TW200418529A

TW200418529A - Hemostatic wound dressings and methods of making same

Info

Publication number: TW200418529A
Application number: TW092117731A
Authority: TW
Inventors: Dwayne Lee Looney; John Crilley; Jian Xin Guo; Guanghui Zhang; Sanyog Manohar Pendharkar
Original assignee: Ethicon Inc
Priority date: 2003-03-25
Filing date: 2003-06-27
Publication date: 2004-10-01
Also published as: US7019191B2; JP2004290649A; IL156676A0; KR20040086071A; AR040297A1; BR0304169A; EP1462123A1; CA2433976A1; AU2003204947A1; CN1531910A; US20040193088A1

Description

200418529 五、發明說明 A7 B7 發明所屬之技術領域、、本發明係關於止血傷口敷料及製造此止血傷口敷料之方法’其中琢止血傷口敷料包含織物基板及置於該基板上並穿透之多孔水溶性或水可膨潤聚合物基質。先前技術出血的控制在外触序巾是必要且重要的以減少血液流失、減少科手純併發症並魅手術房巾的開刀時間'。由於纖維素之可生物分解性及殺菌和止血性質，已氧化包含幾酸部分之纖維素，相當於下文之縣氧化纖維素早= 用於許多外科程序巾作躺部止血傷口敷料，包括神經外科、腹部外科、心血管科、胸腔外科、頭與頸部外科、骨盆外科及皮膚和皮下組織程序。目前所用的止血傷口敷料包括含羧基氧化纖維素之針織或非帆布織物。目前所用的氧化再生纖維素是含有反應性羧酸基並經過處理以增加纖維素纖維之均勾度的羧基氧化纖維素。此類市售止血傷口敷料實例包括⑧可吸收性止血紐；Surgicel Nu-Kmt®可吸收性止血鉗；及 Sm^ce^Fibrillar可吸收性止血鉗；所有皆可從紐澤西州 somenalle 市 Johnson & Johnson 公司之全球 J〇hns〇ii & Johnson傷口處理EtWcon部門購得。其他市售含有羧基氧化纖維素之止血钳實例包括購自紐澤西州M〇rris Plains市 Becton Dickinson公司之〇XyCei®可吸收性纖維素外科用敷料。上面所提之氧化纖維素敷料是具有多孔結構可有效本蜮張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）

經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 200418529 Α7 -__ Β7 五、發明說明（2) 提供止血之針織物。他們呈現良好拉伸及壓縮強度，而且其是撓曲的，因此在欲芫成之特定程序期間，醫師可有效地將止血鉗放在位置上並巧妙地移動敷料。由於羧基氧化纖維素的酸性pH，因此利用此纖維素之iW 口敷料已知會使接觸處之酸敏感、止血蛋白質，包括凝血因子或纖維素原變性。因此，麻煩的是使用羧基氧化纖維素作為酸敏感物種，如凝血因子或纖維素原以及其他酸敏感生物製品和藥劑的載體。除了有關f貝用务:基氧化纖維素與“酸敏感“物種，如蛋白質、藥物等之相容性問題外，雖然體液的吸收能力及此類目前可購得羧基氧化纖維素止血鉗之止血作用適用於遭輕微至中度出血的應用中，但不知在極高體積的血液以相當快的速率流失之嚴重出血的例子中，他們是否可有效提供並保持止血。在這些例子中，如刺穿動脈、切除肝臟、鈍性肝損傷、鈍性脾損傷、大主動脈的動脈瘤、具過产抗凝血之病人或具凝血病，如血友病等之病人的出2 快速南度止血。經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製在獲得較高止血性質的努力中，凝血劑如凝血因子、纖維蛋白及纖維素原曾與其他此類試劑之載體戈美板钟合，包括以凝膠為基質之載體及膠原蛋白基質。包各= 和羧基氧化纖維素及以蛋白質為基質之止血劑，血、子、纖維素原及纖維蛋白的止血傷口敷料是已知的。因和竣基氧化纖維素係在添加凝血因子之前以弱有已: 性鹽的水溶液或醇溶液處理複基氧化纖維素以中和纖$素 -4- ΐϊϋΐί用;國家標準⑽ χ 297·；^ —----- 200418529 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3 ) 上的酸基，提高羧基氧化纖維素之pH至5與8之間，使其可與凝血因子相容的方式製得。雖然此已中和纖維素可與凝血因子相容，但當其酸性所提供羧基氧化纖維素之抗菌活性喪失時，其不再殺菌。止血劑如凝血因子、纖維素原及纖維蛋白若無法有效以化學方式或物理方式鍵結在基板上時，其可能被傷口位置之血液洗掉。未鍵結試劑可移入血流中，這是不想要的結果。製造纖維素之經高度氧化三羧酸衍生物作為止血材料的方法已揭示於RU2146264及IN159322中，其包括以含碘化合物及氮氧化物連續進行之兩階段氧化。如這些揭示文中所揭示般，先以偏過碘酸或過碘酸氧化產生過碘酸-氧化二醛纖維素，形成產生羧基氧化纖維素之中間物以製備氧化纖維素材料。然後此二醛纖維素中間物另被 N〇2氧化產生羧基氧化纖維素，然後被用作止血、抗菌及傷口癒合劑。較佳係提供一種止血傷口敷料，其不只提供類似或優於慣用含羧基氧化纖維素之止血傷口敷料的止血及抗菌性質，也與“酸敏感“物種相容，但無止血劑移入血流中之危險。最好也提供一種止血傷口敷料，其可在嚴重出血的例子中提供並保持止血，而且保留用作傷口敷料所需物理性質，包括被醫師放置在身體中或其上及處理所需之強度及撓曲性。較佳係也提供製造此類傷口敷料的方法，其中該傷口敷料可有效且經濟地製造此類敷料，使敷料可以商業

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規模製造。經濟部智慧財產局員合作社印製 ,本發明提供傷口敷料及製造此類傷口敷料之較佳方‘ 了中此知口敷料可提供等於或優於慣用以叛基氧化纖 “、二為基貝之止血傷口敷料的止血和抗菌性質及/或也與故敏感“物種相容。〜發明内容、、本^明係_製造含纖維織物基板之止血傷口敷料的紅口及藉由▲方去所製得之傷口敷料，其中該製造方法包 &供-種含水溶性或水可膨潤生物相容聚合物溶於該聚二物1劑的溶液、提供具有第—面及與該第—面相反之 =面的織物基板，該織物基板具有可有效用作止血钳之取貝並包含由生物相容聚合物製成之纖維、該織物基板與二口物^液在可有效將聚合物溶液實質上均勻地分散在第一面及第二面上並穿透織物基板之條件下接觸、在可有效 =持㈣分散在及整個織物基板的條件下，將具有聚合物 :液貝貝上均勻分散其中之織物基板移至冷; 東乾燥單元、冷康該具有聚合物溶液分散其中之織物基板；及移除 If基板中因此提供—種實質上均勻分散在該織取土板之第-面及第二面上並穿透之多孔聚合物基質等步 '、中U物基質係包含水溶性或水可膨潤聚合物。我們已發現某些利用織物當作基板之止血傷口敷料，二Μ疼織物基板包含由生物相容聚合物製成之纖維，其包口第Φ、與该第一面相反之第二面並具有適合用作止血

200418529 A7 B7 五、發明說明鉗之性質，如強度、撓曲性及孔隙度。此織物性質之更詳細的描述係表示於本文下方。傷口敷料另包含實質上均勻分佈在織物基板之第一面及第二面上ϋ穿透之多孔聚合物基質。第一面或第二面可用於與傷口接觸。將本發明止血傷口敷料覆蓋在需要止血之傷口處時，其可提供並維持有效止血。如本文所用之有效止血係如熟諳止血技術者所承認是可在有效時間内控制及/或減少毛細血管 '靜脈或微動脈出血的能力。政府管理規範及類似規定可提供其他有效止血之指標。 & 州

V 血經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製慣用止血傷口敷料中所使用的織物’如Surgicei®可吸收性止血鉗；Surgicel Nu-Knit®可吸收性止血鉗；及 Surgice^bnllar可吸收性止血錯；所有皆可從紐澤西州 somenalle市j〇hnson & johns〇n公司之全球灿打獅 Johnson傷口處理Eth1COn部門購得以及購自紐澤西"· Moms Plams 市 Becton Dlckinson 公司之〇xyc_可吸收性纖維素外科用歸，所有皆可料製備㈣本發明傷敷料。在某些具體實施例中’本發明傷口敷料在嚴重出愈的例子中可有效地提供錄持止血。如本文所用，嚴重出血係指包括這些極高體積之血液㈣目當㈣速率流失之出血例子。嚴重出血的實例包括，但不限於因刺穿動脈、切除肝臟、純性肝損傷、齡脾損傷、大主動脈的動脈瘤等之出血、具過度抗凝血病人的出血或具凝血病，如血友病之病人的出血。此傷π敷料可讓病人比目前依照診斷或侵入血管内程序之照料標準更快步行。 200418529 A7 ---------B7 五、發明說明（6 ) >在本發明某些具體實施例中，傷口敷料可另包含止血劑或其他生物或治療化合物、部分或物種，包括詳細描述於下文之藥物及藥劑。該試劑可鍵結在聚合物基質内以及織物表面及/或織物内。這些試射以化學或物理方式鍵結，條件為他們在倾巾血液接觸後之鍵結使其無法從從傷口敷料移開。止血劑可被部分或均勻穿透整個織物及/ 或聚合物基質巾。在本發明—些具體實施财，止血劑或其他生物或治療化合物、部分或物種，如藥物及藥劑可能是”酸敏感的”，意指他們可能因酸性pH而分解或變性或者有損害性影響，如慣㈣基氧化止血傷口敷料所提供的。本發明所用的織物基板可為帆布或非帆布，條件為織物具有用於止血傷口敷料所需之物理性質。較佳帆布織物具有緊密、針織結構，其可提供止血傷口敷料的形態及形狀。此類織物係描述於美國專利第4,626,253號中，將其全文所提内容以引用方式併入本文中。〃經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在本發明較佳具體實施例中，可吸收性止血織物是由明亮人造絲所構成之經編針織物，接著將其氧化以包含羧基或駿部分，其量可有效提供具生物分解性及抗菌活性之織物。此織物的特徵在於具有至少約〇·5釐米之單股厚度、至少約0.03克/平方厘米之密度、小於約15〇立方厘米/秒/平方厘米之空氣孔隙度及至少約3倍織物乾重量和每平方厘米織物至少約0.1克水之液體吸收容積。針織物具有良好體積而無過度重量，柔軟且可顯垂並本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200418529 A7 五、發明說明

