TW200412970A - Pharmaceutical composition comprising PDE 5 inhibitor and active ingredients - Google Patents

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200412970 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種包含破酴-狀^ 〜^ 一 S曰g母5 (PDE 5)抑制劑及其 它活性成份之醫藥組合物。 【先前技術】 PDE 5抑制劑為已知之醫筚活柯 商永，古性成份，例如，WO 01/77110 揭示8-喹啉黃嘌呤及異喹啉普過 l u & 1 至体汽示呤竹生物作為PDE 5抑 制劑。然而，先前技蓺中祐去％ Λ t , 引筏衣f亚未砰細探討其與其它活性成份 併用所產生之進步功效。 【發明内容】 本發明係有關下列化合物之組合，尤其是包含下列化合 物及其醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物： (a) PDE 5抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及 (b) 至少一種活性成分選自下列 (i) 抗糖尿病劑； 11]\4〇4〇_八還原酶抑制劑； (iii) 抗面血麼劑；及 (iv) 5-羥色胺吸收抑制劑（ssri) 或，於各情形，其醫藥上可接受之鹽。 PDE 5抑制劑包括式〗化合物

R2

O:\91\91111.DOC -6- 200412970 以自由態或鹽形式，其中 R1為Η或視情況以羥基、烷氧基或烷硫基取代之烷基， R2為Η、烧基、羥烷基、烷羰氧烷基、烷氧烷基、烷硫烷 基、烯基、環统烷基、雜環烷基、芳烷基其中之芳基視情 況稠合於5員雜環基，或視情況由一個以上之取代基取代， 選自烧氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、醯胺基、鹵素、 羥基、胺績醯基、烧胺績醯基、二烧胺讀醯基、烷績醯胺 基或二烷胺磺醯胺基， R3為Η或視情況以羥基、烷氧基或烷硫基取代之烷基， R4為Η或烷基， R5為喹啉基、異喹啉基或酮基二氫異喳啉基，視情況稠 合於5-員雜環基及視情況由一個以上之取代基取代，選自 鹵素、氰基、羥基、烷基、羥烷基、烷氧烷基、烷硫烷基、 烷氧基、烷硫基、烯基、烷氧羰基、炔基、羧基、醯基、 或N(R6)R7之基，視情況由一個以上之選自_素或烷氧基取 代，或具5或6環原子之雜芳基，經由環碳原子連接於所指 示之碳原子，及 R6與R7各分別為Η或視情況以羥基或烷氧基取代之烷 基，或R0與R7中之一為Η而另一者為醯基，或R6與R7與彼等 所連接之N原子一起表5-或6-員雜環基。 當本文使用”烧基”係指直鏈或分支烧基，其可為例如 C^Cio-烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、第二丁基、第三丁基、直鏈或分支戊基、直鍵或分 支己基、直鏈或分支庚基、直鏈或分支辛基、直鏈或分支

O:\91\91111.DOC 200412970 壬基或直鏈或分支癸基。較佳之烷基為Ci_C8_烷基。 當本文使用”烷氧基”係指直鏈或分支烷氧基，其可為例 WCi-Cw烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、 正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、直鏈或 分支戊氧基、直鏈或分支己氧基、直鏈或分支庚氧基、直 鏈或分支辛氧基、直鏈或分支壬氧基或直鏈或分支癸氧 基。較佳地，烷氧基為Ci-Cr烷氧基。 當本文使用”烷硫基”，可為(^至Ci(r烷硫基如甲硫基、乙 硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、第二丁硫基、異 丁硫基、第二丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基、 壬硫基或癸硫基。較佳之烷硫基為CiSC4_烷硫基。 當本文使用π烯基”意即直鏈或分支烯基，其可為例如 基如乙稀基、1-丙稀基、2 -丙稀基、ι_ 丁烯基、異 丁烯基、或直鏈或分支戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、 壬烯基或癸烯基。較佳之烯基為c2至c4-烯基。 當本文使用”環烷烷基”係指烷基例如匕至仏^烷基如上 文所述<^至（：1()-烷基之一，由C：3至Cs環烷基如環丙基、甲基 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲基環己基、二甲基 環己基、環庚基或環辛基取代。較佳地，環烷烷基為C3_C6_ 環烷基-CVCV烷基。 當本文使用”雜環烷基”指烷基例如Cl至C1(^烷基如上述 C1至C1o-烧基之一，由環中具l或2個選自N、0與s之雜原之 5-或6-員雜環基如吡咯基、吡咯啶基、呋喃基、嘧吩基、峨 啶基、哌啶基、咪唑基、咪唑啶基、吡唑啶基、喊喷基、 O:\91\91111.DOC -8- 200412970 嗎啉基、啰唑基或呋咕基。較佳地，雜環烷基為烷基 由環中具1或2個N或Ο原子或1個N原子及1個0原子之5-或 員雜環基取代。 當本文使用”芳烷基”意即C6-C1(r芳基-Ci-Cio烷基，且可 為例如上述烷基之一，尤其是^/厂烷基之一，由 笨基、甲苯基、二曱苯基或莕基取代。較佳地，芳烷基為 本基-C1-C4-烧基，尤其是爷基或2-苯乙基。 當本文使用”醯基”係指烷羰基，例如烷羰基，其 烧基可為上述烧基之一，視情況由一個以 上之鹵素原子取代；環烷羰基，例如c3-c8-環烷羰基，其中 C^C8*·環烧基可為例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 環庚基或環辛基；環中具1或2個選自N、0與S之5-或6-員雜 環羰基，如呋喃羰基或吡啶羰基；芳羰基例如c6-Cig_芳羰 基如苯醯基；或芳烷羰基例如C6SCl(r芳基_Ci_C4烷羰基如 苄羰基或苯乙羰基。較佳之醯基gCi-Cr烷幾基。 菖本文使用快基係指直鍵或分支快基，例如C 2至C 6 «烛· 基如乙炔基、炔丙基、2-丁炔基、戊炔基或己炔基。較佳 地，炔基為c2-c4-炔基。 當本文使用务基’係指單價碳環芳基，例如C 6 _ c〗G _芳美， 如苯基、由一個以上，例如i、2或3個Ci_Cr烷基或茶基取 代之苯基。較佳地，芳基為苯基。 當本文使用”具5或6環原子之雜芳基”係指卜2或3個環原 子選自Ν、Ο與S之5或6個環原子之單價芳族雜環基，如吡 咯基、呋喃基、嘧吩基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑 O:\91\91111.DOC -9- 200412970 基、吟σ坐基、異巧唾基、隹σ坐基、異隹嗤基、二遠σ坐基、 三噻唑基、呋咭基、吡畊基、嘧啶基或三畊基。 於烷胺基、二烷胺基、醯胺基、二烷胺磺醯胺基、烷羰 基、烷羰氧基、烷氧羰基、羥烷基、烷硫烷基及烷氧烷基 中’若適當’該烷基、醯基或烷氧基具上述之意義。 當本文使用’’鹵素，，可為F、Cl、Br或I ;較佳地為F、€1或 Br 〇 於R5為4琳基、異喹琳基或酮基二氳異喹啉基之5 _員雜 環’可視情況，例如稠合於環中具1或2個雜原子之5_員雜 環，該雜原子可選自〇、N&S。此雜環之實例包括吡咯、 吡咯啉、吡咯啶、呋喃、二氫呋喃、四氫呋喃、嘧吩、二 氫嘧吩、四氫嘧吩、咪唑、咪唑啉、咪唑啉啶、吡唑、吡 嗤淋、峨嗅淋咬、二氧戍環、崎嗤、異巧唾、違唾及異碟 唾環。較佳地，5-員雜環為具2個雜原子之較好為2個〇或2 個N原子，尤其疋2個〇原子之飽和環。 為峻琳基之R5可為2 _ ρ奎琳基、3 - ρ奎琳基、4 - η奎琳基、5 _ 喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基或8-喳啉基，較好為4-喳啉基、 5-喹啉基或8-喹啉基。為異喹啉基之R5可為^異喹啉基、3-異峻琳基、4 -異峻琳基、5 -異峻淋基、6 -異邊琳基、7 -異峻 啉基或8-異喹啉基，較佳為丨_異喳啉基或4-異喳啉基。本發 明之尤佳具體實施例中，R5為4-異喹啉基。 為經取代峻琳基或異p奎琳基之r5，較好由1、2、3或4個 上述取代基，尤其是2或3個上述取代基取代。較佳之經取 代4-異喹啉基較好於異喹啉環系之^及/或6•及/或7_及/或 O:\91\91111.DOC -10- 200412970 8 -位取代。 於本發明之尤佳具體實施例中，R5為式II之喳啉基， R13

