JP2005504113A - Pde−v阻害剤および他薬剤の医薬組合わせ - Google Patents
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Abstract
本発明は、
(a)ホスホジエステラーゼ5阻害剤またはその医薬上許容される塩および
(b)(i)抗糖尿病薬;
(ii)HMG−Co−A還元酵素阻害剤;
(iii)抗高血圧薬、および
(v)セロトニン再取込阻害剤(SSRI)
またはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩
から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分
および医薬上許容される担体
を含む医薬組成物に関するものである。医薬組成物は、性機能障害、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、グルコース寛容減損(IGT)状態、空腹時血漿グルコース障害状態、肥満、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、X症候群、勃起障害、冠動脈心疾患、高血圧症、特にISH、狭心症、心筋梗塞、卒中、血管再狭窄、内皮機能障害、血管コンプライアンスの低下、うっ血性心不全の処置に使用され得る。
(a)ホスホジエステラーゼ5阻害剤またはその医薬上許容される塩および
(b)(i)抗糖尿病薬;
(ii)HMG−Co−A還元酵素阻害剤;
(iii)抗高血圧薬、および
(v)セロトニン再取込阻害剤(SSRI)
またはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩
から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分
および医薬上許容される担体
を含む医薬組成物に関するものである。医薬組成物は、性機能障害、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、グルコース寛容減損(IGT)状態、空腹時血漿グルコース障害状態、肥満、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、X症候群、勃起障害、冠動脈心疾患、高血圧症、特にISH、狭心症、心筋梗塞、卒中、血管再狭窄、内皮機能障害、血管コンプライアンスの低下、うっ血性心不全の処置に使用され得る。
Description
【0001】
本発明は、
(a)PDE5阻害剤またはその医薬上許容される塩および
(b)(i)抗糖尿病薬;
(ii)HMG−Co−A還元酵素阻害剤;
(iii)抗高血圧薬、および
(iv)セロトニン再取込阻害剤(SSRI)
またはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩
から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分
および医薬上許容される担体
を含む組合わせ、特に医薬組成物に関するものである。
【0002】
PDE5阻害剤は、式
【化1】
[式中、
R1は、水素または所望によりヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオにより置換されていてもよいアルキルであり、
R2は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル(ただし、そのアリール環は、所望により5員複素環基と縮合されていてもよいか、または所望によりアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノまたはジアルキルアミノスルホニルアミノから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい)であり、
R3は、水素または所望によりヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオにより置換されていてもよいアルキルであり、
R4は、水素またはアルキルであり、
R5は、所望により5員複素環基と縮合されていてもよく、また所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキニル、カルボキシル、アシル、式−N(R6)R7の基、所望によりハロゲンまたはアルコキシから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいアリール、または環炭素原子を通じて示された炭素原子に結合された5または6個の環原子を有するヘテロアリールから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいキノリニル、イソキノリニルまたはオキソジヒドロイソキノリニル基であり、そして
R6およびR7は、各々独立して、水素または所望によりヒドロキシまたはアルコキシにより置換されていてもよいアルキルであるか、またはR6およびR7のうち一方は水素、他方はアシルであるか、またはR6およびR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、5−または6−員ヘテロシクリル基を示す]
で示される化合物の遊離または塩形態を含む。
【0003】
本明細書で使用されている「アルキル」は、直鎖または分枝状アルキルを示し、例えばC1−C10アルキル、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、直鎖または分枝状ペンチル、直鎖または分枝状ヘキシル、直鎖または分枝状ヘプチル、直鎖または分枝状オクチル、直鎖または分枝状ノニルまたは直鎖または分枝状デシルであり得る。好ましくは、アルキルはC1−C8アルキルである。
【0004】