=通合欲覆蓋表面之構型。可將織物切割成適 / 狀而不會滲色或沿切割邊緣散開。氧化後之織：二侧用於作為外科手術止血鉗。及物誣度係適本發明所用之較佳止血織物包含氧化最=徵在細上所引用之厚度、體積、孔隙生質。具有這些性質之適合織物可在Μ·號 ^十機益上u之針織密度下針織6〇旦，18_長絲明亮人 k絲所構成。適合的經針織物構造是前梳櫛^; 後梳梅2_3、1冬相較於後_之％英啊輪，延伸針 ^横向移動令前梳櫛產生188英吋導輪並增加織物體積及在度。在此特定構造中，前梳櫛導輪相對於後梳櫛導輪之比例為1 : 2.7。如上述般所製得較佳織物之典型物理及止血性質係列於表1中。表1 性質厚度(釐米）； 0.645 密度（克/平方厘米）； 0.052 更氣孔隙度（立方厘米/秒/平方厘米）； 62.8 拉伸強度⑴(md/cd)什克； 1.9/4.5 拉長率(2)(%); 23/49 吸收率(3) (克/克織物）； 3.88 -9- 經濟部智慧財產合作技印製 ‘ _ 本乡氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） 200418529 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（8) (克/平方厘米織物）； 0.20 止血1 2 3 4(分鐘） 1股； 5·7±1·0 2股； 5.6±1.8

1 拉伸強度係在2英忖/分鐘拉伸下測得，md/cd=機械方向 /正交方向。 2 (2>拉長率’機械方向/正交方向。 3 以織物所吸收之水量為基準的吸收率。 4 在切開豬的脾臟傷口上所進行之止血評估，停止流血的時間。本發明所用之經針織物可由約40至80總旦之明亮人造絲所構成。各絲可包含從10至25條獨立長絲，雖然各獨立長絲最好係小於5旦以避免拉長吸收時間。以28號或更細織針，最好以32號織針約10至12(每英吋40至 48橫列數）之織物密度進行針織，可獲得高體積及織物密度。長梳櫛橫向移動至少6個針間隔，最好8至12個間隔可進一步增加織物厚度及密度。其他可產生相同物理性質之經編針織物構造當然可用於較佳止血織物及本發明傷口敷料之製造中，而且此構造將被熟諳此技者清楚理解。可用於製備本發明傷口敷料之織物基板的聚合物包括，但不限於膠原蛋白、海藻酸鈣、幾丁質、聚酯、聚丙烯、多糖體、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚胺、聚亞胺、 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418529 A7 五、發明說明聚酉區胺、聚酿、聚趟、多核菩酸、多核酸、/月曰貝之聚合物和其混合物。較佳纖維包含氧少糖體’特別是氧彳b再生纖維素。計較佳係將氧化多糖體用於製備本發明傷口敷係將氧化纖維素用於製備本發明傷口敷料中所佳纖維素可為叛基氧化纖維素或可為酸氧化纖維素1各f 本文所定義及描述。最佳係使用氧化再生纖維素備^ 發明傷口敷料所用之織物基板。由於再生纖維素相對= 冒再生過之纖維素係具有較高均勻度。故以其為佳，而再生纖維素及如何製造再生氧化纖維素之細節描美國專利第334,200號及美國柄第5，18Q 398號中田= 其王文所k内容以引用方式併入本文中。就此，有關再生氧化纖維素及其製造方法之教導係在熟諳止血傷口敷術者之知識範圍内。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製某些本發明傷口敷料係利用已氧化包含羧基部分之織物基板，其中羧基部分的含量可有效提供具有生物分解ς 及抗菌活性之織物。美國專利第3,364,2〇〇號揭示以氧化劑如四氧化二氮在氟.氯甲烷(Freon)媒介中製備羧基氧化纖維素。美國專利第5，180,398號揭示以氧化劑如二氧化氮在全氟化碳溶劑中製備羧基氧化纖維素。藉任一方法進行氧化後，以溶劑如四氯化碳，接著以5〇%異丙醇水性溶液 (IPA)，最後以99%IPA徹底清洗織物。氧化前，織物係以適合用作止血鉗之所需帆布或非帆布構造構成。已發現某 -11- 本^張尺度ΪΪ中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公f 200418529 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（10 ) 些利用此織物之根據本發明傷口敷料可在嚴重出血的例子提供及保持止血。在織物基板包含幾基氧化纖維素之處，已發現織物最好在以聚合物溶液飽和及冷凍乾燥之前先經過調理以提供聚合物溶液均句分散在織物基板上及穿透之。織物之調理可藉儲存織物於室溫中周遭條件下至少6個月達到或加速織物之調理。較佳係將織物暴露在約4°C至約90°C，從約 5%至約90%之相對溼度等條件下一段從約1小時至48個月的時間。更佳係將織物暴露在約4°C至約90°C，從約 30%至約90%之相對溼度等條件下一段從約72小時至48 個月的時間。極佳係將織物暴露在約18°C至約50°C，從約60%至約80%之相對溼度等條件下一段從約72小時至 366小時的時間。最佳係織物是在約50°C之溫度，約70% 之相對溼度下調理約168小時的時間。織物可被水平放在調理環境中，小心地在織物基板之間留下間隔以適當調理之。織物也可被垂直懸浮進行調理。調理羧基氧化纖維素織物的結果，織物將包含至少約 3重量％水溶性分子。一般，水溶性分子是含近5或較少糖環之經酸取代寡糖。較佳係織物包含從約3至約30重量％之水溶性分子。已發現水溶性分子的含量以織物重量計達約8%，較佳係約10重量％時，含此羧基氧化纖維素織物基板之傷口敷料的止血效力，包括起初已止血之傷口再出血可獲得改善。此類織物也包含從約3至約20重量 %的水。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐）

200418529 A7 B7 五、發明說明（11) 與酸敏感物種相容之本發明傷口敷料包含由生物相容醛氧化多糖體所製成之織物基板。在此傷口敷料中，多糖體最好包含量可有效使改質多糖體可生物分解之醛部分，意味多糖體可被身體分解成可被身體再吸收或可容易通過身體之組份。更特定言之，當生物分解組份係被身體吸收時，其不會引發永久慢性異物反應，因此無永久微量或剩餘組份留在植入位置上。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明所用之醛氧化多糖體可包括，但不限於纖維素、纖維素衍生物，如燒基纖維素，例如甲基纖維素、經基基纖維素、規基每基燒基纖維素、纖維素硫酸鹽、致基甲基纖維素之鹽類、羧基甲基纖維素及羧基乙基纖維素、幾丁質、羧基甲基幾丁質、玻尿酸、玻尿酸之鹽類、海藻酸鹽、海藻酸、丙二醇海藻酸鹽、肝醣、葡萄聚醣、葡萄聚醣硫酸鹽、卡德蘭膠、果膠、普路蘭、蒼耳烷、軟骨素、軟骨素硫酸鹽、羧基甲基葡萄聚醣、羧基甲基甲殼素、肝素、肝素硫酸鹽、乙醯肝素、乙酸肝素硫酸鹽、皮膚素硫酸鹽、角蛋白硫酸鹽、鹿角菜膠、甲殼素、澱粉、直鏈澱粉、澱粉皮膜、聚-N-葡萄糖胺、聚甘露醣醛酸、聚葡萄糖酸酸、聚古羅糖酸酸(polyguluronic acid)及上列化合物之衍生物，其各已氧化包含抗菌有效量之酸部分。在利用醛氧化多醣體之較佳具體實施例中，多醣體係如本文所描述般被氧化以確保醛氧化多醣體是可生物分解的。此可生物分解、酸氧化多醋體可以下列結構I表示。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418529 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣

五、發明說明（12) x+y = 100% y 其中X及y代表莫耳％，X加y等於100%，X是從約95 至、約5，y是從I勺5至、約95 ; R可為CH2〇R3、C〇〇R4、石黃酸或膦酸；R3及R4可為Η、烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，Κ及R2可為Η、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、磺醯基或磷醯基。在本發明某些具體實施例中，生物相容、可生物分解之止血傷口敷料包含由生物相容、可生物分解之酸氧化再生纖維素所製成之織物基板。特別地，較佳醛氧化再生纖維素是一種含有結構II之重複單位的纖維素。其中X及y代表莫耳％，乂加y等於100%，X是從約95 至約5，y是從約5至約95 ; R為CH2〇H，R2及R!是 Η 〇在本發明較佳具體實施例中，醛氧化再生多醣體如纖維素本質上是不含異於醛部分之官能基或反應性部分。以本質上不含意指多醣體不含量可有效改變醛氧化多醣體性質，或可提供包含pH小於約4.5，較佳小於約5，或大於 -14-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418529 A7 B7 五、發明說明（I3) 約9，較佳約9.5之多醣體織物的此官能基或反應性部分。此部分包括，但不限於一般存在於羧基氧化纖維素所製成傷口敷料中的羧酸部分。過量的羧酸部分將降低織物及敷料的pH，使其不適合用於這些可能因此低pH而分解或變性之酸敏感物種，如凝血因子。其他部分本質上不考慮包括，但不限於磺醯基或磷醯基部分。計