或式III之異喹琳基

III 式中R8、R9、R10、R11、R12與尺13各分別為Η或取代基， 選自鹵素、氰基、羥基、烷基、羥烷基、烷氧烷基、烷硫 烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、烷氧羰基、炔基、羧基、 醯基、式N(R6)R7之基、視情況由！個以上之選自鹵素或烷 氧基之取代基取代之芳基，或具5或6個環原子之雜芳基， 或R11與R12與彼等所連接之c原子一 丁丁 起表％中具2個〇或>^原 子之5員雜環基，及R6與R7如上文所定義。 為酮基二氫異喳啉基之R5較好於 、衣N原子之鄰位，較好於 異喹啉系之1位具酮基。較佳地鳋出 、 、、二田％>^原子之間位之環 原子連接於式I分子之其餘部分。 尤佳之醐基二氫異峻 為式IIIA 木基 O:\91\91111.DOC -11 - 200412970

0 R13 式中R10、R11、R12與R13如上文所定義，及Ra為11或CVC4-烧基。 於自由態或鹽形式之式I化合物中，較佳為那些R1為Η或 視情況由羥基、CVC4-烷氧基或cvcv烷硫基取代之cvcv 烧基， R2為H、CVC8-烷基、羥基-CVCV烷基、（VCV烷羰氧基 -Ci-CV烷基、Cl_c4-烷氧基-Cl-C8-烷基、Ci_c4_烷硫基 Ci-Cg-烧基、C2-C4-炸基、Cs-Cg-環烧基-C1-C4-烧基、雜環 基-C^C：4-烧基，其中雜環基為環中具1或2個選自N與〇原子 之雜原子之5-或6-員雜環基，苯基-C^CU·烷基，其中苯基 視情況由一個以上之選自Cl-C4_烷氧基、胺基、Ci-C4-烷胺 基、二（CVCV烷基）胺基、CrCV烷羰胺基、鹵素、CVCV 烧石KS&fe基或二（q-C4-烧基）胺績醯胺基之取代基取代，及 視情況稠合於環中具2個Ο或2個N原子之5-員雜環， R3為η或視情況由羥基、Ci_C4-烷氧基或〇1<4_烷硫基取 代之cvc4_烷基， R為11或CpCV烧基， 人R為喹啉基、異喳啉基或酮基二氫異喳啉基，視情況稠 口於裱中具2個〇或2個1^原子之5_員雜環基，及視情況由i

O:\91\91111.DOC 200412970 個以上之選自i素、氰基、羧基、羥基' Ci<4_烷基、羥基 -CVC4-烧基、氧基统基、Ci-c4-烧硫基 -CVCU·烧基、CVCV烧氧基、Cl-C4-烧硫基、c2_C4_稀基、 C2_C4_快基、Ci-C4·烧幾基之取代基取代， -n(r6)r7基或視情況由一個以上之選自_素或Ci_C4-烷 氧基之取代基取代之苯基，及 R與R各为別為11或(：1-(：4-烷基，視情況由羥基或烷氧基 取代，或R6與R7中之一為H，而另一者為Ci_C4_烧㈣，或 R6與R7與彼等所連接之N原子一起表環中具1或2個N原 子，且視情況具1個〇原子之5_或6_員雜環基。 式I化合物中，另外較佳者為其中 R1為Η或（VCV烷基，R2為h、CVC8_烷基、羥基 烧基、cvcv烧幾氧基-Cl_C8_烧基、C2_C4_烯基、C3_C8環 烷基-C^-C4-烷基、雜環基/广匕-烷基，其中雜環基為環中 具1個N或Ο原子之5_員雜環基，苯基_Ci_C4_烷基，其中苯 基視情況由1或2個選自Cl-C4_烷氧基、胺基、Ci-C4-羰胺 基、氯、溴、c^cu-烷磺醯胺基或二（Ci_C4•烷基）胺磺醯胺 基之取代基取代’及視情況稠合於環中具2個〇原子之5 _員 雜環， R3 為 11或(：1-(：4-烷基， R4為烷基， R5為式II之喹啉基、式m之異喹啉基或式ΠΙA之酮基二氫 異喹啉基，其中R8、r9、Rl〇、Rll、r12與r13各分別選自Ή、 i素、氰基、羧基、羥基、Cl_c4-烧基、羥基-Ci_c4_烷基、 O:\91\91111.DOC -13- 200412970

CrCV烷氧基-Cl-C4_烷基、Ci_c4_烷硫基_CrC4-烷基、 Ci-C4-烧氧基、Ci-CV烧硫基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、 CVCV烷羰基、-N(R6)R7基或視情況由i或2個選自齒素或 Ci-C4·烧氧基之取代基取代之，或^^與尺^與彼等所連接之 c原子一起表環中具2個〇原子之5-員雜環基，及 R6與R7各分別為Η或視情況由羥基或烷氧基取代之 CVCV烷基，或y與…中之一為Η，而另一者為Ci-(V烷羰 基，或 R與R與彼等所連接之N原子一起表環中具丨或^個N原 子或1個N原子及1個〇原子之6_員雜環基。 於上述另外較佳之化合物中，尤佳之化合物通常為其中 之R5為式in之異喳啉基，其中R8為H、c广c4_烷基、鹵素、 氰基、_N(R )R7，其中…與^分別為Ci_C4_烷基，或r6與R7 與彼等所連接之N原子一起表環中具丨或2個N原子或丨個n 原子及1個〇原子之6_員雜環基，或由1或2個匕<4_烷氧基取 代之苯基； 、R與R各分別為H'C^C4-烷基或鹵素；R11與R12各分別 為H、_素、氰基、羧基、經基、Ci_C4_烧基、a々燒氧 基或C^C4炔基，或以^與…2與彼等所連接之〇原子一起表環 中具2個〇原子之％員雜環；及尺丨3為或鹵素。 尤佳之式I化合物為下文實例中所述者。於此等之中更佳 者為實例 7、10、15、35、45、49、55、6〇、68及7〇。土 根據本發明較佳之組合為刪5抑制劑與抗糖尿劑、抗高 血壓劑與抗糖尿劑及抗高血壓劑兩者，尤其與本文所揭=

O:\91\91111.DOC -14- 200412970 之較佳活性成分之組合。

(aliskiren)、氟伐他〉丁（fiuvastatin)、匹伐他汀（pitavastatin)、 雙氣氯p塞呼、分別為世界專利W〇 98/19998及WO 00/34241 之貫例1之實例3 0??〜抑制劑、那格列奈（1^6§1丨11丨(^)、瑞 格列奈（repaglinide)及二甲雙胍。 本專利說明書與申請專利範圍中使用之用詞”至少1種活 性成分’’意即PDE 5抑制劑與來自一群以上，較好2或3群活 性成分之1種以上，較好2或3種活性成分之組合。 酸、對羥基苯甲酸、1 _ 磺酸如甲績酸或苯石黃酸 受之鹼鹽包括金屬鹽， 鉀、鱔或i弓鹽，及與產 式I化合物可以鹽，尤其是醫藥上可接受之鹽形式。式工 化合物之醫藥上可接受之酸加成鹽包括有機酸例如氫鹵酸 如氫氟酸、鹽酸、氳溴酸或氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸之 鹽；及有機酸例如脂族單羧酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、 丙馱14 丁敲、知叔羥基酸如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果 酸、二羧酸如馬來酸或琥珀酸、芳族羧酸如苯甲酸、對氯 苯甲酸、二苯乙酸或三苯乙酸、芳族經基酸如鄰經基苯甲 羥基莕-2-羧酸或3_羥基莕_2_羧酸及

之鹽形成製程，自 :啶之鹽。此等鹽之製備，可藉由已知 由態式1化合物或其他之式I化合物之鹽

O:\91\91111.DOC -15- 200412970 為之。 於本發明之内文中亦佳之PDE 5抑制劑為西地那非 (sildenafil)、伐地那非（vardenafil)及他達那非（tadalaHl)或 於任何情形，以醫藥上可接受之鹽之形式。尤佳者為市售 之PDE 5抑制劑，例如VIAGRA®，其為檸檬酸西地那非且 可以此形式投藥。 抗糖尿病劑包括胰島素分泌增進劑，其為具促進自胰之 /5 -細胞分泌胰島素之性質之活性成分。胰島素分泌增進劑 之實例為雙縮胍衍生物，例如二甲雙胍或若適當，為其醫 藥上可接受鹽，尤其其鹽酸鹽。其他胰島素分泌增進劑包 括磺醯脲（SU)，尤其那些經由細胞膜中之SU受體傳遞胰島 素分泌信號促進自胰之/3 -細胞分泌胰島素，包括（但不限於） 甲苯磺丁脲；氯磺丙脲；甲磺氮萆脲；醋磺環己脲；4-氯 -N-[(l-吡洛啶胺基）羰基]-苯磺醯胺（糖績吡脲 (glycopyramide);優降糖（glibenclamide)(格來布雷 (glyburide));格列克拉峨嗪（gliclazide) ; 1-丁基-3-間胺基 苯石黃醯脲；胺續丁脲；格列波奴來（glibonuride);格列p比嗪 (glipizide);格列銅（gliguidone);格列派特（glisoxepid);格 列魂峻（glybuthiazole);格列布嗤（glibuzole);格列己脲 (glyhexamide);格來味唆（glymidine);格列平脲 (glypinamide);苯丁酸胺；及甲苯環己胺績酿或其醫藥上 可接受之鹽。 胰島素分泌增進劑另包括短效胰島素分泌增進劑，如下 式之苯丙胺酸衍生物那格列奈（nateglinide)[N-(反-4 -異丙 O:\91\91111.DOC -16- 200412970 壞己羰基）-D-苯丙胺酸（參見歐洲專利EP 196222及EP 526171)

