TW200418805A - Indazolecarboxamide derivatives, their preparation and their use in therapy - Google Patents

Indazolecarboxamide derivatives, their preparation and their use in therapy Download PDF

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Description

200418805 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明之目的為1H-W唑唑羧醯胺衍生物，其製備 及其於治療上之用途。 【先前技術】 某些1H-吲唑-3-羧醯胺衍生物已經敘述於先前技藝中。 N-(4-甲基芊基）_2H_钊唑_3·羧醯胺已經敘述於chem. USSR，32, 78 (1962)中，且已顯示沒有醫藥活性。再者，美 國專利第3457269號敘述用作高血壓藥劑之m一丨唑_3_羧 酿胺。 尋找及發展包轉蛋白相關之激酶（cdks)wcdki、cdk2及 cdk4之抑制劑產物之需求仍存在。 本發明藉由提供呈現cdk卜咖2及cdk4抑制作用之ih_< 唾-3-羧醯胺衍生物滿足該目的。 【發明内容】 本發明之第-目的係提供—種相當於下式⑴之化合物：
其中 Ri代表
O:\88\88213.DOC 200418805 氫或 li 素原子，nh2、nhr2、nhcor2、no2、cn、ch2nh2 或 ch2nhr2 ; 或者Ri代表視情況以一或二個選自鹵素原子、經基、C16 炫基、Cu烧氧基、NH2、NHR2及NR2R3之取代基取代之苯 基； 或者Ri代表視情況以一或二個選自鹵素原子、經基、雜芳 系基、c16烧基、NH2、NHR2、NHCOR2、CO〇R2、CONH2、 CONHR2及CH2XR2(其中X代表選自o、NH及s之原子）之取 代基取代之雜芳系基；
Ar代表 視情況以一或二個選自鹵素原子、Cw烷基、Cu硫代烷基、 Ci_6烧氧基、CH2OH、苯氧基、嗎琳基、_ch2-嗎淋基、NH2、 NHR2、NR2R3、NHS02R2、CN、SO2R2、so2nh2、so2nhr2、 cooh、coor2、conh2、conhnh2、conhr2、ch2nhr2 及ch2nr2r3之取代基取代之苯基； 或者Ar代表視情況以一或二個選自鹵素原子、c i烧基、 〇1-6硫代烧基、（^1_6烧氧基、€112〇^1、苯氧基、嗎淋基、_(3^2-σ馬口林基、NH2、NHR2、NR2R3、NHS02R2、CN、S〇2R2、 S02NH2、S02NHR2、COOH、COOR2、CONH2、CONHNH2、 CONHR2、CH2NHR2及CH2NR2R3之取代基取代之雜芳系基； R2及R3彼此獨立代表視情況以CONH2、以苯基或以雜芳系 基取代iCu烷基；或R2及R3彼此獨立代表苯基或雜芳系 基； η代表0、1、2或3。
O:\88\88213.DOC 200418805 【實施方式】 以下化合物不構成本發明之部分： -N-苯基-1H-4丨唑-3-羧醯胺； -N-(2-氯苯基）-1Η-吲唑-3_羧醯胺； -N-(3-氯苯基）-1Η-吲唑-3-羧醯胺； -N-(4-氯苯基丨唑-3-羧醯胺； -Ν-(2,4-二氯苯基唑-3-羧醯胺； _N-(3,4-二氯苯基）-1Η-吲唑-3-羧醯胺； -N-(2-甲基苯基）-1Η-啕唑-3-羧醯胺； -N-(2-甲氧基苯基）_1H-蚓唑_3_羧醯胺； -N-(4-甲氧基苯基）-1Η-啕唑-3-羧醯胺； -N-(4-硫代曱基苯基）-1Η_吲唑-3-羧醯胺； -N-(3 -氣-4-硫代甲基苯基）-5 -胺基-1H -竣酸胺； -N-苄基-1Η-Θ丨唑-3-羧醯胺； -N-(2-氯芊基）-1Η-啕唑-3-羧醯胺； -N-(4-甲基苄基）-1H-蚓唑-3-羧醯胺； -N -(外匕σ定-2 -基甲基）· 1Η · Θ丨嗤-3 -竣驢胺； -Ν-(叶匕°定·3 -基甲基）-1 Η - ρ弓丨唾-3 -竣S篮胺； -Ν - (口比。定-4 -基甲基）-1Η -⑻唾-3 -竣酸胺； -Ν-(2-苯基乙基）-1Η-<唑-3-羧醯胺； -Ν-(3，4 -二曱氧基苯基乙基）-1 Η- σ坐-3 -魏酸胺； -Ν - [ 3 -(说唆-2 -基）丙基]-1Η -㈤嗤· 3 -竣酿胺； -Ν-[3-(2,6 -二甲基苯基）丙基]-5 -石肖基-1Η - β丨嗤-3 -竣酸胺。 一般式（I)之化合物中，第一群較佳之化合物由以下化合 O:\88\88213.DOC -9- 200418805 物組成，其中： I代表 氫或鹵素原子，nh2、nhr2、nhcor2、no2、CN、ch2nh2 或 ch2nhr2 ; 或者心代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、Cw 烷基、Cu烷氧基、NH2、NHR2及NR2R3之取代基取代之苯 基； 或者1代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、雜芳 系基、C"烷基、nh2、NHR2、NHCOR2、COOR2、CONH2、 CONHR2&CH2XR2(其中x代表選自0、NH及s之原子）之取 代基取代之雜芳系基； 及/或 Ar代表 視情況以一或二個選自鹵素原子、Cu烷基、Ci_6硫代烷基、 Cu烷氧基、CH2OH、苯氧基、嗎啉基、-CH2-嗎啉基、NH2、 NHR2、NR2R3、NHS02R2、CN、S02R2、S02NH2、S02NHR2、 CO〇H、coor2、conh2、conhnh2、conhr2、ch2nhr2 及ch2nr2r3之取代基取代之苯基； 或者Ar代表視情況以一或二個選自鹵素原子、Ci_6烷基、 C 1 _6硫代烧基、C 1 _6烧氧基、CH2OH、苯氧基、嗎淋基、-CH2-嗎 口林基、NH2、NHR2、NR2R3、NHS02R2、CN、S02R2、 so2nh2、S02NHR2、COOH、C〇OR2、conh2、CONHNH2、 CONHR2、CH2NHR2及CH2NR2R3之取代基取代之雜芳系 基；及/或 O:\S8\88213.DOC -10- 200418805 R2及R3彼此獨立代表視情況以CONH2、以苯基或以雜芳系 基取代之Ci胃6烧基；或R2及R3彼此獨立代表苯基或雜芳系 基；及/或 η代表〇、1、2或3 ; 其條件為 -當R1代表氫原子 若η代表〇且Ar為苯基，則苯基需要如上述般取代，但不包 含甲基、甲氧基、硫代曱基及氯原子取代基； 若η代表1，且Ar為苯基，則苯基需要如上述般取代，但不 包含甲基及氯原子； 若η代表1 ’且Ar為峨σ定基，則峨σ定基需要如上述般取代； 右11代表2且Ar為本基’則苯基需要如上述般取代，但不包 含甲氧基取代基； 若η代表3且Ar為吡啶基，則吡啶基需要如上述般取代； -當Ri代表NH2 若η代表〇且Ar為苯基，則苯基之取代基不可選自硫代甲基 或氯原子； '當Ri代表N〇2 右η代表3且Ar為苯基，則心之苯基之取代基不可為甲基。 I又式（I)之化合物中，第二群較佳化合物係由以下化合 物組成，其中： -當Ri代表氫原子， 則Ar代表 視^况以一或二個選自溴或碘原子、C2_6烷基、C2-6硫代烷
O:\88\88213.DOC -11 - 200418805 基、c2.6烷氧基、CH2OH、苯氧基、嗎啉基、_CH2-嗎啉基、 NH2、NHR2、NR2R3、NHS02R2、CN、S02R2、S02NH2、 S02NHR2、COOH、COOR2、CONH2、CONHNH2、CONHR2、 CH2NHR2&CH2NR2R3之取代基取代之苯基； 或者Ar代表視情況經1或2個取代基取代之選自吡咯基、咪 峻基、峨嗤基、三嗤基、四峻基、隹σ坐基、異屬唾基、1，3,4-隹二峻基、吟唾基、異吟吐基、4二峻基、達啡基、α密唆 基、吡畊基、1，3,5-三畊基、峭哚基、異啕哚基、吲唑基、 苯并咪唑基、苯并嘧唑基、喹啉基、異喹啉基及吡咯并[2,3-c] 吡啶之雜芳系基；或
Ar代表以一或二個選自鹵素原子、Ci_6烷基、Ci_6硫代烷 基、Cu烷氧基、CH2OH、苯氧基、嗎啉基、-CH2-嗎啉基、 NH2、NHR2、NR2R3、NHS02R2、CN、S02R2、S02NH2、 so2nhr2、COOH、COOR2、CONH2、CONHNH2、CONHR2、 CH2NHR2及CH2NR2R3之取代基取代之吡啶基；及/或 R2及R3彼此獨立代表視情況以CONH2、以苯基或以雜芳系 基取代iCw烷基；或R2及R3彼此獨立代表苯基或雜芳系 基；及/或 η代表0、1、2或3 ; -當Ri代表氫或鹵素原子，ΝΗ2、NHR2、NHCOR2、Ν02、 CN、CH2NH2 或 CH2NHR2 ; 或者Rl代表視情況以一或二個選自鹵素原子、經基、C i _6 烷基、c〖_6烷氧基、NH2、NHR2&NR2R3之取代基取代之苯 基； O:\88\88213.DOC -12- 200418805 或者Ri代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、雜芳 系基、C"烷基、NH2、NHR2、NHCOR2、COOR2、CONH2、 CONHR2及CH2XR2(其中X代表選自0、NH及s之原子）之取 代基取代之雜芳系基； 則Ar代表 視情況以一或二個選自溴或碘原子、c2_6烷基、c2_6硫代烷 基、C2-6院氧基、ch2oh、苯氧基、嗎淋基、-CH2-嗎淋基、 NH2、NHR2、NR2R3、NHS〇2R2、CN、so2r2、S02NH2、 so2nhr2、COOH、COOR2、conh2、CONHNH2、CONHR2、 CH2NHR2及CH2NR2R3之取代基取代之苯基； 或者Ar代表視情況以一或二個選自鹵素原子、Ci-6烷基、 C 1_6硫代烧基、Cu烧氧基、CH2〇H、苯氧基、嗎P林基、_CH2_ 嗎淋基、nh2、nhr2、nr2r3、nhso2r2、cn、so2r2、 so2nh2、S02NHR2、COOH、COOR2、conh2、conhnh2、 CONHR2、CH2NHR2及CH2NR2R3之取代基取代之雜芳系 基；及/或 R2及R3彼此獨立代表視情況以CONH2、以苯基或以雜芳系 基取代之Ci_6烷基；或112及113彼此獨立代表苯基或雜芳系 基；及/或 η代表0、1、2或3。 一般式（I)之化合物中，第三群較佳化合物係由以下化合 物組成，其中： -當1^代表氫原子， 則Ar代表 O:\88\88213.DOC -13- 200418805 視情況以一或二個選自溴原子、CH2OH、苯氧基、NH2、 NHR2、NR2R3、CN、S02NH2、COOH、COOR2及(：0通2之 取代基取代之苯基； 或者Ar代表選自咪σ坐基、1，3,4_遠二吐基、咐π井基、4卜朵基、 巧嗤基、啥啉基及異喹啉基，且視情況以一或二個取代基 取代之雜芳系基；或 w
Ar代表以一或二個取代基取代之吡啶基；該取代基係選自 齒素原子（尤其是氯）、COOH、Cw烷基（尤其是甲基）、Cw 烷氧基（尤其是甲氧基）；及/或 R2及R3彼此獨立代表Cl_6烷基（尤其是甲基或乙基）；或&2及 R3彼此獨立代表苯基；及/或 η代表0、2或3 ; -當Ri代表i素原子，尤其是溴或碘、ΝΗ2、nhcor2、Ν02、 CN 或 CH2NH2 ; 或者Ri代表苯基； 或者Ri代表雜务系基，尤其是p比唾基、四σ坐基、魂σ坐基、 麵 4唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基或吡咯并[2,3_c] 口比唆基’且視情況以一或二個選自_素原子（尤其是氯或 氟）、羥基、雜芳系基（尤其是吡啶基）、C1-6烷基（尤其是曱 基）、nh2、nhr2、nhcor2、coor2、c〇NH2、conhr2 及CH2〇R2之取代基取代； 則Ar代表 視情況以一或二個選自鹵素原子，尤其是氯或氟、嗎啉基、 _CH2-嗎淋基、Nhs〇2R2、CN、S02R2、S02NH2、so2nhr2、
O:\88\88213.DOC -14 - 200418805 COOH、CONHNH2、CONHR2及 CH2NR2R3 之取代基取代之 苯基； 或者Αι:代表雜芳系基，尤其是吡啶基，且視情況以Cw烷氧 基（較好為甲氧基）取代；及/或 112及113彼此獨立代表Cw烷基，尤其是甲基、乙基或2-甲基 丙基，且視情況以CONH2或苯基取代；或R2及R3彼此獨立 代表苯基或雜芳系基，尤其是吡啶基或嘧啶基；及/或 η代表0或1。 一般式（I)之化合物中，第四群最佳化合物由以下化合物 組成，其中： 心代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、雜芳系基、
Ci-6烷基、nh2、nhr2、nhcor2、coor2、conh2、conhr2 及CH2XR2(其中X代表選自Ο、NH及S之原子）之取代基取代 之雜芳系基；及/或 Ar代表 視情況以一或二個選自鹵素原子、Cw烷基、Cw硫代烷基、 Ch烷氧基、CH2OH、苯氧基、嗎啉基、-CH2-嗎啉基、NH2、 NHR2、NR2R3、NHS02R2、CN、S02R2、S02NH2、S02NHR2、 COOH、coor2、conh2、conhnh2、conhr2、ch2nhr2 及ch2nr2r3之取代基取代之苯基； 或者Ar代表視情況以一或二個選自鹵素原子、Ci-6烷基、 Cu硫代烷基、Cw烷氧基、CH2OH、苯氧基、嗎啉基、-CH2- 嗎啉基、nh2、nhr2、nr2r3、nhso2r2、CN、so2r2、 so2nh2、S02NHR2、COOH、COOR2、CONH2、CONHNH2、 O:\88\88213.DOC -15- 200418805 ⑶職2、叫證2及阳服也之取代基取代之雜 基；及/或 R2及I彼此獨立代表視情況以CON&、以苯基或以雜芳系 基取代之匚^烷基；或仏及心彼此獨立代表苯基或雜芳系 基；及/或 ' η代表0、1、2或3。 身又式（I)之化合物中，第五群最佳化合物由以下化合物 組成，其中：
Rl代表雜芳系基，尤其是吡唑基、噻唑基、嘮唑基、吡啶 基、異喹啉基或吡咯并[2,3-C]吡啶基，且視情況以一或二 個選自_素原子（尤其是氯）、雜芳系基（尤其是吡啶基）、Cm 烷基（尤其是甲基）、NH2及CONHR2之取代基取代，及/或 Ar代表 視情況以一或二個選自嗎啉基、_CH2_,啉基、nhs〇2R2、 CN、S02R2、S〇2NH2、s〇2NHR2、c〇〇H、CH2Nhr2 及 CH2NR2R3之取代基取代之苯基； 或者Ar代表雜芳系基，尤其是吡啶基，且視情況以cl-6烷氧 基（較好為甲氧基）取代；及/或 R2及R3彼此獨立代表c1-0烷基，尤其是曱基或乙基，且視情 況以CONH2基或以苯基取代；或I及rs彼此獨立代表雜芳 系基’尤其是12比Π定基或嘴咬基；及/或 η代表0或1。 經由一般式（I)較佳化合物之實例，可提及者為以下化合物： -Ν-(吡啶-4-基）_5_吡啶_3-基-1Η-吲唑-3-羧醯胺鹽酸鹽 O:\88\88213.DOC -16- 200418805 -^^-(叶匕11定-4-基）-5-(4-甲基-[3,4’]雙外匕11定-5-基）-111-1?5|哇-3-魏 醯胺鹽酸鹽 -N -(吨淀-4 -基）-5 -異喧·淋-4 -基-1Η - 丨σ坐-3 -竣S篮胺 -Ν - (ρ比σ定-3 _基）-5 -異啥^林-4 -基-1Η -丨ϋ坐-3 -竣S篮胺 -Ν-(3 -鼠基苯基）-5 -異17查琳-4-基-1Η- 4丨嗤-3 _魏S篮胺 -N - (4 -胺續酸基本基）-5 -異啥?林-4 -基-1Η - 4丨唾-3 -竣酸胺 -4-[5-(異口奎淋-4-基）-111-1[1§丨吐-3-魏基胺基]-苯甲酸 -Ν-(吡啶-4-基）_5-[4-甲基-5-(吡啶-3-基胺基甲醯基）吡啶-3- 基]-1H-W唑-3-羧醯胺 -N-(吡啶-4-基）-5-(4-甲基[3,3’]雙吡啶-5-基）-111-啕唑-3-羧 驢胺 -N- { 4 - [(N-甲基續酿基）胺基]苯基}-5-峨°定-3 -基-1H-⑼17坐 -3-羧醯胺 -N -(峨咬-4 -基）-5-(1,3 - ρ塞哇-5 -基）-1Η -⑼唾-3 -魏酸胺 -Ν-(ρ比。定-4-基）-5_(1Η -ρ比洛弁[2，3-c]ρ比 σ定-4-基唾-3- 羧醯胺 -5 - (1Η - 口比 0坐-4 -基）-N - (口比。定 _ 4 -基）-1Η - β 丨。坐-3 -竣_ S篮胺 -Ν-(峨唆-4-基）-5-[(2_氣）ρ比°定-5·基]_ 1Η_β丨嗤-3_竣驢胺 -5-(1，3_4 唾-5 -基）-Ν-(ρ比唆-4-基 hlH-17?丨唾-3-魏 S篮胺 -N-{3-[(乙基胺基）曱基]苯基}-5-異喹啉-4-基-1H·啕唑-3- 羧醯胺二鹽酸鹽 -5-(5 -胺基-4-甲基外匕°定-3 -基）-N-(p比咬-4-基）-1Η-ρ5丨嗤-3 -叛 醯胺 -N-(ρ比σ定-4-基）-5-(3-(N-胺基嗣基甲基）-竣酸胺）lfI比σ定-4-基 O:\88\88213.DOC -17- 200418805 -1H-㈣唑-3-羧醯胺 -N -(外匕°定-3 -基甲基）-5-(1，3 - π塞唾-5 -基）-1Η - 4丨嗤-3 -魏酿胺 -Ν - (口比唆-3 -基甲基）-5 - ρ比ϋ定-3 -基-1Η - σ坐-3 -竣驢胺 -Ν - (4 -胺石頁SM基本基） 5 ρ比σ定-3 -基_ 1Η -丨σ坐-3 _竣酸胺 -Ν - (3 -胺續酿基本基）-5 - ρ比0定-3 -基-1Η - Θ丨嗤-3 -竣S篮胺 -Ν-苯基-5-外匕唆-3-基- lH-β丨ϋ坐-3-竣酿胺 -Ν-(3 -甲基磺醯胺基苯基）-5-吡啶-3-基-1Η-Θ丨唑-3-羧醯胺 -N - ( 4 -嗎ρ林-4 -基苯基）-5 -说唆-3 -基_ 1Η - Θ丨σ坐-3 -竣S盘胺 -5-外匕唆-3-基-Ν-{4-[(Ν -°密°定-2-基胺基）-石黃酉藍基]苯基}-1Η_ ⑼η坐-3-魏醯胺 -Ν-(4-甲基磺醯基苯基）-5-吡啶-3-基-1Η-啕唑-3-羧醯胺 -5 - (4 -經基-3 -甲基外匕唆-2 -基）-N -外匕唆-3 -基-1Η -⑹。坐-3 -竣酸 胺 -Ν-(3-氰基苯基）_5_喝唑-5-基-1Η-蚓唑-3-羧醯胺 -Ν-(2-甲氧基吡啶-5-基）-5-(1，3-噚唑-5-基）-1Η-蚓唑-3-羧醯 胺 -Ν-{3·[(乙基胺基）甲基]苯基}-5-(1，3-噻唑-5-基）-1Η-4唑 -3-羧醯胺 -Ν-{3_[(二乙基胺基）甲基]苯基}-5-(1，3-嘮唑-5-基）-1Η-4 唑-3-羧醯胺 -Ν-{3-[(二乙基胺基）曱基]苯基}-5-(1，3-嘧唑-5-基）-1Η-吲 唑-3-羧醯胺 -Ν - [ 3 _ (嗎口林-4 -基甲基）笨基]-5 -外匕°定-3 -基-1Η -丨ϋ坐-3 -竣酉藍 胺 O:\S8\88213.DOC -18- 200418805 -N-(3,5-二亂卞基）-5-峨。定_3_基-1Η-ρ?|唾-3-魏酸胺 -N-(3,4-二氟苄基）-5-吡啶-3-基-1H-啕唑-3-羧醯胺。 本發明之目的亦提供一般式（I)化合物中之以下一般式（Γ) 化合物：
其中 Ri代表 氫或鹵素原子，nh2、nhr2、nhcor2、no2、CN、ch2nh2 或 ch2nhr2 ; 或者Ri代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、Ci_6 烷基、CN6烷氧基、NH2、NHR2及NR2R3之取代基取代之苯 基； 或者Ri代表視情況以一或二個選自雜芳系基、Cb6烷基、 NH2、NHR2、NHCOR2、CONH2、CONHR2ACH2XR2(其中 X代表選自Ο、NH及S之原子）之取代基取代之雜芳系基；
Ar代表 視情況以一或二個選自lS素原子、Cw烷基、Cw硫代烷基、 烷氧基、CH2OH、苯氧基、NH2、NHR2、NR2R3、CN、 s〇2nh2、so2nhr2、COOH、coor2、conh2及 conhr2 之取代基取代之苯基； O:\88\88213.DOC -19- 200418805 或者Ar代表視情況以_或二個選自幽素原子、⑶⑽、^ 烷基、Cl·6烷氧基之取代基取代之雜芳系基； R2及R3彼此獨立代表視情況以苯基或以雜芳系基取代