I 如上所提，本發明傷口敷料包含多孔聚合物基質，其實質上均勾地分佈在織物基板之第一面及第二面上並穿透之。用於製造本發明傷口敷料中此多孔聚合物基質之聚合物是生物相容、水溶性或水可膨潤的聚合物。水溶性或水可膨潤的聚合物快速吸收血液或其他體液並形成黏稠或黏性凝膠黏在放置時與其接觸之組織上。當吸收流體之聚合物係處於乾燥或濃縮狀態時，其經由水合程序與體液作用。一旦覆蓋在出血位置上，聚合物與血液中的水組份經由水合程序作用。水合力提供一種黏著作用可幫助止血鉗黏在出血位置上。黏性在止血甜與出血位置之間產生密封層停止血流。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製製造基質所用之較佳聚合物包括多醣體。此多醣體包括，但不限於纖維素、烷基纖維素，‘如甲基纖維素、烷基羥基烷基纖維素、羥基烷基纖維素、纖維素硫酸鹽、羧基甲基纖維素之鹽類、羧基甲基纖維素、羧基乙基纖維素、幾丁質、羧基甲基幾丁質、玻尿酸、玻尿酸之鹽類、海藻酸鹽、海藻酸、丙二醇海藻酸鹽、肝it、葡萄聚醣、葡萄聚醣硫酸鹽、卡德蘭膠、果膠、普路蘭、蒼耳烷、軟骨 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418529 A7

五、發明說明（Η 素、軟骨素硫酸鹽、羧基甲基葡萄聚醣、羧基和 ^、曱殼素、肝素、肝素硫酸鹽、乙_素、乙_素^ 故鹽、皮膚素硫酸鹽、角蛋白硫酸鹽、鹿角菜膠、甲殼素、澱粉、直鏈澱粉、澱粉皮膜、聚葡萄糖胺、聚: 露醣醛酸、聚葡萄糖醛酸、聚古羅糖醛酸及任何上列二合物之衍生物。本發明複合止血钳保有極.大撓曲性、適合出血位置並保持良好拉伸及壓縮張力以承受覆蓋期間之操作。止血鉗可被切割成不同尺寸及形狀以符合外科手術的需求。可將其捲起或包入不規則解副區内。在嚴重出血例子中可提供並保持止血之較佳具體實施例中，此織物是針織致基氧化再生纖維素、如可由紐澤西州Somerville市 Ethicon公司購得之Surgicel Nu-Knit®可吸收性止血劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣如上所提，在本發明某些具體實施例中，可將或者可能對慣用含羧基氧化纖維素之傷口敷料的低pH敏感之生物製品、藥物、止血劑、藥劑或其組合物接·入本發明傷口敷料中，但不須要在摻入敷料之前調整pH。為製造此類止血傷口敷料，可將藥物或試劑溶在適當溶劑中。然後將藥物溶液塗佈在織物上並除去溶劑。較佳生物製品、藥物及試劑包括止痛藥、抗感染劑、抗生素、防黏劑、凝血胸: 原及傷口癒合新生因子。根據本發明傷口敷料中可用的止血劑包括’但不限於凝血騰原酶、蛋白質及胜肽，其可自然發生、再結合或合成得到並可選自包含凝血酵素原、凝血因子、纖維蛋白原、凝血纖維、纖維結合蛋白、肝素酶、因子X/Xa、因 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210χ297公釐） 200418529 A7 __ B7 五、發明說明（l5 ) 子 νπ/VIIa、因子 IX/lXa、因子 xi/xia、因子 XII/XIIa、組織因子、巴曲酵素(batroxobin)、安克洛酵素(ancrod)、伊卡林素(ecarin)、溫韋伯氏(von willebrand)因子、膠原蛋白、彈力蛋白、白蛋白、明膠、血小板表面醣蛋白、血管加壓素及血管加壓素類似物、腎上腺素、選擇素 (selectin)、凝血腾原蛇毒、胞漿素原活化劑之抑制劑、抗血小板活化劑、具有止血活性之合成胜肽、上述化合物之衍生物及其組合物組成之群。本發明所用之較佳止血劑是凝血因子、纖維蛋白原及凝血纖維。若以蛋白質為基質之止血劑，如凝血因子、凝血纖維或纖維蛋白原键結在傷口敷料上，可提高醛氧化再生纖維素傷口敷料之止血性質並降低因游離止血劑移入血流中造成血栓的危險。止血劑可藉化學或物理方式鍵結在傷口敷料上。在一個實例中，這些試劑可與多醣體之旁支醛基共價結合，因此試劑以化學方式键結至傷口敷料上。較佳為止血劑係以物理方式經由摻入聚合物基質内分佈在酸氧化多醣體織物上並穿透之並經由冷凍乾燥固定之，即键結而键結在傷口敷料上。經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製本發明此類止血傷口敷料包含土血劑，其包括，但不限於凝血因子、纖維蛋白原及凝血纖維，而且其含量可在嚴重出血的例子中有效地提供快速止血並保持有效止血。若傷口敷料中止血劑的濃度太低，止血劑無法在與血液或血漿接觸後提供有效血栓性介質活性，促進快速凝結成塊。傷口敷料中凝血因子之較佳濃度範圍係從約0.001至 -17- ^ — -------- - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200418529 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（I6) 約1重量％。傷口敷料中凝血因子之最佳濃度係從約0.01 至約0.1重量％。傷口敷料中纖維蛋白原之較佳濃度範圍係從約0.1至約50重量％。傷口敷料中纖維蛋白原之最佳濃度係從約2.5重量％至約10重量％。傷口敷料中凝血纖維之較佳濃度範圍係從約0.1重量％至約50重量％。傷口敷料中凝血纖維之最佳濃度從約2.5重量％至約10重量 %。在某些具體實施例中，本發明傷口敷料所用的織物可包含可與帶有醛反應性部分之止血劑共鍵結合處。在此這些具體實施例中，醛氧化再生多醣體之醛部分可容易地與存在於凝血因子、纖維蛋白原或凝血纖維中之胺基酸側鏈或N-端殘基上的胺基反應，結果形成止血劑與醛氧化再生多醣體藉由可逆亞胺键共價連接之結合物。然後亞胺键結之醛氧化再生多醣體/止血劑結合物可進一步與還原劑如硼氫化鈉或氰硼氫化鈉反應，形成不可逆二級胺連接基。在本發明此類具體實施例中，止血劑係至少分佈在織物表面上，較佳係至少部分穿透織物結構，可逆或不可逆地鍵結在氧化多醣體上。以過硪酸（或任何其鹼金屬鹽）氧化竣水化合物中之 2,3-連位羥基形成二醛或二醛衍生物。然後這些醛部分(-RCH(〇)）容易地與一級胺部分(-NH2)，如存在蛋白質之胺基酸側鏈或N-端殘基上之一級胺部分反應，造成與以相當不安定且可逆的亞胺部分（_N=CHR)共價連接之反應產物、蛋白質及碳水化合物結合物平衡，為安定生物分子與 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418529 緩濟部智慧財產局員Η消費合作钍印製 A7 B7 五、發明說明（η) 基板表面間之連接，接著利用還原劑（即安定劑）如，例如硼氫化鈉、氰硼氫化鋼及胺硼燒進行亞胺部分之還原燒化，形成二級胺（_nh-ch2-r)。可藉選擇結合期間形成複合止血鉗的條件控制此止血劑與醛氧化再生纖維素傷口敷料結合的特性以適合所需應用。在本發明此類具體實施例中，止血劑如凝血因子、纖維蛋白原及凝血纖維實質上係均勻分佈整個傷口敷料織物。在此例中，將醛氧化再生纖維素織物浸潰在凝血因子、纖維蛋白原及凝血纖維之溶液中，提供均勾分散整· 傷口敷料。在本發明某些具體實施例中，醛氧化再生纖維素織物之凝血因子結合物係進一步與還原劑如硼氫化鈉、氰硼氫化鈉反應，形成二級胺連接基。可以所需量之凝血因子水溶液浸泡醛氧化再生纖維素織物，然後在冷凍乾燥之前與在磷酸鹽緩衝液(pH=8)中重建之硼氫化鈉、氰硼氫化鈉水溶液反應。由於二級胺連接基的性質，還原形態之醛氧化再生纖維素-凝血因子結合物是更安定。此具體實施例之止血傷口敷料具有較高止血性質以及較大安定性並可提供快速止血而不會造成凝血因子流入血流中並造成嚴重血栓。在本發明較佳具體實施例中，如上文所述般，止血劑如凝血因子、纖維蛋白原或凝也纖維係在非酸性、水溶性或水可硼潤聚合物之水溶液中構成，其中該聚合物包括，但不限於甲基纖維素、幾基燒基纖維素、水溶性甲殼素、 -19- 紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）

200418529 五、發明說明 A7 B7 18 幾基甲基羧基乙基纖維素之鹽類、幾丁質、玻尿酸鹽類、海藻酸鹽、丙二醇海藻酸鹽、肝醣、葡萄聚醣、鹿角菜膠甲豉素、澱粉、直鏈澱粉、聚葡萄糖胺及其醛氧化行生物。可以所品里之止血劑與水溶性或水可膨潤聚合物的水溶液浸泡醛氧化再生纖維素織物並利用已知可保: =療活性之方法快速冷康乾燥之。如此構成時，止血劑將實質上均句分佈在整個冷凍乾燥期間所形成之聚合物基質中0 旦熱諸此技者擁有此揭7F文的優勢將可選擇適當止血劑、水溶性或水可膨潤聚合物及溶劑，因此聚合物與止血劑之使用量係視特定傷口敷料所需特定環境及性質而定。一種製造多孔聚合物基質之方法係織物基板與適當量之聚合物溶液接觸，使溶解聚合物分散在表面上並實質上均句穿透織物，迅速冷凍聚合物及織物，然後在真空中，即藉冷凍乾燥除去冷凍結構中的溶劑。新穎多孔結構物之製備中所含步驟係包括溶解欲冷凍乾燥之適當聚合物於適合該聚合物之溶劑中以製備一種均勾聚合物溶液。然後織物與聚合物溶液接觸使其飽含聚合物溶液。然後令織物基板與摻入織物緊密構造中之聚合物溶液進行冷凍及真空乾燥循環。冷凍/乾燥步騾相係藉昇華除去溶劑，留下多孔聚合物基質結構排列在織物基板上並穿透之。藉由此較佳冷凍乾燥方法，獲得包含織物基板並具有微孔及/或奈米孔結構之傷口敷料，其中此織物基板包含水溶性或水可膨 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210x297公釐）