及瑞袼列奈（repaglinide)[(s)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基 哌啶基）苯基]丁基]胺基]-2-酮乙基}苯甲酸]。瑞格 列奈揭示於歐洲專利ΕΡ 589874、ΕΡ 147850 Α2，尤其61頁 之實例11及歐洲專利ΕΡ 207331 Α1。其可以市售之形式投 桌’例如商標名諾弗諾姆（N〇voNormTM);二水合（2S)_2 -爷 基順六氫-2-異吲哚啉羰基兴丙酸鈣（米格列奈 mitiglinide)，參見歐洲專利EP 507534)。另外，新一代SUs 之代表如格列美脲（glimepiride)(參見歐洲專利EP 31058); 以自由態或醫藥上可接受之鹽形式。用詞那格列奈同樣地 包括結晶修飾物，如分別揭示於歐洲專利Ep 0526171 B1或 美國專利113 5,488,510’其標題物質，尤其有關結晶修飾物

為乃，使用B-或Η-型， 戈商才示名史塔力斯 之鑑別、製造及特性化，併入本文供參考，.尤其該美國專 利之申請專利範圍弟8至10之標韻必7哲，士 0a . 飾物）以及歐洲專利ΕΡ 關之參考，其標題物質 別、製造反特性化。較佳地，於本發明，放m 更佳地為Η-型。那格列奈可以市售例如 O:\91\91111.DOC -17- 200412970 (STARLIX)™之形式投藥。 胰島素分泌增進劑同樣地包含長效胰島素分泌增進劑 DPP-IV抑制劑、GLP-1及GLP-1拮抗劑。 DPP-IV負責使GLP-1失活。更特定言之，DPP-IV產生 GLP-1受體拮抗劑且因此縮短生理學上對GLP-1之反應。 GLP-1為胰之胰島素分泌之主要刺激劑，且對葡萄糖處置具 直接有利之作用。 DPP-IV抑制劑可為肽或較好非為肽的。DPP-IV抑制劑於 各情形一般性及特別地揭示於例如世界專利WO 98/19998 ，德國專利DE 196 16 486 A1、世界專利WO 00/34241及 WO 95/15309，於各情形，尤其於化合物之申請專利範圍及 工作實例之最後產物、最後產物之主題物質、醫藥製劑及 申請專利範圍併入本文供參考。較佳者為特別分別揭示於 WO 98/19998之實例3及WO 00/34241之實例1之化合物。 GLP -1為促胰島素蛋白質，其例如由W.E. Schmidt等人述 於Diabetologia 28, 1985· 704-707，及於US 5,705,483 中。

當本文使用用詞’’GLP-1激動劑”意指GLP-l(7-36)NH2i 變異體及類似物，其特別揭示於美國專利US 5，120,712、 1；3 5，1 18,666、1；8 5,512,549、世界專利界0 91/11457及由 C. Orskov 等人揭示於 J. Biol· Chem. 264 (1989) 12826。用 nGLP-l激動劑”包括化合物，尤其是如GLP-l(7-37)，其 中化合物Arg36之羧基末端醯胺官能度於GLP-1(7-36)NH2* 子之第37位以Gly代替，及其變異體與類似物包括 GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙醯基LYS9-GLP O:\91\91111.DOC -18- 200412970 -1(7-37)、LYS18-GLP-1(7-37)特別是（}1^-1(7-37)011、¥八1/- GLP-1(7-37)- GLY8-GLP-1(7^3 7). THR8-GLP-1 (7-37)' MET8-GLP-1(7_37)及4-咪唑丙醯基_GLJM。尤佳者亦為GLp激動 劑類似物’衛仙啶（exendin-4)，其由Greig等述於

Diabetologia 1999, 42, 45_5〇 〇 胰島素增敏劑恢復受損之胰島素受體機能，降低胰島素 耐抗性結果增進胰島素敏感性。 適i之胰島素增敏劑為例如適當之低血糖p塞唾唆二酮衍 生物（革列酮（glitazone))。 適當之革列酮為例如心二氫_2_(苯曱基苯 并吡喃-6-基）-甲基噻唑啶_2,4-二酮（恩革列酮 (englitazone)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噚唑基）-1-酮丙 基）-苯基]-甲基卜嘧唑啶_2,4_二酮（達革列酮 (darglitazcme)、5_{[4_(1_甲基-環己基）甲氧基]苯基}甲基）_ 口塞唾 °疋-2,4-—酮（環革列酮（cigHtaz〇ne)、5_{[4-(2_(1_4丨口果 基）乙氧基）苯基]甲基} - π塞唾唆_2,4_二酮（DRF2189) ' 5-{4-[2-(5_曱基-2-苯基-4-噚唑基）-乙氧基]芊基卜噻唑啶 -2,4-一酮（BM-13.1246)、5-(2-莕石黃醯基塞哇唆_2,4_二酮 (八¥-31637)、雙{4-[(2,4-二酮基_5_嘧唑啶基）甲基]苯基}甲 烷（YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-吟唑基）-2-羥乙氧基] 苄基}_嘧嗤啶-2,4-二酮（AD-5075)、5-[4-(1-苯基小環丙幾 胺基）-苄基]•嘍唑啶-2,4·二酮（DN-108)、5-{[4-(2-(2,3-二筒 W嗓-1-基）乙氧基）苯基]甲基卜p塞嗤ϋ定-2,4-二酉同、 氯-苯基）-2-丙快基]-5-苯磺酿基）隹吐σ定-2,4-二S同、5-[3-(4- O:\91\91111.DOC -19- 200412970 氣苯基）_2-丙炔基]-5-(心氟苯磺醯基）嘧唑啶_2,4-二酮、 5_{[4-(2-(甲基_2_吡啶胺基 > 乙氧基）苯基]甲基卜噻唑啶 -2,4_ 一酮（羅革列酮）(r〇siglitazone)、5_{[4-(2-(5-乙基-2-吡 疋基）乙氣基）苯基]_甲基}p塞峻淀_2,4_二酮（皮革列酮 (pi〇gHtaz〇ne)、5-{[(4·(3,4-二氫 _6_ 羥基-2,5,7,8-四甲基-2H -1-苯并咐喃-2-基）甲氧基）_苯基]_甲基}_嘧唑啶-2,4_二酮 (唑革列酮（trogiitazone)、5_[6_(2_氟_芊氧基）莕_2_基甲基]_ 嘧唑啶-2,4_二酮（MCC555)、5-{[2-(2•莕基）-苯并嘮唑_5_ 基]-甲基}噻唑啶_2,4_二酮（Τ·174)及5-(2,4-二酮嘧唑啶_5_ 基甲基）-2 -甲氧基_Ν-(4-三氟甲爷基）爷醯胺（KRP2 9 7)。較佳 者為皮革列酮、羅革列酮及唑革列酮。 其他抗糖尿病劑包括胰島素信號途徑調節劑，如蛋白路 胺酸磷酸酶（PTPases)抑制劑、抗糖尿病非小分子模擬化合 物及麵胺酸-果糖_6_磷酸醯胺基轉移酶（GFAT)抑制劑；影響 調節不良之肝葡萄糖產生之化合物，如葡萄糖_6_磷酸酶 (G6Pase)抑制劑、果糖义卜雙磷酸酶（IM，6_BPase)抑制劑、 肝糖鱗S藍酶（GP)抑制劑、胰島高血糖受體拮抗劑及填酸稀 醇丙酮酸羧激酶抑制劑（PEPCK);丙酮酸脫氫酶激酶（PDHK) 抑制劑；胃排空抑制劑；胰島素；GSK-3抑制劑；類維生 素Χχ體（RXR)激動劑；泠_3 AR激動劑；解偶聯蛋白激動 劑（UCPs);非革列酮型Ppar r激動劑；雙型PPAR T /PPAR α激動劑；抗糖尿病含釩化合物；腸促胰島素激素，如類 胰高血糖素肽-l(GLP-l)及GLP-1激動劑；/?-細胞味唑淋受 體拮抗劑；米革列醇（miglit〇l);及α 2_腎上腺素能拮抗劑； O:\91\91111.DOC -20- 200412970 其中活性成分，於各情形以自由態或醫藥上可接受鹽之形 式存在。 本文所定義之用詞”胰島素傳訊途徑調節劑”尤其有關 PTPase抑制劑、抗糖尿病非小分子模擬化合物及GFAT抑制 劑。 ”PTPase抑制劑”之實例，包括但不限於揭示於美國專利 第6,057,316號、美國專利第6,001，867號、世界專利WO 99/58518、WO 99/58522、WO 99/46268、WO 99/46267、 WO 99/46244、WO 99/46237、WO 99/46236、WO 99/15529 · 及由 Poucheret等述於Mol· Cell· Biochem· 1998，188，73-80 中者。 本文所定義之用詞”抗糖尿病非小分子模擬化合物”意指