Cl·6烷基；或R2及I彼此獨立代表苯基或雜芳系基； η代表0、1、2或3。 以下化合物不構成相對應一般式（Γ)化合物之部分· -Ν-苯基-1Η-Θ丨唑·3-羧醯胺； 笨基_(2-氯苯基）_ιη_吲哇_3_羧酸胺； -Ν-本基_(3_氯苯基卜坐-3-綾醯胺； -Ν-苯基_(4-氯苯基唑_3_羧醯胺； -N-(2,4_一氯苯基）_1Η-β丨唾_3_魏酸胺； -Ν_(3,4-二氯苯基）_1Η-吲唆-3-魏醯胺； _Ν_(2-甲基苯基）_1Η-吲嗤_3_緩酸胺； -Ν·(2-甲氧基苯基）_1Η-吲嗤-3_魏醯胺； -Ν-(4-甲氧基苯基）-1Η-β丨嗤_3·魏酸胺； -Ν-(4_硫代甲基苯基）-1Η-吲唑_3_羧醯胺； -Ν-(3-氯-4-硫代曱基苯基）-5-胺基-1Η-Κ丨唾_3_敎醉胺· -N_苄基-1H-吲唑-3-羧醯胺； -N-(2-氯苄基）-1Η_β丨唑-3_羧醯胺； -Ν_(4-甲基芊基）-1Η-啕唑-3-羧醯胺； -Ν-(吡啶-2-基曱基）-1Η-β丨唑-3-羧醯胺； -Ν-(ρ比唆-3-基曱基）-1Η_β卜坐-3-魏醯胺； -Ν-〇比唆-4-基曱基）-1Η-β丨唑-3-魏醯胺； -1(2_苯基乙基）-1Η-啕唑-3-羧醯胺； O:\88\88213.DOC -20- 200418805 -N-(3,4-二甲氧基苯基乙基唑-3-羧醯胺； -义[3-(吡啶-2-基）丙基]-111-4丨唑-3-羧醯胺； -N-[3-(2,6-二甲基苯基）丙基]-5-石肖基_ 1Η-β|。坐-3-緩胺。 一般式（I )化合物中’第一群較佳化合物係由以下化合物 組成： h代表 氫或鹵素原子，NH2、NHR2、NHCOR2、N02、CN、〇：ί!2Νϋ2 或 CH2NHR2 ; 或者R1代表視情況以一或二個選自鹵素原子、經基、C工 烧基、Cu烧氧基、NH2、NHR2及NR#3之取代基取代之苯 基；， 或者I代表視情況以一或二個選自雜芳系基、Cl-6烧基、 NH2、nhr2、nhcor2、c〇NH2、CONHR2ACH2XR2(其中 X代表選自Ο、NH及s之原子）之取代基取代之雜芳系基；及 /或
Ar代表 視情況以一或二個選自_素原子、cw烷基、Ci 6硫代烷基、 Cw烷氧基、ch2oh、苯氧基、Nh2、NHR2、NR2R3、CN、 so2nh2、so2nhr2、C00H、C00R2、c〇NH2及 c〇NHR2 之取代基取代之苯基； 或者Ar代表視情況以一或二個選自鹵素原子、c〇〇H、 1 - 6 烷基、Cw烷氧基之取代基取代之雜芳系基；及/或 R2及R3彼此獨立代表視情況以苯基或以雜芳系基取代之 烷基·’或R2代表苯基或雜芳系基；及/或
O:\88\88213.DOC ~ 21 - 200418805 η代表〇、1、2或3 ; 其條件為 •當R1代表氫原子 若η代表0且Ar為苯基，則苯基需要如上述般取代，作 甲氧基、硫代甲基及氯原子取代基除外； 旦甲基 若η代表卜且^為苯基，則苯基需要如上述般取代，曰 基及氯原子除外； ’但甲 若η代表1，且Ar為吡啶基，則吡啶基需要如上述般取代. 若η代表2且Ar為苯基，則苯基需要如上述般取代，但甲^ 基取代基除外； ^ 若η代表3且Ar為吡啶基，則吡啶基需要如上述般取代，· -當Ri代表NH2 右η代表〇且Ar為苯基，則苯基之取代基不可選自硫代甲基 或氯原子； -當Ri代表N02， 若η代表3且Ar為苯基，則Ar之苯基之取代基不可為甲基。 一般式（Γ)之化合物中’第二群較佳化合物係由以下化合 物组成，其中： -當心代表氫原子， Ar代表 視情況以一或二個選自溴或碘原子、C2_6烷基、C2-6硫代烷 基、C2-6烷氧基、CH2OH、苯氧基、NH2、NHR2、NR2R3、 CN、so2nh2、so2nhr2、COOH、coor2、conh2及 conhr2 之取代基取代之苯基； 0-\88\88213.DOC -22- 200418805
或者Ar代表;^自峨略基、味嗤基、说唾基、異遠唾基、1 j * 嘧一唑基、噠畊基、嘧啶基、吡畊基、吲哚基、啕唑基、 喹啉基及異喹啉基，且視情況以一或二個取代基取代之雜 芳系基’或Ar代表以一或二個選自鹵素原子、COOH、C 1-6 烷基、Cu烷氧基之取代基取代之吡啶基；及/或 R2及I彼此獨立代表視情況以苯基或以雜芳系基取代之
Cl-6烧基，或R2及R3彼此獨立代表苯基或雜芳系基；及/或 η代表0、1、2或3 ; -當心代表_素原子，丽2、nhr2、NHCOR2、ν〇2、CN、 ch2nh2 或 ch2nhr2 ; 或者1代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、Cw 烷基、C"烷氧基、NH2、NHR4NR2R3之取代基取代之苯 基； 或者Ri代表視情況以一或多個選自雜芳系基、Ci6烷基、 nh2、nhr2、nhcor2、conh2、conhr2及 ch2xr2(其中 X代表選自Ο、NH及s之原子）之取代基取代之雜芳系基； 則Ar代表 視情況以一或二個選自溴或碘原子、c2_6烷基、C2-6硫代烷 基、〔"烷氧基、CH2OH、苯氧基、NH2、nhr2、nr2r3、 CN、S02NH2、S02NHR2、COOH、COOR2、CONH2及 CONHR2 之取代基取代之苯基； 或者Ar代表視情況以一或二個選自鹵素原子、c〇〇H、c 1-6 烧基及Cw烧氧基之取代基取代之雜芳系基；及/或 R2及R3彼此獨立代表視情況以苯基或以雜芳系基取代之 200418805
Cw烧基；或R2及R3彼此獨立代表苯基或雜芳系基；及/或 η代表0、1、2或3。 依本發明之内容，需了解者為·· -Ct_z(其中t及ζ可為1至6之值）為一碳鏈，其可具有〖至2個碳 原子，例如Cw碳鏈可具有1至6個碳原子； -烧基，直鏈或支鏈飽和脂系基；例如CN6烷基代表1至6個 碳原子之直鏈或支鏈碳鏈，尤其是甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、異丁基、 第二丁基、第三丁基或戊基，等； 氧基，具有直鏈或支鏈，飽和脂系鏈之烷基氧基； 硫代烷基，具有直鏈或支鏈，飽和脂系鏈之_s_烷基，· -鹵素原子，氟、氯、溴或碘； -雜芳系基：環狀芳系基，包括5至9個碳原子，且包括丨至斗
基及吡咯并[2,3-c]吡啶基。
此 ” 肌％外儿胜开僻奶瓜忒仔在。 。此等對映體、非 ’且構成本發明之 立體異構物及其混合物包含消旋混合物 部分。 。因此，本發明 一般式（I)之化合物可以互變體形式存在 目的為所有互變體形式之本發明化合物。
O:\S8\88213.DOC -24- 一般式（I)之化会·你i , u 勿了以鹼形式或與酸之加成鹽形式存 在j加成鹽構成本發明之部分。此等鹽較好與醫藥可接 又性酸製備，但使用例如—般式⑴化合物純化或分離用之 其他酸之鹽亦構成本發明之部分。 為又弋（）之化5物可以水合物或溶劑化物形式存在，亦 即與一或多分子之水或與溶劑結合或合併之形式。該水合 物或溶劑化物亦構成本發明之部分。 本發明之目的亦包含製備一般式（I)化合物之方法。 因此’本發明化合物可以以下反應圖中說明之方法製 備，其中之操作條件對於熟習本技藝者為標準條件。 呈現之保護基PG經了解意指可在影響之化學反應過程 中，避免官能基或位置反應，且可依據熟習本技藝者已知 之方法，於斷鏈後恢復分子之基。保護基及保護與去保護 之方法尤其列於有機合成中之保護機 groups in
OrgamY 办w/zah入 Green等人，第 2版（John Wiley & Sons， Inc·，New York)中。 當心代表鹵素原子、N02或CN時，可以反應圖1中說明之 方法製備一般式（I)之化合物。 該方法包含以例如硝酸，將一般式（II)之 崎（其中1為 N〇2、CN或鹵素原子）轉化成一般式（III)之吲唑-3-甲醛。一 般式（III)之化合物再於鹼性介質中，以三曱基矽烷基乙氧 基曱基（SEM)或菜基磺醯基（Mts)形PG基保護，獲得一般式 (IV)之在1-位置處經保護之吲唑-3-曱醛。化合物（IV)以例如 與氣化鈉反應，氧化成一般式（V)之吲唑-3-羧酸。一般式 O:\8S\88213.DOC -25- 200418805 (VII)之在1-位置處保護之吲唑_3_羧醯胺係藉由使一般式 (V)之化合物與一般式Ar(CH2)nNH2 其中ArA n之定義 均如一般式（I))之胺偶合製備。該偶合反應可藉由以偶合劑 如碳基二咪唾或異丙基或異丁基氯甲酸酯使式般式（V)之 化合物活化進行。一般式（VII)化合物之去保護可藉由鹼如 氯氧化鈉之作用，或在四丁基銨氟化物（TBAF)及乙二胺之 存在下’或者在三氟乙酸存在下接著與乙二胺加熱進行。 該去保護步驟可獲得一般式⑴之吲唑_3_羧酸。當Ri為氳原 子日守’係重複反應圖1中所述之製備方法，進行使上述之一 般式Ar(CH2)nNH2(VI)之胺與市售吲唑_3_羧酸偶合之反 應。一般式（I)之化合物（其中尺1代表]^112)係藉由在例如氯化 錫存在下，使如反應圖1中製備之一般式⑴化合物（其中& 為N〇2)還原製備。一般式⑴之化合物（其中&代表或 NHCOR2)係藉由使一般式⑴之相對應化物（其中r^nH2) 依據熟習本技藝者已知之技術官能基化。一般式⑴之化合 物（其中h代表CHWH2)係藉由在大氣壓下，依據反應圖i 在例如鈀/碳存在下，使一般式⑴之化合物氫化製備。 一般式（I)之化合物（其中&代表CH2NHR2)係依據熟習本 技藝者已知之技術，使一般式⑴之相對應化合物（其中& 為CH2NH2)官能基化製備。 反應圖1 200418805 ο
當Ri代表視情況取代之苯基或雜芳基時，一妒、 合物可依據反應圖1、2或3中說明之方法之—製又式⑴之化 當〜代表嘮唑基時’式⑴之化合物可依據反應圖備4製：而且 當域表㈣基時，式⑴之化合物可依據反應圖5製備。 對於反應圖卜-般式（Π)之化合物（其中Ri代表視情況取 狀苯基或雜芳基，如-般式⑴巾之定義）可依據熟習本技 勢者已知之技術，藉由例如在5_碘吲哚上之Suzuki形反應製 備。 u 反應圖2說明由5-碘啕哚製備一般式（νπ)之另一方法。 一般式（IVa)之化合物（其中SEM為三甲基石夕炫基乙氧基 甲基）係藉由重複反應圖1中說明之起始二步驟製備。Suzuki 反應（在例如一般式Ι^Β(ΟΗ)2 (Vin)(其中心代表如一般式（I) O:\88\88213.DOC -27- 200418805 義之視h况取代之笨基或雜芳基）之硼酸、無機驗（如氫 氧化鈉（ΝαΚ〇3)及鈀（〇)存在下進行，使之可獲得一般式（二) 之化a物（其中pg代表SEM基）。一般式⑴之化合物（其中& 代表如式（I)中定義之視情況取代之苯基或雜芳基）係藉由 重複反應圖1中說明之最後三步驟，由一般式（IV)之化合物 製備。 反應圖2
反應圖3說明由5-蛾-或5-溴靛紅製備之方法。 5-碘-或5-溴啕唑羧酸可藉由使5-碘-或5-溴靛紅之p引二 酮，在例如氫氧化鈉存在下開環，接著例如使用硝酸重氮 化’最後還原且在例如氯化錫（SnCl2)存在下形成4丨唾環製 備。所得之5-碘-或5-溴吲唑-3-羧酸接著在鹼介質中以例如 SEM保護，獲得一般式（IX)之化合物（其中X代表溴或碘原 子）。 一般式（X)之蚓唑-3-羧醯胺可藉由使一般式（ΙΧ)之化合 物與一般式Ar(CH2)nNH2 (VI)(其中Ar及η之定義均如一般 O:\88\88213.DOC -28- 200418805 式（I))之胺偶合製備。該偶合反應可藉由以偶合劑如羰基二 咪唑或異丙基或異丁基氯甲酸酯，使一般式（IX)之化合物 活化進行。 反應圖3
偶合劑 Ar(CH2)nNH2(VI)
驗 •---^ SEMCI
(IX) SEM -(CHJnAr
(X) SEM ^(CH2)nAr Ο
(X) SEM
RrB(OH)2 (VIII) ------^ PcJ° 驗
(XI) SEM
NH(CH2)nAr (VII) 一般式（VII)之化合物可藉由二種方法，由一般式（X)之化 合物製備： -藉由Suzuki反應，在例如一般式Ε^Β(ΟΗ)2 (VIII)(其中心代 表如一般式（I)中定義之視情況取代之苯基或雜芳基）之硼 O:\88\88213.DOC -29- 2〇〇4188〇5 酸、驗及把（〇)存在下進行； -或猎由以雙（皮納可酸根）_二硼烷及込广雙（二苯基膦基）二 戊鐵二氯鈀11與一般式（X)之化合物反應製備之一般式（ΧΙ) 之二氧雜㈣環戊烧；接著使—般式（ΧΙ)之中間物與無機 鹼如乙酸鈉或乙酸鉀、鈀（0)及一般式Ri_x (χ⑴之化合物 ^其中Rl代表如—般式⑴中定義之視情況取代之苯基或雜 芳基，且X為溴或碘原子）接觸。 一般式（I)之化合物（其中Rl代表如一般式⑴中定義之視 情況取代之苯基或雜芳基）係如反應圖i之最後步驟中說明 般，藉由使一般式（νπ)之化合物去保護製備。 反應圖4說明製備一般式（VIIa)化合物之方法，亦即I代 表呤唑基且PG代表SEM之一般式（Vn)化合物。一般式（χ) 之化合物（定義如上且其中之X代表碘原子）係在例如依氧 化碳及鈀錯合物如肆（三苯基膦）鈀存在下，接著再溶劑如四 氫呋喃（THF)中以還原劑如四丁基錫氫化物甲醯基化。因此 獲得之一般式（ΧΙΠ)化合物在溶劑如甲醇中，於甲苯石备醯基 甲基異氰酸酯（TosMIC)及鹼如碳酸鉀（K2C〇3)存在下，於回 流下加熱，獲得一般式（Vila)之化合物。 其中Ri代表嘮唑基之一般式（I)化合物係由一般式（VIIa) 之化合物藉由如反應圖1之最終步驟中說明般去保護製備 反應圖4 200418805
(X) 0 II /(CH2)nAr
1-CO, P^Ph^ THF
ja?pN"
MeOH，加熱
反應圖5說明製備一般式（Vllb)化合物（亦即其中Ri代表 噻唑基且PG代表SEM基之一般式（VII)化合物）之方法。該嘧 唑基係藉由在反應圖5中說明之式（XIV)衍生物存在下，將 如上述且X代表碘原子之一般式（X)、肆（三苯基膦）鈀於無 水THF中加熱，接著酸化導入。式（XIV)之衍生物係由2_三 甲基矽烷基〇塞唑），在無水乙醚溶液中及強鹼如丁基鋰存在 下，藉由使氯化辞（ZnCl2)反應製備。一般式（Vllb)之化合 物因此依據反應圖1之最終步驟去保護，獲得其中I代表噻 唑基之一般式（I)之化合物。 反應圖5 O:\88\88213.DOC -31 - 200418805
l-nBuLi/E^O 2. ZnC!2
1· Pd (PPh3)4 觸媒/THF 加熱 2. H+
I
O
/(CH2)nAr I [ (X)
O:\8S\88213.DOC -32- 200418805 —般式00、（νπ)及（x)之化合物為新穎，且亦構成本發 之部分。其亦用作製備一般式⑴化合物之合成中間物。 反應圖1至5中，起始化合物及試劑當製備之方式中並未 敘述時’則為市售或文獻中說明，或可以本文中所述之方 ’会製備’或為熟習本技藝者已知。 以下實例敘述製備本發明部分化合物之方法。此等實例 並非限制用，僅用於說明本發明。 “列舉化合物之編號係指下表中所列者。微分析、〗尺及 光譜及/或LC/MS/UV(液態層析結合質譜儀及紫外線分析） 確疋所得化合物之結構。 針對提供之各LC/MS/UV值，括號中之百分比表化合物之 U V純度。 實例1(化合物編號1) 1(3-咪唾-1-基丙基）_1仏4丨17坐-3-魏驢胺 在氬氣下，於N，N-二甲基甲醯胺（DMF)(14毫升）中，於羰 基一 σ米唾（891¾克’ 5.5¾莫耳）存在下，使㈣唾」-叛酸（81〇 宅克’ 5宅莫耳）在60 C下加熱3小時。添加含1 _(3_胺基丙基）_ 咪唑（597微升，5毫莫耳）之DMF (2毫升）溶液，且使混合物 在60 C下加熱2小時20分鐘。冷卻後，真空蒸發dmf，獲得 黃色油狀物，其於54克矽膠上層析。所得化合物以乙酸乙 酯（AcOEt)/甲醇（MeOH (9/1)混合物溶離。
獲得690克產物。 m.p.: 154-155〇C LC/MS/UV: MH+270 (!00〇/〇) O:\88\88213.DOC -33- 200418805 la NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 1.98 (quintuplet, 2H)，3.27 (m，2H)，4.01 (t，2H)，6.88 (s，1H)，7·20 (s，1H)， 7.22 (m，1H)，7.39 (m，1H)，7.58 (m，1H)，7.66 (s，ih)，8.16 (m，1H)，8.52 (m，1H)，13.5 (s，1H). 實例2 (化合物編號3) N-(4-胺磺醯基苯基）-1H-喇唑-3-羧醯胺 使吲唑-3-羧酸（324毫克，2毫莫耳）、羥基苯并三嗤（297 毫克，2.2毫莫耳）及二異丙基碳二醯亞胺（344微升，2.2毫 莫耳）及DMF (10毫升）之混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加 續胺（380毫克，2.2毫莫耳）。反應混合物在室溫下授拌隔夜 接著過濾。蒸發濾液，再以AcOEt/H2〇萃取。有機相以MgS〇4 脫水，經過濾且真空蒸發，獲得黃色固體（640毫克）。該化 合物依序自AcOEt/CH2Cl2及AcOEt/MeOH再結晶。
獲得110毫克乳白色固態產物。 m.p.： >250〇C LC/MS/UV: MH+317 (96.5%) ^ NMR (500 MHz，DMSO-D6) δ (ppm): 7·26 (s，2H)，7 3〇 (m，1H)，7.46 (m，1H)，7·67 (m，1H)，7·78 (d，1H)，8 〇7 (d， 1H)，8.21 (d，1H)，10.69 (s，1H)，13.87 (s，1H). 實例3 (化合物編號4) N-(4 -本基胺基笨基卜坐-3-敌g氣胺 該化合物係依實例2所述類似之程序，藉由使+坐冬叛酸 及N-苯基伸苯基二胺以以莫耳之量偶合，但使用二環 己基碳二醯亞胺（DCC)料偶合合成。將萃取後所得粗產物 O:\88\88213.DOC -34- 200418805 置於CHCI3中。不溶之物質經過濾且乾燥。
獲得19 0毫克產物。 m.p.： 218〇C LC/MS/UV: MH+329 (100%) 4 NMR (500 MHz，DMSO-D6) δ (ppm)·· 6.76 (t，1H)，7.02 (d 2H)，7.06 (d，2H)，7.19 (t，2H)，7.27 (t5 1H)，7.44 (t，1H)， 7·64 (d，1H)，7·74 (d，2H)，8.04 (s，1H)，8·21 (d，1H)，l〇.l4 (s，1H)，13.65 (s，1H). 實例4 (化合物編號6) Ν-(1Η-β唑-5-基）-1Η-β丨唑-3-羧醯胺 中間物4.1 1 - (2，4，6 -二甲基本石黃驢基）-1 4丨tr坐_ 3 -緩酸 在氬氣下，以石油醚洗滌NaH(油中60%，40毫莫耳），再 懸浮於60毫升無水DMF中。在〇。〇下，將含吲唑-3-魏酸（3.3 5 克’ 20¾莫耳）之無水DMF ( 5 0毫升）溶液滴加於該懸浮液 中。反應混合物變成透明。添加完成後，使介質在室溫下 反應3 0分鐘’在將反應混合物冷卻至〇 。添加含菜基續酉藍 氯（4.82克，22毫莫耳）之無水四氫呋喃（tHFx50毫升）溶 液。移開冰浴且呈現懸浮液。使介質在室溫下反應3 〇分鐘。 真空蒸發溶劑，且將殘留物置於〇·1Ν NaOH溶液中。所得 溶液以乙醚洗滌，再以6N HC1酸化。過濾分離之化合物， 且置於AcOEt中。AcOEt溶液以NaJCU脫水再蒸發。殘留物 (6.18克）自八〇0£1/石油醚再結晶。 獲得4.8 9克黃色固態產物。 O:\88\88213.DOC -35- 200418805 m.P. : 208-209〇C 中間物4.2 (’4,6 一甲基苯石頁g胜基）_iHU%基]幾基胺基甲酸異 丙酯 在〇 C及氬氣下，將氯甲酸異丙酯溶液（甲苯中ιμ，毫 升)滴加於含中間物4」（7.58克，22毫莫耳)之3〇〇毫升無水 THF溶液中，接著滴加N-甲基嗎琳（2.42毫升，22毫莫耳）。 見/儿而_物，在〇 C下維持攪拌丨5分鐘，再使介質於丨5分鐘 内回到室溫。真空蒸發溶劑，且將殘留物置於乙醚/水混合 物中。㈣以〇.5N HC1及10% NaHC〇3洗蘇，再以Na2S〇4 脫水且蒸發，獲得產物。 獲得10·8克黃色膠體狀產物。 中間物4.3 Ν-(1Η-吲唑_5_基）小(2,4,6-三甲基苯磺醯基唑_3_羧 醯胺 在氬氣下，將含中間物4·2 (431毫克，丨毫莫耳）及5_胺基 引坐（137¾克，1毫莫耳）之thF (10毫升）混合物在6〇。〇下加 熱3天。蒸發thF獲得膠體狀產物。 丨唑_5_基蚓唑·3_羧醯胺 在氬氣下，將NaOH溶液（0_5Ν，20毫升，二噚烷/Η2〇 ιη) 添加於含中間物4.3 (1毫莫耳）之二吟烷（1〇毫升）懸浮液 中。反應混合物在60°C下加熱2小時，在真空濃縮，且置於 H2〇中。過濾、沉殿物’再自異丙醇/石油鱗混合物再結晶。 獲得Π5毫克乳白色固態產物。 O:\88\88213.DOC -36· 200418805
m.p.: >250〇C LC/MS/UV： MH+278 (100%) NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 7.28 (t5 1H)? 7.44 (t 1H)，7.50 (d，1H)，7.65 (d，1H)，7·75 (d，1H)，8·04 (s，1H)， 8·23 (d，1H)，8.43 (s，1H)，10.31 (s，1H)，12.99 (s，1H)，13 7 (s，1H). 5 實例5 (化合物編號7) N-(4-溴苯基）-ΐΗ-β卜坐-3-魏驢胺 在氬氣下，於0°C下將氯甲酸液丁酯（357微升，2 75毫莫 耳）添加於含吲唑-3-羧酸（405毫克，2.5毫莫耳）之THF (5〇 毫升）溶液中，接著添加N—甲基嗎啉（3〇2微升，2·75毫莫 耳）。使反應混合物在〇°C下攪拌15分鐘，再添加4_溴苯胺 (860毫克，5毫莫耳）。移開冰浴且使攪拌維持隔夜。真空蒸 發溶劑。將殘留物置於AcOEt/H2〇混合物中。以MgS〇4脫水 後蒸發有機溶液，獲得粗化合物（L27克），再於矽膠上，以 CHWh溶離層析。所得化合物自異丙醇再結晶。 獲得5 7 2毫克產物。 m.p.: >250〇C LC/MS/UV： MH+316 H NMR (500 MHz，DMSO-D6) δ (ppm): 7.29 (t，1H)，7.45 (t， 1H)，7.52 (d，2H)，7.65 (d，1H)，7.89 (d，2H)，8·20 (d，1H)， 10.52 (s5 1H)5 13.81 (s? 1H). 實例6 (化合物編號 3-(1 H-啕唑-3-羰基胺基）苯甲酸乙酯