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上，可在止血鉗中製造與 ===在^乾燥條件對新❹孔結《重要的，一敷料覆I在需要止血之傷體液接觸之大基質表面積。、冷康乾燥程序期間，數積參數及程序步驟對製造具有通用於止血傷口敷料之機械性質的傷口敷料而言是重要的可藉遠擇適當條件以在冷;東乾燥期間形成複合止血钮 k制此械孔結構〈特性以符合所需應用。冷絲燥期間所產生的微孔形態類型係隨這些因素，如溶液熱動力學、冷凍速率、冷凍溫度及溶液的濃度改變。為最大化本發明多孔基質的表面積，較佳方法是在低於（TCT ,較佳係在約-5〇°C下快速冷凍織物/聚合物構造物並在高真空下除去溶劑。因此所製得之多孔基質可提供止血傷口敷料大流體吸收客積。當止血傷口敷料與體液接觸時，非常大的聚合物表面積立刻暴露在流體中。止血鉗之水合力及接下來黏稠膠凝層的形成幫助在止血鉗與出血位置之間製造黏著作用力。聚合物基質之微孔結構也讓血液在水合作用發生之前快速通過織物表面，因此提供較多量之聚合物與體液接觸。與血液接觸後，氧化纖維素上膠凝板的形成將提高水溶性膠凝層之密封性質，其在中變化至嚴重出血的例子中對快速止血是重要的。織物基板包含，最好是在嚴重出血例子中，量可有效提供並維持有效止血之聚合物基質，若聚合物相對於織物的比例太低，聚合物無法提供有效密封以物理方式阻止出血’因此降低止血性質。若比例太高，複合止血傷口敷料 -21· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418529 A7 ___ ___ B7__ 五、發明說明（2〇 ) 將太硬或太脆而不適合外科手術應用之傷口組織，因此對醫生在放置及使用敷料方面之操作所需機械性質有不利影響。此過量比例也可防止血液快速通過織物表面，在氧化纖維素上形成膠凝層，而這對提高密封性質是重要的。聚合物相對於織物之較佳重量比例係從約1 : 99至約15 : 85。聚合物相對於織物之最佳重量比例係從約3 : 97至約 10 : 90 。本發明傷口敷料係最佳具體表現在利用掃描鏡所，圖式中/利用刹刀切割丨平方厘米部== ，乍k p 口氣作第—面及相反第二面及截面之顯微照片並利用灰膠將其安置在碳樁上。樣品係經金噴濺並在高真空中4KV下利用掃插電子顯微鏡(SEM)進行測試。、圖1是根據上文所討論之本發明較佳具體實施例組織成纖維束14並針織成之織物1〇之未塗佈羧基氧化再生纖維素纖維12的截面圖（χ75)。一種此織物之商業實例是 Surgicd Nu-Knit®可吸收性止血傷口敷料。圖2疋圖1織物之第一面的圖形。各個纖維a係表示於一束中。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製圖3是具有第一面22及相反面24之織物2〇的截面圖，其中織物20已塗上羧基甲基纖維素鈉(Na名MC)溶液，然後如貫例δ般風乾。也顯示出各個纖維23。圖4疋織物2〇之表面22的圖形。如此所見，在風乾 '13心中永a物26凝聚並黏成在纖維23上，在許多例子中纖維23彼此相黏並在體液可通過之止血織物中產生大 -22- 中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418529 A7 B7 五、發明說明（21 ) 空洞28。分佈在織物20上並穿透之聚合物26不是處於多孔基質狀態，因此無法在如上文所描述之嚴重出血例子中提供止血，因為，至少部分因為缺乏足夠孔隙度，如表面積以提供聚合物/體液作用而在嚴重出血的子中有效提供及保持止血。圖5是織物20之相反面24的圖形。與圖4所示之表面22相反，如所示般，相反面24包含較大濃度之Na-CMC塗層材料遮蔽大部分纖維23，雖然針織圖案仍可辨識。也如圖3所示，塗層是黏稠得足以橫跨所有纖維並產生其本身之完好層27。此層明顯是脆的，因為在塗層中見到裂痕29。塗層厚度可從某些部分如約3微米般薄變化至其他部分之約30-65微米。比較織物20之表面22與相反面24之表面形態時，表面22清楚包含明顯較少之Na-CMC。纖維上之塗層明顯比相反面上之塗層薄。雖然見到部分Na-CMC橫跨一些纖維，但塗層是不完整的或具有孔眼存在。所存在的塗層厚度不超過約2微米。經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣從圖3-5清楚風乾製成之織物不包含多孔聚合物基質均勻分佈在表面上並穿透之。如此所示，就此這些織物無法在嚴重出血例子中提供及保持止血。而且，此織物是脆、硬、不適合傷口位置，醫師無法操作且一般不適合於嚴重出血例子中用作傷口敷料。根據本發明止血織物是描述輿圖6-9中。如圖6及7 中所示，多孔聚合物基質實質上是更均勾地分散在表面32 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418529 A7

^及整個織物3G中。聚合物36形成整合針織纖維33之夕孔基貝。多孔聚合物基質以與海綿相同的方式由毛細作用呈現顯著液體吸收性質。、如圖8及9所示，置於相對表面上之基質包含無數孔洞/、直彳至範圍係從約2微米至如約35微米般大或更大圖8顯示織物30之表面32。如所指出的，聚合物36 =以多孔基質的形態存在於纖維33周圍，因此提供足夠聚合物表面積使體液與其接觸後可與其作用。圖9所示之相反面34也包含呈多孔基質形態之聚合物36於纖維％周圍。訂從圖6-9清楚本發明織物及傷口敷料包含多孔聚合物基負分佈在織物表面上並實質上均勻穿透之。由於基質之夕孔性貝，使體液可穿過基質，其中存在足夠聚合物表面可與fa液作用。此造成較快且較高止血程度，特別是以高體積及速率發生出血處。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 k圖3-5清楚對照織物及傷口敷料不包含多孔聚合物基質於敷料表面上或分佈整個織物。結果，與體液作用之聚合物存在量明顯較低。而且，由於風乾期間凝聚聚合物層的形成，體液無法自由地通過傷口敷料並於該處與敷料作用並鍵結其上。這兩個特徵造成較少止血性，使此構造之饬口敷料無法在嚴重出血的例子中提供及保持止血。另外，發現此類織物是脆且硬的，因此被醫師放置其内並適用於傷口位置是不可接受的。如圖6及7所示，置於各表面上之聚合物基質包含無 -24- 張尺度適时國國家標準(CNS)A4規^x 297公楚） A7

200418529 五、發明說明（23 數孔洞，其直徑範圍係從約10微米至如約4〇〇微米般大或更大。圖6顯示織物30之表面32。如所強調的，聚合物36係以多孔基質的形態存在於纖維％周圍，因此提供足夠聚合物表面積在體液與其接觸後與其作用。圖7所示表面34也包含呈多孔基質形態之聚合物36分佈在纖維％周圍，因此產生與纖維一致類似海綿之聚合物基質結構。從圖6-7清楚本發明織物及傷口敷料包含多孔聚合物基質分佈在織物表面上並實質上均勻穿透之。由於基質之多孔性質，使體液可流入基質中，其中存在足夠聚合物表面積可與體液作用。這造成較快且較高止血程度。根據本發明由醛氧化再生纖維素製成的止血傷口敷料係表示於圖10-12中。如圖10所示，多孔聚合物基質實質上係均勻分散在表面42上及整個織物40。聚合物36形成整合針織纖維 43之多孔聚合物基質。此多孔聚合物基質以與海綿相同的方式由毛細作用呈現明顯液體吸收性質。如圖11及12所示，置於相對表面上之聚合物基質包含無數孔洞，其直徑範圍係從約1〇微米至如約400微米般大或更大。圖11顯示織物40之表面42。如所強調，聚合物46係以多孔基質的形態存在於纖維43周圍，因此提供足夠聚合物表面積在與體液接觸後與其作用。圖12所示相反面44也包含呈多孔基質形態之聚合物46分佈在纖維43周圍’因此產生與纖維一致類似海綿之聚合物基質結構。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐）