本明細書で使用されている「アルコキシ」は、直鎖または分枝状アルコキシを示し、例えば、C1−C10アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、直鎖または分枝状ペントキシ、直鎖または分枝状ヘキシルオキシ、直鎖または分枝状ヘプチルオキシ、直鎖または分枝状オクチルオキシ、直鎖または分枝状ノニルオキシまたは直鎖または分枝状デシルオキシであり得る。好ましくは、アルコキシはC1−C4アルコキシである。
【0005】
本明細書で使用されている「アルキルチオ」は、C1−C10アルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、sec−ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオまたはデシルチオであり得る。好ましくは、アルキルチオは、C1−C4アルキルチオである。
【0006】
本明細書で使用されている「アルケニル」は、直鎖または分枝状アルケニルを意味し、例えば、C2−C10アルケニル、例えばビニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−ブテニル、イソブテニル、または直鎖または分枝状ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルまたはデセニルであり得る。好ましいアルケニルは、C2−C4アルケニルである。
【0007】
本明細書で使用されている「シクロアルキルアルキル」は、C3−C8シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルにより置換されたアルキル、例えばC1−C10アルキル、例えば上述のC1−C10アルキル基の一つを示す。好ましくは、シクロアルキルアルキルは、C3−C6シクロアルキル−C1−C4アルキルである。
【0008】
本明細書で使用されている「ヘテロシクリルアルキル」は、環に窒素、酸素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロシクリル基、例えばピロリル、ピロリジニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピペリジル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリルまたはフラザニルにより置換されたアルキル、例えばC1−C10アルキル、例えば上述のC1−C10アルキル基の一つを示す。好ましくは、ヘテロシクリルアルキルは、1個または2個の窒素または酸素原子または1個の窒素原子および1個の酸素原子を環に有する5−または6−員ヘテロシクリル基により置換されたC1−C4アルキルである。
【0009】
本明細書で使用されている「アラルキル」は、C6−C10アリール−C1−C10アルキルを意味し、例えば、フェニル、トリル、キシリルまたはナフチルにより置換された上述のC1−C10アルキル基の一つ、特にC1−C4アルキル基の一つであり得る。好ましくは、アラルキルは、フェニル−C1−C4アルキル、特にベンジルまたは2−フェニルエチルである。
【0010】
本明細書で使用されている「アシル」は、所望により1個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいアルキルカルボニル、例えばC1−C10アルキルカルボニル(ただし、C1−C10アルキルは、上述のC1−C10アルキル基の一つであり得る)、シクロアルキルカルボニル、例えばC3−C8シクロアルキルカルボニル(ただし、C3−C8シクロアルキルは例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり得る)、環に窒素、酸素および硫黄から選択される1または2個のヘテロ原子を有する5−または6−員ヘテロシクリルカルボニル、例えばフリルカルボニルまたはピリジルカルボニル、アリールカルボニル、例えばC6−C10アリールカルボニル、例えばベンゾイル、またはアラルキルカルボニル、例えばC6−C10アリール−C1−C4アルキルカルボニル、例えばベンジルカルボニルまたはフェニルエチルカルボニルを示す。好ましくは、アシルはC1−C4アルキルカルボニルである。
【0011】
本明細書で使用されている「アルキニル」は、直鎖または分枝状アルキニル、例えばC2−C6アルキニル、例えばエチニル、プロパルギル、2−ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルを示す。好ましくは、アルキニルは、C2−C4アルキニルである。
【0012】
本明細書で使用されている「アリール」は、1価炭素環芳香族基、例えばC6−C10アリール、例えばフェニル、1個またはそれ以上、例えば1、2または3個のC1−C4アルキル基により置換されたフェニル、またはナフチルを示す。好ましくは、アリールはフェニルである。
【0013】
本明細書で使用されている「5または6個の環原子を有するヘテロアリール」は、5または6個の環原子を有し、そのうち1、2または3個が窒素、酸素および硫黄から選択されるものである1価芳香族複素環基、例えばピロリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、トリチアゾリル、フラザニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはトリアジニルを示す。
【0014】
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ジアルキルアミノスルホニルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキルおよびアルコキシアルキルにおいて、アルキル、アシルまたはアルコキシ基は適当なものとして、前記の意味を有する。
【0015】
本明細書で使用されている「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得、好ましくは、フッ素、塩素または臭素である。