O:\88\88213.DOC -37- 200418805 以貝例5中所述類似程序合成該化合物。合成係在$毫莫 耳之量下進行。最終化合物自AcOEt再結晶。 、
獲得黃色固態3 90毫克。 m.p.： 187-188〇C LC/MS/UV: MH+310 (loo%) !H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 1.33 (t? 3H)? 4.32 (q 2H)，7.30 (t，1H)，7.48 (m，2H)，7·67 (m，2H)，8.11 (d，1Η/ 8.22 (d，1H)，8.63 (s，ih)，10.62 (s，1H)，13.9 (s，1H)· 實例7 (化合物編號！3) 3-(111-吲唑_3_幾基胺基）苯甲酸 使含實例6中製備之化合物（310毫克，1毫莫耳）之二呤俨 (1〇毫升）懸浮液與NaOH水溶液（0·5Ν，10毫升，5毫莫耳）反 應。反應混合物在50 °C下加熱隔夜，再真空濃縮，以 稀釋且以6Ν HC1酸化。過濾所得懸浮液。固體以Η2〇、異 丙醇及乙醚洗滌，再真空濃縮。
獲得230毫克產物。 m.p.： >250〇C LC/MS/UV: MH+282 (100%) 4 NMR (500 MHz，DMSO-D6) δ (ppm): 7·29 (t，1H)，7.45 (m，2H)，7.67 (d，2H)，8.05 (d，1H)，8.22 (d，1H)，8.60 (s， 1H)，10.56 (s，1H)，12.9 (s，1H)，13.82 (s，iH). 實例8 (化合物編號22) N_(3-硫代甲基苯基）·ΐΗ-4唑-3-羧醯胺 以實例4中所述類似程序及1.56毫莫耳之量製備該化合 O:\88\88213.DOC -38 - 200418805 物。在室溫下使中間物4.2與3-(硫代-甲基）苯胺反應隔夜， 且以NaOH處理反應產物。反應混合物以6N HC1酸化，再真 空蒸發。殘留物以AcOEt/lN HC1萃取。AcOEt溶液依序以 1 0% NaHC〇3、H2〇及食鹽水洗條。最終化合物以MeOH洗 滌。
獲得260毫克粉末狀產物。 m.p.: 183〇C LC/MS/UV: MH+284 (100%) H NMR (500 MHz，DMSO-D6) δ (ppm): 2·49 (s，3H)，6.97 (d，1H)，7.27 (m，2H)，7.45 (t，1H)，7·66 (d，1H)，7.69 (d，1H)， U8 (s，1H)，8.21 (d，1H)，10.35 (s, 1H)，13.79 (s，1H). 實例9 (化合物編號34) N 〇比疋4-基）-5_外匕咬―^基·卜坐魏酸胺鹽酸鹽 中間物9.1 5-填-1H-吲。坐_3-緩酸 在氫氧化鈉（0·77克，12毫升水中含19.2毫莫耳）存在下， 加熱5-破鼓紅（5克，18·3毫莫耳），直到溶解為止，在將反 應此合物冷卻至〇它。添加事先冷卻至〇它之硝酸鈉溶液 〇·26克，5·5毫升水中含18·3毫莫耳）。將所得糊料在劇烈攪 摔下以小部份添加於預冷卻至〇°C之硫酸溶液（3·40克，37 毫升 Η2〇 中 34 •毛莫耳）中，使溫度不超過4°c。攪拌持續15 分鐘’在緩慢間加氯化錫溶液（Sncl2為0,15毫升濃鹽酸 中43.9毫莫w \ 、 、，使溫度不超過。使介質反應數小時。過 滤反應混合物。旧贼 體以沸水洗務，再置於熱乙醇中。以過
O:\8S\88213.DOC -39- 200418805 濾移除不溶雜質。 獲得2克產物。 中間物9.2 5-碟-1-(2-三甲基石夕烧基乙氧基曱基）-1Η-Ή丨嗤-3-羧酸納 在氬氣下，於0°C下將中間物9.1 (20克，70毫莫耳）添加 · 於含氫化鈉（6.16克，油中55%，140毫莫耳）之無水THF (200 ; 毫升）中。使溫度上升至室温，且維持攪拌20分鐘。再使反 . 應混合物於0°C下冷卻，且緩慢加入含2-(三甲基矽烷基）乙 鲁 氧基曱基氯（12.25克，73.5毫莫耳之THF (75毫升）溶液。反 應在0 °c下攪拌數分鐘，再於室溫下擾拌3小時。添加8 〇毫 升水。真空蒸發THF，且過濾不溶物質。固體以h2〇洗滌， 再以乙鱗/石油醚混合物洗滌，最後以乙驗洗務。在真空中 以氫氧化鉀乾燥所得固體。 獲付20.71克黃色粉末狀產物。 中間物9.3 N十比啶_4_基）_5_碘_1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基）·1Η_吲 φ 嗤-3-魏酸胺 在氬氣下及-10°C之溫度下，將含氯甲酸異丙酯之甲苯溶 > 液（1M，12*升）緩慢添加於含中間物9·2 (5 〇2克，1丨.4毫莫 耳）之無水THF (50毫升）溶液中，接著滴加Ν甲基嗎啉（122 克，12毫莫耳）。使溫度維持在5分鐘，在移開冷卻浴。 混合物在室溫下授拌25分鐘，再冷卻且添加含心胺基峨啶 (1.13克’ 12毫莫耳)之THF溶液。使反應混合物在室溫下攪 拌隔夜’經過濾且真空濃縮。粗產物在秒膠⑽幻上以自
O:\88\88213.DOC -40- 200418805 CE^Cl2至AcOEt梯度之溶離層析。 獲得4 · 1 7克產物。 中間物9.4 N-(吡啶-4-基）-5-吡啶-3-基三甲基矽烷基乙氧基曱 基）-1Η-吲唑-3-羧醯胺 在氮氣下，將说啶-3-硼酸（299毫克，1.15當量）添加於含 中間物9.3 (685毫克，i38毫莫耳）之二甲氧基乙烷 (DME)(5.5ct；升）浴液中’接著添加於NkCO3水溶液（734毫 克/2.7毫升H2〇，5當量）中。反應以氬氣除氣數次，接著於 鼠氣下添加肆（三苯基膦）鈀（48毫克，〇〇3當量）。反應混合 物在85 C下加熱隔夜。真空蒸發溶劑且殘留物以Ac0Et/H20 十取。有機相經脫水且蒸發。粗產物在矽膠（2〇〇克）上層析。 以AC〇Et/Me〇H(95/5)溶離，蒸發後獲得37〇毫克產物。 N (吡。疋-4-基）-5-吡啶-3-基-1H-吲唑-3-羧醯胺鹽酸鹽 在氬氣下，將含氟化肆丁基銨（TBAF)之THF溶液（1M，ό 亳=，5當量）、水（0·2毫升）及乙二胺（0.20毫升，3毫莫耳， 2.5當量）添加於含中間物9·4 (53〇毫克，ιΐ9毫莫耳）之丁 (^毛升h合液中。反應混合物在60°C下加熱3天。添加額外 之氟化肆丁基錢⑽，3毫升）。維持加熱隔夜。反應混合物 BN HC1 (1.2笔升）酸化，真空濃縮再以邮稀釋。過濾沉 ㈣，以CH3〇H及乙㈣務。戶斤得固體自cH2ci2/Me〇_ 結晶。
獲得190毫克白色粉末狀產物。 m.p.: 196〇C
O:\88\88213.DOC -41 _ 200418805 LC/MS/UV: MH+316 (96.8%) lU NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 7.53 (dd? 1H)? 7.84 (s，2H)，7.99 (d，2H)，8.13 (d，1H)，8.46 (s，1H)，8.50 (d，1H) 8.59 (d，1H)，8.92 (s，1H)，10.86 (s，1H)，14.1 (s，1H)· 實例10 (化合物編號35) N-(吡啶-4-基）-5-(4-甲基- 醯胺鹽酸鹽 中間物10.1 3,5-二溴_4_甲基吡啶 在-1 〇 c及氬氣下’將含正丁基鋰之己烷溶液（丨.6N，J 6 毫升）滴加於含二異丙基胺（3·6毫升，：l〇2當量）之無水thf (145毫升）溶液中。反應混合物冷卻至_78t：，在滴加冷卻至 -78 C之含3,5_二溴吡啶（5.92克，25毫莫耳）之THF (200毫升） /谷液。使反應混合物授掉3 〇分鐘，再滴加甲基破（2 · 17毫升， 1·4當量）。在-78°C下維持攪拌2小時。添加飽和NH4Ci水溶 液（120毫升）。蒸發溶劑後，反應混合物以Ac〇Et萃取。有 機以食鹽水洗滌，以MgS〇4脫水且蒸發。將所得黃色固體 置於AcOEt中。過濾懸浮液。蒸發濾液，殘留物再於矽膠上， 以石油醚/AcOEt (97.5/2/5)混合物層析。 獲得1.67克白色固態產物。 中間物10.2 5-溴-4-曱基-[3,4’]雙吡啶 在氬氣中，將吡啶-4-硼酸之皮鈉醇酯（910毫克，冬衫毫 莫耳）、Ναβ〇3之水溶液（2·35克/9毫升出〇)添加於含中間物
O:\88\88213.DOC -42- 200418805 10·1 (1.3克，5·18毫莫耳）之DME (18毫升）溶液，最後添加 肆（三苯基膦）把（1 53毫克）。混合物在85°C下加熱2天。蒸發 溶劑再以AcOEt/H2〇萃取殘留物。以食鹽水洗滌有機溶液， 以MgSCU脫水且蒸發後獲得之化合物在矽膠（2〇〇克）上，以 AcOEt/石油醚（1/1)混合物溶離層析。 獲得4 4 0毫克油狀產物。 中間物10.3 N-(吡啶-4-基）-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二_氧雜硼雜環戊 烧-2-基）-1-(2-三甲基矽烷基氧基甲基）_1^1_啕唑_3-羧醯胺 以氬氣使含中間物9·3(3.77克，7.6毫莫耳）、雙（皮克鈉根） 二删烷（2·12克，8.3毫莫耳）、乙酸鉀（2.24克）及二甲基亞颯 (DMSO)(50毫升）之混合物除氣。在氬氣中添加1，1’_雙（二苯 基膦基）二茂鐵二氯把II (310毫克，0.38毫莫耳，〇·〇5當量）。 反應混合物在80°C下加熱1 _5小時。以Ac0Et/H20萃取，使 其可分離出橘色油狀物，在於矽膠上以Ac〇Et溶離層析。合 併之黃色油狀物於乙醚中再結晶。 獲得2.56克白色粉莫狀產物。 中間物10.4 N-(吡啶-4-基）-5-(4-甲基-[3,4，]雙吡啶_5-基(孓三甲基矽 烧基乙氧基甲基）_1H—吲唑_3 _羧醯胺 將NaWO3水溶液（686毫克/2.6毫升）添加於含中間物1〇.3 (640毫克，ία毫莫耳）及中間物10.2 (37〇毫克，115當量） 之DME (6毫升）溶液中。反應混合物以氬氣除氣。在氬氣中 添加肆（三苯基膦）鈀（46毫克）。反應混合物在85它下加熱隔
O:\88\88213.DOC -43- 200418805 夜。蒸發溶劑。以Ac〇Et/H2〇萃取，使其分離出油狀物，再 自AcOEt/石油醚混合物結晶。 獲得530毫克白色粉末狀產物。 N-(吡啶-4-基）-5_(4·甲基-[3,4，]雙吡啶基）_1H•㈤唑羧 醯胺鹽酸鹽 依與實例9所述程序類似之方式，在氟化肆丁基銨存在下 使中間物10.4之保護基SEM斷鏈。將粗產物置於Me〇H/Et20 中。所得化合物以過濾分離且以Me〇H洗滌。
獲得265毫克粉末狀產物。 m.p.： 192〇C LC/MS/UV: MH+407 (96.1%) NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 2.13 (s, 3H), 7.65 (m, 3H), 7.90 (d, J=8.5, 1H), 8.01 (d, J=7.2, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.55 (d, J=6.2, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.79 (d, J=5.75 2H)，10.90 (s，1H)，13 (s，1H)· 實例11 (化合物編號36) N-(吡啶-4-基）-5-(5-胺基甲醯基_4-甲基吡啶_3_基）_ih_⑼唑 -3-竣醯胺 中間物11.1 5_溴-N-第三丁基甲基菸鹼醯胺 古在-loot：及氬氣下，將含正丁基鐘之己烧溶液（155N,6 6 笔升）滴加於含3,5-二溴-4-甲基吡啶（中間物1〇1，2 克， 10毫莫耳）之溶液中。攪拌1〇分鐘後，添加異氰酸第三丁酯 (2.28毫升’ 20毫莫耳）。在_1〇〇。〇下持續攪掉2〇分鐘，再於
O:\88\8S213.DOC -44- 200418805 -78°C下授拌1小時，且在室溫下攪拌隔夜。將nH4C1水溶液 添加於反應混合物中。以Ac〇Et/H20萃取，獲得棕色固體， 且將其置於AcOEt/石油醚混合物中。所得化合物以過濾分 離。 獲得1 · 6克產物。 中間物11.2 5- >臭-4-甲基於驗醯胺 使中間物11.1 (1.4克，5.18毫莫耳）與90% H2S〇4 (25毫升）_ 反應。混合物在室溫下擾拌3天。反應混合物以飽和Na2C〇3 水溶液中和，再以AcOEt萃取。所得固體置於AcOEt中且過 濾。 獲得880¾克粉末狀產物。 中間物11.3 N-(吡啶-4-基）-5-(5-胺基甲醯基-4-甲基吡咬-3-基）-1-(2-三 甲基碎烧基乙氧基甲基Η- i丨嗤-3 -叛酸胺 依與中間物10.4類似之方式，以中間物1〇·3與中間物112 φ 間之Suzuki反應，在1.29毫莫耳之規模下合成該化合物。自 “ CHCl3/AcOEt混合物中再結晶。 t 獲得5 3 0毫克白色固態產物。 N-〇比咬-4-基）-5-(5-胺基甲醯基-4-甲基峨咬-3-基丨嗤 -3-羧醯胺 在〇°〇下使中間物11.3 (5 50毫克，1.09毫莫耳）與三氟乙酸 (TFA)反應5分鐘，再於室溫下反應1.5小時。真空蒸發TFA。 微量TFA與甲苯共蒸發移除。所得白色固體在thf (10毫升） O:\88\88213.DOC -45- 200418805 中與乙二胺溶液（366微升，5.4毫莫耳）反應。反應混合物在 回流下加熱隔夜。過濾反應混合物，再以MeOH/H2〇混合物 洗满：。
獲得270毫克白色固態產物。 m.p.: >250〇C LC/MS/UV: MH+373 (100%) ， !H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 2.25 (s? 3H)? 7.54 , (dd，J=8.7, J=l.l，ih)，7.73 (s，1H)，7.87 (d5 J=8.6, 1H)，7.98 赢 (d，J=6.3, 2H)，8.09 (s，1H)，8.21 (s，1H)，8.49 (d，J=5.0, 2H)， 8.54 (s，1H)，8.59 (s, 1H)，10.87 (s，1H)，14·1 (s, 1H). 實例12 (化合物編號37) N十比咬I基）_5_(4_甲基_5_苯氧基甲基吡啶·34)_1Η_吲唑 -3-羧醯胺鹽酸鹽 中間物12.1 5-溴-4-甲基吡啶-3-甲醛 在_ioo c及氬氣下，將含正丁基鋰之己烷溶液（155Ν，4 6 φ 笔升）滴加於3,5-二溴-4-甲基吡啶溶液（中間物1〇1，176 . 克，7毫莫耳）中。攪拌5分鐘後，滴加DMF(〇 84毫升，154 , §里）。在-100C下維持攪:拌20分鐘，再於_78°C下授拌1小 時。添加ΝΗπΐ水溶液，反應混合物以乙醚/水混合物萃取。 所得黃色固體在矽膠（100克）上以Ac〇Et/石油醚（1/4)溶離 純化。 獲得610毫克無色油狀產物。 中間物12.2 O:\88\88213.DOC -46- 200418805 (5-溴-4-苯基峨咬-3-基）甲醇 在〇 C下，將硼氫化鈉（358毫克，9.46毫莫耳）添加於含中 間物12.1 (610毫克，3.05毫莫耳）之MeOH (15毫升）溶液中。 使反應混合物授拌1.5小時，再以AcOEt/H2〇稀釋。以AcOEt 萃取，獲得固體，再於矽膠（1〇0克）上層析。以Ac〇Et溶離， 獲得420毫克產物。 中間物12.3 3 - >臭-4 -甲基-5 -苯氧基甲基p比σ定 將酚（0.22毫升，2.50毫莫耳）、三苯基膦（655毫克，2.50 t莫耳）及二乙基偶氮二魏酸酯（0.393毫升，2.50毫莫耳）添 加於含中間物12.2 (420毫克，2·08毫莫耳）之THF (1〇毫升） 及甲苯（3耄升）混合物之溶液中。反應混合物在室溫下攪拌3 天，再以AcOEt/HW萃取。粗化合物在石夕朦（1〇〇克）上純化。 以AcOEt/石油_ (1/1)溶離，獲得化合物，將其置於Ac〇Et 中且以IN NaOH洗滌。 獲得3 8 0毫克無色油狀產物。 中間物12.4 N-(吡啶-4-基）-5-(4-甲基-5-苯氧基曱基吡啶-3-基）_1-(2-三 曱基石夕烧基乙氧基甲基）-1 Η- p引唾-3 -敌驢胺 依與中間物10.4類似之方式，以中間物1〇·3與中間物12.3 間之Suzuki反應，在1.37毫莫耳之規模下合成該化合物。其 於矽膠上以AcOEt溶離層析。 獲得567毫克無色油狀產物。 N-〇比咬-4-基）-5-(4 -甲基-5-苯氧基甲基p比唆-3-基）-ΐΗ-4卜坐 O:\88\88213.DOC -47- 200418805 -3-羧醯胺鹽酸鹽
合物置於MeOH中再經過遽。 以1毫莫耳之規模，在 保護基SEM斷鏈。將化 獲得230毫克白色粉末狀產物。
m.p.: 160°C LC/MS/UV: MH+436 (98.8%)
8.53 (s，1H)，8.54 (d，J=6.0，2H) 8.70 (s? 1H)? 10.88 (s5 1H)5 14.05 (s? 1H). 實例I3 (化合物編號4i) N-(吡啶基異喹啉-4-基-1H-吲唑-3-羧醯胺 中間物13.1
在氬氣中，將1克硝酸鈉（27·6克，400毫莫耳）逐份添加於 含5-碘吲哚（9.722克，40毫莫耳）之水懸浮液中，接著滴加 6Ν HC1溶液（59毫升）。反應混合物之溫度維持在15它下， 接著使反應混合物於室溫下劇烈攪拌隔夜。以氬氣流帶走 石肖&L条氣’再過濾反應混合物。固體以Η2 〇洗務，接著在石夕 膠（600克）上，以（^2〇12至(：1120：12/八(：〇£1 (9/1)混合物之梯度 溶離純化，使之可分離出137克棕色固態產物。 LC/MS/UV： ΜΗ+273 (88.6%) O:\88\88213.DOC -48 - 200418805 中間物13.2 5_蛾-1-(2-二甲基石夕院基乙氧基甲基）_ιΗ-p引唾-3-甲駿 在氬氣中，將中間物13.1 (2_58克，9.5毫莫耳）添加於含 氫化鈉（油中50%，0·50克，1〇·4毫莫耳）之無水DMF (1〇毫 升）懸浮液中，接著滴加含三甲基矽烷基乙氧基_甲基氯 (SEMCI，1.60克，9.6毫莫耳）之DMF(5毫升）溶液。在室溫 下維持攪拌1小時。加水再真空蒸發DMF。將殘留物置於 CH2C12中。有機溶液以食鹽水洗滌，經乾燥再真空蒸發。 粗產物在石夕膠（500克）上層析。以CHKl2溶離，獲得棕色黏 稠油狀產物。 中間物13.3 5-異喹啉基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基）_1H-吲唑_3_ 甲醛 在氬氣中，將異喹啉-4-基硼酸鹽酸鹽（〇·56克，2.66毫莫 耳）、NaKO3水溶液（1.42克，5毫升HW中13.4毫莫耳）及肆 (三苯基膦）鈀（0)(0.160克，0.14毫莫耳，〇·〇5當量）添加於含 中間物13 ·2 (1.07克，2.66毫莫耳）之DME (10毫升）溶液中。 反應混合物以在85 °C下調節之油浴加熱5小時，再真空濃 縮。將殘留物置於AcOEt中。有機溶液以食鹽水洗滌，經乾 燥再蒸發’獲得粗產物，再於;5夕膠（1 5 〇克）上純化。依範圍 為CH2C12至CH2Cl2/AcOEt(9/l)之梯度溶離，獲得〇·84克產 物。 中間物13.4 5-異喹啉-4-基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基）_1Η•吲唑_3_ O:\88\88213.DOC -49- 200418805 緩酸 溫度維持在0°c至-5°C之下，將2-曱基-2-丁烯（5毫升）及 DMF(5毫升）添加於含中間物133(〇5〇克，124毫莫耳）之 DMP(5*升）溶液中，以含冰及鹽之浴冷卻，接著添加氯化 鈉（1.12克）及二氫磷酸鈉（1·37克，水合物形式）之水溶液（ι〇 毫升）。反應混合物之溫度維持在〇aC3〇分鐘，接著使反應 混合物在室溫下攪拌4·5小時，且以6N HC1 (5毫升）酸化後 攪拌隔夜。蒸發反應混合物。將殘留物置於Ac〇Etf。溶液 以Hw及食鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水且蒸發，獲得〇·5〇克白 色固態產物。 中間物13.5 Ν-(吡啶-4-基）-5-異喹啉_4-基-1_(2-三甲基矽烷基乙氧基甲 基）-1Η-吲唾-3-魏酿胺 在氬氣中及溫度-5°C至Ot：下，將氯甲酸異丙酯（甲苯中 1M，1.2毫升）及N-甲基嗎啉（〇·12〇克，12毫莫耳）添加於含 中間物13.4(0.50克，1.19毫莫耳）之無水THF(1〇毫升）溶液 中。使介質反應15分鐘，接著添加4_胺基吡啶（〇114克， t莫耳）。反應混合物在〇 °C下擾拌3 〇分鐘，接著在室严下 擾掉隔夜。接著蒸發且置於Ac0Et$。有機溶亦以食鹽水洗 滌，以NaJCU脫水且蒸發。所得油以石夕膠純化。以 CE^Ch/MeOH (9/1)混合物溶離，使之可分離出25〇毫克普色 油狀產物。 N-(外(：^疋_4-基） 5 -異峻p林-4-基-14卜坐-3 -魏|藍胺 在氬氣中，使含中間物13·5 (0.250克，0.5毫莫耳）、1 2_ O:\88\88213.DOC -50- 200418805 一胺基乙烧（〇·150克，2.5¾莫耳）及含氟化肆丁基胺之thf (1Μ ’ 5宅升）混合物在7 0 °C下加熱隔夜。真空蒸發反應混合 物。將殘留物置於AcOEt中。溶亦以飽和NaHC03水溶液及 食鹽水洗滌，再經脫水且蒸發。所得固體以乙醚洗膝，再 以石夕膠（50克）純化。所得化合物以AcOEt/MeOH (9/1)混合物 溶離。將其置於乙醚/石油_混合物中再過濾。