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從圖10-12清楚本發明織物及人物基質分佈在表面上並實質上均 =夕^聚合質之多孔性質，使體液、、六透正個、、我物。由於基面積與體液:用:這造二：夠聚合物表如上述叙，為保存聚合物基質之多孔度重=造傷口敷料程序期間保持較佳聚合:二： 4重里比及均勻分教聚合物溶液於表面上及整_=物以避免傷口敷科上及整個敷料之缺損是重要的^絲置裝置中是容易達到的，當織物基板與聚合物溶餘Γ驗置結晶培養皿中接觸時，織物基板材料在聚L在只私和，接著織物與溶液在培養皿中之冷滚乾燥夜中飽乾燥單元中，其中使用精確量之水溶性及水可滚製備溶液。不需要將飽和織物或培養皿移入〜^間^物中。結果，可獲得聚合物均勻分散在織物上]但^單70 造裝置中，由於其較大規模，此程序不再可行製物落液接觸織物並飽和之期間利用較大容器i、在以氷合取代承裝織物及聚合物溶液，其係在冷‘乾；盤或盤係經濟部智慧財產局員工消費合作社印製行。然後必須將飽和織物移入冷凍乾燥=早π外進工。甲以進—步加關性某些問題係與上述以較大規模製造本發明俨口、、，其中傷口敷料將具有適合用作止血敷料之=口、織物有 .質。例如，若嘗試將具有聚合物溶液及飽和織械及止血中之表备移入冷涞乾燥單元中，在將容器移入2 置於其元期間，由於溶液相對於織物之移動，如務/、令/東乾燥單仫或，，晃動，，， -26- 200418529 A7 B7 五、發明說明（25 不答易將聚合物溶液保持在淺盤中織物上一固定高度。在某些例子中’移動容器期間，織物表面甚至可能暴露出來而且在客n巾移動聚合物溶液的擾動可能使聚合物在織物表面上及整個織物中之分佈變差，特別是對聚合物在表面上之分佈。因此這不利於傷口敷料之止血性質的有效性。為在冷康乾燥之前保持溶液高度在織物表面之上以確保織物保持浸潰在聚合物溶液中以提供均勻分散在織物上並穿透之，必須將過量聚合物溶液放在容器中。但是，此方法無誠功，目為此過量聚合物溶液可能造成不想聚合物相對於_之重量比，因此造成傷口崎及止血口敷料之聚合物基質微孔結構的撓曲性損失。為解決此問題，本發明方法利用轉移支撐構件如轉移板或載體以將飽和織物從以聚合物溶液飽和織物所 _移至冷綠鮮元巾。但是，為了在冷綠燥後保持夕孔聚合物基質均勻分散在_練上或穿透之，必經濟部智慧財產局員工消費合作技印製心以最小化均勻分散聚合物溶液在相關織物上之擾動及最小化織物基質轉移人冷綠燥單元期間變形，如拉伸扯。=且’為了不在傷口敷料中產生不可接受數目之^ 陷，貫質上必須避免氣泡或空洞形成於織物某板祛構件之間，同時將織物轉移至支撐構件。〃轉多支 2據本發明，這方練供_鮮_基板 ^構件上並將飽和_基缺Μ構件移人鮮 "；：；® 氷合物/谷/從62係被置於容器6〇中。然後將織物料 -27、本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418529 A7 五、發明說明（26 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製放在容器60中並浸人溶液62中-段以以溶液&飽和織物64的時間。以實質上可保持聚合物溶液均勻分散在織物上並穿透之並將由已陷在織物與支撐構件間之空1所存在的缺陷減至最低的方式，將飽和織物基質由六^ 60移至支撐構件66上。、將飽和織物64轉移至支撐構件66上細產生液壓的方式完成的，其中該液壓足以使氣泡從織物基板與支撐構件 < 間脫離。織物64之遠端64b係與支撐構件的連接並在控制速率下以所示連續方式移動，同時在織物64與支撐構件66之間保持一所需入射角68直到近端6如也受到支撐構件66支撐。織物64之遠端64b係與支撐構件連接並在控制速率下以所示連續方式移動，同時在織物與支撐構件66之間保持一所需入射角68直到近端6知受支撐構件66支撐以防止，或至少最小化氣泡的形成同時，保持此轉移條件也可防止，或至少最小化基板物變形，如拉伸或拉扯。織物與支撐構件間之入射角最好是在^20。至約90◦範圍内。較佳為入射角係在約3〇。至約 ’乾圍内。更佳地，入射角係約45。。將織物推至支撐件上=速率最好係在約8英吋/分鐘至約2英吋/分鐘範内。較佳地，轉移速率係約7英吋/分鐘。將不i撐構件應係由惰性材料所製成的，其中該惰性材料特^釋放出任何有毒化學物f或任何可能改變傷口敷料相。重要的是支撐構件*改變上述冷絲燥程序〜東及乾燥參數。因此，支撐構件所用材料應如冰晶 66 64 也理圍 4 計聲本紙* -28- 轉尺度適財國國 (210x297 公釐） 200418529 A7 27 五、發明說明，般安定’因此其可承受極低溫度而不變形，最好低至、''勺-50C。若支撐構件在低溫下不安定，構件的變形將在傷口敷料中產生缺陷。二重要的是轉移飽和織物所用的支撐構件是密度、機械弘度撓曲性及厚度可提供織物足夠支撐，同時避免飽和織物基板過度彎曲及機械變形。若支撐構件太厚且剛硬，不易將飽和織物滑至支撐構件上。若支撐構件太軟及撓曲，飽和織物可能過度彎曲，因此造成拉伸或其他機械變形其可此導致聚合物溶液在表面上於積及流動或在冷凍乾期間產生表面缺陷。計释經濟部智慧財產局員工消費合作社印製轉移織物基板所用之支撐構件提供光滑及平坦表面以防止氣泡陷在飽和織物基板中也是重要的。轉移構件另必頊具有適合織物/聚合物構造快速冷凍及在高真空下冷凍乾燥單元中除去溶劑之熱轉移效率，以便在冷凍乾燥後保持多孔聚合物基質均勻分散在織物基板上並穿透之。藉由二、轉移效率思指熱快速地從支撐構件轉移至飽和織物以嘗助快速冷凍。較佳支撐構件是一種高密度聚乙烯板，其具有約50密耳至約200密耳之較佳厚度。最隹支撐構件是 —種高密度聚乙晞板，其具有約60密耳至约1〇〇密耳之較佳厚度。已根據實例27中所述本發明方法製得之傷口敷料係插繪於圖16a-16c中。如其中所示，已冷凍乾燥聚合物分散在傷口敷料50之表面52及表面54上實質上是均勾的。此外，與支撐構件接觸之表面54係無因所陷氣泡所 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418529 A7 B7 五、發明說明（28 ) 造成的缺陷。根據實例28及29之對照方法所製得的傷口敷料係描繪於圖17a-17c及18a-18c中。如圖17a-17c所示，已冷凍乾燥聚合物之分佈不是均句的，而且因不適當轉移織物至支撐構件的結果所存在之過多聚合物72係存於整個表面 78及79中。所示織物76係介於過多聚合物積聚72之間。而且，因陷在支撐構件與表面79之間的氣泡造成缺陷74存在。類似結果係描繪於圖18a-18c中，其中織物80包含過多聚合物積聚80於表面88及表面89上。與支撐構件接觸之表面89也包含缺陷84及85。缺陷85係由於支撐構件太薄且在冷〉東乾燥期間不安定之故。織物86係表示於過多聚合物積聚82之間。類似結果也係描繪於圖19a-19c中，其中織物90包含過多聚合物積聚82於表面98及表面99上。與支撐構件接觸之表面99也包含缺陷94。織物96係表示於過多聚合物積聚92之間。經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农一旦織物基板具有所形成之聚合物基質，各個傷口織物補片可由基板形成任何所需形狀。如圖20中所示，數個獨立補片92可由織物基板形成，例如八角形。傷口敷料100係表示於圖21中。如熟諳此技者容易地從描述中確定，可使用任何適合用做傷口敷料之形狀。此獨立敷料可藉，例如鑄模切割、雷射切割或對敷料之止血性質無不利影響之任何方法形成。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418529 A7 ---- B7 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣發明說明（29) 實施方式雖然下列實例說明本發明某些具體實施例，但他們不被解釋成限制本發明範圍，而是促成本發明說明之完成。 #复基氧化再生纖維素(C〇RC)/HEC多孔補片製備：將1克羥基乙基纖維素(HEC，購自Aldrich)溶在99 克去離子水中。在聚合物完全溶解後，將10克HEC溶液轉移至直徑為10厘米之結晶培養皿中。將以C〇rc為基貝且直徑為9.8厘米（約1.3克）之Surgicel Nu-Knit®可吸收性止血片放在結晶培養皿中HEC溶液上。將織物浸泡在溶液中3分鐘後，然後隔夜冷凍乾燥培養皿中的溼織物。形成極撓曲的補片。進一步在真空中室溫下乾燥補片。實例2 : CORC/CS多孔補片製備：將1克纖維素硫酸鹽(CS，購自ACROS有機物）溶在 99克去離子水中。聚合物完全溶解後，將克cs溶液轉和至直佐為10厘米之結晶培養皿中。將直徑為9 · 8厘米 (約1.3克)之Surgicel Nu-Knit®織物片放在結晶培養皿中 CS溶液上。浸泡織物3分鐘後，然後隔夜冷凍乾燥溼織物。形成極撓曲的補片。進一步在真空中室溫下乾燥補片。 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418529 A7 B7 五、發明說明（30) 實例3 : CORC/MC多孔補片製備：將1克甲基纖維素(MS，購自Aldrich)溶在99克去離子水中。聚合物完全溶解之後，將10克MC溶液轉移至直徑為10厘米之結晶培養皿中。將直徑為9.8厘米（約1.3 克）之Surgicel Nu-Knit®織物片放在結晶培養皿中MC溶液上。浸泡織物3分鐘後，然後隔夜冷凍乾燥培養皿中之溼織物。形·成極撓曲的補片。進一步在真空中室溫下乾燥補片。實例4 : CORC/水溶性甲殼素(WS-CH)多孔補片製備：經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製將1克WS-CH溶在99克去離子水中。聚合物完全溶解後，將10克WS-CH溶液轉移至直徑為1〇厘米之結晶培養皿中。將直徑為9.8厘米（約I·3克）之Surglcei Nu_ Knit®織物片放在結晶培養皿中wS-CH溶液上。浸泡織物 3分鐘後，然後隔夜冷凍乾燥培養狐中之溼織物。形成極撓曲的補片。進一步在真空中室溫下乾燥補片。實例5上 C〇RC/Na-CMC多孔補片製備：將1克CMC之鈉鹽(Na-CMC，購自Aqualon)溶在99 克去離子水中。聚合物完全溶解後，將1〇克Na-CMC溶 -32- 張尺度適用中國準(CNS)A4規格（21〇χ297公爱） ---- 200418529 A7 B7 五、發明說明（31 ，轉和土直位為10厘米（結晶培養I中。將直徑為9 8厘 SUrS1Cd 中CMC心夜上。浸泡織物3分鐘後，然後隔夜冷培養μ中之_物。形成極撓曲的補片。進 ^ 室溫下乾燥補片。二Τ 實例 CORC/Na-CMC薄膜製備： rMC之納鹽(Na_CMC，購自〜al—溶在99 2 = 合物完全_後’將10克他-㈣溶 ==為1〇厘米之結晶培養皿中。將直徑為9.8厘 t Na ^ ί, rglCel 中Na-CMC錢上。然後隔夜風乾培養成剛硬且脆的補片。另外在直㈣^ d我物开/ ⑽薄膜,乾燥c〇Rc/Na- 不適合出血位置。疋㈣的’因為其太硬且實例經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Na-CMC多孔補片製備：級)，將在之_魏’購自Sl_之中黏度 Nai l :離子水中。聚合物完全溶解後，將6〇克 :轉移至直徑為1G厘米之炊後隔夜冷凍乾燥培養皿中爷^ '' 真空中室溫下乾燥補片⑽形成多孔料。另外在 -33- 本紙張尺度適帛巾® ®家標準(CNS)A4^^" (210 x297 公釐） 200418529 五、發明說明（32 實例不同材料在豬脾臟切口模型中之止血成戈· 利用豬脾臟切口模型進行不二=止血評估。料切割成2.5厘米Χ1.5厘米之㈣。以外科的脾臟上製造-個1.5料以㈢縣深之直線切口豬覆盖測4物品後，將數位填塞施予缺口上約2分鐘。炊後評估止血。利用每次額外施加數位填塞3q秒，直到達到工全止血為止。無法在12分勒提供止血之織物被視為失敗。表1列出評估結果。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Al 之止血成# 在時間期限内比達到止血之測試樣品的百分材料 0-2 (分鐘） ------ 2-3 (分鐘） 3-4 (分鐘） 4-5 (分鐘） 5-6 (分鐘） <12 (分鐘） Surgicel Nu-Knit®織物 0% 0% 100% 實例1補片 —~—...... 丨 100% ΐίίΛί 片 100% 實例3補片 100% 實例4補片 100% 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） ZUU418^Zy A7