【0016】
キノリニル、イソキノリニルまたはオキソジヒドロイソキノリニル基としてのR5が所望により縮合していてもよい5員複素環は、例えば、環に1個または2個のヘテロ原子を有する5員複素環であり、上記ヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄から選択され得る。上記複素環の例としては、ピロール、ピロリン、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジオキソラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびイソチアゾール環がある。好ましくは、5員複素環は、2個のヘテロ原子、好ましくは2個の酸素原子または2個の窒素原子、特に2個の酸素原子を有する飽和環である。
【0017】
キノリニル基としてのR5は、2−キノリニル、3−キノリニル、4−キノリニル、5−キノリニル、6−キノリニル、7−キノリニルまたは8−キノリニル基、好ましくは4−キノリニル、5−キノリニルまたは8−キノリニル基であり得る。イソキノリニル基としてのR5は、1−イソキノリニル、3−イソキノリニル、4−イソキノリニル、5−イソキノリニル、6−イソキノリニル、7−イソキノリニル、または8−イソキノリニル基、好ましくは1−イソキノリニルまたは4−イソキノリニル基であり得る。本発明の特に好ましい実施態様の大部分において、R5は4−イソキノリニル基である。
【0018】
置換キノリニルまたはイソキノリニル基としてのR5は、好ましくは上述の置換基の1、2、3または4個、特に上記置換基の1、2または3個により置換されている。好ましい置換4−イソキノリニル基は、好ましくはイソキノリン環系の1および/または6および/または7および/または8位が置換されている。
【0019】
本発明の特に好ましい実施態様において、R5は、式
【化2】
のキノリニル基または式
【化3】
[式中、R8、R9、R10、R11、R12およびR13は、各々独立して水素またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキニル、カルボキシル、アシル、式−N(R6)R7の基、所望によりハロゲンまたはアルコキシから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいアリール、または5または6環原子を有するヘテロアリールから選択される置換基であるか、またはR10およびR11はそれらが結合している炭素原子と一緒になって環に2個の酸素または窒素原子を有する5員複素環基を示し、R6およびR7は前記の意味である]
のイソキノリニル基である。
【0020】
オキソジヒドロイソキノリニル基としてのR5は、好ましくは環窒素原子に対しオルト、好ましくはイソキノリン環系における1位にオキソ基を有する。それは、好ましくは環窒素原子に対しメタ、すなわちイソキノリン環系における4位にある環炭素原子を介して式(I)の分子の残りの部分に結合されている。特に好ましいオキソジヒドロイソキノリニル基は、式
【化4】
(式中、R10、R11、R12およびR13は前記の意味であり、Raは水素またはC1−C4‐アルキルである)
を有する。
【0021】
式(I)の化合物の遊離または塩形態の中で好ましいのは、
R1が、水素または所望によりヒドロキシ、C1−C4‐アルコキシまたはC1−C4‐アルキルチオにより置換されていてもよいC1−C4アルキルであり、
R2が、水素、C1−C8‐アルキル、ヒドロキシ‐C1−C8‐アルキル、C1−C4‐アルキルカルボニルオキシ‐C1−C8‐アルキル、C1−C4‐アルコキシ‐C1−C8‐アルキル、C1−C4‐アルキルチオ‐C1−C8‐アルキル、C2−C4‐アルケニル、C3−C8‐シクロアルキル‐C1−C4‐アルキル、ヘテロシクリル‐C1−C4‐アルキル(ただし、ヘテロシクリル基は、環に窒素および酸素原子から選択される1または2個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロシクリル基である)、フェニル‐C1−C4‐アルキル(ただし、フェニル環は、所望によりC1−C4‐アルコキシ、アミノ、C1−C4‐アルキルアミノ、ジ(C1−C4‐アルキル)アミノ、C1−C4‐アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、C1−C4‐アルキルスルホニルアミノ、またはジ(C1−C4‐アルキル)アミノスルホニルアミノから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、所望により環に2個の酸素または2個の窒素原子を有する5員複素環基と縮合されていてもよい)であり、
R3が、水素または所望によりヒドロキシ、C1−C4‐アルコキシまたはC1−C4‐アルキルチオにより置換されていてもよいC1−C4‐アルキルであり、
R4が、水素またはC1−C4‐アルキルであり、
R5が、所望により環に2個の酸素または2個の窒素原子を有する5員複素環基と縮合されていてもよく、また所望によりハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、C1−C4‐アルキル、ヒドロキシ‐C1−C4‐アルキル、C1−C4‐アルコキシ‐C1−C4‐アルキル、C1−C4‐アルキルチオ‐C1−C4‐アルキル、C1−C4‐アルコキシ、C1−C4‐アルキルチオ、C2−C4‐アルケニル、C2−C4‐アルキニル、C1−C4‐アルキルカルボニル、基−N(R6)R7、または所望によりハロゲンまたはC1−C4‐アルコキシから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニルから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいキノリニル、イソキノリニルまたはオキソジヒドロイソキノリニル基であり、そして