獲得18 2克白色固態產物。 m.p.: >250〇C LC/MS/UV: MH+336 (99.4%) H NMR (500 MHz，DMSO-D6) δ (ppm): 7.65 (d，J=8.5，1H)， 7.76 (t，J=7.3，1H)，7.81 (t，J=7.4，1H)，7.88 (dd，J=8.4, J-3.3, 2H)，7.92 (d，J=6.1，2H)，8.26 (d，J=8.0，1H)，8.34 (s， 1H)，8.46 (d，J=5.9, 2H)，8.52 (s，1H)，9.38 (s，1H)，10.85 (s， 1H)5 14.2 (s? 1H). 實例I4 (化合物編號45) 4-[5-(異喹啉-4-基）-1 H-吲唑-3_羰基胺基]_苯甲酸 中間物14.1 4-[5-(異喹啉-4-基）-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基）-1Η-吲 唑-3-羰基胺基]-苯甲酸乙酯 以與中間物13.5類似之方式，藉由使中間物134與‘胺基 苯曱酸乙酯以2.4毫莫耳之規模偶合，製備該化合物。粗化 合物在矽膠（80克）上純化。自ch2C12至CH2Cl2/AcOEt (7/3) 之梯度溶離，使之分離出0.62克油狀產物。 中間物14.2
O:\88\88213.DOC -51 - 200418805 4-[5-(異喹啉-4-基）-1H-吲唑-3-羰基胺基]苯甲酸乙酯 以與實例13中所述程序類似之方式及ι·ι毫莫耳之規 模，以TBAF使中間物14_1之保護基SEM斷鏈。將該化合物 置於乙醚中再經過濾。 獲得292毫克所需酯類及相對應酸之混合物。 4- [5-(異喹啉-4-基）-1Η-啕唑-3-羰基胺基]-苯甲酸 經氫氧化鋰水溶液（36毫克/1毫升Η2〇，1·48毫莫耳）添加 於含中間物14.2 (290毫克，0.67毫莫耳）之THF (5毫升）懸浮 液中。反應混合物在回流下加熱隔夜，再以IN HC1 (1·5毫 升）酸化。蒸發溶劑獲得固體，經其置於水中，經過據，以 水及乙醚（EkO)洗滌。所得固體在ρ2〇5存在下真空乾燥。
獲得0.278克灰色固態產物。 m.p.: >260〇C LC/MS/UV: MH+409 (100%) lH NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 7.5-8.6 (m5 12H), 9.42 (s，1H)，10.75 (s，1H)，12.67 (s，1H)，14.08 (s，1H)· 實例I5 (化合物編號46) N-〇比咬-4-基）-5-胺基-1H-吲嗤-3-魏醯胺 中間物1 5.1 5- 石肖基-1H-4丨嗤_3_甲駿 該中間物係依中間物13 · 1類似之方式，藉由使硝酸與％ 頌基4嗓在30毫莫耳之規模下反應製備。反應混合物以 AcOEt萃取。有機以食鹽水洗滌再以Na2S〇4脫水。真空蒸 务獲付紅色固體’以石油醚洗丨條且真空乾燥。
O:\88\88213.DOC -52- 200418805 獲得5.51克產物。 中間物15.2 5_石肖基-1_(2,4,6-二甲基苯石黃酿基）唾_3-甲酸 在氬氣中及以冰浴維持在Ot下，將‘甲基胺基吡啶（3 63 克，29.71毫莫耳）添加於含中間物151 (5 4克，28·25毫莫耳） 之無水CH2C12 (250毫升）溶液，接著於數分鐘後，滴加含2_ 菜磺醯氯（6·50克，29.71毫莫耳）之CH2Ci2(1〇〇毫升）溶液。 反應混合物在G C下攪拌1小時’再於室溫下授拌隔夜。添 加水。反應混合物以CI^Cl2萃取。有機相以食鹽水洗滌， 以NkSO4脫水且蒸發，獲得棕色固體，在矽膠（3〇〇克）上， 以CH2C12溶離層析純化。真空濃縮餾份後分離出固體。經 過濾再以乙醚及石油醚洗條。 獲得5克米色固態產物。 中間物15.3 5-硝基-l-(2,4,6-三甲基苯磺醯基兴丨比吲唑羧酸 依與中間物13.4類似之方式，以13·4毫莫耳之量，以氯化 鈉將中間物15_2之官能基氧化成羧酸。 粗產物（黃色油）自石油醚/乙醚混合物結晶。 獲得4.47克白色固態產物。 中間物15.4 Ν-(吡啶_4_基)硝基小(2,4,6-三曱基苯磺醯基 -3-羧醯胺 中間物15.4係依與中間物13.5類似之方式，藉由使中間彩 15.3與4-胺基㈣以4.78毫莫耳之量偶合製備。將粗反應」
O:\88\88213.DOC -53- 200418805 物置於乙醚中。形成沉澱物， AcOEt/CI^Cl〗（1/1)混合物溶離 經過濾再於矽膠（8 〇克）上 層析純化。 以 獲得0.69克白色固態產物。 中間物15.5 基）·5_胺基小(2,认三甲基苯磺酿基）n唾 -3-羧醯胺 將中間W5.4(〇.35克，〇.75毫莫耳）懸浮於乙醇（4〇毫升） ^添加氯化錫（SnCl2 . 2H2〇，〇 847克，375毫莫耳），接 著使反應混合物回流加熱4小時。經真空蒸發。殘留物置於 出〇中，且添加2N氫氧化鈉將pH調整為8。以 CH2C12/CHC13混合物萃取，接著以食鹽水洗蘇，以Na2s〇4 脫水再真空蒸發，獲得粗產物，將其置於乙醚/石油醚混合 物中再過濾。 獲得0.282克白色固態產物。 N-〇比α疋—4-基）_5_胺基-iH-4卜坐_3·魏驢胺 將1Ν氫氧化納溶液（3 ·丨8毫升）添加於含中間物丨5.5 (0.277克，0.636毫莫耳）214-二噚烷溶液中。反應混合物 以油浴在70°C下加熱4小時。反應混合物藉由添加in HC1 溶液（3.2毫升）中和，接著蒸發。將殘留物置於水中。pH值 调整置中性pH。形成沉殿物，經過濾、以水洗滌再以乙醚 洗猶：。
獲得121毫克棕色固態產物。 m.p.: >260〇C LC/MS/UV: MH+254 (100%)
O:\88\88213 DOC -54- 200418805 H NMR (500 MHz，DMSO-D6) δ (ppm): 5.13 (S，Ττ 、，切)，6·88 (d，1Η)，7.30 (s，1Η)，7·38 (d，1Η)，7·78 (d，2Η)，8.44 (d 2Η) 10.49 (s，ih)，13.46 (s，1H)· 實例l6 (化合物編號47) N-(吡啶-4-基）-5-(3-甲基丁炔基胺基）-1 H-吲唑-3-私雜 後驢胺 中間物16.1 ”-(吡啶-4-基）-5-(3_甲基丁炔基胺基）-1-(2,4,6-三甲基苯# 醯基）-1Η-吲唾-3-叛酿胺 在氬氣中及0°C下，將N，N-二異丙基乙胺（72毫克，〇 55 毫莫耳）添加於含中間物15_5 (240毫克，〇·55毫莫耳）之盔水 CH2C12 (5毫升）溶液中，接著添加含異戊醯氯（68毫克，〇·55 毫莫耳）之CH2C12(2毫升）溶液。在0°C下持續攪拌3〇分鐘， 再於室溫下攪拌隔夜。蒸發反應混合物。殘留物置於AcOEt 中。有機溶液以NaHC03、食鹽水洗務，再以Na2S〇4脫水。 將經蒸發之殘留物置於乙醚中。所得化合物以以過濾分離 再以乙驗洗條。 後得19 8毫克產物。 比啶-4-基）-5-(3•曱基丁炔基胺基）-lH-吲唑-3-羧醯胺 该化合物係依與實例15中所述程序類似之方式，以氫氧 化鈉將中間物16· 1之保護基菜基磺醯基斷鏈製備。
獲得7 6 · 5毫克棕色固態產物。 m.p.: >260〇C LC/MS/UV: MH+338 (95.3%) lH NMR (500 MHz? DMSO-D6) δ (ppm)： 0.95 (d? 6H)? 2.12
O:\88\88213.DOC -55- 200418805 (m，1H)，2.21 (d，2H)，7·63 (s，2H)，8.15 (d，2H)，8.59 (d， 2H)，8.61 (s，1H)，10.02 (s，1H)，11.13 (s，1H)，i3.96(s，1h) 實例17 (化合物編號49) N-〇比咬-4-基）-5-硝基-1H-吲嗤-3_魏g篮胺 類似實例15之方式，以〇·7毫莫耳之量，以氫氧化鈉將中 間物15·4之保護基菜基磺醯基斷鏈。
獲得〇 · 2 0克頁色固態產物。 m.p.: >260〇C LC/MS/UV: MH+284 (100%) 巾 NMR (500 MHz，DMSO-D6) δ (ppm): 7.93 (d，卜9.0, 1H)， 8·13 (d，J一6.3，2H)，8·32 (dd，J=8.8，J=1.9, 1H), 8.61 (d， J = 6.9, 2H)，9.08 (d，J=1.9，1H)，11.35 (s，1H)，14.65 (s，1H)· 實例18 (化合物編號5〇) 依實例13中所述程序類似之方式，以〇·5毫莫耳之量，且 以TBAF使中間物9.3之保護基SEM斷鏈。粗反應產物以乙鱗 洗滌。
獲得297毫克產物。 m.p.: >260〇C LC/MS/UV: MH+365 (100%) lH NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 7.59 (d? 1H), 7.76 (d，1H)，8.09 (d，2H)，8.54 (d，2H)，8.61 (s，1H)，11.01 (s， 1H)，14.16 (s，1H). 實例I9 (化合物編號SI) O:\88\88213.DOC -56- 200418805 N-(吡啶-4-基）-5-氰基-1H-吲唑-3-羧醯胺 中間物19.1 3 ·甲稀基-1 Η- 4卜坐-5 _腈 將5-氰基吲哚（2.85克，20毫莫耳）添加於硝酸鈉水溶液 (13.80克’ 200¾莫耳/400毫升Η")中，接著於3〇分鐘内滴 加6N HC1溶液（30毫升）。反應混合物攪拌3小時，接著過 濾。將固體置於AcOEt中。有機溶液以Na2S〇4脫水再蒸發。 獲得橘色固態產物。 中間物19.2 3-甲醯基-l-(2,4,6-三甲基苯磺醯基）_1H_啕唑-5_腈 在0C下’將4-二曱基胺基吡啶（2·2ΐ克，21毫莫耳）及含 菜磺醯氯（4.60克，21毫莫耳）之無水thF (50毫升）溶液添加 於含中間物19.1 (20毫莫耳）之無水THF (200毫升）溶液中。 反應混合物在室溫下攪拌隔夜。經過濾再蒸發。殘留物置 於AcOEt中。有機溶液以1NHC卜Η20及10%NaHCO3洗滌， 再經脫水且真空濃縮。殘留物藉由添加石油醚沉殿。 獲得6.11克橘色固態產物。 中間物19.3 5-氰基-1-(2,4,6-三曱基苯磺醯基丨唑-3-羧酸 將含中間物19.2 (6.0克，Π毫莫耳）之DMF (100毫升）溶液 冷卻至0°C。添加2-曱基-2-丁烷（70毫升），再添加氯化鈉 (80°/。’ 15.3 克，136毫莫耳）及二氫磷酸鈉（NaH2p〇4 · h2〇， 克，136毫莫耳）之水溶液（125毫升）。反應混合物在室 溫下攪拌1小時。滴加4N HC1溶液（100毫升），且使反應混
O:\88\88213.DOC -57- 200418805 合物攪拌2小時。混合物以水稀釋且以AcOEt萃取。有機相 以水洗^經脫水且蒸發。殘留物自乙醚/石油醚混合物沉 殿。 獲得5.32克乳白色粉末狀產物。 中間物19.4 [5-氰基-1-(2,4,6-三曱基苯磺醯基）-1]^吲唑-3_基]羰基碳酸 異丙酯 在氮氣中及o°c下，將含氯甲酸異丙酯之曱苯溶液（1M， 15.8¾升）添加於含中間物19·3 (5·32克，14 4毫莫耳）之無水 THF(150毫升）溶液中，並滴加Ν-甲基嗎啉（1.74毫升，158 耄莫耳）。蒸發溶劑且將殘留物置於乙醚/水混合物中。有機 相以水、0.5NHC1及5%NaHC〇3洗滌，再經脫水且蒸發。 獲得5·61克乳白色固態產物。 N-〇比唆-4-基）-5-氰基吲唾-3-魏醯胺 在氬氣中，將4-胺基吡啶（2_32毫克，24.6毫莫耳）添加於 含5.61克（12.3毫莫耳）中間物19 ·4之無水THF (1〇〇毫升）溶 液中。反應混合物在6 0下加熱3 6小時再經過濾。因而八 離之固體以THF洗滌。將其置於CHAh/MeOH混合物中且過 濾、。
獲得3.95克乳白色固態產物。 m.p.: >250〇C LC/MS/UV: MH+254 (100%) 4 NMR (500 MHz，DMSO-D6) δ (ppm): 7.80 (d，1H)，7 87 (d，1H)，7·91 (d，2H)，8.47 (d，2H)，8.65 (s，1H)，1〇·95 (s O:\88\88213.DOC -58- 200418805 1H)，14.3 (s，1H). 實例20 (化合物編號52) N-(吡唆-4-基）-5-胺基甲基丨唑-3-緩醯胺之甲烷磺酸鹽 將含實例19中製備之化合物（263毫克，1毫莫耳）之 AcOH/H2〇 (25毫升/5毫升）混合物之溶液在1〇% P(yC (5〇毫 克）存在下及大氣壓力下氫化3小時。觸媒經過濾且真空濃 縮混合物。殘留物自異丙醇/H2〇混合物再結晶。
獲得128毫克產物。 m.p.: >250〇C LC/MS/UV: MH+268 (100%) H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): (in agreement with C14H13N50; 1.5 CH403S) 2·31 (d，2H)，7.60 (d，J=8.8, 1H)， 7.82 (d，J=8.7, 1H)，8.21 (s，3H)，8.38 (s，1H)，8.43 (d，J=6.8, 2H)，8.77 (d，J=7.0, 2H)，11.79 (s，1H)，14.32 (s，1H)· 實例21 (化合物編號53) N-(p比唆-4-基）-5-漠-1 Η- 4卜坐-3 -魏胺 中間物21.1 5-溴啕唑-3-甲醛 將5-溴吲（3·93克，20毫莫耳）添加於硝酸鈉水溶液 (13.80克，200毫莫耳/400毫升Η")中，接著於25分鐘内緩 慢添加6NHC1水溶液（30毫升）。反應混合物劇烈攪拌3小時 再過濾。收集固體且置於AcOEt中。該溶液經脫水且蒸發。 中間物21.2 5-溴-1-(2,4,6-三甲基苯磺醯基）_1]9^丨唑_3-甲醛 O:\88\88213.DOC -59- 200418805 在〇°C下，將4-二甲基胺基吡啶（2·21克，21毫莫耳）及含 菜磺醯氯（4.60克，21毫莫耳）之無水THF (5〇毫升）溶液添加 於含中間物21·1 (20毫莫耳）之無水THF (2〇〇毫升）溶液中。 反應混合物在室溫下攪拌隔夜，再經過濾且蒸發。殘留物 置於AcOEt中。有機溶液以1Ν Ηα、H20及10% NaHC〇4 務，再經脫水且於真空中濃縮。殘留物在石夕膠上以 石油醚（1/9)至AcOEt/石油醚（1/4)之梯度溶離純化。經純化 之化合物於AcOEt/石油鱗中再結晶。 獲得3 · 6 0克掠色固態產物。 中間物21.3 5-溴-1-(2,4,6-二甲基苯石黃酿基）-1；[^-4卜坐_3-綾酸 於20分鐘内將含氯化鈉（8〇%，4·5〇克，50毫莫耳）及二气 磷酸鈉（Nai^PCU.HbO, 5.50克，40毫莫耳）之水溶液（4〇毫升） 添加於冷卻至0°C之含中間物21·2 (2.04克，5毫莫耳）之DMF (50毫升）及2-甲基-2-丁烯（20毫升）溶液中。反應混合物在室 溫下攪拌1小時。滴加4NHC1溶液（30毫升），且使反應混合 物攪拌2小時。以水（1〇0毫升）稀釋且以乙醚萃取。有機相以 水洗滌，經脫水且蒸發。殘留物自石油醚混合物沉 澱。 獲得2.1克棕色固態產物。 中間物21.4 [5-溴- l-(2,4,6-二曱基苯磺醯基）-1H-吲唑_3_基]羰基碳酸異 丙酉旨 在氬氣中及〇c下，將含氯曱酸異丙酯之甲苯溶液（1M， O:\88\88213.DOC -60- 200418805 5.5毫升）添加於含中間物21」（5毫莫耳）之無水τΗρ (“毫 升）溶液中，接著滴加N-甲基嗎啉（605微升，5·5毫莫耳）。 反應混合物在0 C下攪拌1 5分鐘，再於室溫下攪拌3 〇分鐘。 蒸發溶劑且將殘留物置於乙_/水混合物中。有機相以水、 0.5Ν HC1及5% NaHCOp：^務，再經脫水且蒸發。 獲得2.58克深紅色膠體狀產物。 N_〇比咬-4-基）-5-溴-lH-啕哇-3-魏醯胺 在氬氣中，使含心胺基吡啶（941毫克，1〇毫莫耳）及中間 物21.4 (5耄莫耳）之無水THF(35毫升）溶液在6〇。〇下加熱刊 小％。瘵發反應混合物。將殘留物置於乙醚中。蒸發醚溶 液。殘留物自1^011/(：112(：12再結晶。 獲得1 8 6毫克產物。 LC/MS/UV: MH+317 (99.5%) *Η NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm)： 7.59 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.46 (d, 2H), 10.80 (s, 1H)5 14.1 (s, 1H). 實例22 (化合物編號54) N_(吡啶-4_基）_5_[4_曱基_5_(吡啶_3_基胺基甲基醢基）_吡啶 -3-基]-111_吲唑_3-羧醯胺 中間物22.1 5-溴-4-甲基菸鹼酸 在氬氣中，使含3,5-二溴-4-曱基吡啶（中間物1〇1，251 克，10¾莫耳）之無水THF (1〇〇毫升）溶液在_1〇(rc之溫度下 與含正丁基鋰之己烷溶液（1.6N，6 5毫莫耳）反應。使反應
O:\S8\88213.DOC -61 - 200418805 匕口物擾拌15分鐘，再添加乾冰。使溫度在_85。〇下維持^ :鐘，在’t下維持i小時3〇分鐘，且在室溫下維持2小 T加水真空瘵發溶劑，殘留物在二元醇接枝之矽膠上 以MeOH溶離純化。 獲得1.66克白色固態產物。 中間物22.2 5-漠-4-甲基_队吡。定_3_基菸鹼醯胺 在氬氣中，將鄰_(7_氮雜苯并三唑-1-基）_N，N，N，，N，-四甲 基脲鑌六氟磷酸鹽(ΗΑΤυ，2·36克，6·21毫莫耳)添加於含 中間物22· 1 (1.22克’ 5.65毫莫耳）之無水DMF (60毫升）溶液 中。反應混合物攪拌1〇分鐘，接著添加3_胺基吡啶（74〇毫 克，7.86毫莫耳）。攪拌在室溫下維持3天。蒸發DMF。將殘 留物置於AcOEt/HzO中。有機相以1N HC1洗滌。合併水相 且藉由間壓1N氫氧化鈉溶液使之成為鹼性pH，再以Ac〇Et 萃取。有機相以MgS04脫水再蒸發。 獲得1.08克白色固態產物。 中間物22.3 (比疋4基）-5-[4-曱基-5-(p比唆-3-基胺基甲基醯基）_峨唆 - 3-基]-1-(2-三曱基矽烷基乙氧基甲基）-1H_吲唑羧醯胺 將NasCO3水溶液（686毫克/2·6毫升）添加於含中間物ι〇·3 (640毫克，；ί·29毫莫耳）及中間物22 2 (435毫克，149毫莫 耳）之DME (6¾升）溶液中。反應混合物以氬氣除氣。在氬 氣中"』、、加肆（二本基鱗）絶（46毫克）。反應混合物在$5 下加 熱隔夜。蒸發溶劑。以AcOEt/HW萃取，使之分離出油狀物， O:\88\88213.DOC -62 - 200418805 再自AcOEt/CHCl3混合物結晶。 獲得504毫克粉末狀產物。 N-(吡啶-4-基）-5-[4-甲基-5-(吡啶_3_基胺基甲基醯基）_吡啶 -3-基]-111_,唾-3-魏§篮胺 該化合物係依與實例11中所述程序類似之方式，藉由使 中間物22.3 (500毫克，0·86毫莫耳）之保護基SEM斷鏈製 備。將粗產物置於MeOH中。所得化合物以過濾分離。
獲得340毫克白色粉末狀產物。 m.p.: >250〇C LC/MS/UV: MH+450 (97.7%) !H NMR (500 MHz? DMSO-D6) δ (ppm)： 2.29 (s? 3H)5 7.48 (dd，J=8.0, J=4.7, 1H)，7.57 (d，J=8.5)，7.89 (d，JU，1H)， 7.98 (d，J=5.2, 2H)，8.26 (m，2H)，8.40 (d，h4.5, 1H)，8 52 (d, J=5.2? 2H)5 8.64 (S? 1H), 8.77 (s, 1H), 9.86 (s? 1H)? l〇.88 (s，1H)，13.8 (s，in). 實例23 (化合物編號μ) (比疋4基）_5-[8-(3 -苯基丙驢基胺基）異p奎琳_4_基]_1仏 吲唑-3-羧醯胺 中間物23.1 4-溴-8-硝基異喹啉 在氬氣中及室溫下，將65〇/〇 HN〇3 (200毫莫耳，13 85毫 升）以小部份添加於含4-溴異喹啉（100毫莫耳，21.24克）之 36N HdO4 (5〇毫升）溶液中。反應混合物在室溫下攪拌3小 日守~部至0 C再以水稀釋。形成黃色沉澱物。經過濾。藉
