酸乙酯反應，獲得下式ΠΙ之化合物 87729

   -10· 200418862 及（b)使式ΠΙ之化合物以式R4R5C(OH)CH2NH(R3)之胺基 醇在無機或三級胺鹼之存在下反應； 其中 R1為 (a) cn， (b) Br， (c) F ，或 (d) CN ； R2為 (a) 視情況以一或多個OH或Ci-4燒氧基取代之Ci.4 烷基，或 (b) (CH2)mOCH2CH2OH ； …為。"烷基； R4為經由碳員子鍵結之具有1、2或3個氮原子之六 員雜芳基，其中R4係視情況融合於苯環上，且視情況以 一或多個R6取代； R5為 (a) Η ，或 (b) 視情況以OH取代之C!_2烷基； R6為 (a) 函基， (b) OCF3， (Ο氰基， (d)硝基， 87729 -11 - 200418862 (e) CONR7R8， (f) NR7R8， 且視情況以 (g) C ! _7虎基’其係視情況部分不飽和 一或多個R9取代， (h) 〇(CH2CH20)nR10， (i) OR丨0，或 (j) co2r10 ； R7及R8獨立為 ⑷Η， (b)視情況以函基、Cl·7烷基或Cl·7烷氧基取代之苯 基 (C)視情況以一或多個OR10、苯基或由基取代基取 代之CN7烷基， (d) C3-8環燒基， (e) (C=0)Rn，或 (f) 與其所附接之氮形成het之R7及R8,其中het為具 有1、2或3個選自由氧、硫或氮組成之雜原子之五_(5)或 κ -(6)員雜環，其中het係視情況以CN4烷基取代； R9為 (a) 氧代， (b) 視情況以自基、CN7烷基或C!-7烷氧基取代之苯 基， (c) OR10 , ⑷ o(ch2ch2)or10， 87729 •12· 418862 (e) SRi〇， (f) NR7R8 , (g) 自基， ⑻ co2r10， (i) CONRi〇R10，或 (j) 視情況以〇R1G取代之<^8環烷基， Ri〇為 (a) Η , (WCu烷基， (c) (：3_8環烷基，或 (d) 視情況以鹵基、（：1.7烷基或(：1-7烷氧基取代之苯 基 R11為 (a) C 1.7燒基， (1>)<：3-8環烷基，或 (c)視情況以画基、C1>7烷基或CN7烷氧基取代之苯 基， R12及R13係獨立為CN7烷基，或R12及R13與其所附接之 氮原子形成嗎p林、U比洛α林症或峰淀； η為 1、2、3、4或5 ;且 m為1或2。 45·如申請專利範園第44項之方法，其中R12及R13與其所附接 之氮形成嗎琳。 46·如申請專利範圍第44項之方法，其中R12及R13係獨立為甲 87729 -13- 200418862 47. 如申請專利範圍第44項之方法，其中R1為氣、R2及R3係獨 立為甲基、R4為吡啶-2-基，且R5為氫。 48. 如申請專利範圍第44項之方法，其中R1為氯，R2及R3為甲 基，R4為嘧啶-2-基，且R5為氫。 49. N-(4-氯芊基）-2-(氯甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并 [2,3-b]p比淀-5-叛 Si 胺。

   14- 87729 200418862 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   87729 -6-