R6およびR7が、各々独立して、水素または所望によりヒドロキシまたはアルコキシにより置換されていてもよいC1−C4‐アルキルであるか、またはR6およびR7のうち一方が水素、他方がC1−C4‐アルキルカルボニルであるか、またはR6およびR7がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、環に1個または2個の窒素原子および所望により酸素原子を有し得る5−または6−員ヘテロシクリル基を示すものである。
【0022】
式(I)の化合物の中でさらに好ましいのは、
R1が、水素またはC1−C4アルキルであり、R2が、水素、C1−C8‐アルキル、ヒドロキシ‐C1−C8‐アルキル、またはC1−C4‐アルキルカルボニルオキシ‐C1−C8‐アルキル、C2−C4‐アルケニル、C3−C8‐シクロアルキル‐C1−C4‐アルキル、ヘテロシクリル‐C1−C4‐アルキル(ただし、ヘテロシクリル基は、環に1個の窒素または酸素原子を有する5員ヘテロシクリル基である)、フェニル‐C1−C4‐アルキル(ただし、フェニル環は、所望によりC1−C4‐アルコキシ、アミノ、C1−C4‐アルキルカルボニルアミノ、塩素、臭素、C1−C4‐アルキルスルホニルアミノ、またはジ(C1−C4‐アルキル)アミノスルホニルアミノから選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、所望により環に2個の酸素原子を有する5員複素環基と縮合されていてもよい)であり、
R3が、水素またはC1−C4‐アルキルであり、
R4が、水素またはC1−C4‐アルキルであり、
R5が、式(II)のキノリニル基、式(III)のイソキノリニル基または式(IIIA)のオキソジヒドロイソキノリニル基であり、R8、R9、R10、R11、R12およびR13が、各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、C1−C4‐アルキル、ヒドロキシ‐C1−C4‐アルキル、C1−C4‐アルコキシ‐C1−C4‐アルキル、C1−C4‐アルキルチオ‐C1−C4‐アルキル、C1−C4‐アルコキシ、C1−C4‐アルキルチオ、C2−C4‐アルケニル、C2−C4‐アルキニル、C1−C4‐アルキルカルボニル、基−N(R6)R7または所望によりハロゲンまたはC1−C4‐アルコキシから選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいフェニルから選択されるか、またはR11およびR12はそれらが結合している炭素原子と一緒になって環に2個の酸素原子を有する5員複素環基を示し、そして
R6およびR7が、各々独立して、水素または所望によりヒドロキシまたはアルコキシにより置換されていてもよいC1−C4‐アルキルであるか、またはR6およびR7のうち一方が水素、他方がC1−C4‐アルキルカルボニルであるか、またはR6およびR7がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、環に1または2個の窒素原子または1個の窒素原子および1個の酸素原子を有する6−員ヘテロシクリル基を示すものである。
【0023】
さらなる好ましい前記化合物の中で、特に好ましい化合物は、通常、R5が式(III)のイソキノリニル基であり、R8が、水素、C1−C4‐アルキル、ハロゲン、シアノ、−N(R6)R7(ただし、R6およびR7は、独立してC1−C4‐アルキルであるか、またはR6およびR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環に1または2個の窒素原子、または1個の窒素原子および1個の酸素原子を有する6−員ヘテロシクリル基を表す)、または1または2個のC1−C4‐アルコキシ基により置換されたフェニルであり、R9およびR10が、各々独立して水素、C1−C4‐アルキルまたはハロゲンであり、R11およびR12が、各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、C1−C4‐アルキル、C1−C4‐アルコキシまたはC2−C4‐アルキニルであるか、またはR11およびR12が、それらが結合している炭素原子と一緒になって環に2個の酸素原子を有する5員複素環を表し、そしてR13が水素またはハロゲンである場合である。
【0024】
特に好ましい式(I)の化合物は、後記の実施例に記載されているものである。これらの化合物の中でさらに好ましいのは、実施例7、10、15、35、45、49、55、60、68および70のものである。
【0025】
本発明によると、好ましい組合わせは、PDE5阻害剤と抗糖尿病薬、抗高血圧薬または抗糖尿病薬および抗高血圧薬の両方、特に本明細書で好ましいものとして開示された有効成分との組合わせである。
【0026】
特に好ましいのは、ベナゼプリル、ベナゼプリルおよびヒドロクロロチアジド、バルサルタン、バルサルタンおよびヒドロクロロチアジド、アムロジピン、アリスキレン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ヒドロクロロチアジド、国際公開第98/19998号の実施例3および国際公開第00/34241号の実施例1のそれぞれのDPP IV阻害剤、ナテグリニド、レパグリニドおよびメトホルミンから成る群から選択される有効成分と本明細書実施例45の化合物の組合わせである。
【0027】
請求の範囲を含め本明細書全体で使用されている「少なくとも1種の有効成分」の語は、PDE5阻害剤と有効成分の1またはそれ以上、好ましくは2または3群からの1種またはそれ以上、好ましくは2種または3種の有効成分との組み合わせを意味する。
【0028】