O:\88\88213.DOC -63- 200418805 由緩慢添加5N NaOH將濾液之pH調整至pH 10。以CH2C12 萃取出現之白色沉澱物。有機溶液以食鹽水洗滌，以Na2S04 脫水，再真空蒸發。殘留物在矽膠上以AcOEt/石油醚混合 物溶離純化。經純化之產物於無水乙醇（EtOH)中再結晶。 獲得2.71克黃色結晶產物。 m.p. ： 127-128〇C 中間物23.2 8-胺基-4-溴異啥琳 將含氯化錫（SnCl2.2H2O，12.04克，53·3毫莫耳）之EtOH (30毫升）及12N HC1 (30毫升）混合物之溶液添加於含中間 物23.1 (2.70克，10.7毫莫耳）之EtOH (50毫升）溶液中。反應 混合物在回流下加熱1小時。冷卻後，過濾橘色沉澱物，再 置於水中。產物在鹼性pH下以乙醚萃取。在矽藻土上以過 濾移除錫鹽。有機相以NajCU脫水，再真空蒸發。殘留物 自無水EtOH再結晶。
獲得2.26克產物。 m.p.: 200-201〇C NMR (DMSO-d6): 6.5 (s，2H)，6.85 (d5 1H)，7.15 (d，1Η) 7·6 (t，1H)，8.6 (s，1H)，9·45 (s，1H). ’ 中間物23.3 N-(4-溴異啥琳-8-基）-3-苯基丙醯胺 在Ot下將3-丙醯氯（176·5微升，118毫莫耳）添加於含中 間物23.2 (265毫克，Mg毫莫耳）之無水THF (2〇毫升）溶液 中。在室溫下持續攪拌隔夜。真空蒸發反應混合物，在液 O:\88\88213.DOC , Λ -64- 200418805
NaHC03/AcOEt萃取殘留物。有機溶液以食鹽水洗務，以 ΝΜ〇4脫水，再真空蒸發。殘留物在矽膠上，以&〇εϊ/石 油醚（2/3)混合物溶離純化。
獲得340毫克產物。 m.p.: 174-175〇C NMR (DMSO-d6): 2·84 (t，J=7.9, 2H)，2.99 (t，J=7.9, 2H)， 7.21 (m，1H)，7·31 (m，4H)，7.92 (S，3H)，8.76 (s，1H)，9·30 (s， 1H)，10.28 (s，1H). 中間物23.4 N十比啶_4_基）_5_[8-(3_苯基丙醯基胺基）異喹琳冰基]小 二甲基矽烷基乙氧基甲基）_1H_吲唑羧醯胺 依實例ίο中所述程序類似之方式，以〇·93毫莫耳之量， 使中間物23.3及中間物1〇.3在81121^1條件下偶合。將粗產物 置於AcOEt/Et2〇中且過濾。 獲得380毫克白色粉末狀產物。 N-(吡啶-4-基）-5-[8-(3_苯基丙醯基胺基）異喹啉_4-基]·ih_ 吲唑-3-羧醯胺 該化合物係依與實例11中所述程序類似之方式，藉由使 中間物23.4 (380毫克，0.59毫莫耳）之保護基SEM斷鏈製 備。粗產物以THF洗滌，再以乙醚洗滌。
獲得15 0毫克黃色粉末狀產物。 m.p.： 205〇C LC/MS/UV： MH+513 (100%) la NMR (500 MHZ? DMSO-D6) δ (ppm): 2.87 (t5 j=6.4? 2H)? O:\88\882I3.DOC -65- 200418805 3.03 (t，J=6.4，2H)，7.28 (m，1H)，7.38 (m，4H)，7·68 (d， J=8.5, 2H)，7.80 (t，J=8.0, 1H)，7.89 (d，J=7.6, 1H)，7.93 (d， J=8.6, 1H)，7.97 (d，J=5.1，2H)，8.37 (s，1H)，8.51 (d，J=5.3, 2H)，9·43 (s，1H)，10.33 (s，1H)，10.89 (s，1H)，14.1 (s，1H)· 實例24 (化合物編號56) N-(^唆-4 -基）-5-{8-[(p比ϋ定-3 -戴基）胺基]異σ奎淋-4-基}-1Η_ 4丨峻-3-緩酸胺鹽酸鹽 中間物24.1 N - ( 4 - >臭異啥淋-8 -基）於驗酿胺 將菸醯氯鹽酸鹽（3 56毫克，2毫莫耳）及三乙胺（55 8微升， 2毫莫耳）添加於含8-胺基-4-溴異喹啉（中間物23.2，446毫 克，0.90毫莫耳）之無水THF (25毫升）溶液中。反應混合物 攪拌隔夜，以AcOEt(200毫升）稀釋，且以lNNaOH(100毫 升）洗滌二次，有機相再以Na2S04脫水且真空蒸發。殘留物 在矽膠上以AcOEt溶離純化。
獲得200毫克產物。 m.p.: 221-222〇C NMR (DMSO-d6): 7.62 (dd，J=7.6，J=4.4，1H)，7·96 (dd， J=6.9, J=1.9, 1H)，8.00 (dd，J=8.2, J=8,2, 1H)，8.04 (broad d， J=8.8, 1H)，8.44 (ddd，J=2.2, J=2.2, J=7.6, 1H)，8.80 (s，1H)， 8.81 (dd，J = 5.7, J=1.3，1H)，9.26 (broad d，J=l.9，1H)，9.48 (s，1H)，10.95 (s，1H). 中間物24.2 N-(吡啶-4-基）-5-{8-[(吡啶-3-羰基）胺基]異喹啉-4- O:\88\88213.DOC -66- 200418805 基} 1-(2-二甲基矽烷基乙氧基甲基h 分—， J、琰醯胺 依貫例10中所述程序類似之方式，以0.79 耳之詈， 使中間物24· 1及中間物1〇_3在Suzuki條件下偶八 ^ ^ττ/ λ ° °將粗產物 置；HgOH/AcOEt中且過濾。濃縮濾液。將殘 '㈣物置於埶
AcOEt中且以過濾分離所得產物。 …、 獲得360毫克粉末狀產物。 N-(吡啶-4-基）-5-{8-[(吡啶_3_羰基）胺基]異喹啉、仁基}_ih_ 蚓唑-3-羧醯胺鹽酸鹽 標題化合物係依與實例11中所述程序類似之方式，藉由 使中間物24·2 (360毫克，0·58毫莫耳）之保護基SEM斷鏈製 備。粗產物置於熱CH2Cl2/MeOH中，且經過濾。濾液藉添 加6NHC1酸化。過濾出現之沉澱物。固體以CH3OH/Et20混 合物洗務。
獲得140毫克粉末狀產物。 m.p.: >250〇C LC/MS/UV: MH+486 (100%) lH NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 7.70 (dd, J=4.4, J=6.3, 1H)，7.74 (d，J=8.2, 1H)，7.82 (dd，J=5.7, J=3.2, 1H)， 7.99 (m，3H)，8.40 (s，1H), 8·48 (d，J=6.3，2H)，8·55 (d， J=8.2, 1H)，8.64 (s，1H)，8.77 (d，J=6.3, 2H)，8.87 (d，J=3.8, 1H)，9。34 (s，1H)，9.72 (s，1H)，11·15 (s，1H)，11,90 (s5 1H)， 14.52 (s，1H)· 實例25 (化合物編號57) 1^-(^比11定-4-基）-5-(8-爷基胺基異11奎淋-4-基）-111-4卜坐-3-魏酿 O:\88\88213.DOC -67- 200418805 胺 中間物25.1 苄基（4-溴異喹啉-8_基）胺 在氬氣中，將苯醛（584微升，5.75毫莫耳）添加於含8_胺 基_4-溴異喹啉（中間物23.2, ln克，5毫莫耳）之無水Et〇H (6〇毫升）溶液中。混合物在9(rc下加熱24小時。冷卻至〇艺， 再以小部份添加氰基硼氳化鈉（NaBH3CN，3.3克，5〇毫莫 ^ 耳）。在室溫下持續攪拌2小時。反應混合物以Ac〇Et (6〇〇馨 笔升）稀釋，再以水洗滌。有機相以NajO4脫水且蒸發。殘 留物在矽膠上以AcOEt/石油醚（1/4)混合物溶離純化。
獲得6 4 0毫克產物。 m.p.： 193-194〇C H NMR (500 MHz，DMSO-D6) δ (ppm): 4·54 (d，J=5.7，2H)， 6.60 (d，J=8.2，1H)，7.18 (d，J=8.2，1H)，7.23 (dd，卜7.2， J=7.2, 1H)，7.32 (dd，J=7.9, J=7.9, 2H)，7·41 (d，J=7.9, 2H)， 7.56 (dd，J=8.2, J=8.2, 1H)，7.79 (t，J=6.0, 1H)，8.64 (s，1H)， # 9.62 (s，1H)_ . 中間物25.2 ^(吡啶-‘基彡^-^-苄基胺基異喹啉^-基卜^^-三甲基矽 院基乙氧基甲基）-1 Η-K卜坐-3_羧驢胺 依貫例10中所述程序類似之方式，以〇。91毫莫耳之量， 使中間物25.1及中間物ΐ〇·3在Suzuki條件下偶合。粗產物自 CHC13/Et20結晶。 獲得5 10毫克黃色粉末狀產物。 O:\88\88213.DOC -68 - 200418805 N-(p比唆-4-基）-5-(8-爷基胺基異啥淋_4-基卜坐_3-魏酸 胺 該化合物係依與實例11中所述程序類似之方式，藉由使 中間物25.2 (510毫克，0.85毫莫耳）之保護基SEM斷鏈製 備。將粗產物置於MeOH中。使混合物攪拌30分鐘。過濾固 體’以MeOH洗務再以乙鍵洗蘇。
獲得60毫克粉末狀產物。 m.p.: >250〇C LC/MS/UV: MH+471 (94.8%) 4 NMR (500 MHz，DMSO-D6) δ (ppm): 4.47 (d，J=5.5, 1H)， 6_53 (d，J=8.2, 1H)，6.91 (d，J=8.2, 1H)，7.23 (d，J=7.2, 1H)， 7·34 (t，J=7.2, 2H)，7.39 (t，J=7.2 1H)，7·45 (d5 J=7_2, 2H)， 7.56 (d，J=8.2, 1H)，7·71 (t，J=5.3, 1H)，7.83 (d，J=8.8, 1H)， 7.91 (d，J=5.0, 2H)，8.27 (s，1H)，8.40 (s，1H)，8·45 (d5 J=5.〇, 2H)，9.70 (s，1H)，10.80 (s，1H)，13.92 (s，1H)· 實例26 (化合物編號59) 1〇比唆-4-基）-5-[5-(3-苯基丙酸基胺基）異喧淋_4_基]>_1|^_ 吲唑-3-羧醯胺 中間物26.1 4-溴-5-硝基異喹啉 使4-溴異喹啉硝基化，合成4-溴-8-硝基異喹啉（中間物 23.1)及4-溴-5-硝基異喹啉。將添加h2〇後形成之黃色沉澱 物（見中間物23.1之合成）置於AcOEt中。溶液以1〇〇/。 NaHC〇3水溶液洗滌，再以食鹽水洗滌。以NkSCU脫水且再 O:\88\S8213.DOC -69- 200418805 真空中蒸發後獲得之粗產物自無水Et〇H再結晶。 獲得22.35克結晶狀產物。 m.p. 174-175〇C 中間物26.2 5 -胺基-4 -漠異峻p林 該化合物係依中間物23.2類似之方式，由中間物261以25 毫莫耳之量製備。粗產物自無水EtOH再結晶。
獲得5.11克黃色結晶狀產物。 m.p.： 156-157〇C 'H NMR (500 MHz，DMSO-D6) δ (ppm): 6·18 (s，2H)，7 〇8 (d，1H)，7·37 (d，1H)，7.48 (dd，1H)，8.4 (s，1H)，9·0 (s，1H) 中間物26.3 N-(4-溴異4淋-5-基）-3•苯基丙醯胺 該化合物係依與中間物23.3類似之方式，以1.6毫莫耳之 量由中間物26.2製備。粗產物在矽膠上以Ac〇Et/二氯甲烷 (1 / 5)混合物溶離純化。
獲得470毫克產物。 m.p.: 168-169〇C 4 NMR (500 MHz，DMSO-D6) δ (ppm): 2.75 (t，2H)，2·95 (t 2H), 7.3 (m, 5H), 7.55 (d, 1H), 7.8 (t, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.67 (s，1H)，9.35 (s，1H)，10.0 (s，1H)· 中間物26。4 N-(吡啶-4-基）-5-[5-(3-苯基丙醯基胺基）異喳啉 甲基矽烷基乙氧基甲基）-1Η-吲唑-3-羧醯胺 O:\88\88213.DOC -70- 200418805 依實例10中所述程序類似之方式，以1毫莫耳之量，使中 間物26.3及中間物10.3在Suzuki條件下偶合。反應在DME (6 毫升）及DMSO (1毫升）之混合物中進行。反應混合物以 AcOEt/HW稀釋再過濾。分離有機相，以Na2S〇4脫水再蒸 發。粗產物在矽膠上以AcOEt/MeOH (98/2)混合物溶離純 化。 獲得600毫克乳白色固態產物。 N-(吡啶-4-基）-5-[5-(3 -苯基丙醯基胺基）異4 4 -4-基]-1H-啕唑-3-羧醯胺 該化合物係依與實例11中所述程序類似之方式，藉由使 中間物26.4 (600毫克，〇_93毫莫耳）之保護基SEM斷鏈製 備。反應混合物在60°C下加熱3天。反應混合物以水稀釋再 過濾。過濾所得固體自異丙醇再結晶，再於90°C真空中乾 燥。 獲得260毫克產物。 m.p.: 209-211 °C LC/MS/UV: MH+513 (99.4%) 4 NMR (500 MHz，DMSO-D6) δ (ppm): 1·41 (m，1H)，1.50 (m，1H)，2.22 (m，1H)，2.33 (m，1H)，6.81 (d5 J=7.6，1H)， 7.11 (t，J=7.7，1H)，7.18 (t，J=7.7, 2H)，7.34 (d, J=8.8, 1H)， 7e59 (d，J=7,6，1H)，7·71 (d，J=8.8，1H)，7。76 (t，J=8.〇，1H)， 7.93 (d，J=5.7, 2H)，8.17 (d，J=8.2, 1H)，8.22 (s，1H)，8.31 (s， 1H)，8.45 (d，J=5.7, 2H)，9.00 (s，ih)，9.38 (s，1H)，10.80 (s， 1H)，14.02 (s，1H). O:\88\88213.DOC -71 - 200418805 實例27 (化合物編號65) 比咬-4-基）-5-(2H-四唾-5-基）_1H-吲唾-3-魏酸胺鹽酸鹽 使含實例19製備之化合物且以熟習本技藝者已知之方法 鹽化之鹽酸鹽（N-〇比咬-4-基）-5 -氰基-1H-啕唾-3-叛醯胺鹽 酉夂鹽，330宅克，1.1毫莫耳）、氯化銨（615毫克，11·5毫莫 耳）及疊氮化鈉（715毫克，11毫莫耳）之DMF (20毫升）懸浮液 在115°C之氬氣中加熱隔夜。冷卻後，添加乙酸（〇·7毫升）， 且真空濃縮反應混合物。殘留物置於AcOEt/H2〇中，攪拌1〇 分鐘，再經過濾。因此分離出之固體懸浮於DMF中，且以 IN HC1酸化。加熱至80°C，且添加HzO，使固體溶解。冷 卻後，過濾懸浮液，獲得期望之產物。
獲得21克白色粉末狀產物。 m.p.： >250〇C LC/MS/UV: MH+307 (100%) NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 7.93 (d j=8 2Hz 1H)，7.94 (s，1H)，8.18 (m，3H)，8.62 (d，J=6.3Hz 2H) 9 00 (s，1H)，11.34 (s，1H)，14.39 〇, 1H). 實例28 (化合物編號67) 1^(吡啶-4-基）-5-(1，3-嘧唑-5-基）-111-4丨唑-3-缓酿胺 中間物28.1 N-外I：咬-4-基- 5-(1，3-遠吐-5-基）_(2-三甲基石夕燒笑乙氧某甲 基）-1Η-β丨唑-3-羧醯胺 在氬氣中，將含2-甲基矽烷基（噻唑）（1.97毫升，12毫莫 耳）之無水乙醚（12毫升）溶液滴加於冷卻至_78^之含正丁 O:\88\88213.DOC -72- 200418805 基鋰（8.25毫升，1.6N己烷，13·2毫莫耳）之無水乙醚（12毫升） /谷液中。在_ 7 8 C下持縯撲拌3 0分鐘，且添加由極無水之 211<^12製備之含211(^12(4.91克，36毫莫耳）之無水乙醚（36毫 升）莫耳溶液中。移開冷卻浴，且在室溫下攪拌混合物3〇分 鐘。真空蒸發溶劑。在氬氣中，將含中間物9.3 (5.37克，12 毫莫耳）及肆（三苯基膦）鈀（277毫克）之無水THF (50毫升）混 合物添加於殘留物中，且使懸浮液再回流下加熱24小時。 添加IN HC1使反應混合物酸化至pH 2，再真空濃縮。添加 iN氫氧化鈉，使？11為1〇。所得固體在(：112(：12存在下攪拌， 且過濾分離辞鹽。以水洗滌濾液。有機相以Mgs〇4脫水且 蒸發。所得棕色油狀物（5.10克）在矽膠上快速過濾。自乙醚 結晶後，獲得黃色固體（2.40克）。固體在矽膠（3〇〇克）上層 析。以石油醚/AcOEt (2/3)至石油醚/AcOEt (1/3)梯度溶離， 使之勿離成一異構物。期望之化合物極性更高。 獲得1 · 0 8克白色粉末狀產物。 N-峨啶-4-基_5-(1，3-嘧唑-5-基唑-3_羧醯胺 該化合物係依與實例11中所述程序類似之方式，藉由使 中間物28.1 (452毫克，1毫莫耳）之保護基SEM斷鏈製備。 粗產物在微量水存在下，自MeOH/AcOEt混合物再結晶，再 經過濾。
獲得22.5克黃色固態產物。 m.p.: >250〇C LC/MS/UV: MH+322 (98.5%) lU NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 7.77 (d5 J=8.8Hz, O:\88\88213.DOC -73- 200418805 1H)5 7.86 (d，J=8.8 Hz, 1Η)，7·93 (d，J=6.3Hz，3H)，8 35 (S 1H)，8.41 (s，1H)，8.47 (d，J=6.3Hz，2H)，9.10 (s，ih)， (s，1H)，14.0 (s，1H)· 實例29 (化合物編號68) 1〇比口定-4-基）-5-(111-口比口各并[2,3-(：]口比口定-4-基）-1^丨0坐_3- 竣醯胺 中間物29.1 3-石肖基σ定-4-醇 將硝酸溶液（ΝΗ〇3>90%，13·3毫升）緩慢添加於冷卻至〇 °C之發煙硫酸溶液（含20% S03之H2S04，d=1.9，ΐ〇·5毫升） 中。在0°C下將4-峨唆醇硝酸鹽（1〇克，63毫莫耳）添加於混 合物中，再於90°C下加熱1小時30分鐘。將反應混合物倒在 50克冰上。懸浮液在0°C下攪拌30分鐘，再經過濾、。固體以 數毫升水洗滌再經空氣乾燥。 獲得6.59克白色粉末狀產物。 中間物29.2 3 - >臭-5 -麟基峨淀-4 -醇 將溴（5.07克，31·7毫莫耳）滴加於含中間物29· 1 (4·〇4克， 28.4^：莫耳）之Η2〇 (40毫升）懸浮液中。混合物以溫度9〇。〇 之油浴加熱1小時。冷卻後，過濾混合物。固體以Η2〇洗滌 再於矽膠存在下於乾燥器中乾燥。 獲得4.51克白色固態產物。 中間物29.3 3 -漠-4 _氯-5 -硝基ρ比唆 O:\88\88213.DOC -74- 200418805 在二頸瓶中及6〇°C真空中，烘乾中間物29·2 (5.30克，24.0 毫莫耳）2小時。添加卩(：15(9.12克，43.8毫莫耳）及？〇(：13(0.5 毫升，5.4毫莫耳）。混合物在油浴終於16〇。〇下加熱。2〇分 鐘後，固體轉化成透明棕色油。冷卻後，混合物固化。真 空蒸發揮發物質，接著在〇°C下，以乙酸鉀水溶液（AcOK， 25克/35毫升HzO)處理懸浮在CHC13中之固體。分離有機相 再蒸發。殘留物以乙醚/NaHC〇3混合物萃取。有機相以食 鹽水洗滌’以NajO4脫水且蒸發。殘留物置於ch2C12中。 以過濾移除不溶物，且蒸發濾液獲得期望之產物。 獲得4 · 6 6克棕色油狀產物。 中間物29.4 (3-漠-5-硝基外匕咬-4-基）丙二酸二乙酉旨 在氬氣中，於10-1 5分鐘内將丙二酸二乙酯（7 2毫升，47·4 毫莫耳）添加於含NaH(1.70克，油中55-60%，39-46毫莫耳） 之無水DMF (30毫升）懸浮液中，使反應混合物之溫度不超 過50°C。添加後再持續攪拌30分鐘。以小部份添加固態中馨 間物29.3 (4.46克，18.62毫莫耳）。室溫下持續攪拌3小時3〇 , 分鐘。添加水（50毫升）及AcOH (5毫升）。混合物以乙醚萃 -取。有機相以食鹽水洗滌，以NkSCu脫水且蒸發。殘留物 在石夕膠（300克）上以AcOEt/石油醚（1/9)混合物至Ac〇Et/石 油醚（3/7)混合物之梯度溶離。 獲得5.1 5克椋色油狀產物。 中間物29.5 3_溴-4-甲基-5-硝基吡啶 O:\88\88213.DOC -75- 200418805 在18% HC1水溶液（50毫升）存在下，使中間物29·4 (5·15 克，14.2¾莫耳）在1〇(rc下加熱15小時。混合物以乙醚（3χ 8〇毛升）十取。醚洛液以食鹽水洗滌，以脫水，且真 空蒸發，獲得期望之產物。 獲得2.43克黃色固態產物。 中間物29.6 2-(3-溴-5-碗基吡啶_4_基）·Ν，Ν_二甲基乙胺 使3中間物29.5 (1.136克，5.19毫莫耳）&DMFi二乙基 乙縮醛（1.46毫升，8·52毫莫耳）iDMF (6毫升）混合物在以 C下加熱1小時15分鐘。真空蒸發DMF，獲得期望產物。 獲得1.407克紫色固態產物。 中間物29.7 4-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶 在氮氣中及鐵（粉末狀325網目，1.85克，33.1毫莫耳）存 在下，於120°C下使含中間物29·6(1·407克，513毫莫耳）之 乙酸（15毫升）溶液加熱4〇分鐘。過濾混合物。鐵鹽以Ac〇h (5耄升）洗滌。以75毫升水稀釋濾液，獲得透明橘紅色溶液。 该溶液藉由添加固態KAO3中和，直到pH為9為止。棕色懸 浮液以CHCh萃取。有機溶液以食鹽水洗滌，以〇·45 ^乂薄 膜過濾，以NaJCU脫水，最後真空蒸發。 獲得801毫克棕灰色固態產物。 中間物29.8 N-(吡啶-4-基）-5-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基三曱基 矽燒基乙氧基甲基）-1Η-吲唑_3_魏醯胺