γ’利用冷/東乾燥作為除去㈣之方法所製 :提·^放枓改善傷口織物之止血性質，同時風乾程序無 CMC门每^織物〈止血性f。而且，只有已冷綠燥Na-CMC,母绵無法達到止血。實例9 二例5(R〇RC/Na_CMC)在針穿刺豬脾臟動脈模型中之止血成效： /在豬_動脈上以18號針製造穿刺缺陷。將針移開後=到嚴重出血。將測試物品(η厘米X Μ厘米）覆蓋在刺牙h置上。將數位壓力施予測試物品上約2分鐘。評估止血成效。觀察結果係列在表2中。度尺 j張紙 ------- I本緩濟部智慧財產局員X消費合作社印製 ϋ 鼓止血-陵間與保持〗h Α能力之比較材料數位壓力之次數初止血時間止血之保持 Surgicel Nu- 1 <2分鐘 4分鐘後再詹 -35- 適用中國國家標準(CNS)A4規格（210χ297公羞: 200418529ΓΤ： Α7 Β7

發明說明

Knit® 實例5補片發生出血 <2分鐘出血度尺張紙 ____ 本經濟部智慧財產局員工消費合作社印製止血所 2分鐘55秒

不同材料在豬脾臟切口模型中及30秒填塞之止血成效. 利用豬脾臟切口模型進行不同材料之止血評估。將料切割成2.5厘米X L5厘米矩形。㈣科手術刀在豬 _上製造-個L5厘米長及〇.3厘米深之直線切口蓋測試物品後，將數位填塞施予缺口上3()秒^然成止血評估。利用每次3〇秒另外施加數位填塞朗 = 全止血為止。表3列出評估結果。 ^ 表3 不同材料在脾臟切口摄裂土^止血成# 材料數位壓力之次數 Surgicel Nu-Knit® — ~---. 實例5補片 —. 1 實例11 不同材料在豬脾臟交叉模型中的止血成效· 利用豬脾臟交又模型進行不同材料$之止血評估料切割成3厘米X 3厘米正方形。㈣科手術刀 ^ 臟上製造一個外科手術缺陷（2厘米γ 勺脾木X2厘米，〇2厘米 -36·

適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐Y 200418529 A7

味）。藉在缺陷内製造3個額外等距離放置之並列水平切及3個額外等距離放置之並列垂直切口以另外引發& 血。覆蓋測試物品後，將數位填塞施予缺口上2分鐘。然後义成止血評估。利用每次3〇秒額外施予數位壓力直、去且玉ij 境到完全止血為止。表4列出評估結果。表4 王__同材料在脾臟交叉模型中之止血成#

數位壓力之次數 -------j 止血所需時間 Slf£gicel Nu^Knit® 4 3分鐘55秒 ΐίυ補片 1 ~^ ---- <2分鐘經濟部智慧財產局員、Η消費合作、社印製針織醛氧化再生纖維素(AORC)織物之製備：將15.8克本文所描述尚未氧化之針織人造絲織物片切割成1.5英付寬之長條狀。將長條物纏繞在心轴上並懸浮在600毫升水性異丙醇(IPA)(200毫升IPA/400毫升去離子水（DI))中。將 20.8 克過蛾酸納（Aldrich，Milwaukee， 53201)溶於該溶液中（1 : 1莫耳比）並在溶液中周遭溫度下以中rpm的速度旋轉心軸21小時。織物的氧化作用必須在黑暗中進行。溶液pH為3·8。反應後丟掉溶液。在1公升含50毫升乙二醇之冷DI水中清洗具有氧化織物之心軸 3〇分鐘。然後以水性ΙΡΑ(50/50)清洗15分鐘，接著以純 -37- 本乡氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418529 五、發明說明（36 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 A7 B7 IPA清洗15分鐘。織物在周遭空氣中乾燥數小時。然後如下所提般評估氧化織物之止血性。結果係提供於表5中。實例13 水落性醛氧化甲基纖維素(A〇MC)之製備·· 將100克5%甲基纖維素(MC，平均Mn 63kD，批號 06827ES，購自 Aldrich，Milwaukee，WI)水溶液與 3 克過碘酸(Aldrich，Milwaukee，53201)混合，然後在周遭溫度下黑暗中攪拌5小時。將ι·5毫升乙二醇加入反應溶液中並揽拌30分鐘。緩丨更地將2〇〇〇毫升丙酮加入反應溶液中以沈澱AOMC。令反應混合物靜置20_3〇分鐘以分離液體相及固體相。然後移開上層液並離心固體相以沈澱固體。將固體沈澱物隔夜溶於100毫升DI中，接著透析72小時。冷東乾燥最終渔混合物以形成海綿/發泡物。實例14 : 水溶性醛氧化羥基乙基纖維素(AOHC)之製備：將100克5%羥基乙基纖維素（HEC，平均Mv : 720kD，批號 02808DU，購自 Aldrich，Milwaukee，WI)水溶液與3克過破酸(Aldrich，Milwaukee，53201)混合，然後在周遭溫度下黑暗中攪拌5小時。將1.5毫升乙二醇加入反應溶液中並攪拌30分鐘。緩慢地將2000毫升丙酮加入反應溶液中以沈澱AOHC。令反應混合物靜置20-30分 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）

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五、發明說明（37 •里乂刀離u及固體相 '然後移開上層液並離心固體相 =沈/1又固骨豆。將固體沈殿物隔夜溶於1〇〇毫升DI中，接著透析2〗時。冷凍乾燥最終溼混合物以形成海綿/發泡物。實例15 : AORC/HEC多孔補片製備：知1克羥基乙基纖維素（HEC，批號GI01，購自 π:ι，日本東系）溶在99克去離子水中。聚合物完全溶解後’將10克HEC麵轉移至直徑為1()厘米之結晶培養皿中。將A〇RC織物片（約1.3克)放在結晶培養μ中HEC 落政上1織物在溶液巾浸泡3分鐘後，隔夜冷綠燥培養皿中〈澄織物。形成極撓曲的補片。另外在真空中室溫下乾燥補片。然後如下所提般評估A〇RC/HEC補片之止血性。結果係提供於表5中。實例16 : AORC/CS多孔補片製備：將1克纖維素硫酸鹽（cs，批號Α〇ι38013〇1，購自 ACROS有機物，紐澤西）溶在99克去離子水中。聚合物完全溶解後’將1G克CS溶液轉移至直徑為1G厘米^士晶培養皿中。將A0RC織物(約u克)片放在結晶培養: 中CS溶液上。浸泡織物3分鐘後，隔夜冷凍乾燥溼物。形成極撓曲的補片。另外在真空中室溫下乾燥補/二 -39- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公复）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418529 A7 ------- B7 五、發明說明（3〇 - 然後如下所提般評估AORC/CS補片之止血性。結果係提供於表5中。實例17 : AORC/MS多孔補片製備：將1克甲基纖維素（MC，平均Μια 63kD，批號 06827ES ’冓自 Aldrich ’ Milwaukee ’ WI)溶在 99 克去離子水中。聚合物完全溶解後，將丨〇克MC溶液轉移至直徑為10厘米之結晶培養皿中。將AORC織物（約1.3克）片放在結晶培養皿中Mc溶液上。浸泡織物3分鐘後，隔夜冷凍乾燥培養皿中之溼織物。形成極撓曲之補片。另外在真空中室溫下乾燥補片。然後如下所提般評估AORC/CS補片之止血性。結果係提供於表5中。實例18 : AORC/CMC-Na多孔補片製備：將1克羧基甲基纖維素之鈉鹽（CMC-Na，類型： 7M8SF ’批號：7752卜購自 Aqualon，Wilmington，DE) 落在99克去離子水中。聚合物完全溶解後，將1〇克 CMC溶液轉移至直徑為1〇厘米之結晶培養皿中。將 A〇RC織物（約1.3克）片放在結晶培養皿中CMC溶液上。浸泡織物3分鐘後，隔夜冷凍乾燥培養皿中之溼織物。形成極撓曲之補片。另外在真空中室溫下乾燥補片。 -40-