式(I)の化合物は、塩類、特に医薬上許容される塩類の形態であり得る。式(I)の化合物の医薬上許容される酸付加塩類には、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、および有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸、例えば蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸、例えばマレイン酸またはコハク酸、芳香族カルボン酸、例えば安息香酸、p−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族ヒドロキシ酸、例えばo−ヒドロキシ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸または3−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸、およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸によるものがある。式(I)(ただし、R3は水素である)で示される医薬上許容される塩基塩類には、金属塩類、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩類、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩類、およびアンモニアまたは医薬上許容される有機アミン類または複素環塩基、例えばエタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジンによる塩類がある。これらの塩類は、式(I)の遊離化合物または式(I)の化合物の他の塩類から公知塩形成手順により製造され得る。
【0029】
本発明に関して同じく好ましいPDE5阻害剤は、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルまたはいずれの場合にしてもその医薬上許容される塩形態である。特に好ましいのは、例えば、シルデナフィルクエン酸塩であり、この形態で投与され得るバイアグラ(登録商標)で市販されているPDE5阻害剤である。
【0030】
抗糖尿病薬には、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促す特性を有する有効成分であるインスリン分泌促進剤がある。インスリン分泌促進剤の例は、ビグアニド誘導体、例えばメトホルミンまたは適当な場合、その医薬上許容される塩、特にその塩酸塩である。他のインスリン分泌促進剤には、スルホニル尿素(SU)、特に細胞膜におけるSU受容体を介してインスリン分泌シグナルを伝達することにより膵臓β細胞からのインスリンの分泌を促進するもの、例えば(限定されるわけではない)トルブタミド、クロロプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、4−クロロ−N−[(1−ピロリジニルアミノ)カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド(グリコピラミド)、グリベンクラミド(グリブリド)、グリクラジド、1−ブチル−3−メタニリル尿素、カルブタミド、グリボヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミドおよびトリルシクラミド、またはそれらの医薬上許容される塩類がある。
【0031】
さらにインスリン分泌促進剤には、短時間作用性インスリン分泌促進剤、例えば式
【化5】
で示されるフェニルアラニン誘導体ナテグリニド[N−(トランス−4−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)−D−フェニルアラニン](欧州特許第196222号および欧州特許第526171号参照)およびレパグリニド[(S)−2−エトキシ−4−{2−[[3−メチル−1−[2−(1−ピペリジニル)フェニル]ブチル]アミノ]−2−オキソエチル}安息香酸]がある。レパグリニドは、欧州特許第589874号、欧州特許第147850A2号、特に61頁の実施例11および欧州特許第207331A1号に開示されている。それは、例えば商標名NovoNorm(ノボノルム、登録商標)で市販されている形態で投与され得る。(2S)−2−ベンジル−3−(シス−ヘキサヒドロ−2−イソインドリニルカルボニル)−プロピオン酸カルシウム2水和物(ミチグリニド−欧州特許第507534号参照)は、さらにSUの新世代薬を代表するもので、例えばグリメピリド(欧州特許第31058号参照)の遊離または医薬上許容される塩形態がある。同様に、ナテグリニドの語は、結晶修飾体、例えば欧州特許第0526171B1号または米国特許第5488510号にそれぞれ開示されたもの(主題が特に結晶修飾体の同定、製造および特性確認に関するものである上記特許は出典明示により援用する)、特に上記米国特許の請求項8〜10の主題(H型結晶修飾体と称す)および欧州特許第196222B1号(主題が特にB型結晶修飾体の同定、製造および特性確認である)におけるB型結晶修飾体に対応するものを包含する。好ましくは、本発明では、B−またはH−型、さらに好ましくはH−型を使用する。ナテグリニドは、例えば商標名STARLIX(スターリックス、登録商標)で市販されている形態で投与され得る。
【0032】
同じくインスリン分泌促進剤には、長時間作用性インスリン分泌促進剤DPP−IV阻害剤、GLP−1およびGLP−1アゴニストが含まれる。
【0033】
DPP−IVは、GLP−1の不活化に関与する。さらに特定すれば、DPP−IVは、GLP−1受容体アンタゴニストを生成することにより、GLP−1に対する生理学的応答を短縮する。GLP−1は、膵臓インスリン分泌の主たる刺激因子であり、グルコース処理に対し直接的で有益な効果を有する。
【0034】