O:\88\88213.DOC -76- 2〇〇4188〇5 該中間物之合成係依中間物10.4之合成類似之方式，以 2·43毫莫耳之量在中間物29.7及中間物10.3間進行Suzuki反 應進行。粗產物在矽膠（50克）上以Ac〇Et/Me〇H(95/5)混合 物溶離純化。 獲得780毫克白色粉末狀產物。 N-(吡啶-4-基）-5-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶 吲唑 _3_ 缓酸胺 該化合物係依與實例11中所述程序類似之方式，藉由以 TFA使中間物29·8 (780毫克，丨61毫莫耳）之保護基sem斷 鏈，接著在乙二胺存在下加熱製備。粗產物在Me〇H存在下 授拌1小時，再經過濾。
獲得480毫克白色粉末狀產物。 m.p.： >250〇C LC/MS/UV: MH+355 (100%) H NMR (500 MHz，DMSO_D6) δ (ppm): 6.67 (s，1H)，7.71 (s， 1H)，7·84 (s，2H)，7.93 (d，J=5.7Hz，2H)，8.27 (s，1H)，8.46 (d，J=6.3Hz，2H)，8.55 (s，1H)，8.77 (s，1H)，10.79 (s，1H)， 11.80 (s5 1H)? 12-14 (s, 1H). 實例3〇 (化合物編號74) 5-(5-胺基-4-曱基吡啶-3-基）-N-吡啶-4-基-1H-4丨唑-3-羧醯 胺 中間物30.1 3-溴-4-甲基-5-胺基吡啶 該化合物係以1 〇毫莫耳之量，依與合成中間物29.7類似 O:\88\88213.DOC -77- 200418805 之方式，以鐵你：5 _、、自a m /-4-甲基_5-硝基p比π定（中間物29.5)還原 製備。 獲得1.2〇克乳白色固態產物。 中間物30.2 5-(5-月女基-4-曱基吨基）如比唆j基小&三甲基石夕烧· 基乙氧基甲基)-1H•吲唑i羧醯胺 ： 该中間物之合成係依與合成中間物10·4類似之方式，藉· 由以2.48毫莫耳夕旦 μ-丄 、（里’使中間物30·1與中間物10.3間進行 _
Suzuki反應進行。針發反應混合物。冑殘留物置於 AC〇Et/H2〇中。分離不溶產物。授拌1小時後再過濾。 獲得1·02克乳白色粉末狀產物。 5 (5-胺基-4-甲基Ρ比啶_3_基）善峨啶_4-基·ιη—㈤唑羧醯 胺 使5中間物30_2 (980毫克，2.06毫莫耳）之丁1^(30毫升） 溶液與含氟化第三丁基銨（THFt 1Μ溶液，1〇·3毫升）、乙二 胺（0.347*升，5·2毫莫耳）&Η2〇(〇·377毫升）溶液反應。混 _ 合物在60 C下加熱3天，再蒸發。殘留物在Ac〇Et/H20混合 * 物中攪拌再過濾。因此回收之固體在Me〇H存在下攪拌，接 . 著經過濾’獲得乳白色固態期望產物（27〇毫克）。真空蒸發 慮液’在於矽膠（5〇克）上以Me〇H/CH2Cl2 (1/4)混合物溶離 層析’獲得第2批黃色固態期望產物（15克）。 LC/MS/UV: MH+345 (100%) lU NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 1.98 (s? 3H), 5.19 (s? 2H)，7·40 (d，J=8.2Hz，lH)，7.67(S，lH)7.74(d，=8·8Ηζ，1H)
O:\88\88213.DOC -78- 200418805 7·91 (d，J=6.3Hz，2H)，7.96 (s，1H)，8.08 (s，1Η)，8·45 (d， J=6.3Hz，2H)，1〇·76 (s，1H)，13.67 (s，1H). 實例31 (化合物編號7〇) 5-( 1 H-p比嗤-4-基）-N-〇比咬-4-基）-1H-4卜坐-3-竣驢胺 中間物3 1.1 4-石典_ 1-(2-三甲基石夕烧基乙氧基甲基比哇 在鼠氣中’將一兴丙基乙胺（DIE A，1·75毫升，1〇毫莫耳） 及二甲基石夕烧基乙氧基曱基氯（SEMC1，1.83毫升，1〇毫莫 耳）添加於含4-碘吡唑（1·94克，1〇毫莫耳）之CH2Cl2 (1〇〇毫 升），谷液中。混合物在室溫下攪拌隔夜。真空蒸發溶劑。將 殘留物置於乙醚/水混合物中。有機相經脫水且蒸發後，獲 侍於色油狀物，其在矽膠上以Ac〇Et/CH2C12 (5/95)混合物 溶離純化。 獲得3·02克無色油狀產物。 中間物31.2 (比定4基）-1_(2_二甲基矽烷基乙氧基甲基）_5_(ι_(2_三 甲基石夕烧基乙氧基甲基）·1Η_4哇_4_基）_♦ 坐魏酸胺 /中門物之合成係依與合成中間物1〇·4類似之方式，藉 、毛莫耳之里，使中間物3 1 · 1與中間物丨0.3間進行 SUZUki反應進行。粗產物在石夕膠（5〇克）上，以Me〇H/CH2Cl2 (2/98)混合物溶離純化。經純化之產物自CHCl3/Et2〇混合物 結晶 ° 獲得367毫克白色粉末狀產物 (匕坐（基十比啶基）-1Ηΐ唑羧醯胺
O:\88\88213.DOC -79- 200418805 該化合物係依與實例11中所述程序類似之方式，藉由以 丁？八使中間物3 1.2 (5 50毫克，0.97毫莫耳）之保護基此1^斷 鏈，接著在乙二胺存在下加熱製備。反應混合物經過濾。 固體在CHCl3/H2〇存在下攪拌。不溶之部分在MeOH存在下 攪拌1小時，再經過濾，獲得期望產物。 . 獲得220毫克白色粉末狀產物。 ' m.p.: >250〇C · LC/MS/UV: MH+305 (100%) · lU NMR (500 MHz5 DMSO-D6) δ (ppm): 7.67 (d5 J=8.2 Hz, 1H) 7.75 (d5 J=6.9 Hz，1H) 7.94 (d，J=6.3 Hz，2H) 7.96 (broad s，1H) 8.21 (broad s，1H) 8.35 (s，1H) 8.46 (d，J=5.7 Hz，2H) 10.72 (s，1H) 13.0 (s，1H)· 實例32 (化合物編號π) 5-(l，3-$嗤-5-基比。定-4-基）-1Η-β丨唑-3-魏醯胺 中間物32.1 5-甲醯基-Ν-(吡啶-4-基）-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲 _ 基）-1H_4卜坐-3-羧醯胺 · 於15分鐘内將一氧化碳流導入含中間物9.3 (4.95克，10 . 毫莫耳）之THF (50毫升）溶液中。添加肆（三苯基膦）鈀（578 毫克，0.5毫莫耳），接著導入一氧化碳流10分鐘。混合物加 熱至50°C，且於2小時30分鐘内緩慢加入含三丁基錫氫化物 (3.05毫升，11毫莫耳）之THF (20毫升）溶液。冷卻後，加水 (0.5毫升），且蒸發反應混合物。殘留物在矽膠上，以
Me〇H/AcOEt/CH2Cl2 (2/29/69)溶離純化。 O:\88\88213.DOC •80- 200418805 獲得2.65克黃色固態產物。 中間物32.2 5-(1，3-噚唑-5-基）-N-(吡啶-4-基）-1-(2-三甲基矽烷基乙氧 基甲基）-1Η-吲唑-3-羧醯胺 將〖2〇〇3(1.02克，7.35毫莫耳）及鉀苯磺醯基甲基異氰酸 酯（TosMIC，1·44克，7·35毫莫耳）添加於含中間物32.1 (2.65 : 克，6·68毫莫耳）之MeOH(100毫升）溶液中。混合物在回流 下加熱2小時30分鐘，冷卻後再真空濃縮。將殘留物置於 _ AcOEt/H20中。乾燥且蒸發後，獲得有機相，於石夕膠上以 MeOH/AcOEt/CH2Cl2 (3/28.5/68·5)溶離純化。純化之產物自 AcOEt再結晶。 獲得2.345克白色固態產物。 5-(1，3-哼唑-5-基）-!\[-(吡啶-4-基）-111-吲唑-3-羧醯胺 在室溫下使中間物32.2 (360毫克，0.82毫莫耳）與TFA (3 毫升）反應1小時。真空蒸發反應混合物。將殘留物置於THF 中，使固體分離。再蒸發混合物，且置於THF (10毫升）中。 € 添加乙二胺（267微升，4毫莫耳），且使混合物在70°C下加熱 隔夜。蒸發THF。將殘留物分散於MeOH中，經過濾再以乙 醚洗滌。將其置於80毫升Me0H/H20 (9/1)混合物中。混合 物在回流下加熱。添加DMF直到完全溶解為止。冷卻後， 出現橘色固體，經過濾且高度真空乾燥2天。 獲得206毫克橘色粉末狀產物。 LC/MS/UV: MH+306 (94.3%) 4 NMR (500 MHz，DMSO-D6) δ (ppm): 7_74 (s, 1H) 7.77 (d， O:\88\88213.DOC -81 - 20〇4188〇5 J=8.8 Hz，1H) 7.84 (d，J=8.8 Hz，1H) 7.92 (d，J=5.7 Hz，2H) 8.45 (d，J=5.0 Hz，3H) 8.46 (s，1H) 8.51 (s，1H) 10.82 (s，1H) 13.9 (s, 1H). 實例33化合物編號73) 1{3-[(乙基胺基）曱基]苯基}-5-異喹啉-4_基-111-4丨唑-3_魏 酿胺二鹽酸鹽 中間物33.1 N_(3-硝基苯基）乙烷胺鹽酸鹽 在氮氣中’將BH3 -THF溶液（1M’ 60毫升）滴加於含n_(3_ 硝基苄基）-乙醯胺（3 _ 89克，20毫莫耳)之無水THF (100毫升） 溶液中。反應混合物在40°C下攪拌隔夜。添加MeOH(40毫 升）。真空蒸發溶劑，且使殘留物於THF/4N HC1 (80/20)混 合物中，於60°C下加熱4小時。冷卻後，分離固體。添加Ac〇Et (50毫升），同時持續攪拌。過濾固體，以Ac0Et及乙醚洗滌 再乾燥。 獲得3.95克白色粉末狀產物。 中間物33.2 (3-胺基苄基）乙胺 在氬氣中，及鐵（6.64克，118.8毫莫耳）存在下，使含中 間物33.1(3.90克，18毫莫耳）之冰醋酸（1〇〇毫升）在i1〇t下 攪拌30分鐘。冷卻後，過濾鐵鹽且以乙酸（15毫升）洗滌。濾 液以水（200毫升）稀釋，再添加固態k2C〇3使pH為9，添加 NaOH使pH為12。所得懸浮液以CH2Cl2萃取。有機溶液經脫 水再蒸發，獲得期望產物。
O:\88\88213.DOC -82- 200418805 獲得2.65克黃色油狀產物。 中間物33.3 (3-胺基苄基）乙基胺基甲酸第三丁酯 在氬氣中，使含中間物33.2 (2.60克，17.3毫莫耳）之 CH2C12(150毫升）溶液與二碳酸二第三丁酯（3·89克，17.3毫 莫耳）反應1小時30分鐘。蒸發溶劑。所得油狀物在矽膠上， 以自 AcOEt/CH2Cl2 (1/9)混合物至 AcOEt/CH2Cl2 (1/4)混合 物梯度溶離進行純化。 獲得1.28克無色勝體狀產物。 中間物33.4 (3_{[(5-溴-1-(2-三甲基石夕烧基乙氧基甲基tr坐-3-基） 幾基]胺基}苄基）乙基胺基甲酸第三丁酯 在氬氣中，於0C下將含氯甲酸異丙酯之甲苯溶液（jm 5.5毫升，5.5毫莫耳）添加於含依與中間物9.2類似之方式 由5_溴靛紅製備之5-溴-1_(2_三甲基矽烷基乙氧基 基）-1Η-吲唑-3-羧酸（1.86克，5毫莫耳）之無水ΤΗρ(45*^| 中，接著添加Ν-甲基嗎啉（6〇〇微升，5·5毫莫耳）。混合物> 〇 C下擾掉2 0分鐘，接著在宜、、西τn 1 π、 〇 牧有杜至，皿下攪拌15分鐘。冷卻至0。 後，添加含中間物33·3 Π 古，《c 一 # ^ 克，5.5¾莫耳）之無水THF | 毫升）溶液。反應混合物在宮、、w 隹至，皿下攪拌5小時，再真空濃縮 殘留物置於AcOEt/H2〇中。古撼士0 有杜;相以10% K2C03洗滌，經f 水再真空蒸發。 獲得2.81克黃色膠體產物。 中間物33.5
O:\88\88213.DOC -83- 200418805 乙基（3-{[(5-異喹啉三曱基矽烷基乙氧基甲 基）-1Η-吲唑-3-基）羰基]胺基丨苄基）胺基甲酸第三丁酯 將異哇琳-4-基硼酸（461毫克，2毫莫耳）及Na2C〇3水溶液 (2M 5¾升，10¾莫耳）添加於含中間物334(121克，2毫 旲耳）之DME (12毫升）溶液中。反應混合物以氬氣除氣，接 著添加肆（三苯基膦）鈀（116毫克，〇1毫莫耳）。再度除氣後， 使混合物在80°C下加熱20小時。真空蒸發反應混合物，在 將其置於AcOEt/K^O中且過濾。Ac〇Et溶液經脫水再真空蒸 發。殘留物在矽膠上以AcOEt/DCM (1/3)混合物溶離純化。 獲得1.08克黃色膠體產物。 N_{3_[(乙基胺基）甲基]苯基卜5_異喹啉-4_基_1H、丨唑|羧 醯胺二鹽酸鹽 在氬氣中，使冷卻至4°C之TFA (20毫升）添加於中間物 33.5 (1.0克’ 1.53毫莫耳）中。混合物在室溫下攪拌2小時。 真空蒸發TFA。殘留物置於甲苯中，再真空蒸發混合物。重 複該操作。殘留物置於THF (50毫升）中。添加乙二胺（62〇 微升，9·20毫莫耳），且於氬氣中使混合物在70°c下加熱隔 攸。療發混合物且以AcOEt/H^O萃取殘留物。有機相經脫水 且蒸發後，獲得可溶於異丙醇/4NHC1 (20毫升/2毫升）混合 物中之化合物。過濾緩慢分離之固體。 獲得622毫克黃色固態產物。 LC/MS/UV: MH+422 (100%) lH NMR (500 MHz5 DMSO-D6) δ (ppm): 1.21 (t5 J-6 9 Hz 3H) 2_95 (m，2H) 4·09 (t，J=6.0 Hz，2H) 7.30 (d，6 Hz O:\88\88213.DOC -84- 200418805 1H) 7.40 (t，J=7.9 Hz，1H) 7.68 (d，J=10.1 Hz, 1H) 7.81 (d， J=8.2 Hz，1H) 7.92 (d，J=8.2 Hz，1H) 7.97 (t，J=7.9 Hz，1H) 8.07 (m，1H) 8.12 (s，1H) 8.41 (s，1H) 8.53 (d，J=7.6 Hz，1H) 8.67 (s，1H) 9.1 (broad s，2H) 9.78 (s，1H)10.55(S，1H) 14.2 (s? 1H). 下表說明本發明數種化合物之化學結構及物理性質。 下表中： 鹽”列中，代表游離鹼態之化合物；因此”HC1”代表鹽 酸鹽態之化合物，且”CH3S〇3H”代表甲烷磺酸鹽態之化合 物。括號中之比例為（酸：鹼）之比； -m.p. (°C )代_表化合物之溶點，攝氏溫度； -M+H代表化合物之質譜加1 ; -’’dec.”意指產物之分解。 表 Η (0 編薄 Ri η Αγ 鹽 Μ+Η m.p. 1. Η 3 /Ο - 270 \ 154- 155 2. Η 2 305 197· 198 3. Η 0 1， - 317 >250 4. Η 0 χχο Η 讀 329 213 O:\88\88213.DOC -85 - 200418805 編"5虎 R1 η Αγ 鹽 Μ+Η I m.p. (°C) 5. Η 0 CO 289 >250 6. Η 0 Η 278 >250 7. Η 0 XX 315 >250 8. Η 0 χτ • 316 229- 230 9. Η 0 263 251· 252 10. Η 0 268 130 11. Η 0 ο 310 227· 228 12. Η 0 310 187- 188 13. Η 0 χ/0Η 282 >250 O:\88\88213.DOC 86- 200418805 編號 Rl Π Αγ 鹽 Μ+Η m.p. (°C) 14. Η 0 0 282 >250 15. Η 0 ch3so3h (1/1) 239 >250 16. Η 0 HCI 0/1) 239 >250 17, Η 0 X? 240 >220 18. Η 0 Xl0.c, 269 217- 218 19. Η 0 ^0 ch3 303 >250 20. Η 0 Ok, 273 >250 21. Η 0 ^〇ν ΟΗ 283 >250 22. Η 0 w 234 188 23. Η 0 ΊΧ 263 242 ί
O:\88\88213.DOC S7- 200418805 編號 Ri 门 Αγ 鹽 Μ+Η 1 m.p. ! re) 24. Η 0 Olcn 讀 263 >250 25. Η 0 XXX) 330 206 2β. Η 0 0 281 >250 27. Η 0 XV 0 281 >250 28. Η 0 XV ch3 281 >250 29. Η 0 ch3 Or、 231 191 30. Η 0 XX, 253 236 31. Η 0 "ό 253 185 32. Η 0 1 268 243 O:\88\88213.DOC 88- 200418805 編"5虎 Ri η Ar 鹽 M+H m.p. rc) 33. Η 0 - 246 >250 34. α 0 X? HC! (1/1〉 316 196 35. 0 HCI (1/1) 407 192 36. ΗζΝ 丫。 cc 0 XT 373 >250 37. 0C. 0 X? HCI (1/1) 436 160 38. (X 0 Χϊ * 316 192 39. α 0 jD 316 >250 40. α 0 X? * 315 >250 41. cp 0 Χϊ 366 >250 O:\88\88213.DOC 89- 200418805 編號 Ri n Ar 鹽 M+H m.p. (°C) 42. cP 1 380 238 43. cP 0 众 3S0 >260 44. cP 0 444 >260 45. cP 0 jT00H 409 >260 46. nh2 0 Xi 蝉 254 >260 47. H H3C^y、 h3c q 0 X? 338 >260 48. 0 0 Xi 386 240 49. N〇2 0 /0 284 >250 50. I 0 X? 365 >260 O:\88\88213.DOC -90 - 200418805 編"5虎 Ri 门 Ar 鹽 M十H m.p. (QC) 51. CN 0 X? 镛 254 >250 52. CH2NH2 0 X? CH3S03H (1/1) 258 >250 53. Br 0 X? 鴒 317 >250 54. 9 HN^O rVCH3 0 /0 450 >250 55· 0 j〇 513 205 56. 0 X? HCI 0/1) 486 >250 57. OUt^ (a 0 X? 471 >250
O:\88\88213.DOC -91 - 200418805 ! 編號 Ri η Ar 鹽 M+H m.p. (°C) 58. 0 485 >250 59. & Q^-〇 0 513 209- 211 60. & o^O 0 485 241- *243 61. (X 1 330 >250 62. (X 0 X) 315 >250 63. ($: 〇^CH3 0 X? 423 >250 64. ο 0C 0 X? 407 >250 O:\88\88213.DOC 92- 200418805
編號 Ri η Αγ 鹽 M+H m.p. (°C) 65. Η ΰ： 0 HCI (1/1) 307 >250 66. (X 0 义了 nhso2ch3 HCI (1/1) 408 >250 67. 0 Χϊ * 322 >250 68. C0 0 X? 355 >250 69. 0 366 >250 70. 0 X? 345 71. 0 X? 305 >250 72. <r 0 X? 350 73. 0 HC( (2/1) 306 I O:\88\88213.DOC -93- 200418805 編號 Ri η Αγ 鹽 M-fH m.p. (°C) 74. 0 422 75. V人 cr 0 X? 430 76.; ϋτ 1 JD 锤 336 248 77. Cl 0 j〇 317 78. o^och5ch3 α 0 388 79. α 1 >0 330 80. α 0 394 81. α 0 394 82. α 0 jO 315 O:\88V88213.DOC -94 - 200418805 1 編號 R1 π Αγ 鹽 Μ十Η m.p. (°C) 83. Μ. α 0 η ^^^nhso2ch3 408 84. α 0 400 >260 35. α 0 472 >260 86. α 0 iX 374 >260 87. α 0 Λ 367 >260 88. α 0 0 373 >260 89. α 1 • 407 >260 90. ΟΗ 0 >0 346 91. 0 X? 351 O:\88\88213.DOC 95-