揭示於 Science 1999，284; 974-97，尤其 L_783,281 及 WO 99/5 8127，尤其CLX-901中之化合物。 ’’GFAT抑制劑’’之實例包括而不縣於揭示於Mol· Cell. Endocrinol· 1997, 135(1)，67-77 中者。 鲁 本文所定義之用詞，’影響調節不良之肝葡萄糖產生之化 合物’，係尤其有關葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase)抑制劑、果糖 -1，6-雙磷酸酶（F-l，6-BPase)抑制劑、肝糖磷醯酶（GP)抑制 劑、胰島高血糖受體拮抗劑及磷酸稀醇丙酮酸羧激酶抑制 劑（PEPCK)。 本文所用之用詞，，G6Pase抑制劑’’意即藉減少或抑制 G6Pase活性降低或抑制肝之葡糖異生作用之化合物或組合 物。此等化合物之實例揭示於WO 00/14090、WO 99/40062 O:\91\91111.DOC -21 - 200412970 、WO 98/403 85、歐洲專利EP 682024 及 Diabetes 1998, 47, 1630-1636 。 本文所用用詞’’F-l,6-BPase抑制劑”意指藉減少或抑制 F-l，6-BPase活性，降低或抑制肝之葡、糖異生作用之化合物 或組合物。此等化合物之實例揭示於世界專利WO 00/14095 、WO 99/47549、WO 98/39344、WO 98/39343 及 WO 98/39342 ° 本文所用用詞’’GP之抑制劑”意即藉減少或抑制· GP之活 性而降低或抑制肝之肝糖異生作用之化合物或組合物。此 等化合物之實例揭示於歐洲專利EP 978279、美國專利第 5,998,463號、世界專利^¥0 99/26659、歐洲專利丑卩846464、 世界專利 WO 97/31901、WO 96/39384、WO 96/39385 及尤 其述於Proc. Natl· Acad· Sci USA 1998, 95，1776-1781 中之 CP_91149 。 本文使用用詞’’胰高血糖素受體拮抗劑”，尤其有關述於 世界專利WO 98/04528中之化合物，尤其ΒΑΥ27-9955，及 述於Bioorg Med· Chem· Lott 1992, 2, 915-918，尤其0卩-

99, 711，J· Med· Chem. 1998, 41，5150-5157，尤其 NNC 92-1687,及 J· Biol· Chem. 274; 8694-8697,尤其 L_168,049 中者，及揭示於美國專利US 5,880,139、WO 99/01423、US 5,776,954、WO 98/22109、WO 98/22108、WO 98/21957及 WO 97/16442。 本文使用用詞"PEPCK之抑制劑”意即藉減少或抑制 PEPCK之活性而降低或抑制肝之葡糖異生作用之化合物或 O:\91\91111.DOC -22- 200412970 組合物。此等化合物之實例揭示於美國專利第6，0 3 0，8 3 7 5虎 及 Mol. Biol. Diabetes 1994，2，283-99。 本文使用用詞’’PDHK抑制劑’’意即丙酮酸脫氫酶激酶之 抑制劑，包括但不限於由Aicher等於J. Med· Chem. 42(1999)， 2741-2746所揭示之化合物。 π胃排空之抑制劑”之實例，除GLP-1外包括而不限於揭示 於 J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 85(3)，1043-1048 中者， 尤其 CCK-8 及於 Diabetes Care 1998; 21; 897-893 中，尤其是 殿粉經絡質及其類似物，例如普南林肽（Pramlintide)。澱粉 經絡質亦由 0· G· Kolterman等人述於Diabetologia 39, 1996, 492-499 ° 胰島素購自不同供應商，不同之商品名例如柏胰島素 (Berlinsulin©)(Berlin-Chemie)、富母騰島素（Huminsulin© (Eli Lilly)、胰島素阿特拉匹（Insulin Actrapid© (Novo Nordisk)或胰素曼（Insuman©)(Aventis) 0 ’’GSK-3之抑制劑’’之實例，包括而不限於揭示於世界專利 WO 00/21927及 WO 97/41854 中者。 "RXR激動劑’’意即當與RXR均二聚物或雜二聚物併用 時，增加RXR之轉錄調節活性（當以精於此道者已知之測定 法測定時）之化合物或組合物，包括但不限於美國專利第 4,981，784、5,071，773、5,298,429、5,506，102、世界專利 WO 89/05355、WO 91/06677、WO 92/05447、WO 93/1 1235、 WO 95/18380、PCT/US 93/04399、PCT/US 94/03795及 CA 2,034,220中所述，或揭示之丨’共同轉染（co-transfection)’’或’’ O:\91\91111.DOC -23- 200412970 順-反（cis-transVWU定法，將其併入本文供參考。其包括而 不限於活化RXR超過RAR之化合物（亦即RXR專一性激動劑） 及活化RXR與RAR之化合物（亦即泛（pan)激動劑）。其亦包 括活化某一細胞脈絡而非其他者之中之RXR之化合物（亦 即部分激動劑）。揭示或述於下面刊物、專利及專利申請案 中具RXR激動劑活性之化合物，將其併入本文供參考：美 國專利編號 5,3 99,586及 5,466,861、WO 96/05165、PCT/US 95/16842、PCT/US 95/16695、PCT/US 93/10094、WO 94/15901、PCT/US 92/11214、WO 93/11755、PCT/US 93/10166、PCT/US 93/10204、WO 94/15902、PCT/US 93/03944、WO 93/21146、省申請案 60,004,897 及 60,009， 884、Boehm·等人，J. Med. Chem· 38 (16): 3146-3155, 1994、 Boehm等人，J· Med· Chem· 37(18): 2930-2941，1994, Antras 等人，J· Biol· Chem· 266:1157-1161 (1991)、Salazar-Olivo 等人，Biochem· Biophys. Res. Commun· 204: 157-263 (1994) 及 Safanova，Mol. Cell· Endocrin· 104: 201-211 (1994)。RXR 專一性激動劑包括而不限於LG 100268(亦即 2-[1_(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2_蓁基）-環丙基]_吡啶 -5_ 羧酸）及 LGD 1069(亦即 4-[(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8_四 氫-2-莕基）-2-羰基]-苯甲酸）及其類似物、衍生物與醫藥上 可接受之誼。LG 100268及LGD 1069之結構與合成揭示於 Boehm等人，J. Med. Chem· 38(16):3 146-3 155, 1994，將其 併入本文供參考。泛激動劑包括而不限於ALRT 1057(亦即 9-順維生素A酸）及其類似物、衍生物與醫藥上可接受之鹽。 O:\91\91111.DOC -24· 200412970 Μ β -3 AR之激動劑’’實例包括而不限於CL-316,243 (Lederle Laboratories)與揭示於 WO 99/29672、WO 98/32753、WO 98/20005、WO 98/09625、WO 97/46556、 WO 97/37646及美國專利第5,705,5 15號者。 本文使用用詞.’’UCPs之激動劑f’意即UCP-1之激動劑，較 好UCP-2更佳為UCP-3。UCPs揭示於Vidal-Puig等人， Biochem. Biophys. Res. Commun.5 Vol. 235(1) pp. 79-82 (1997)。此等激動劑為增加UCPs活性之化合物或組合物。 非革列酮型PPAR r激動劑尤其為N-(2-苄醯苯基）-L-酪 胺酸類似物，例如G1-262570及JTT501。 本文使用用詞PPAR r /PPAR α激動劑’’意即同時為PPAR r及PPAR α激動劑之。較佳之雙重PPAR r /PPAR α激動劑 尤其為ω -[(酮喳唑啉烷氧基）苯基]烷酸酯及其類似物、述 於美國專利6,054,453實例22之化合物；尤其是化合物 DRF-554158，亦定名為DRF 4158，述於WO 99/20614具下 列結構：