DPP−IV阻害剤は、ペプチド状または好ましくは非ペプチド状であり得る。DPP−IV阻害剤は、それぞれの場合において例えば国際公開第98/19998号、ドイツ国特許第19616486A1号、国際公開第00/34241号および国際公開第95/15309号に包括的および具体的に、それぞれの場合において特に化合物請求項および実施例の最終生成物において開示されており、最終生成物、医薬調製物および請求の範囲の内容は、これらの出版物について出典明示で援用する。好ましいのは、国際公開第98/19998号の実施例3および国際公開第00/34241号の実施例1でそれぞれ具体的に開示されている化合物である。
【0035】
GLP−1は、例えばW.E.Schmidt et al.、Diabetologia 28、1985、704−707頁および米国特許第5705483号に記載されているインスリン分泌増強タンパク質である。
【0036】
本明細書で使用されている「GLP−1アゴニスト」の語は、特に米国特許第5120712号、米国特許第5118666号、米国特許第5512549号、国際公開第91/11457号およびC.Orskov et al、J.Biol.Chem.264(1989)12826に開示されているGLP−1(7−36)NH2の変異型および類似体を意味する。「GLP−1アゴニスト」の語は、特にGLP−1(7−37)のような化合物であって、Arg36のカルボキシ末端アミド官能基がGLP−1(7−36)NH2分子の37位にあるGlyにより置換されている化合物およびその変異型および類似体、例えばGLN9−GLP−1(7−37)、D−GLN9−GLP−1(7−37)、アセチルLYS9−GLP−1(7−37)、LYS18−GLP−1(7−37)および、特にGLP−1(7−37)OH、VAL8−GLP−1(7−37)、GLY8−GLP−1(7−37)、THR8−GLP−1(7−37)、MET8−GLP−1(7−37)および4−イミダゾプロピオニル−GLP−1を包含する。また、特に好ましいのは、Greig et al、Diabetologia、1999、42、45−50により報告された、GLPアゴニスト類似体エキセンジン−4である。
【0037】
インスリン感受性増強剤は、損なわれたインスリン受容体機能を回復させてインスリン抵抗性を低減化することにより、インスリン感受性を向上させる。
【0038】
適切なインスリン感受性増強剤は、例えば適切な血糖低下性チアゾリジンジオン誘導体(グリタゾン)である。
【0039】
適切なグリタゾンは、例えば、(S)−((3,4−ジヒドロ−2−(フェニル−メチル)−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)メチル−チアゾリジン−2,4−ジオン(エングリタゾン)、5−{[4−(3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−1−オキソプロピル)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(ダルグリタゾン)、5−{[4−(1−メチル−シクロヘキシル)メトキシ)−フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(シグリタゾン)、5−{[4−(2−(1−インドリル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(DRF2189)、5−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−エトキシ)ベンジル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(BM−13.1246)、5−(2−ナフチルスルホニル)−チアゾリジン−2,4−ジオン(AY−31637)、ビス{4−[(2,4−ジオキソ−5−チアゾリジニル)メチル]フェニル}メタン(YM268)、5−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−2−ヒドロキシエトキシ]ベンジル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(AD−5075)、5−[4−(1−フェニル−1−シクロプロパンカルボニルアミノ)−ベンジル]−チアゾリジン−2,4−ジオン(DN−108)、5−{[4−(2−(2,3−ジヒドロインドール−1−イル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−[3−(4−クロロ−フェニル])−2−プロピニル]−5−フェニルスルホニル)チアゾリジン−2,4−ジオン、5−[3−(4−クロロフェニル])−2−プロピニル]−5−(4−フルオロフェニル−スルホニル)チアゾリジン−2,4−ジオン、5−{[4−(2−(メチル−2−ピリジニル−アミノ)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(ロシグリタゾン)、5−{[4−(2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ)フェニル]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(ピオグリタゾン)、5−{[4−((3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(トログリタゾン)、5−[6−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)ナフタレン−2−イルメチル]−チアゾリジン−2,4−ジオン(MCC555)、5−{[2−(2−ナフチル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−メチル}チアゾリジン−2,4−ジオン(T−174)および5−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)−2−メトキシ−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)ベンズアミド(KRP297)である。好ましいのは、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾンである。