編號 Ri n Ar 鹽 M+H m.p. (°C) 32. <r 0 众 讀 330 >250 93. (r 0 峰 336 235 (dec.) 94. h3c/ ^ o ； jD 334 >250 95. <y 0 378 182 96· <r 0 390 224 97. 0 406 98. (X 0 iXO * 414 160 (dec.) 99. (X 1 A 365 >260 m (X 1 365 >260 I 200418805 本發明之化合物已經進行醫藥試驗，且顯示其在治療上 作為活性物質之價值。 其尤其可針對其對於抑制特定週期素相關激酶（cdks)如 cdkl(亦稱之為cdc2)、cdk2及cdk4作用之試驗。 O:\88\88213.DOC -96- 200418805 、cdks為蛋白質（絲胺酸/羥丁胺酸）激酶，其在細胞循環之 社2中私'貝決定性角色，其功能主要與週期素結合。此等 ° 、週期素具有控制功能，因此cdks之功能為催化。 设今為止，已經確認人類有九種cdks (cdkl至cdk9)及七 種週期素。個別cdks均在細胞循環之進展中扮演明顯角 色，且可依據其所參與之細胞循環階段分類：G1/s轉移 (cdk2/循環素E，cdk4/循環素D丨，cdk6/循環素d丨，〇壯8/ 循環素c)，s相（cdk2/循環素A)，〇2相（cdc2/循環素a)，〇2/m 轉移（cdc2/循環素b，cdk7/循環素H)。 例如，活化cdk4/循環素D及cdk6/循環素D使導致其轉移 因子錯合物E2F/PD1分解之視網膜細胞瘤蛋白質pRb磷酸 化，且因此使其轉移壓抑活性去活化。釋出E2F/DP1之結果 為使進入S相所需之基因群組轉移活化，包含胸腺嘧啶核甞 合成酶、二氫還原酶及週期素E。當G1階段結束時，週期 素E會刺激cdk2 (其係藉由持續pRb之鱗酸化程序作用），造 成細胞分裂及轉移至S相程序之不可逆接合。s相過程中， 週期素A藉由之cdk2活化取代週期素E，結果為改變cdk2基 材之明確性。E2F/DP1經碟酸化，使其轉移促進劑活性去活 化。此會造成週期素E之合成及轉移至G2下降。 cdkS活性係藉由内生之cdk抑制劑（cdkl :pl5、pi6、pl8、 ρ19、ρ21、ρ27 及 p57)抑制。 人類腫瘤之發展通常會伴隨cdk活性不正常。pi 6 (cdk4 及cdk6抑制劑）對於55% glyomas及肋膜間皮瘤及38%前列 腺癌會受到破壞或突變。已經顯示p27 (另一種抑制劑）及週 O:\88\88213.DOC -97- 200418805 期素E與週期素D共活化劑分別為”過度表現”或，，表現不足 ’尤其是大腦、結腸、非小細胞肺臟、胃部、前列腺、膀 胱、淋巴瘤及子宮癌。已經顯示其改變之表現與cdk2& cdk4 活性之增加有關。 p21藉由活化腫瘤抑制劑p53之誘導（對改變dna訊號之 反應）抑制cdk2(控制G1相之主要成分）之活性；因此約5〇〇/〇 所有人類癌症之P53突變可間接導致cdk活性之不正常，且 喪失對G1相之控制，造成腫瘤產生（paui〇vich a等人，Cell. 88? 315-321 (1997)) 〇 本叙明化合物代表一種新|員類形之ccjk抑制劑，其性質包 含抑制細胞循環，阻絕細胞增生及抑制。 cdk2之抑制活性已經在酵素cdk2/週期素a活性係藉由加 入小牛胸腺111_3組織蛋白（Sigma Ref: H-5505)之33P-ATP所 得之P定量測量之試驗中證明。試驗係在5〇 HEPES介 質，pH 7.2，在1 mM DT丁存在下（使用時添加），j mM MgCl2 ’ 1 mM EGTA及0.02% Tween 20中進行。組織蛋白濃 度為〇·4毫克/毫升且冷却之ATP濃度為1〇 V m。33p_ATp之 、/辰度經调整為活性約300,000 Cpm。將抑制劑5微升添加於 含10% DMSO之水溶液中，使最終濃度為1% DMS〇。反應 混合物在室溫下培養i小時。藉由沉積在過濾器（whatm⑽ P81 ’離子交換層析紙）上終止反應。過濾器藉由浸泡在375 mM磷酸溶液中20分鐘洗滌二次。將過濾器置於閃爍之藥瓶 中’且添加閃爍物（aquasafe，Zinsser Analytic，5毫升）。此 等藥瓶在Wallac計數器上計數1分鐘。
O:\88\88213.DOC -98- 200418805 此等條件下’本發明最活化化合物之ICw值（抑制50%酵 素，舌性之濃度）低於20 μΜ。
Cdkl之抑制活性係在cdkl/週期素Β試驗中證明。本發明 一物在CC^ 1上之抑制活性測量係依據與cdk2/週期素A試 驗相同程序進行，但改良如下：MgCl2濃度為1〇毫莫耳，且 ATP濃度為〇.1 μΜ。 在此等條件下，本發明最活化之化合物之ICM值（抑制 酵素活性之濃度）低於2〇μΜ。
Cdk4之抑制活性係在cdk4/週期素D丨試驗中證明。本發明 -物在cdk4上之抑制活性測量係依據與1 /週期素β試 驗相同之程序進行。 唯一之差異為基材，其可能為濃度〇.〇2毫克/毫升之視網 膜細胞瘤蛋白質，或濃度為i mM之肽κι〇κ (K-A-P-L-S-P-K-K-A-K-NH2)。 等條件下，本發明最活化化合物之IC5Q值（抑制 酵素活性之濃度）低於20 μΜ。 生物試驗之結果顯示本發明化合物為cdki、cdk2及咖 之抑制劑。 因此，本發明化合物可用於治療其中咖、邊2及邊4 之抑制劑可提供療效之病症。尤其，該病症為癌症、自我 免=/或發炎性疾病、心血管疾病、神經退化疾病、細菌 及㈣感染、肌肉與骨路系統之退化性疾病、企液疾病、 腎臟疾病、因毒素及酒精引起之肝臟疾病。 本發明之化合物以經被證明對於特定腫瘤細胞素之抗增
O:\88\88213.DOC -99- 200418805 生活性尤其有用。 另外，Cdks在細胞增生之調節上通常扮演主要角色，本 發明之抑制劑可作為可回復之抑制細胞劑，其可用於治療 呈現非正常細胞增生特徵之疾病。 一般式⑴之化合物亦可調節細⑯调亡（一種生理細胞死， 亡之方法），其對於正常發展及止血相當重要。或者在細胞： 屑亡上會造成多發性人類疾病之發病。作為細胞;周亡調節 劑之一般式（I)化合物可用於治療在細胞凋亡上呈現失調之 人類疾病。最後，本發明之Cdk抑制劑可用於治療細菌及黴 菌之疾病，因為cdks可藉由細菌週期素（v_週期素）活化，且 因此包含於細菌複製及病毒如皰疹及沿卩-丨增生之中。 尤其，一般式（I)之化合物可用於治療下列疾病： -癌症，包含（但不限）癌包含膀胱癌、乳房癌、結腸癌、腎 臟癌、肝癌、肺癌、子房癌、胰臟癌、胃癌、子宮癌、甲 狀腺癌、前列腺癌及皮膚癌；淋巴族之造血腫瘤，包含急 性淋巴白血病、小囊淋巴瘤、B細胞淋巴瘤及Burkett，s淋巴鲁 瘤；脊髓族之造血腫瘤，包含急性及慢性脊髓淋巴瘤及原 · 脊知細胞淋巴瘤，間質原生體源之腫瘤包含纖維病變及橫 · 紋肌肉瘤；及其他腫瘤包含黑色素瘤、生殖細胞瘤、 terat〇carcinoma、骨肉瘤、神經母細胞瘤及gly〇ma，及尚未 熟成之癌症之損壞，如遺傳性腺腫瘤； -自身免疫或發炎疾病：包含（但不限）關節炎如風濕症關節 炎、牛皮癖、免疫性膜性絲球體性腎炎、腸發炎、移植排 斥及内毒素休克、全身狼瘡、紅斑、自身免疫糖尿病、色
O:\88\88213.DOC •100- 200418805 素視網膜炎； -心血管疾病·包含（但 个限）、截維神經瘤、動脈硬化症、肺 部纖維化、血管修錄赤a $ /设次血&手術後之恢復、肥大性疤痕之 形成、血管神經腫瘤之菸在、 X生血官接枝之疾病、血管移植、 心肌梗塞造成之局部缺^為 F夫血又抽、因中風或反射造成之受 損、心律不整； -神經退化之疾病，句冬 S 〇一不限）阿茲海默症、因AIDS造成 之痴呆、帕金森症、肌萎缩性畚 受拖注會卿側索硬化症、視網膜色 素炎、脊髓:肌肉萎縮及小腦退化； -細菌及黴菌感染，包含(但不限)皰殄病毒、天花病毒、
Epstein-Ban*病毒、Sindbis病毒、腺病毒及Ams病毒； -肌肉骨絡系統之退化疾病，白人~ J'厂丙包3 (但不限）骨骼疏鬆及關節 炎、鼻子對於阿斯匹靈之反應、囊包性纖維症； -血液性疾病，包含（但不限）慢性貧血、發育不全之貧血及 骨遗細胞併發症。 另外，一般式（I)之化合物可用於治療因化學療法造成之 禿頭症、因化學療法造成之血小板症、因化學療法造成之 白血球減少或黏結。 一般式（I)化合物以及以下化合物在製備治療上述病症之 醫藥上之應用形成本發明之整體部分： - N-苯基-1H-W丨唑-3-羧醯胺； -N-(2-氣苯基）-1Η-啕唑-3-綾醯胺； -N-(3_氯苯基坐-3-幾酸胺； -Ν_(4-氣苯基）-1Η-吲唑-3-羧醯胺； O:\88\88213.DOC -101 - 200418805 -N_(2,4-二氯苯基）-1Η_吲唑-3_羧醯胺； -N-(3,4-二氯苯基）-1Η-吲嗤-3_羧酸胺； -N-(2-甲基苯基）-1Η-吲唑_3_羧醯胺； -Ν-(2,4-二甲氧基苯基卜坐-3-魏酸胺； -N-(2-甲氧基苯基唑-3-羧醯胺； 氺_(4-甲氧基苯基）-1Η-啕唑-3-羧醯胺； 小<4-硫代甲基苯基唑-3-羧醯胺； -N-(3-氣-4-硫代甲基苯基）-5-胺基-1沁吲唑-3-羧酿胺； 芊基-1H-啕唑-3-羧醯胺； -N-(2-氯苄基）-1Η-吲唑-3-羧醯胺； -Ν-(4 -甲基爷基） 1Η_Θ卜坐-3-緩酿胺； -Ν-0比啶-2-基甲基）-1Η·啕唑-3-羧醯胺； -Ν-(毗啶_3_基甲基）-1Η-蚓唑-3-羧醯胺； -Ν-0比啶-4-基甲基）-1Η-吲唑-3-羧醯胺； -Ν-(2 -苯基乙基）_ 1 Η_ β卜坐_3 ·魏S&胺； -Ν-(3,4-二甲氧基苯基乙基）羧醯胺； -义[3-(吡啶-2_基）丙基]_;^_巧唑_3-羧醯胺； -N-[3-(2,6-二甲基苯基）丙基]_5_硝基]士吲唑-3-羧酸胺。 本發明之目的亦為包括一般式⑴化合物或其與醫藥可接 受酸之加成鹽或者一般式⑴化合物之水合物或溶劑化物之 醫藥。此等醫藥發現其在治療上之用途，尤其是治療上述 病症。 該醫藥組合物包 此等醫藥組合物 依據本發明之目的係關於醫藥組合物 括活丨生成分，至少一種本發明之化合物
O:\88\88213.DOC -102- 200418805 =括有效劑量之本發明化合物，或醫藥可接受性鹽或該化 合物之水合物或溶劑化物’及選用之-種或多種醫藥可接 受性賦形劑。 、忒賦形劑係依據醫藥劑形及由所用賦形劑之投藥期望模 式選擇’其為熟習本技藝者已知。 、 於本發明之醫藥組合物針對口服、舌下、皮下、肌肉内、 内局部、區域性、氣管内、鼻内、經皮或直腸投藥， 八，、般式⑴或其可能之鹽、溶劑化物或水合物之活性成 貝用醫藥賦形劑之混合物之投藥單位劑形投藥於 勿或人類，以預防或治療上述失調或疾病。 用單位劑形包括口服投藥劑形，如鍵劑、軟質 :更貝路展、粉末、細粒、吸嚼用膠或口服溶液或懸浮液， /由㈣' 4管内'目艮内或鼻内投藥之劑形，或酸入投 :二下之劑形、肌肉内或靜脈内投藥，及直腸或陰道投 本發明化合物。 使用錄、^或乳液狀之 成=由實例，本發明化合物投藥用之錢劑劑形可包括以下 5〇·〇毫克 223.75毫克 6.〇毫克 15.〇毫克 2.25毫克 3·0毫克 本發明化合物 苷露糖醇 交聯羧曱基纖維素鈉 玉米澱粉 羥基基曱基纖維素 硬脂酸鎂 性成分之劑量可在0.1 為獲得所需之預防或治療效果，活
O:\SS\8S213.DOC -103 - 200418805
At — 00毫克/公斤體重/天間改變。雖然該劑量為平均狀 恶=貫例但針對特殊實例亦可使用更高或更低之劑量，該 劑量亦涵蓋於本發明之範圍中。依據—般之實務，各病患 適用之劑量係由醫生依據投藥之模式、體重及該病患之反 應決定。 ' α亥單位劑1可含〇丨至⑺⑻毫克，較好〇丨至“❹亳克之活 性成分及-種或多種醫㈣賦形劑。該單位劑量每天投藥工 至5-人，使之對投藥者之每日劑量為〇 5至5〇〇〇毫克，較好 為0.5至2500毫克。 九 本务明另一目的亦關於治療上述病症之方法，該方、去勹 括投予本發明之化合物、該化合物之醫藥可接受性鹽、= 劑化物或水合物。 O:\88\88213.DOC -104-

Claims (1)

  1. 200418805 拾、申請專利範園： 1 · 一種相當於一般式（I)之化合物：
    Η (i) 其中 Ri代表 氫或鹵素原子，nh2、nhr2、nhcor2、no2、cn、ch2nh2 或 ch2nhr2 ; 或者1代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、Cw 烷基、Ci_6烷氧基、NH2、NHR2及NR2R3之取代基取代 之苯基； 或者1代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、雜 芳系基、Ci.6^ 基、NH2、NHR2、NHCOR2、COOR2、 CONH2、CONHRjCH2XR2(其中 X代表選自 Ο、NH 及S 之原子）之取代基取代之雜芳系基； Ar代表 視情況以一或二個選自鹵素原子、Cw烷基、Cw硫代 烷基、Cw烷氧基、CH2OH、苯氧基、嗎啉基、-CH2-嗎 g林基、NH2、NHR〗、NR2R3、NHSO2R2、CN、SO2R2、 S02NH2、S02NHR2、COOH、COOR2、CONH2、 O:\88\88213.DOC 200418805 CONHNH2、CONHR2、CH2NHR2及 CH2NR2R3i 取代基 取代之苯基； 或者Ar代表視情況以一或二個選自鹵素原子、Cw烷 基、Ci_6硫代烧基、Ci-6烧氧基、CH2OH、苯氧基、嗎 p林基、基、nh2、NHR2、NR2R3、nhso2r2、 CN、S02R2、s〇2NH2、S02NHR2、COOH、CO〇R2、 conh2、conhnh2、CONHR2、CH2NHR2ACH2NR2R3 之取代基取代之雜芳系基； R2及R3彼此獨立代表視情況以CONH2、以苯基或以雜芳 系基取代之Cl-6烷基；或R2及R3彼此獨立代表笨基或雜 芳系基；及 y η代表0、1、2或3 ;其為鹼、與酸之加成鹽或水合物或 溶劑化物， 以下化合物除外： -Ν_苯基-1Η-4卜坐-3-叛驢胺； -Ν-(2-氯苯基）-ΐΗ-β卜坐-3-羧醯胺； -Ν_(3-氯苯基）-lH-吲嗤_3_紱酸胺； _Ν-(4_氯苯基）_1Η_4卜坐-3-魏酸胺； -Ν-(2,4-二氯苯基）-ΐΗ-β丨吐-3-魏驢胺； -Ν-(3,4-二氯苯基）-lH-吲唾_3_魏驢胺； -Ν-(2 -曱基苯基）-ΐΗ-β。坐-3-緩酸胺； -Ν-(2-曱氧基苯基）-ΐΗ-Μ丨吐-3-羧酿胺； -Ν-(4-甲氧基苯基）-lH-啕唑-3-羧醯胺； -Ν-(4-硫代曱基苯基）_1Η-吲唑-3-羧醯胺； O:\88\88213.DOC -2- 200418805 -N-(3-氯_4_硫代甲基苯基）_5_胺基]卜坐_3_緩醯胺； -Ν-苄基_1Η-吲唑-3-羧醯胺； -Ν-(2-氯爷基）_出_吲唑小羧醯胺； -Ν-(4-甲基节基）_1Η•崎唑_3-羧醯胺； -Ν_〇比淀-2-基甲基）_1Η-Ρ引唑_3_魏醯胺； -N-0比啶-3_基曱基）_1H_吲唑_3_羧醯胺； -N-0比唆_4_基甲基）—1Η_β唑冬羧醯胺； -Ν-(2_苯基乙基:MH-W唑-3-羧醯胺； -N-(3,4-二甲氧基苯基乙基丨唾-3-幾酿胺； -Ν·[3-(2,6-二甲基苯基）丙基]-5-硝基-1Η_⑼唑_3_羧醯 胺。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其特徵為： Ri代表 氫或鹵素原子，ΝΗ2、ΝΗΙ12、ΝΗ(：ΟΙ12、Ν02、〇Ν、（：ϋ2ΝΙί2 或 CH2NHR2 ; 或者R1代表視情況以一或二個選自鹵素原子、|里基、C ^ 4 烧基、Ci_6烧氧基、NH2、NHR2及NH之取代基取代 之苯基； 或者心代表視情況以一或二個選自鹵素原子、經基、雜 芳系基、Ci.6烧基、NH2、NHR2、NHCOR2、C〇OR2、 CONH2、CONHR2及 CH2XR2(其中 X代表選自 q、nh及 s 之原子）之取代基取代之雜芳系基； Ar代表 視情況以一或二個選自鹵素原子、C1 _6院基、c i_6硫代 O:\88\88213.DOC 200418805 烷基、Ci_6烷氧基、ch2oh、苯氧基、嗎啉基、-ch2-嗎啉基、nh2、nhr2、nr2r3、nhso2r2、CN、so2r2、 S02NH2、S02NHR2、COOH、COOR2、CONH2、 CONHNH2、CONHR2、CH2NHR2&CH2NR2R3之取代基 取代之苯基； 或者Ar代表視情況以一或二個選自鹵素原子、Cw烷 基、Cu硫代烷基、Cu烷氧基、CH2OH、苯氧基、嗎 啉基、-CH2-嗎啉基、NH2、NHR2、NR2R3、NHS02R2、 CN、S02R2、S02NH2、S02NHR2、COOH、COOR2、 conh2、conhnh2、conhr2、ch2nhr2及 ch2nr2r3 之取代基取代之雜芳系基； R2及R3彼此獨立代表視情況以conh2、以苯基或以雜芳 系基取代之Ci_6烷基；或R2及R3彼此獨立代表苯基或雜 芳系基；及 η代表0、1、2或3 ;其為鹼、與酸之加成鹽或水合物或 溶劑化物之形式； 其條件為 -當R1代表氫原子 若η代表0且Αι*為苯基，則苯基需要如上述般取代，但曱 基、曱氧基、硫代甲基及氯原子取代基除外； 若η代表1，且Ar為苯基，則苯基需要如上述般取代，但 甲基及氯原子除外； 若η代表1，且Αι:為吡啶基，則吡啶基需要如上述般取代； 若η代表2且Ar為苯基，則苯基需要如上述般取代，但曱 O:\88\88213.DOC -4- 200418805 氧基取代基除外； 若η代表3且Αι*為吡啶基，則吡啶基需要如上述般取代； -當Ri代表NH2 若η代表〇aAr為苯基，則苯基之取代基不可選自硫代甲 基或氯原子； * -當Ri代表no2 ： 若η代表3且Ar為苯基，則Ar之苯基之取代基不可為甲 基° · 3.如申請專利範圍第1及2項之一般式（I)化合物，其特徵 為· -當Ri代表氫原子 則Ar代表 視情況以一或二個選自溴或碘原子、C2_6烷基、C2_6硫 代烧基、C2-6烷氧基、CH2OH、苯氧基 '嗎啉基、-CH2-嗎啉基、NH2、NHR2、NR2R3、NHS02R2、CN、SO2R2、 so2nh2、S02NHR2、COOH、coor2、CONH2、 Φ C〇NHNH2、CONHR2、CH2NHRjCH2NR2R3之取代基 · 取代之笨基； _ 或者Ar代表視情況經1或2個取代基取代之選自吡咯 基、咪嗤基、吨峻基、三嗤基、四唾基、隹σ坐基、異口塞 唾基、1，3,4-遠二唾基、号唾基、異，唆基、崎二0坐基、 噠啡基、嘧啶基、吡畊基、丨，3,5·三畊基、吲哚基、異 吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、笨并嘧唑基、喹啉基、 異啥琳基及峨洛并[2,3_c]p比咬之雜芳系基；或 O:\88\88213.DOC 200418805 Ar代表以一或二個選自鹵素原子、Cu烷基、Cu硫代 烷基、Ci-6烷氧基、CH2OH、苯氧基、嗎啉基、-CH2- 嗎啉基、nh2、nhr2、nr2r3、nhso2r2、CN、so2r2、 S02NH2、S02NHR2、COOH、COOR2、CONH2、 CONHNH2、CONHR2、CH2NHR2及 CH2NR2R3之取代基 Λ 取代之吡啶基； ： R2及R3彼此獨立代表視情況以CONH2、以苯基或以雜芳 、 系基取代之C 1 -6烧基；或R2及R3彼此獨立代表苯基或雜 · 芳系基；及 η代表0、1、2或3 ; -當心代表氫或鹵素原子，NH2、NHR2、NHCOR2、Ν02、 CN、CH2NH2 或 CH2NHR2 ; 或者心代表視情況以一或二個選自鹵素原子、經基、Ci-6 烷基、Cu烷氧基、NH2、NHR2&NR2R3之取代基取代 之苯基； 或者心代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、雜 ® 芳系基、Cu烧基、NH2、NHR2、nhcor2、COOR2、 ’ CONH2、CONHR2及 CH2XR2(其中 X代表選自 Ο、NH及 s · 之原子）之取代基取代之雜芳系基； 則Ar代表 視情況以一或二個選自溴或碘原子、c2_6烷基、（：2_6硫 代烷基、C2-6烷氧基、ch2oh、苯氧基、嗎啉基、_ch2- 嗎啉基、nh2、nhr2、nr2r3、nhso2r2、CN、so2r2、 so2nh2、so2nhr2、COOH、coor2、CONH2、 O:\88\88213.DOC -6- 200418805 CONHNH2、CONHR2、CH2NHR2及 CH2NR2R3之取代基 取代之苯基； 或者Ar代表視情況以一或二個選自鹵素原子、Cw烷 基、Cw硫代烷基、Cw烷氧基、CH2OH、苯氧基、嗎 啉基、-CH2-嗎啉基、NH2、NHR2、NR2R3、NHS02R2、 CN、S02R2、S02NH2、S02NHR2、COOH、COOR2、 conh2、conhnh2、conhr2、ch2nhr2及 ch2nr2r3 之取代基取代之雜芳系基； R2及R3彼此獨立代表視情況以conh2、以苯基或以雜芳 系基取代之Cw烷基；或R2及R3彼此獨立代表苯基或雜 芳系基；及 η代表0、1、2或3 ; 其為驗、與酸之加成鹽、水合物或溶劑化物形式。 