O:\91\91111.DOC -25- 200412970 及由 Fukui 述於 Diabetes 2000, 49(5)，759-767 中之化合物 NC-2100。 較佳地，”抗糖尿病之含飢化合物”為生理上可耐受之雙 牙團單質子之螯合劑釩複合物，其中該螯合劑為α _經基對 吡喃酮或α _羥基吡啶酮，尤其揭示於美國專利5,866 563之 實例中者（其工作實例藉此併入供參考），或其醫藥上可接受 之鹽。 本文使用用詞π腸促胰島素激素”特別有關於類胰高血糖 素肽-l(GLP-l)或GLP-1激動劑。 _ 本文使用用詞’’ /3 -細胞咪唑淋受體拮抗劑”意即如述於 WO 00/78726 及 Wang 等人於 J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996 278, 82-89之化合物，例如PMS 812。 米革列醇（miglitol)為（2心3!1，411，58)-1-(2-羥乙基）-2-(經 甲基）-3,4,5-哌啶三醇且述於US 4,639,436。1-脫氧野芄黴素 衍生物米革列醇可以其市售例如商DIASTABOL 50TM型式 投藥。 φ ’’α 2-腎上腺能拮抗劑’’之實例包括而不限於述於Diabetes 36，1987，216-220 之米達革列嗤（midaglizole)。 胰島素傳信號途徑調節劑、影響調節不良之肝葡糖產 生、丙酮酸脫氫酶激酶（PDHK)抑制劑、胃排空抑制劑、 GSK-3之抑制劑、類維生素A之X受體（RXR)激動劑、/3 _3 AR 之激動劑UCPs之激動劑、非革列酮型ppAR τ激動劑、雙重 PPAR τ /PPAR α激動劑、抗糖尿病之含釩化合物、腸促胰 島素激素、泠-細胞咪唑啉受體拮抗劑、米革列醇及α 2-腎 O:\91\91lll.DOC -26- 200412970 上腺能拮抗劑於各情形一般性及特別地揭示於上面引用之 文件，於各情形特別地揭示於化合物申請專利範圍及工作 實例之最後產物中，最後產物之主題物質、醫藥製備物及 申請專利範圍，於參考此等出版物後併入本文。同樣地包 含於内的有對應之立體異構物及對應之晶體修飾物例如媒 合物與多形物，其中所揭示者亦包括其所有可應用之醫藥 上可接受之鹽。 任何精於此道者，完全可以鑑別活性劑，及基於所引用 之參考資料，同樣地可以製造及測試醫藥上之指示與活體 外及活體内之標準試驗模型中之性質。 HMG-Co-A還原酶抑制劑（亦稱為/5 -羥基-/3 •曱基戊二醯 基辅酶A還原酶抑制劑）已知為那些活性劑，可用來降低血 中脂肪含量包括膽固醇，尤其LDL-膽固醇。 HMG-Co-A還原酶抑制劑之一類包括具不同結構特性之 化合物。例如，可提之化合物係選自阿托伐他汀 (atorvastatin)(參見EP 680320)、西立伐他汀（cerivastatin) (參見EP 491226)、氟伐他汀（參見US 5354772)、匹伐他汀 (pitavastatin)(參見 EP 304063)、洛伐他汀（lovastatin)(參見 EP 22478)、普伐他汀（pravastatin)(參見 UK 2077264)、囉伐 秀克他汀（rosuvastatin)(S 4522)(Wantanabe M.，Bioorganic and Medicinal Chemistry (1997) Vol. 5(2) pp，437-444)及辛 伐他汀（simvastatin)(參見EP 33538)，或於各情形，包括其 醫藥上可接受之鹽。 較佳之HMG-Co-A還原酶抑制劑為那些已上市之劑，較佳 O:\91\91111.DOC -27- 200412970 為氟伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀及匹伐他 汀，或於各情形，包括其醫藥上可接受之鹽。 抗高血壓劑包括血管緊張素轉化酶抑制劑（ACE-抑制劑） 及ATi受體拮抗劑。以ACE抑制劑中斷血管緊張素藉酵素降 解成血管緊張素II，為調節血壓之成功之變化法，且因此亦 可得治療充血性心衰竭之治療法。 ACE抑制劑之一類包括具不同結構特性之化合物。例 如，可提及選自阿拉西普利（alacepril)(參見EP 7477)、那普 利（參見EP 72352)、那普利鹽（benazeprilat)(參見EP 72352)、卡普利（captopril)(參見US 4105776)、西洛那普利 (ceronapril)(參見 EP 229520)、西拉雜普利（cilazapril)(參見 EP 94095)、地拉普利（delapril)(參見EP 51391)、衛那拉普 利（enalapril)(參見 EP 12401)、伊那普利（enaprilat)(參見 EP 12401)、福辛普利（fosinopril)(參見EP 53902)、咪璉普利 (imidapril)(參見 EP 95 163)、賴諾普利（lisinopril)(參見 EP 12401)、莫替普利（moveltipril)(參見 ZA 82/3779)、培 i朵普 利（perindopril)(參見 EP 49658)、奎那普利（quinapril)(參見 EP 49605)、雷米普利（ramipril)(參見 EP 79022)、螺普利 (spirapril)(參見 EP 50800)、鐵莫卡普利（temocapril)(參見 Ep 161801)及川多拉普利（trandolapril)(參見 EP 55 1927)等化 合物，或於各情形，包括其醫藥上可接受之鹽。 較佳之ACE抑制劑為已上市之劑，最佳為那普利、恩拉 普利及賴諾普利。 對應之活性成分或其醫樂上可接受之鹽’亦可以媒合物 O:\91\91111.DOC -28- 200412970 之形式如水合物或包括用於結晶形成之其他溶媒使用。 AT!受體拮抗劑之一類包括具不同結構特性之化合物，尤 佳為非肽者。例如可提之化合物選自纈沙坦、可悅您 (losartan)、坎地沙坦（candesartan)、依普沙坦（eprosartan) 、亦貝沙坦（irbesartan)、沙普沙坦（saprisartan)、塔縮沙 坦（tasosartan)、鐵米沙坦（telmisartan)、定名為 E-1477 之下 式化合物：

及定名為ZD-873 1之下式化合物： O:\91\91111.DOC -29 - y/υ

最佳為顯沙坦或 或於各情形，包括其醫藥上可接受之鹽 較佳之ATV受體拮抗劑$已上市之劑， 其醫藥上可接受之鹽。 “血壓劑亦包括腎素抑制劑。腎素抑制劑包括尤其是 ^性代謝物，較料阿里奇連（2⑻綱，5⑻，7⑻仰_ U，2-二甲基_3’丙基)·2,7-二(1-甲基乙基)-4-羥基_5_ 胺基-H4-甲氧基_3_(3_甲氧基_丙氧基）苯基]_辛酸胺，特別 揭不於EP 678503 A中）；尤佳為其半富馬酸鹽；底替奇連 (detlklren)(參見 EP 173481A);特拉奇連㈣aklren)(參見 Ep 266950 A)，及占奇連（zankiren)(參見 Ep 229667 A)。尤佳為 阿里奇連，較佳為半富馬酸鹽。 … 另外之抗高血壓劑包括腎上腺能阻斷劑、利尿劑例入雙 氫氣㈣、中性肽鏈内切酶抑制齊卜内纟素轉化酶抑制劑、 内皮素党體拮抗劑、腎上腺能激動劑、α腎上腺能阻斷 劑/3腎上腺能阻斷劑、鈣道阻斷劑、蘿芙木衍生物及血总 擴張劑或其任何組合。 & 0\91\91111.DOC -30 - 200412970 腎上腺能阻斷劑包括心得安（propranolol)、披索洛爾 (bisoprolol)及美托洛爾（metoprolol)。 用於本發明之組合劑中之#5道阻斷劑實例係選自地爾硫 萆（diltiazem)、尼非待平（nifedipine)、尼翠待平 (nitrendipine)、尼摩待平（nimodipine)、尼盧待平 (niludipine)、尼古待平（niguldipine)、尼卡待平 (nicardipine)、尼索待平（ni sol dipine)、氨氣待平 (amlodipine)、非洛待平（felodipine)

、伊拉待平（isradipine)、里歐西σ定（ryosidine)、異博停 (verapamil)、加博停（gallopamil)及替博停（tiapamil)或於各 情形之其醫藥上可接受之鹽。 較佳之鈣道阻斷劑為那些市售者，尤其是氨氣待平。 5_羥色胺再吸收抑制劑（SSRIs)包括例如氟伏沙明 (fluvoxamine);百憂解（fluoxetine)、帕羅西汀（paroxetine)