【0040】
他の抗糖尿病薬には、インスリンシグナル伝達経路モジュレーター、例えばプロテインチロシンホスファターゼ(PTPase)の阻害剤、抗糖尿病性非小分子擬化合物およびグルタミン−フルクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)の阻害剤、肝臓グルコース生産調節異常に影響する化合物、例えばグルコース−6−ホスファターゼ(G6Pase)の阻害剤、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ(F−1,6−BPase)の阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ(GP)の阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)の阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDHK)阻害剤、胃内容物排泄阻害剤、インスリン、GSK−3の阻害剤、レチノイドX受容体(RXR)アゴニスト、ベータ−3ARのアゴニスト、脱共役タンパク質(UCP)のアゴニスト、非グリタゾン型PPARγアゴニスト、二相性PPARγ/PPARαアゴニスト、抗糖尿病性バナジウム含有化合物、インクレチンホルモン、例えばグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)およびGLP−1アゴニスト、β細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト、ミグリトール、およびα2−アドレナリン作用性アンタゴニストがあり、有効成分はそれぞれの場合において遊離形態または医薬上許容される塩形態で存在する。
【0041】
本明細書で定義される「インスリンシグナル伝達経路モジュレーター」の語は、特にPTPaseの阻害剤、抗糖尿病性非小分子偽化合物およびGFATの阻害剤に関するものである。
【0042】
「PTPaseの阻害剤」の例には、限定されるわけではないが、米国特許第6057316号、米国特許第6001867号、国際公開第99/58518号、国際公開第99/58522号、国際公開第99/46268号、国際公開第99/46267号、国際公開第99/46244号、国際公開第99/46237号、国際公開第99/46236号、国際公開第99/15529号およびPoucheret et alによるMol.Cell Biochem.1998、188、73−80に開示されたものがある。
【0043】
本明細書で定義される「抗糖尿病性非小分子偽化合物」の語は、Science 1999、284、974−97、特にL−783281および国際公開第99/58127号、特にCLX−901に開示された化合物を意味する。
【0044】
「GFATの阻害剤」の例には、限定されるわけではないが、Mol.Cell.Endocrinol.1997、135(1)、67−77に開示されたものがある。
【0045】
本明細書で定義される「肝臓グルコース生産調節異常に影響する化合物」の語は、特にグルコース−6−ホスファターゼ(G6Pase)の阻害剤、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ(F−1,6−BPase)の阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ(GP)の阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)の阻害剤に関するものである。
【0046】
本明細書で使用されている「G6Paseの阻害剤」の語は、G6Paseの活性を低減化または阻害することにより肝臓糖新生を低減化または阻害する化合物または組成物をいう。上記化合物の例は、国際公開第00/14090号、国際公開第99/40062号、国際公開第98/40385号、欧州特許第682024号およびDiabetes 1998、47、1630−1636に開示されている。
【0047】
本明細書で使用されている「F−1,6−BPaseの阻害剤」の語は、F−1,6−BPaseの活性を低減化または阻害することにより肝臓糖新生を低減化または阻害する化合物または組成物をいう。上記化合物の例は、国際公開第00/14095号、国際公開第99/47549号、国際公開第98/39344号、国際公開第98/39343号および国際公開第98/39342号に開示されている。
【0048】
本明細書で使用されている「GPの阻害剤」の語は、GPの活性を低減化または阻害することにより肝臓糖新生を低減化または阻害する化合物または組成物をいう。上記化合物の例は、欧州特許第978279号、米国特許第5998463号、国際公開第99/26659号、欧州特許第846464号、国際公開第97/31901号、国際公開第96/39384号、国際公開第96/39385号および特にProc.Natl.Acad.Sci USA 1998、95、1776−1781に記載されたCP−91149に開示されている。
【0049】
本明細書で使用されている「グルカゴン受容体アンタゴニスト」の語は、特に国際公開第98/04528号に記載された化合物、特にBAY27−9955、およびBioorg Med.Chem.Lett 1992、2、915−918に開示されたもの、特にCP−99711、J.Med.Chem.1998、41、5150−5157、特にNNC92−1687、およびJ.Biol Chem.1999、274、8694−8697、特にL−168049および米国特許第5880139号、国際公開第99/01423号、米国特許第5776954号、国際公開第98/22109号、国際公開第98/22108号、国際公開第98/21957号および国際公開第97/16442号に開示された化合物に関するものである。