4.如申請專利範圍第1至3項任一項之一般式（I)化合物，其 特徵為： -當!^代表氫原子， 則Ar代表 視情況以一或二個選自溴原子、CH2OH、苯氧基、NH2、 nhr2、NR2R3、CN、S02NH2、COOH、c〇or2及 conh2 之取代基取代之苯基； 或者Ar代表選自味唾基、1，3，4-遠二嗤基、ρ比喷基、4丨 嗓基、4丨σ坐基、峻淋基及異ρ奎淋基’且視情況以一或二 個取代基取代之雜芳系基；或 Ar代表以一或二個取代基取代之吡啶基；該取代基係選 O:\88\88213.DOC -7- 200418805 自鹵素原子（尤其是氯）、COOH、CN6烷基（尤其是曱 基）、完氧基（尤其是甲氧基）； R2及R3彼此獨立代表c 1 _ 6烧基（尤其是甲基或乙基），或 R2及R3彼此獨立代表苯基；及 η代表0、2或3 ; , -當心代表鹵素原子，尤其是溴或碘、ΝΗ2、NHCOR2、 · N02、CN或 CH2NH2 ; 或者Ri代表苯基； I 或者R1代表雜芳系基，尤其是p比嗤基、四嗤基、碟嗤基、 4嗤基、吨啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基或吡咯并 [2,3-c]吡啶基，且視情況以一或二個選自鹵素原子（尤 其是氯或氟）、羥基、雜芳系基（尤其是吡啶基）、Cl_6烷 基（尤其是甲基）、NH2、NHR2、NHCOR2、COOR2、 CONH2、CONHRACH2OR2i取代基取代， 則Ar代表 視情況以一或二個選自_素原子，尤其是氯或氟、嗎啉馨 基…CH2-嗎啉基、NHS〇2R2、CN、S02R2、S〇2Nh2、 , S02NHR2 ^ COOH > conhnh2 ^ conhr2^ch2nr2r3 之取代基取代之苯基； 或者Ar代表雜芳系基’尤其是吡啶基，且視情況以Cw 烷氧基（較好為甲氧基）取代； R2及R3彼此獨立代表Cl_6烷基，尤其是甲基、乙基或2_ 甲基丙基，且視情況以CONH2或苯基取代；或化及化 彼此獨立代表苯基或雜芳系基，尤其是吡啶基或嘧。定3 O:\88\88213.DOC 200418805 基；及 η代表0或1 ; 其為鹼、與酸之加成鹽、水合物或溶劑化物形式。 5 ·如申請專利範圍第1至4項任一項之一般式（I)化合物，其 特徵為： 1代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、雜芳系 · 基、Ci_6炫基、ΝΗ2、NHR2、NHCOR2、COOR〗、CONH2、 CONHR2及CH2XR2 (其中X代表選自Ο、NH及S之原子）_ 之取代基取代之雜芳系基； Ar代表 視情況以一或二個選自鹵素原子、Cw烷基、Cw硫代 烷基、Cu烷氧基、CH2OH、苯氧基、嗎啉基、-CH2- 气馬淋基、nh2、nhr2、nr2r3、nhso2r2、cn、 so2r2 、 S02NH2、S02NHR2、COOH、COOR2、conh2、 CONHNH2、CONHR2、CH2NHR2及 CH2NR2R3 之取代基 取代之苯基； β 或者Ar代表視情況以一或二個選自鹵素原子、Cw烷 基、Cu硫代烷基、Cu烷氧基、CH2OH、苯氧基、嗎 啉基、-CHr嗎啉基、NH2、NHR2、NR2R3、nhso2r2、 CN、S02R2、S02NH2、S02NHR2、COOH、coor2.、 conh2、conhnh2、conhr2、ch2nhr2ach2nr2r3 之取代基取代之雜芳系基； R2及R3彼此獨立代表視情況以conh2、以苯基或以雜芳 系基取代之Cu烷基；或R2及R3彼此獨立代表苯基或雜 O:\88\88213.DOC 芳系基；及 η代表0、1、2或3 ;其為鹼、與酸之加成鹽、水合物或 溶劑化物形式。 6 ·如申請專利範圍第1至5項任一項之一般式（I)化合物，其 特徵為： Rl代表雜芳系基，尤其是Ρ比唾基、四ϋ坐基、禮tr坐基、$ 唑基、吡啶基、異喹啉基或吡咯并[2,3-c]吡啶基，且視 情況以一或二個選自鹵素原子（尤其是氯）、雜芳系基（尤 其是外(:唆基）、Cu烷基（尤其是甲基）、NH2及CONHR2 之取代基取代； Ar代表 視情況以一或二個選自嗎啉基、-CIi2_嗎啉基、 NHS02R2、CN、 SO2R2、S02NH2、S02NHR2、COOH、 CHAHR2及CH2NR2R3之取代基取代之苯基； 或者Ar代表雜芳系基，尤其是峨咬基，且視情況以Ci6 烷氧基（較好為甲氧基）取代；
    水合物或溶劑化 物形式。 如申請專利範圍第丨至6項任 特徵為： 一項之一般式（I)化合物，其 -N十比啶-心基比啶小基 -1H-吲唑-3-羧醯胺鹽酸鹽 O:\88\88213.DOC -10 - 200418805 -N-(吡啶-4-基）-5-(4-甲基-[3，4」雙吡啶-5-基）-1H-吲唑 -3-羧醯胺鹽酸鹽 -N - (p比σ定-4 -基）-5 -異哇p林-4 -基-1Η - 丨吐-3 -魏酿胺 -Ν-〇比口定_3-基）-5-異口f淋-4_基-1H-沔卜坐-3-魏醯胺 -N - (3 -氣基本基）-5 -異喧p林-4 -基-1H-111?丨σ坐-3_魏酸胺 -Ν - (4 -胺辱'酿基本基）-5 -異啥ρ林-4 _基-1Η - 丨嗤-3 -竣酸胺 · -4-[5-(異喹啉-4-基）-1Η-峋唑-3-羰基胺基]-苯甲酸 -1^_(峨1?定-4-基）-5-[4-甲基-5-(^比唆-3-基胺基甲酸基）外匕 σ定-3 -基]-1ΗΧ唾-3 -魏醯胺 ->1-(吡啶-4-基）-5-(4-甲基[3,3’]雙吡啶-5-基）-111-吲唑 -3-羧醯胺 -Ν-{4-[(Ν-甲基磺醯基）胺基]苯基}-5-吡啶-3-基-1H-W 唑-3-羧醯胺 -Ν - (ρ比σ定-4 -基）-5-(1，3 - ρ塞σ坐-5 -基）-1Η - 丨峻-3 -竣酿胺 -Ν-(吡啶-4-基）-5_(1Η-口比咯并[2,3-c]吡啶-4_ 基）-1Η-， 嗤-3 -魏酸胺 β -5 ·(1 Η-ρ比σ坐-4-基）-N-卜比咬-4 -基）-1 Η-⑼唾-3 -魏S藍胺 -Ν-(吡啶_4_基）-5_[(2-氯）吡啶_5_基]-1Η-蚓唑-3-羧醯胺 -5-(1，3-嘮唑-5-基）->1-(吡啶-4-基）_111-吲唑-3-羧醯胺 -Ν-{3-[(乙基胺基）甲基]苯基}-5-異喹啉-4-基-1Η-吲唑 -3-羧醯胺二鹽酸鹽 -5-(5-胺基-4-甲基吡啶-3-基）-Ν-(吡啶-4-基）_1Η-β丨唑 -3-羧醯胺 -Ν-(ρ比π定-4-基）-5-(3-(Ν -胺基嗣基甲基）-竣龜胺）说°定-4_ O:\88\88213.DOC -11- 200418805 基-1H-吲唑-3-羧醯胺 -N-(吡啶-3-基甲基）-5-(1，3-噻唑-5-基）-111-哟唑-3-羧醯 胺 -N - (ρ比ϋ定-3 -基甲基）-5 -外匕ϋ定-3 -基-1Η - Θ丨ϋ坐-3 -讀^酿胺 -Ν - (4 -胺㉙· S1基苯基）-5 -被°定-3 -基-1Η - 4丨ϋ坐-3 -竣酿胺 * -Ν-(3-胺磺醯基苯基）-5-吡啶-3-基-1Η-啕唑-3-羧醯胺 Λ -Ν -本基-5 _ 口比σ定-3 -基-1Η - 丨嗤-3 -竣驢胺 -Ν-(3-甲基磺醯胺基苯基）-5-吡啶-3-基-1Η-吲唑-3-羧醯 φ 胺 -N - (4 -嗎。林-4 -基苯基）-5 -吨。定-3 -基-1Η - 4丨唾-3 -竣酿胺 -5-吡啶-3-基-N-{4-[(N-嘧啶-2-基胺基）-磺醯基]苯基 -1H-4丨嗤-3-魏醯胺 -N-(4-甲基磺醯基苯基）-5-吡啶-3-基-1H-啕唑-3-羧醯胺 -5-(4-羥基-3-甲基吡啶-2-基）-N-吡啶-3-基-1H-W唑-3- 羧醯胺 -N-(3-氰基苯基）-5-噚唑-5-基-1H-啕唑-3-羧醯胺 ® ->^(2-曱氧基吡啶-5-基）-5-(1，3-噚唑_5-基）-111_啕唑_3-羧醯胺 _ -N-{3-[(乙基胺基）甲基]苯基}-5-(1，3-噻唑-5-基）-1Η-β 唑-3-羧醯胺 •义{3-[(二乙基胺基）曱基]苯基}-5-(1，3_嘮唑-5-基）-111- 吲唑-3-羧醯胺 •^-{3-[(二乙基胺基）曱基]苯基}-5_(1，3-嘧唑-5-基）-111- 吲唑-3-羧醯胺 O:\88\88213.DOC -12- 200418805 _Ν·[3-(嗎啉I基甲基）苯基]_5_p比啶_3春m卜坐小缓 酸胺 况（3,5-二氟爷基）緩酸胺 =(3,4·二氟节基）_5〜比心去m斗坐·^酿胺； 二為鹼、與酸之加成鹽、水合物或溶劑化物形式。 種製備如申請專利範圍第1至7項任一項之一般式⑴ 物之方法，包括之步驟包含使一般式（vii)之化合 物去保護 … Ο
    (CH2)riAr 其中RrAr及η之定義均如申請專利範圍第丨項之一般式 ⑴中之定義，且PG代表三曱美石* Τ丞矽诜基乙氧基甲基（SEM) 或菜基磺基（Mts)形之保護基， 該去保護係藉由鹼如氫氧化鈉之作用，或在氟化四丁基 錄（TBAF)及乙二胺存在下，或者在三氟乙酸存在下: 接著與乙二胺加熱。 9. 如申請專利範圍第8項之製法 其特徵為一般式（VII)之 化合物
    O:\88\88213.DOC _ 13 - 200418805 其中Ri、Ar及η之定義均如申請專利範圍第1項之一般式 (I)中之定義，且PG代表三甲基矽烷基乙氧基甲基（SEM) 或菜基續基（Mts)形之保護基， 係藉由使以下一般式（V)之化合物 化學式（V)
    〇 P 其中Rl如申請專利範圍第1項之一般式⑴中之定義，且 PG代表三甲基矽烷基乙氧基甲基(sem)或菜基磺基 (Mts)形之保護基， ” Ai:(CH2)nNH2 (VI)(其中Ar及rl均如中請專利範圍第工 項中之定義）偶合，偶合反應可藉由以偶合試劑（如幾基 二咪唑或異兩基或異丁基氯曱酸酯）使一般式（V)之化 合物活化進行。 ίο. 申月專辜11圍第8項之製法，其特徵為一般式（VII)之 化合物， 其中 O:\88\88213.DOC
    -14- 200418805 1代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、c 1 - 6 基、Cb6烷氧基、NH2、NHR2、NR2Ra取代基取代之 苯基； 或者Ri代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、雜 芳系基、（^_6烧基、NH2、NHR2、NHC〇R2、C〇〇r2、 conh2、CONHR2及CH2xR2(其中χ代表選自〇、_及s 之原子）之取代基取代之雜芳系基； Ar及η均如申請專利範圍第1項之一般式⑴中之定義， 且PG代表三甲基矽烷基乙氧基曱基（S：EM)或菜基石黃基 (Mts)形之保護基， 係由下式一般式（X)之化合物以下列製備
    其中η及Ar均如申請專利範圍第1項中一般式⑴中之定 義’ X代表溴或碘原子，且SENI代表三甲基矽烷基乙氧 基曱基形保護基， -藉由Suzuki反應，在例如一般式RiB(〇H)2 (νιπ)(其中 Ri代表如上述一般式（VII)中定義）之硼酸、鹼及鈀（〇)存 在下進行； -或藉由以雙（皮納可酸根）-二硼烷及1，Γ-雙（二苯基膦 基）二茂鐵二氯鈀II與一般式（X)之化合物反應製備之一 O:\88\88213.DOC -15- 200418805 奴式（XI)(其中n&Ar均如申請專利範圍第1項之一般式 (1)中疋義）之二氧雜硼雜環物烧；接著使一般式（XI)2 中間物與無機鹼如乙酸鈉或乙酸鉀、鈀（〇)及一般式 Ri-X (XII)之化合物（其中Ri係如以上一般式（νπ)中之 疋義’且X為溴或埃原子）接觸。 11 •一種一般式（V)之化合物
    其中 Ri代表 氫或鹵素原子 ’ nh2、nhr2、nhcor2、no2、CN、ch2nh2 或 ch2nhr2 ; 或者心代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、Cl_6 烧基、Ci·6烧氧基、NH2、NHR2及NR^R3之取代基取代 之苯基； 或者Ri代表視情況以一或二個選自鹵素原子、經基、雜 芳系基、烧基、nh2、Nmi2、nhcoii2、coor2、 CONH2、conhr2及ch2xr2 (其中X代表選自〇、順及s 之原子）之取代基取代之雜芳系基；且 PG代表二甲基石夕烧基乙氧基甲基（sem)或菜基石黃酸基 (Mts)形保護基。 O:\88\88213.DOC •16- 200418805 12· —種一般式（VII)之化合物
    其中 Ri代表 氫或鹵素原子，nh2、nhr2、nhcor2、no2、cn、ch2nh2 或 ch2nhr2 ; 或者Ri代表視情況以一或二個選自鹵素原子、經基、C i_6 烷基、Cu烷氧基、NH2、NHR2&NR2R3之取代基取代 之苯基； 或者Ri代表視情況以一或二個選自鹵素原子、經基、雜 芳系基、Ci.6烧基、nh2、NHR2、NHCOR2、COOR2、 CONH2、CONHR2及 CH2XR2 (其中 X代表選自 Ο、NH及 S 之原子）之取代基取代之雜芳系基； Ar代表 視情況以一或二個選自鹵素原子、Ci_6烷基、Cw硫代 烷基、Cu烷氧基、CH2OH、苯氧基、嗎啉基、NH2、 NHR2、NR2R3、NHS02R2、CN、so2r2、so2nh2、 so2nhr2、COOH、coor2、conh2、conhnh2、c〇nhr2 及conhr2之取代基取代之苯基； 或者Ar代表視情況以一或二個選自鹵素原子、Cw烷 O:\88\88213.DOC -17- 200418805 基、Cw硫代烷基、Cw烷氧基、CH2OH、苯氧基、嗎 啉基、NH2、NHR2、NR2R3、NHS02R2、CN、S02R2、 S02NH2、S02NHR2、COOH、COOR2、CONH2、 CONHNH2、CONHR2及CH2NHR2i取代基取代之雜芳系 基； R2及彼此獨立代表視情況以conh2、苯基或以雜芳系 基取代之C 1-6炫基；或R2及R3彼此獨立代表苯基或雜芳 系基； η代表0、1、2或3 ;且 PG代表三甲基矽烷基乙氧基甲基（SEM)或菜基磺醯基 (Mts)形保護基。 13· —種一般式（X)之化合物
    N I SEM 其中 Ar代表 視情況以一或二個選自鹵素原子、Cw烷基、Cw硫代 烷基、CU6烷氧基、CH2OH、苯氧基、嗎啉基、NH2、 NHR2、NR2R3、NHS02R2、CN、s〇2r2、so2nh2、 S〇2NHR2、COOH、COOR2、CONH2、CONHNH2、 CONHR2、CH2NHR2及CH2NR2R3之取代基取代之苯基； O:\88\88213.DOC -18- 200418805 或者Ar代表視情況以一或二個選自鹵素原子、Cw烷 基、Cw硫代烷基、Cl_6烷氧基、CH2OH、苯氧基、嗎 啉基、NH2、NHR2、NR2R3、NHS02R2、CN、S02R2、 S02NH2、S02NHR2、COOH、COOR2、CONH2、 CONHNH2、CONHR2及CH2NHR2之取代基取代之雜芳系 4 基； R2及R3彼此獨立代表視情況以CONH2、以苯基或以雜芳 系基取代之Ci-6烷基；或R2及Rs彼此獨立代表苯基或雜 方糸基； η代表0、1、2或3 ; SEM代表三甲基矽烷基乙氧基甲基形保護基；且 X代表演或峨原子。 14· 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包括至少一種如申請專 利範圍第1至7項任一項之醫藥可接受鹼、鹽、水合物或 溶劑化物形式之一般式⑴化合物，及選用之一或多種醫 藥可接受性賦形劑。 I5·如申請專利範圍第丨至7項任一項之一般式⑴化合物，其 為醫藥可接受性鹼、鹽、水合物或溶劑化物形式，且用 作醫藥。 16. 如：請專利範圍第1至7替一項之一般式(1)化合物，· 為醫藥可接受性鹼、鹽、水合物或溶劑化物形式，其$ 用於製備治療其中cdkl、Cdk2或cdk4抑制兩丨 之病症。 糾可提供療交 17.- 以 下化合物之一之應用 O:\88\88213.DOC -19- 200418805 -N-苯基-1H-4丨唑-3-羧醯胺； -N-(2-氯苯基）_1H-啕唑_3_羧醯胺； -N-(3-氯苯基）_1H-吲唑-3-羧醯胺； -N-(4-氯苯基）-1Η_峭唑-3-羧醯胺； _N-(2,4-二氯苯基）-1Η-啕唑_3·羧醯胺； < _N-(3,4-二氯苯基）_1H_吲唑-3-羧醯胺； ' -N_(2_甲基苯基）_1H-吲唑_3_羧醯胺； -N_(2-甲氧基苯基）-1Η_吲唑-3-羧醯胺； 着 -N_(4_甲氧基苯基）_1H-峭唑-3-羧醯胺； -N_(4-硫代甲基苯基）_1Η-β卜坐-3-竣酿胺； -Ν-(3-氣-4-硫代甲基苯基）-5-胺基-ΙΗ-β丨唑-3-羧酸胺； -Ν-芊基-1Η-4丨唑-3-羧醯胺； -Ν-(2 -氯爷基）-1Η-4丨嗤_3-叛S篮胺； -Ν-(4 -甲基爷基）-1H-W卜坐_3·魏醯胺； -Ν-(吡啶-2-基甲基）-1Η_蚓唑-3-羧醯胺； 0 -Ν-(吡啶-3-基甲基）-1Η-吲唑-3·羧醯胺； -Ν-(吡啶-4-基甲基）-lH-吲唑-3-羧醯胺； -1^_(2_苯基乙基）_ι·η_吲唑-3-魏醯胺； -Ν_(3,4_二曱氧基苯基乙基）-1Η_,5丨唑羧醯胺； -!^_[3-(吡啶-2-基）丙基]-111-啕唑-3-羧醯胺； -Ν-[3-(2,6_二曱基苯基）丙基]_5_硝基-1Η-W唑-3-羧醯 胺； 其為醫藥可接受性鹼、鹽、水合物或溶劑化物形式’其 係用於製備治療其中cdkl、cdk2或cdk4抑制劑可提供療 O:\88\88213.DOC -20- 200418805 效之病症之醫藥。 18. 一種如中請專利範圍第⑴項任—項之—般式⑴化合 物之應用，其為醫藥可接受性驗、鹽、水合物或溶劑化 物形式’該應用係用於製備治療選自癌症、自我免疫及 /或發炎性疾病、心血管疾病 '神經退化疾病、細菌及 黴菌感染、肌肉與骨骼系統之退化性疾病、血液疾病、 腎臟疾病、因毒素及酒精引起之肝臟疾病、因化學治療 造成之充頭症、因化學治療造成之血小板症、因化學治 療造成之白血球減少或黏結之病症之醫藥。 19 · 一種以下化合物之一之應用： 本基-1 Η- Θ卜坐-3 -緩g龜胺； -N_(2 -氯苯基）-卜坐-3-致酿胺； -N_(3-氯苯基）-1Η-吲嗤-3-羧酿胺； -N-(4_氯苯基卜坐-3_竣酸胺； -N-(2,4-二氯苯基）-1Η_β卜坐_3-窥驢胺； -Ν-(3,4-二氯苯基）-1Η_吲唑_3,醯胺； -Ν-(2-甲基苯基）-1Η_吲唑-3-綾醯胺； -Ν-(2,4-二甲氧基苯基）-1Η-吲唾-3-緩gf胺； -N-(2-甲氧基苯基）-1Η-θ卜坐-3-魏醯胺； -Ν-(4-甲氧基苯基）_1Η-吲唾-3-叛醯胺； -Ν-(4-硫代甲基苯基）_1Η_ρ引唾-3-叛酿胺； (3-氯-4-石爪代甲基本基）-5 -胺基-1Η-沔丨嗤-3 -羧酸 胺； -N-苄基-1H4丨唑-3-羧醯胺； O:\88\88213.DOC -21 - 200418805 -1(2-氯苄基）_1H_蚓唑-3-羧醯胺； -N-(4_甲基字基卜坐-3-缓酿胺， -N-(吡啶_2-基甲基）-ΐΗ-θ丨唑-3-羧醯胺； -Ν-(吡啶-3_基甲基）_ιη_Θ丨唑_3_羧醯胺； 吡啶-4-基曱基）-ΐΗ-β丨唑-3-羧醯胺； ·ν_(2-苯基乙基）_1Η_^，-3-羧醯胺； -Ν-(3,4-二甲氧基苯基乙基）-1Η-β丨唑-3-羧醯胺； _1^[3-〇比啶-2-基）丙基]-11^#丨唑-3-羧醯胺； -Ν_[3_(2,6-二甲基苯基）丙基]-5-硝基-1Η-吲唑小羧 醯胺； 肌肉與骨骼系統之退化性疾病 因毒素及酒精引起之肝臟疾病 症、因化學治療造成之血小板劣 血球減少或黏結之病症之醫藥。 其為醫藥可接受性鹼、鹽、水合物或溶劑化物形式， 孩應用係用於製備治療選自癌症、自我免疫及/或發炎 1*生疾病、〜血官疾病、神經退化疾病、細菌及黴菌感染、
    O:\88\88213.DOC -22 - 200418805 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    O:\88\88213.DOC
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