;舍曲林（sertraline);西洛普蘭（citalopram);萬拉法新 (venlafaxine);西里明（cericlamine);度洛西汀（duloxetine) :米那普蘭（milnacipran);尼花唆酮（nefazodone);及氰 多塞拼（cyanodothiepin)(參見Prous J. R·之 The Year Drugs News，1995版，pp. 47-48)及世界專利 WO 97/29739。 待混合使用之化合物可以醫藥上可接受之鹽存在。若此 等化合物具有例如至少一個驗性中心，彼等可形成酸加成 鹽。對應之酸加成鹽若須要亦可形成另外存在之鹼性中 心。具酸基（例如COOH)之化合物亦可與鹼形成鹽。 由俗名或商標名識別之活性劑之結構可採自現實版之標 O:\91\91111.DOC -31 - 200412970 準概略"The Merck Index”，或得自資料庫例如國際專利（例 如IMS世界公告）。其對應之内容併入本文供參考。任何精 於此道者完全能識別活性劑，且基於此等參考，同樣地能 製造及測試於活體外與；;舌體内之標準試驗模< 中之醫藥適 應症與性質。 【實施方式】 下面實例另外說明有關專一性之PDE 5抑制劑之本發明 此等實例化合物、其中間物之製造及彼等之分析特性化， 揭示於W〇01/77110,其全部内容併入本文供參考。 實例1-87 式I之化合物，亦為下式化合物 R8

式中R至R4及{^至…3如上文所定義，以自由態或鹽形 式，及彼等之製備法示於下表中，方法述於下文。除第44 號外，於所有實例中，R3gH，而於44號中為〇^。除25_27 及41-43號中R為CH3外，其他所有實例中汉4為H。除29號中 R9為CH3外，其他所有實例中R9為H。除57號中Rl0為&及75 號中為C1外，其他所有實例尺1〇為H。除56號中Rls為f，及

O:\91\91111.DOC -32- 200412970 65與66號為Br外，其他所有實例中R13為Η。

O:\91\91111.DOC -33- 200412970

Ex. No. R1 R2 R8 R11 R12 1 ch3 (CH3)2CHCH2 / CH, ch3—〇 〇ch3 〇ch3 2 ch3 (CH3)2CHCH2 CH . ΟΗζ 〇ch3 〇ch3 3 ch3 (ch3)2chch2 ch3 ^~ch3 V-0 ch/ ch/ 〇ch(ch3)2 〇ch3 4 ch3 (ch3)2chch2 / ch3 ch3—0 〇ch(ch3)2 och3 5 ch3、 (ch3)2chch2 (CH3)3C _ OCH(CH3)2 〇ch3 6 ch3 (CH3)2CHCH2 (ch3)2ch 〇ch(ch3)2 och3 7 ch3 (CH3)2CHCH2 ch3 〇ch3 och3 8 ch3 (CH3)2CHCH2 (CH3)3C 〇ch3 och3 9 ch3 (CH3)2CHCH2 (CH3)2CH 〇ch3 och3 10 ch3 (CH3)2CHCH2 H och3 〇ch3 11 ch3 /CH2 P HN CH3 0 H och3 och3 12 H ch3 H 〇ch3 〇ch3 13 ch3 ch2=chch2 H 〇ch3 och3 O:\91\91111.DOC -34- 200412970

Ex. No. R1 R2 R8 R11 R丨2 14 ch3 D>CH2 H och3 〇ch3 15 ch3 (CH3)3CCH2 H och3 〇ch3 16 (CH3)2CHCH2 (CH3)2CHCH2 H 〇ch3 〇ch3 17 ch3 0^CH2 H och3 〇ch3 18 ch3 CH2=C(CH3)CH2 H och3 och3 19 ch3 ch2 ό H 〇ch3 och3 20 ch3 ch3ch2chch2 1 ch3 H 〇ch3 och3 21 H ch3ch2ch2 H 〇ch3 och3 22 ch3 ch2 NH 〇 H 〇ch3 och3 23 ch3 (CH3)2CHCH2 H Λ 24 ch3 (ch3)2chch2 H. H 〇ch3 25 ch3 (CH3)2CHCH2 Cl H och3 26 ch3 (CH3)2CHCH2 CN H 〇ch3 27 ch3 (CH3)2CHCH2 6. H och3 28 ch3 (CH3)2CHCH2 H 〇ch3 OH 29 ch3 (CH3)2CHCH2 H 〇ch3 〇ch3 30 ch3 ch3(ch2)5 H och3 〇ch3 O:\91\91111.DOC -35- 200412970

Ex. No. Rl R2 R丨i R12 31 ch3 ch2 b H och3 och3 /~λ ch3 0 0 ch3’ 32 ch3 ch2 b H 〇ch3 och3 〇V〇 33 ch3 ch2 Cl H och3 och3 Cl 34 ch3 ch2 b H och3 och3 0 - ch3 35 〇V (CH3)2CHCH2 Ci och3 och3 36 ch3 (CH3)2CHCH2 H H H 37 ch3 (CH3)2CHCH2 H OCH2CH3 och3 38 ch3 (CH3)2CHCH2 och3 och3 Q 39 ch3 (CH3)2CHCH2 ό och3 och3 1 ch3 40 ch3 (ch3)2chch2 H 〇ch3 och2ch3 41 ch3 (CH3)2CHCH2 H 〇ch2ch3 〇ch3 42 ch3 (CH3)2CHCH2 H och3 〇ch2ch3 43 ch3 (CH3)2CHCH2 H 〇ch3 och3 44 ch3 (CH3)2CHCH2 H 〇ch3 〇ch3 45 ch3 (CH3)2CHCH2 H 〇ch3 H

O:\91\9111l.DOC -36- 200412970

Ex. No. Rl R2 Rs Rn R12 46 ch3 ch3ch2chch2 1 ch3 H 〇ch3 H 47 ch3 (CH3)3CCH2 H Cl H 48 ch3 (ch3)2chch2 H Cl H 49 ch3 ~CH2 H 〇ch3 H 50 ch3 D>—CH2 H Cl H 51 ch3 —1—CH2 H och3 och3 52 ch3 CH2=C(CH3)CH2 H och3 H 53 ch3 (CH3)2CHCH2 H Br H 54 ch3 (CH3)3CCH2 H och3 H 55 ch3 (ch3)2chch2 H OCH H 56 ch3 (ch3)2chch2 H 〇ch3 H 57 ch3 (ch3)2chch2 H 〇ch3 H 58 ch3 nh2 H ~ 〇ch3 och3 59 ch3 V HN、人 H 〇ch3 och3 60 ch3 ^ .CH3 NhTV H 〇ch3 〇ch3 61 ch3 H S ch3 H 〇ch3 och3

O:\91\91111.DOC -37 - 200412970

Ex. No. R1 R2 R8 R丨丨 R12 62 ch3 Vx. H 〇ch3 och3 63 ch3 (CH3)2CHCH2 H H OH 64 ch3 (CH3)2CHCH2 H OH OH 65 ch3 (CH3)2CHCH2 H OH OH 66 ch3 (ch3)2chch2 H H OH 67 ch3 HO(CH2)3 H och3 och3 68 ch3 、ch3 OH H och3 och3 69 ch3 H och3 och3 70 ch3 CHi. H och3 och3 71 ch3 〇CH2 H och3 H 72 ch3 CH? ύ H och3 H 73 ch3 (CH3)2CHCH2 H och3 F 74 ch3 (CH3)2CHCH2 H c〇2h H 75 ch3 (CH3)2CHCH2 H 〇ch3 H 76 ch3 (CH3)2CHCH2 H CN H 77 ch3 (ch3)2chch2 H ch2ch3 H 78 ch3 (CH3)2CHCH2 H 〇ch2ch3 H O:\91\91111.DOC -38- 200412970

Ex. No. R1 R2 R3 R丨1 R12 79 ch3 V. H 〇ch3 H 80 ch3 H 5 CH3 H 〇ch3 H 81 ch3 ^ -CH3 H och3 H 82 ch3 (CH3)2CHCH2 n(ch2)3 〇ch3 och3 83 ch3 (CH3)2CHCH2 ό och3 och3 83 ch3 (ch3)2chch2 ch3 och3 H 84 CH: (CH3)2CHCH2 ch3 - 〇ch(ch3)2 H 85 ch3 (ch3)2chch2 ch3 och2ch3 H