200418529 A7 -------ΒΊ 五、發明說明（39) 然後如下所提般評估AORC/CMC-Na補片之止血性。結果係提供於表5中。實例19 : A〇RC/CMC-Na多孔補片製備·· 將1克羧基甲基纖維素之鈉鹽（CMC-Na，類型： 7H4F 批號· 79673，講自 Aqualon，Wilmington，DE)溶在99克去離子水中。聚合物完全溶解後，將1〇克Na-CMC落液轉移至直徑為1〇厘米之結晶培養皿中。將 AORC織物(約L3克）片放在結晶培養皿中cMc溶液上。浸泡織物3分鐘後，隔夜冷凍乾燥培養皿中之溼織物。形成極撓曲之補片。另外在真空中室溫下乾燥補片。然後如下所提般評估A〇RC/CMC-Na補片之止血性。結果係提供於表5中。實例20 AOHC/HEC多孔補片製備：經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 ^將1克羥基乙基纖維素(HEC ,平均Mv : 72〇kD，批號 02808DU ’ 購自 Aldrich，Milwaukee，WI)溶在 99 克去離:水中。聚合物完全溶解後，將1G克舰溶液轉移至直徑為10厘米之結晶培養皿中。將a〇rc織物（約1 3克）片放在結晶培養皿中HEC溶液上。織物在溶液中浸泡3 分鐘後，隔夜冷絲燥培養皿中之澄織物。形成極燒曲之補片。另外在真空中室溫下乾燥補片。 ^_______^41 - 本”’氏張尺度適G國國i^(CNS)A4規格（2Η) χ 297公f ------— 200418529 A7 五、發明說明（4〇，太後如下所提般評估AORC/HEC補片之止血性。結果係提供於表5中。實例21 AORC/HEC/凝血因子多孔補片製備：舲1克羥基乙基纖維素(HEC，平均Mv : 720kD，批號〇28〇8DU，講自 Aldrich，Milwaukee，WI)溶在 99 克去離^水中。聚合物完全溶解後，利用20毫升MC溶液重建=疋血1^1子於小瓶中（2〇,〇⑻單位將2·5毫升混濁溶液移至結晶培養皿中。將A〇RC織物（約工克）片放在結晶培養中HEC /合液上。織物在溶液中浸泡3分鐘後，隔夜計冷束乾燥培養皿中之澄織物。形成極撓曲之補片。另外在真空中室溫下乾燥補片。、；、、：後如下所提般評估AORC/HEC/凝血因子多孔補片芡止血性。結果係提供於表5中。

I 實例22 : 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 AORC/MC/凝血因子多孔補片製備：私1克甲基纖維素（MC，平均Mn : 63kD，批號 06827ES ’購自Aldnch)溶在99克去離子水中。聚合物完全落解後，利用20毫升MC溶液重建凝血因子於小瓶中 (20,000早位）。將2·5毫升混濁溶液移至結晶培養1中。將A〇RC織物（約1克）片放在結晶培養皿中MC溶液上。織物在溶液中浸泡3分鐘後，隔夜冷;東乾燥培養m中之澄 -42- 本、·，氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418529 Α7 _ Β7 五、發明說明（4〇織物。形成極撓曲之補片。另外在真空中室溫下乾燥補然後如下所提般評估AORC/MC/凝血因子多孔補片之止血性。結果係提供於表5中。實例23 : 八〇此/八〇]\4(17凝血因子多孔補片製備：將1克獲自實例13之AOMC溶在99克去離子水中。聚合物完全溶解後，利用2〇亳升A〇MC溶液重建凝血因子於小缻中（20,000單位）。將2·5毫升混濁溶液移至結晶培養皿中。將A0RC織物（約i克）片放在結晶培養皿中AOMC落液上。織物在溶液中浸泡3分鐘後，隔夜冷滚乾燥培養皿中之Μ物。形成極撓曲之補片。另外在直空中室溫下乾燥補片。實例24 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 AORC/AOHEC/凝血因子多孔補片製備· 將1克依知、貝例3戶斤合成得到之AOHEC (MW=獅，獲自編罐在99克去離子水中。聚合物 _ AQHEc溶液重建凝血因子於小瓶中(20，_單位）。將2.5亳升混濁溶液移至結晶培、皿中。將A〇RC織物（約1克）片放在結晶培養皿τ AOHEC驗上。齡在溶液巾料3分鐘後，隔夜冷滚乾燥培養皿中之韻物。形成極—之補片。另外在真空養皿中 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公复

200418529 A7 五、發明說明（ B7 42 中室溫下乾燥補片。、二後如下所提般評估AORC/AOHEC/凝血因子多孔補片之止血性。結果係提供於表5中。不同材料在豬脾臟切口模型中之止血成效：料切臟切口模型進行不同材料之止血評估。將材脾臟上製1 f未X 1,5厘米矩形。以外科手術刀在豬的二卜固h5厘米長及〇·3厘米深之直線切 1幻4物品後，將數位填塞施予缺口上2 利用每次3〇秒額外施予數位填塞直二二= 訂鐘—織物一貫例26 : _ 不同:料在豬脾臟切π模型中及3G秒填塞之止血成效. 鳞經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣利用豬脾臟切口模型進行不同材料料切割成2.5厘米X丨.5厘米矩形”:千:二將材脾臟上製造-们.5厘米長及G.3 ^了刀在豬的 fain 衣 < 罝線切口。涛旦、4減物品後，將數位填塞施予缺口 1 :血評估。利用每次3。秒額外施予數位填二== 全止血為止。表5列出評估結果。表5 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2ΐ〇χ297公釐） 200418529 A7 五、發明說明（43

以 AORC 樣’ 實例12 2分鐘填塞 30秒填塞止血所需時間（杪） 15 實例16 187(n,l 1) 370(n-2)

貫例19 120(n=3) 230(:1=2) 187(n-3) 253(n=2) 21 t^22 實例24 外科紗布負控制組

如結果指示，本發明傷口敷: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製地，使用較高分子量水溶性聚合物】有效止血。特別對應補片可獲得較佳止血所需時間。C、Na及HEC)時，具有止血劑如凝血因子鍵結其上二而且如結果所指示，極快止血所需時間。 ♦明傷口敷料可獲得 ^127^ 根據本發明CORC/Na-CMC傷口敷料、 -45- 本紙張尺度適时國國家標準(CNS)A4規格⑵^297公製備： 200418529 A7 B7 五、發明說明 44 經濟部智慧財產局消費合作 4土印製知41〇克CMC之鋼鹽(Na-CMC，購自Aqualon)溶在 41公升無菌水中並移至承裝淺盤裏。將本文所述針織 C〇RC織物片切割成7英吋x7英吋（約6克)並小心地將其放在淺釦中N心CMC溶液上，小心避免任何氣泡侵入 CMC /谷液：針織c〇RC織物比：15 : 1)。將織物浸泡在水合物，谷液中Μ分鐘。然後以最小拉伸小心地將飽和織物知7拉起並放在撓曲高密度聚乙缔支撐板上（1 〇英忖 xl4夬吋χ〇·0133英吋）以連接飽和織物與支撐板邊緣。將鄰接邊緣固定在一起並在固定速率下以連續方式一起運送支接板及、、我物，同時在該板與織物之間保持一約度或更小<入射角以從飽和織物至支撐板產生足夠液壓以除去任何已陷在飽和織物與支撐板之間的氣泡。飽和織物完全 =至支撐板上後，將具有飽和織物安置其上之支撐板置於溫度^-50。(：之Usifrold(型號_SMm575，序號，16〇切冷凍、粟單元的搁板上。然後支撐板上之冷束飽和織物進行完整冷康乾燥循環。形成具有Na_CMC實質均勻分散在織物上並穿透之撓曲補片。在封裝前另在贼下乾燥補片4小時0 tiH 28^ CORC/Na-CMC對照傷口敷料之製備·· 將4U)克CMC之鈉鹽(Na_CMC，講自 q公升無菌水巾，，_移线盤。將本切述q m 織物片切劉成7英时x7英忖(約6克)並小心地將其放在淺 4 計

I -46- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格 (210x297 公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418529 五、發明說明（45 盤中Na-CMC溶液上而無陷入任何氣泡(Na_cM 針織暖織物比：15:1)。將織物浸泡m分鐘二物溶液飽和織物。織物飽和後立刻自容器及溶液中拉:。和織物並以手將其放在實例27所__型之撓曲j 度聚乙婦支撐板（1G英叶xM糾χ讀33射)上。=在將具有飽和織物放置其上之支撐板放在溫度近_5代後 Us編(型號-S麵575 ,序號·35)冷康乾燥單元= 板上。然後支撐板上之冷料和織物進行完整冷;東乾環。形成具有因陷人氣泡所造成之缺陷及Na_cMc不= 分散在織物上之撓曲補片。 ^ 實例29 : CORC/Na_CMC對照傷口敷料之製備：將410克CMC之鈉鹽(Na_CMC，購自Aquai〇e溶在 4i公升無菌水中’然後移至淺盤中。將本文所述針織 CORC織物片切割成7英忖χ7英忖(約6克），並小心地將其放在淺射Na_CMC溶液上而無陷人任何氣泡叫cmc 溶，：針織CORC織物比：15 : D。將織物浸泡[3分鐘以藉聚合物溶液飽和織物。織物飽和後立刻自溶液及容器中拉起飽和織物並以手將其移至撓曲高密度聚乙烯薄膜上然後將HDPE薄膜上之飽和織物放在溫度近之 Uslfr〇1d(型號-SMm575，序號-16035)冷凍乾燥單元的擱板上。然後薄膜(厚度小於〇.〇〇5英吋）上之冷凍飽和織物進行完整冷凍乾燥循環。形成具有陷入氣泡及Na_CMC不

200418529 A7

發明說明均勻分佈在針織CORC織物中之極撓曲補片。而且，由於冷凍乾燥期間薄膜之不安定性，缺陷係以，，線，，的形態呈現。實例30 : 傷口敷料在豬脾臟切口模型中之止血成效：利用豬脾臟切口模型進行根據實例27-29製得傷口敷料之止血評估並以標準止血傷口敷料作為標準。將材料切割成2.5厘米X 1.5厘米矩形。以外科手術刀在豬的脾臟上製造一個1·5厘米長及〇·3厘米深之直線切口。覆蓋測試物品後，將數位填塞施加在缺口上3〇秒。然後評估止血。利用每次30秒另外施加數位填塞直到達到完全止血為止。近100%測試物品在3分鐘内獲得止血係視為說明良好止血效力。表6列出評估結果。表6 敦Α之止血成效絰濟部智慧財產局員工消費合作社印製卜丨 _ ' · >4 ^ / 4 * ^ _ 樣品 1C 皿1 列 A 一_^_-3(分鐘）锿品百分比 4-7(分鐘） Surgicel Nu-Knit® 0% 100% S 織物_ _ 實例27 ____ 100% ----- ----- 100% _ 實例28 0% 100% _ 實例29 0% 100% -48- 5 尺張紙