實例86 - 3-異丁基-1-甲基-8-[l-(6-甲基-5-酮基-5,6·二氫 -[1，3]二氧戊環併[4,5-g]異喹啉-8-基）-乙基]-3,7-二氫嘌呤 -2,6-二酮 實例87 - 8-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基甲基）·3-異丁基-1-甲 基-3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮 本發明之另外方面係有關選自包括性機能不全、心血管 病或疾患、糖尿病或疾患、高脂血病或疾患及代謝病或疾 患之預防、延遲情況或疾病之進行或治療，包括投與治療 O:\91\91111.DOC -39- 200412970 上有效里之含下列之醫藥組合物予須此之溫血哺乳類動 物： ' (a) PDE 5抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及 (b) 至少一種活性成分選自下列·· (i) 抗糖尿病劑； (ii) HMG-Co-A還原酶抑制劑； (iii) 抗高血壓劑；及 (iv) 5-羥色胺吸收抑制劑（SSRI) 或於各情形，其醫藥上可接受之鹽。 本發明之另外方面係也關性機能不全尤其是男性勃起不 全（MED)及心血管病或疾患之治療，包括投與治療上有效 置之包含PDE 5抑制劑及抗高血壓劑之醫藥組合物予須其 之服血哺乳類動物。評估本發明之組合物之抗高血壓活 性，可應用由Lovenberg W•所述之方法論：供高血壓研究之 動物模型，pr〇g.clin.BiohRes· 1987,229,225-24〇。供評 估根據本發明之組合可用於治療充血性心衰竭，可應用例 如由 Smith HJ，Nuttall A所述之方法（Cardi〇vasc Res 1985， 181 186)刀子方法如基因轉植法亦由例如Luft等人述 於高血壓引發之末端器官損害，對老問題之基因轉植方 法，Hypertension 1999, 33, 212-218。 本發明之另外方面係有關治療MED及糖尿病或疾患，包 括投與治療上有效量之包含PDE 5抑制劑與抗糖尿病劑之 酉藥組合物予須其之溫血哺乳類。根據本發明之組合物之 胰島素分泌促進性質，可依例如揭示於Tlken〇ue等人於Bi〇1. O:\91\91111.DOC -40- 200412970 harm· Bull. 29(4)，354-359 (1997)之刊物之方法論決定。 本I明之另外方面係有關治療MED與高脂血病或疾患， 2括投與治療上有效量之包含PDE 5抑制劑與HMG-Co-A ，原_抑制劑之醫藥組合物予須其之溫血哺乳類動物。為 2估根據本發明組合物之hmg_c〇_a還原酶抑制劑，例如可 二藉由分別料美國專利us 4,739,〇7WUS 5,354,772之方法 _決定。此兩參考文之對應主題併入本說明書供參考。 本發明之另外方面係有關MED與代謝病或疾患之治療， 包括投與治療上有效量之包含pDE 5抑制劑與ssri之醫藥 組合物予須其之溫血哺乳類動物。 、 一精由投與根據本發明使用之活性劑之組合，使作用之醫 二 了藉由例如使用已知於有關技藝之對應之藥理模 型，明。纟習於此相關技藝之人，完全能選擇有關之動物 減驗拉型證明。上文與下文指示之治療適應症及有利之作 用0 ;疋根據本u之組合或醫藥組合物，可用於例如預 I緩k自上文及下文所提之那些病或疾患之進行或治 療。 '本申請案定義之”心血管病或疾患”包括但不限於高血 壓、充血性心衰竭、糖尿病、血管球硬化、慢性與各性腎 衰竭、冠狀心臟病、狹心症、心肌梗塞、中風、：；再狹 窄内皮機能不全、血管彈性受損及充錢心衰竭。 本申請t定義”糖尿病或疾患”包括但不限於灰糖過高、 企胰島素過高、糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖❹受損、

O:\91\911U.DOC -41 - 200412970 葡萄糖耐性受損（IGT)之情況 況、肥胖、糖尿病性視網臈病 經病及X症候群。 、斷食血漿葡萄糖受損之情 、血管球硬化、糖尿病性神 本申明案疋義之’’高脂血病哎 _ — 用4疾患包括但不限於血脂過 南、血三酸甘油醋過高、冠狀心臟病、血管再狹窄、内皮 機能不全、肥胖及血管彈性受損。 本申凊案定義之”代謝病或疾患”包括但不限於肥胖。 高血產’尤其與”心▲管病或情況"包括但不限於定義於

Hypertension 1999,17: i5i i83令之輕度中度 及嚴重高血M。尤佳者為，，分離之收縮高血；s,，(ISH)。 較佳地，根據本發明併用之連合治療上有效量之活性 劑，可同時或以任何順序依次，例如分開或以固定組合投 藥0 更令人驚異的是實驗發現合併投與PDE 5抑制劑與抗糖 尿病劑、HMG-Co-A還原酶抑制劑、抗高血堡劑及/或ssri， 於各情形，其醫藥上可接受之形式，不只造成有利的，尤 其是加強或協同之治療作用。此外，由組合治療可達到另 外之好處’如令人驚異的效用之延長、較寬廣之多樣化治 療及對疾病與情況令人驚異的有利作用。 用詞"加強，，意即分別增加對應之藥理活性或治療作用。 藉由共同投與根據本發明之其他組份加強根據本發明併用 之一組份，意即可達到大於單以一個組份達到之作用。 產生比單用時各 用詞”協同”意即當將藥物一起使用時 藥之作用之總和大之總連合作用。 O:\91\91111.DOC -42- 另外之好處為根據本發明 硎旦：田十 月組合之個別藥物，可使用較低 釗里’可用來降低劑量，例 不須只使劑量較少，亦可使 次數較少，或可以為了減少副 孝^才了使 ϋ、Λ & + * + 作用之發生而使用。此根據 待/α療之患者之希望與須求。 本發明亦有關預防、延緩 友選仃或治療性機能不全，尤苴 MED及糖尿病、心血管、 > 八 吕代谢、咼脂血病與疾患之方法， 包括聯合投與須其之溫血哺 闬孔犬員包括人，一治療上有效量 之醫藥組合物，包含： (a) PDE 5抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及 (b) 至少一種活性成分選自下列： (i) 抗糖尿病劑； (ii) HMG-Co-A還原酶抑制劑； (iii) 抗向灰壓劑；及 (iv) 5-¾色胺吸收抑制劑（SSRI) 或於各情形，其醫藥上可接受之鹽； 及醫藥上可接受之載劑。 另外’本發明係有關使用包含下列之組合： (a) PDE 5抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及 (b) 至少一種活性成分選自下列： (i) 抗糖尿病劑； (ii) HMG-Co-A還原酶抑制劑； (iii) 抗向血^壓劑；及 (iv) 5_羥色胺吸收抑制劑（SSRI) 或於各情形，其醫藥上可接受之鹽； O:\91\91111.DOC -43- 200412970 供製備治療性機、炸丁入 件f弋古炉‘ b王，尤其是MED、糖尿病、心血管、 代谢或同月日血病及疾患之劑。 時：:::二文所述根據本發明之醫藥組合物，可用為同 / η順序依次使用，例如分開使用或以固定組 根據本發明之殿游Λ 月之W樂組合物包含”各部分之 parts)”意即可獨立給率 (U 〇f 不同量之^^ 戈糈由於不同時點，使用以 个Η里I組份之不同 八 分可以例如同時或交錯 、各邛 之套組，，之任何部分具相等或不同時間間各。 時間間格致使合併使用 =也’ 4擇 大於口佶田k 蜃疾病或情況之作用， …使用任-組份所得之作I較佳地 利之作用，例如相石秘、公& 男主^ 種有

㈣相互以包含T狀醫I ⑻删5抑制劑或其醫藥上可接受之 力之作用 (b)至少一種活性成分選自下列·· (i) 抗糖尿病劑； GO HMG-Co_A還原酶抑制劑； (出）抗面血壓劑；及 (iV) 备色胺吸收抑制劑（SSRI) 或於各情形，其醫藥上可接受之鹽； 及醫藥上可接受之載劑； 尤其是加強或協同，例如大於加成作用， 用、較少副作用、於非有效劑量之―種或各 利之作 治療作用，尤其是加強或協同作用。/ ”之合併

O:\91\91111.DOC -44- 本發明之組合與說明書之商用包 本毛明另有關包含根據 裝供同，分開或依次使用 、此等醫藥製劑以單獨包含藥理活性之化合物或與習用醫 義辅助物貝之1劑口服投藥予溫企動物。例如醫藥製劑由 約〇撕9〇%，較好約1%至約8〇%之活性化合物組成。這 、、、本身已矣之方式製備，例如使用習用之混合、製粒、 ，膜、、/曾溶或冷;東方法。因&，供口服之醫藥製劑之製得 σ藉匕口活f生化合物與固體賦形劑，若須要將已得之混合 、衣粒i右須要，力添加I宜之辅助物質後，將混合物 或顆粒處理成錠劑或塗膜錠核。 f生化口物之劑置可依各種因素而定，如投藥模式、溫 血動物品種、年齡及/或個人情況。 根據本發明之醫攀袓人 商+、、且口之活性成分之較佳劑量為治療上 有效之劑量，尤其是那些商業可得者。 正常地，於口服根據本發明n组合物之情形，坪估 大概之每日劑量為約1毫克至約360毫克，較佳^毫克至 100宅克之每曰劑量’更佳地i毫克至50毫克之每曰劑量， 例如供體重約75公斤之病人。 胰島素分泌增進劑瑞格列奈較好以約〇〇1毫克至約8亳 克，更佳地約0.5至約6毫克之劑量範圍投藥。 宅 旦:hmg-co-a還原酶抑制劑之情形，較佳之hmg心-· 量單位形式為例如當使用氟伐他汀時，錠劑或膠囊含例二 約5毫克至約120毫克，較佳地例如2〇毫克、4〇毫克或肋毫 克（相當於自由態酸）之氟伐他汀，例如每天投藥1次。

O:\91\91lll.DOC -45- 200412970 於ace抑制劑之其形，較佳之ACE抑制劑之劑量單位形 式為例如錠劑或膠囊含如約5毫克至約20毫克，較佳地5毫 克、1〇毫克、20毫克或40毫克之那普利；約6.5毫克至1〇〇 *克’較好6·25毫克、12_5毫克、25毫克、50毫克、75毫克 或100¾克之卡托普利（capt〇pril);約2.5毫克至約2〇毫克， 較好2·54克、5毫克、10毫克或20毫克之恩拉普利；約1〇 笔克至約20¾克，較好1〇毫克或2〇毫克之福辛普利，·約 笔克至約4耄克，較好2毫克或4毫克之培垛普利；約5毫克 至約20¾克，較好5毫克、1〇毫克或2〇毫克之奎那普利；或 約1·25毫克至約5毫克，較好125毫克、25毫克或$毫克之 雷米普利。較好每天投藥3次。 纈沙坦為ΑΊ^•受體拮抗劑類之代表，以合宜之劑量單位 形式例如膠囊或錠劑供應，包含治療上有效量，例如約 宅克至約320毫克之纈沙坦，較好以約8〇毫克至約Μ。毫克 投予病人。活性成分之應用可高至每天3次，例如以克 或40毫克之每日劑量之綠沙坦開始，經由每日_克增至 每日⑽毫克，再增至每日32〇毫克。較佳地，類沙坦^別 以每天2次各80毫克或16〇毫克之劑量岸 J里應用。可於例如早 上、中午或晚上服用對應之劑量。 干议艰式為例如錠劑 囊’含例如約20毫克至約200毫克，每天投藥^欠。 於PDE 5之情形，較佳之劑量單位 干1小式為例如錠劑 囊，每劑量含例如約25毫克至約2〇〇奎吞， 七凡 向3 -異丁義 甲氧基_異峻琳-4-基曱基）-1-甲基_3,7_二 、 斗-示吟-2,6- O:\91\91111.DOC -46- 200412970 以約100毫克至約200毫克之劑量投藥。 本發明活性成分之調配物實例，分別揭示於世界專利W〇 01/76573及WO 01/765 74，其内容併入本文供參考。 O:\91\91111.DOC -47-

Claims (1)

1. 200412970 拾、申請專利範園： l 一種醫藥組合物，其包含 (a) PDE 5抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，及 (b) —或多種活性成分，其係選自以下所組成之群· (i) 抗糖尿病劑； (ii) ΗMG-Co-A^原酶抑制劑； (iii) 5-羥色胺再吸收抑制劑（SSRI) 或於各情形之其醫藥上可接受之鹽；及 醫藥上可接受之載劑。 2·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中pDE $抑制 劑為式I之自由態或鹽形式之化合物：

   式中： R1為Η或視情況由羥基、烷氧基或烷硫基取代之烷基， R2為Η、烷基、羥烷基、烷羰氧烷基、烷氧烷基、烷 硫烷基、烯基、環烷烷基、雜環烷基、芳烷基，其中之 芳環視情況稠合於5員雜環基或視情況由1或多個取代 基取代，該取代基選自烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺 基、醯胺基、鹵素、羥基、胺績醯基、烷胺續醯基、二 烧胺績基、烧磺醯胺基或二烧胺績驗胺基， O:\91\91111.DOC 200412970 R3為Η或視情況由經基、烧氧基或烧硫基取代之院基， * R4為Η或烷基， R5為‘林基、異峻啦基或酮二氫異如林基視情況稠合 於5員雜環基及視情況由1或多個取代基取代，該取代基 選自鹵素、氰基、經基、烧基、經燒基、烧氧烧基、烷 硫烧基、烧氧基、烧硫基、稀基、燒氧幾基、快基、敌 基、醯基、式-N(R6)R7之基，視情況由15戈多個取代基取 代之芳基，該取代基選自_素或燒氧基或具5或6環原子 經由環C原子連接於指定之c原子之雜芳基，及 隹 R6與R7各獨立為Η或視情況由經基或烧氧基取代之烷 基，或R6與R7中之-為Η而另一者為酿基，或 彼等所連接之N原子一起表5或6員雜環基。 3. 根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中ρΜ5抑制 劑為3·異丁基_δ_(6_甲氧基_異喳啉_4_基甲基甲基 -3,7-二氫嗓呤 _2,6-二顯I。 4. 根據申請專利範圍第旧之醫藥組合物，其中pDE5㈣ 籲 劑係選自由西地那非（sildenafll)、伐地那非（vardenam) 及他達那非（tadalafil)，或於任何情形下呈醫藥上可接受 之鹽（特別是檸檬酸西地那非鹽）之形式所組成之群。 5·根據申請專利範圍第1至4項中任-項之醫藥組合物，其 中抗糖尿病劑係選自胰島素分泌增進劑，胰島素增敏 劑、胰島素傳訊途徑調節劑如蛋白質酪蛋白磷酸酶 (PTPases)之抑制劑、抗糖尿病之非小分子模擬化合物及 麩胺醯胺·果糖·6_磷酸醯胺基轉移酶（GFAT)之抑制劑； O:\91\91111.DOC -2 - 200412970

   影響調節不良之肝葡萄糖產生之化合物如葡萄糖-6-磷 酸酶（G6Pase)之抑制劑、果糖-1，6-雙構酸酶（F -1，6-BPase) 之抑制劑、肝糖磷醯酶（GP)之抑制劑、胰高血糖受體拮 抗劑及磷酸稀醇丙酮酸羧激酶（PEPCK)之抑制劑；丙酮 酸脫氫酶激酶（PDHK)抑制劑胃排空之抑制劑；胰島素； GSK-3之抑制；類維生素受體（RXR)激動劑；/S-3AR之 激動劑；無偶聯蛋白（UCPs);非-革列酮型PPAR r激動 劑；雙重PPAR r /PPAR α激動劑；抗糖尿病之含釩化合 物；腸促胰島素激素如類胰高血糖素肽-1 (GLP_ 1)及 GLP-1激動劑；/5 -細胞17米峻琳受體抬抗劑；米革列醇； 及α 2-腎上腺素能拮抗劑所組成之群。

   6. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥組合物，其 中HMG-Co-A還原酶抑制劑係選自由阿托伐他汀 (atorvastatin)、西立伐他汀（cerivastatin)、氟伐他汀 (fluvastatin)、匹伐他丁（pitavastatin)、洛伐他汀 (lovastatin)、普伐他汀（pravastatin)、囉伐秀克他汀 (rosuvastatin)及辛伐他 丁（simvastatin)所組成之群。 7. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥組合物，其 中SSRI係選自由伏沙明（fluvoxamine)、氣西汀 (fluoxetine)、帕羅西汀（paroxetine)、舍曲林（sertraline)、 西洛普蘭（citalopram)、萬拉法新（venlafaxine)、西里明 (cericlamine)、度洛西汀（duloxetine)、米那普蘭 (milnacipran)、尼花嗤酮（nefazodone)及氰多塞拼 (cyanodothiepin)戶斤組成之君羊。 O:\91\91111.DOC -3- 200412970 8·根據中請專利範圍第1至4項中任-項之醫藥組合物，其 ^用於性機能不全、血糖過高、血胰島素過高、血脂過 问、血二酸甘油酯過高、糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖 代謝受損、葡萄糖耐性受損（IGT)之情況、斷食灰聚葡萄 糖受損：情況、肥胖、糖尿病性視網膜病、糖尿病性腎 病血g球硬化、糖尿病性神經病、χ症候群、勃起機 能不全、冠狀心臟病、慢性與急性腎衰竭、高血壓尤其 是ISH、狹心症、心肌梗塞、中風、血管再狹窄、内皮 機能不全、血管彈性受損或充血性心衰蝎之預防、延緩 進展或治療。 O:\91\91111.DOC 200412970 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明: (無元件代表符號） 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） O:\91\91111.DOC