200418529 A7 五、發明說明如表6指示，本發明方法所製得止血傷口敷料提供提供較快速止血，而這些藉慣用方法製得之敷料二似快速止血。 …敌供^

AjHJI ：水溶性寡糖之分析方法：將150.0毫克欲分析之已調理織物基板〇.5"x2"尺寸並放人試管中。以近3()毫升㉞或去離= 裝滿試管並將塞子放入試管。然後將該管餘存在7叱:斤 17-18小時。基材樣品經過具有粗或中孔隙度之多^近的破璃坩鍋過濾。將含有水溶性寡糖之濾液片碟中並蒸發至乾。在含有五氧化磷之絲器卻: 並秤重之。·下式計算水溶性寡_含量，部^物且Wt是殘留物與滤 %水溶性寡糖含量=[(Bf)/Wt]x 1 〇〇其中Bf是水溶性寡糖(滤液)的重量，液之總重量。經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製圖式簡單說明 (X75) 圖！是對照傷口敷料截面之掃描電子顯微影像 (X75) 圖2是對照傷口敷料第-面之掃描電予顯微影像 -49- 本氣張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418529 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣五發明說明（48) 圖3是對照傷口敷料截面之掃描電子顯微影像 (X75)。圖4是對照傷口敷料第一面之掃描電子顯微影像 (X75)。圖5是對照傷口敷料第二相反面之掃描電子顯微影像 (X75)。圖6是本發明傷口敷料截面之掃描電子顯微影像 (X75)。圖7是本發明傷口敷料截面之掃描電子顯微影像 (X150)。圖8是本發明傷口敷料第一面之掃描電子顯微影像 (X75)。圖9是本發明傷口敷料第二相反面之掃描電子顯微影像(X75)。圖10是本發明傷口敷料截面之掃描電子顯微影像 (X75)。圖11是本發明傷口敷料第一面之掃描電子顯微影像 (X75)。圖12是本發明傷口敷料第二相反面之掃描電子顯微影像(X75)。圖13是將飽和織物由聚合物溶液轉移至轉移支撐構件之俯視平面圖。圖14是將飽和織物由聚合物溶液轉移至轉移支撐構件之立視側面圖。 -50-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418529 A7 B7 五、發明說明（49 圖15是將飽和織物由聚合物溶液轉移至轉移支件之立視侧面圖。圖16a是根據本發明方法所製得傷口敷料之第一、平面圖。足罘面的圖16b是根據本發明方法所製得傷〇敷料之第二面的平面圖。圖16c是沿觀賞線16C-16C所見招擗士〜尼报據本發明方法所製得傷口敷料之放大片段側視圖。圖圖圖17a是對照方法所製得傷口义料之第一面的平面圖17b是對照方法所製得傷口敷料之第面的平面圖17c是沿觀賞線17C-17C所見對照方法所製得傷口敷料之放大片段側視圖。圖18a是對照方法所製得傷口敷料之第一面的平面圖圖18b是對照方法所製得傷口敷料之第二面的平面訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製圖18C是沿觀賞線·18C所見對照方法所製得傷口敷料之放大片段側視圖。圖19a是對照傷口敷料第一面之平面圖。圖19b是對照傷口敷料第二面之平面圖。圖19c是沿觀賞線19C-19C所見對照口傷口敷料之放大片段側視圖。 -51· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418529 A7 B7 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（5〇) 圖20是本發明含織物之傷口敷料表面的平面圖。圖21是如圖20所示本發明傷口敷料之不同元素的透〇圖式之代表符號簡單說明 10 織物 12 未塗佈魏基氧化再生纖維素纖維 14 纖維束 20 織物 22 第一面 23 纖維 24 相反面 26 聚合物 27 完好層 28 空洞 29 裂痕 30 織物 32 表面 33 針織纖維 34 相反面 36 聚合物 40 織物 42 表面 43 針織纖維 44 相反面 46 聚合物 60 容器 62 聚合物溶液 64 織物 64a 近端 64b 遠端 68 入射角 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418529 A7 B7 五、發明說明（51 ) 50 傷口敷料 52 表面 54 表面 72 過多聚合物積聚 74 缺陷 76 織物 78 表面 79 表面 80 織物 82 過多聚合物積聚 84 缺陷 85 缺陷 86 織物 88 表面 89 表面 90 織物 92 過多聚合物積聚 94 缺陷 96 織物 98 表面 99 表面 100 傷口敷料經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims

A B c D 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 200418529 六、申請專利範圍 1. 一種製造止血傷口敷料之方法，其包括：提供聚合物溶液，其包含水溶性或水可膨潤生物相容聚合物溶於該聚合物之溶劑中，提供具有第一面及與該第一面相反之第二面的織物基材，該織物具有可有效用作止血钳之性質並包含由生物相容聚合物製成之纖維，該織物基板與該聚合物溶液在可有效實質上均勻分散該聚合物溶液於該第一面及第二面上並穿透該織物基板的條件下接觸，在可有效保持該均勻分散在及整個該基板之條件下，將具有該聚合物溶液實質上均勻分散其中之該織物基板移至冷凍乾燥單元中；並冷凍乾燥具有該聚合物溶液分散其中之該織物；因此提供一種實質上均勻分散在該第一面及第二面並穿透該織物基板之多孔聚合物基質，該基質包含該冷凍乾燥水溶性或水可膨潤聚合物。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，該水溶性或水可膨潤聚合物係選自包含多糖體、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚胺、聚亞胺、聚酸胺、聚醋、聚醚、多核苷酸、多核酸、多胜肽、蛋白質、聚（氧化伸烷基）、聚硫酯、聚硫醚、聚乙烯、含脂質之聚合物組成之群。 3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該水溶性或水可 -54 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200418529 A8 B8 C8 _D8_ 六、申請專利範圍膨潤聚合物是一種多糖體。 4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中該多糖體係選自包含纖維素、纖維素衍生物、幾丁質、羧基甲基幾丁質、玻尿酸、玻尿酸之鹽類、海藻酸鹽、海藻酸、丙二醇海藻酸鹽、肝醣、葡萄聚醣、葡萄聚醣硫酸鹽、卡德蘭膠 (curdlan)、果膠、普路蘭（pullulan)、蒼耳燒、軟骨素、軟骨素硫酸鹽、羧基甲基葡萄聚醣、羧基甲基甲殼素、肝素、肝素硫酸鹽、乙酸肝素、乙i盛肝素硫酸鹽、皮膚素硫酸鹽、角蛋白硫酸鹽、鹿角菜膠、甲殼素、澱粉、直鏈澱粉、澱粉皮膜、聚-N-葡萄糖胺、聚甘露醣醛酸、聚葡萄糖酸酸、聚古羅糖酸酸(polyguluronic acid)及上列化合物之衍生物組成之群。 5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該多糖體包含羧基曱基纖維素鈉。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中在該傷口敷料中該羧基曱基纖維素鈉相對於該織物之重量比係從約1:99 至約20 : 80。 7. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該生物相容纖維包含膠原蛋白、海藻酸鈣、幾丁質、聚酯、聚丙烯、多糖體、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚胺、聚亞胺、聚醯胺、 -55 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418529 六經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A B c D 申請專利範圍聚醋、聚醚、多核苷酸、多核酸、多胜肽、蛋白質、聚 (氧化伸烷基）、聚伸烷基、聚硫酯、聚硫醚、聚乙烯、含脂質組成之群。 8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中該生物相容聚合物包含氧化多糖體。 9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該生物相容聚合物包含氧化再生纖維素。 10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該氧化再生纖維素包含醛改質氧化再生纖維素。 11. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該氧化再生纖維素包含羧基氧化再生纖維素。 12. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該生物相容聚合物包含魏基氧化再生纖維素。 13. 如申請專利範圍第12項之方法，其中在該織物基板與該聚合物溶液接觸之前，該織物基材係暴露在從約4°C至約90°C之溫度及從約10%至約90%之相對溼度下約1小時至約48個月。 -56 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200418529 A8 Βδ C8 _D8_ 六、申請專利範圍 14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該織物基材係暴露在從約18°C至約50°C之溫度及從約60%至約80%之相對溼度下約72小時至約366小時。 15. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該織物基材係暴露在約50°C之溫度及約70%之相對溼度下約168小時。 16. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該接觸是在含有該聚合物溶液及置於其中之該織物基質的容器中進行。 17. 如申請專利範圍第1項之方法，其中具有該聚合物聚合物溶液實質上均句分散其中之該織物基板的該轉移係藉轉移具有該聚合物溶液實質上均勻分散其中之該織物基板至支撐構件上並將具有該織物置於其上之該支撐構件放入冷凍乾燥單元中的方式進行，該支撐構件包含可有效實質上防止該織物基板在該轉移及該冷凍乾燥期間物理變形的性質。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中該支撐構件包含一聚合物。 19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中該支撐構件包含厚度為約50密耳至約200密耳之高密度聚乙烯板。 -57 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418529 A8 B8 C8 _D8_ 六、申請專利範圍 20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中該支撐構件包含厚度為約60密耳至約150密耳之高密度聚乙烯板。 21. 如申請專利範圍第17項之方法，其中將包含該聚合物溶液實質上均句分散其中之該織物基板以從約8英吋/分鐘至約2英吋/分鐘的速率移至支撐構件上並與該支撐構件接觸使該織物基板與該支撐構件間之入射角從約20°變化至約90°。 22. 如申請專利範圍第21項之方法，其中轉移速率為約7 英吋/分鐘，入射角為約45°。 23. 如申請專利範圍第1項之方法，另包括從具有該多孔聚合物基質實質上均勻分散在該第一面及該第二面上並穿透之該織物基板將該傷口敷料形成所需形狀的步驟。 24. —種傷口敷料，其係根據申請專利範圍第1項之方法所製得。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）