【0050】
本明細書で使用されている「PEPCKの阻害剤」の語は、PEPCKの活性を低減化または阻害することにより肝臓糖新生を低減化または阻害する化合物または組成物をいう。上記化合物の例は、米国特許第6030837号およびMol.Biol.Diabetes 1994、2、283−99に開示されている。
【0051】
本明細書で使用されている「PDHK阻害剤」の語は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼの阻害剤を意味し、限定されるわけではないが、Aicher et al、J.Med.Chem.42(1999)2741−2746により開示された化合物が含まれる。
【0052】
GLP−1以外の「胃内容物排泄阻害剤」の例には、限定されるわけではないが、J.Clin.Endocrinol.Metab. 2000、85(3)、1043−1048に開示されたもの、特にCCK−8、およびDiabetes Care 1998、21、897−893に開示されたもの、特にアミリンおよびその類似体、例えばプラムリンチドが含まれる。アミリンはまた、例えばO.G.Kolterman et al.によりDiabetologia 39、1996、492−499に記載されている。
【0053】
インスリンは、様々な商標名、例えばベルリンスリン(版権、Berlinsulin)(ベルリン−ヘミー)、ハミンスリン(版権、Huminsulin)(イーライ・リリー)、インスリン・アクトラピッド(版権、Insulin Actrapid)(ノボ・ノルディスク)またはインスマン(版権、Insuman)(アベンティス)で様々な供給業者から入手され得る。
【0054】
「GSK−3の阻害剤」の例には、限定されるわけではないが、国際公開第00/21927号および国際公開第97/41854号に開示されたものがある。
【0055】
「RXRアゴニスト」とは、当業者に公知の検定法、例えば限定されるわけではないが、米国特許第4981784、5071773、5298429、5506102号、国際公開第89/05355号、国際公開第91/06677号、国際公開第92/05447号、国際公開第93/11235号、国際公開第95/18380号、PCT/US93/04399、PCT/US94/03795およびCA2034220号に記載または開示されている(これらについては出典明示により援用する)「コトランスフェクション」または「シス‐トランス」検定法により測定されたところによると、RXRホモ二量体またはヘテロ二量体と組合わせたとき、RXRの転写調節活性を増加させる化合物または組成物をいう。それにはまた、限定されるわけではないが、RARよりもRXRを優先的に活性化する化合物(すなわち、RXR特異的アゴニスト)およびRXRおよびRARを両方とも活性化する化合物(すなわちパンアゴニスト)が含まれる。それにはまた、ある種の細胞状況で他のものではなくRXRを活性化する化合物(すなわち部分的アゴニスト)が含まれる。RXRアゴニスト活性を有する化合物には、下記文献、特許および特許出願に開示または記載されたものがある(出典明示で援用する):米国特許第5399586および5466861号、国際公開第96/05165号、PCT/US95/16842、PCT/US95/16695、PCT/US93/10094、国際公開第94/15901号、PCT/US92/11214、国際公開第93/11755号、PCT/US93/10166、PCT/US93/10204、国際公開第94/15902号、PCT/US93/03944、国際公開第93/21146号、仮出願60004897および60009884、Boehm et al.、J.Med.Chem.38(16):3146−3155、1994、Boehm et al.、J.Med.Chem.37(18):2930−2941、1994、Antras et al.、J.Biol.Chem.266:1157−1161(1991)、Salazar-Olivo et al.、Biochem.Biophys.Res.Commun.204:157−263(1994)およびSafanova、Mol.Cell.Endocrin.104:201−211(1994)。RXR特異的アゴニストには、限定されるわけではないが、LG100268(すなわち、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸)およびLGD1069(すなわち、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−2−カルボニル]−安息香酸)、およびそれらの類似体、誘導体および医薬上許容される塩類がある。LG100268およびLGD1069の構造および合成は、Boehm,et al. J.Med.Chem. 38(16):3146−3155、1994(出典明示により援用する)に開示されている。パンアゴニストには、限定されるわけではないが、ALRT1057(すなわち、9−シスレチノイン酸)、およびそれらの類似体、誘導体および医薬上許容される塩類がある。
【0056】
「ベータ−3 ARのアゴニスト」の例には、限定されるわけではないが、CL−316243(リデール・ラボラトリーズ)および国際公開第99/29672号、国際公開第98/32753号、国際公開第98/20005号、国際公開第98/09625号、国際公開第97/46556号、国際公開第97/37646号および米国特許第5705515号に開示されたものがある。
【0057】
本明細書で使用されている「UCPのアゴニスト」の語は、UCP−1、好ましくはUCP−2およびさらに好ましくはUCP−3のアゴニストをいう。UCPは、Vidal‐Puig et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,第235(1)巻79−82頁(1997)に開示されている。上記アゴニストは、UCPの活性を増強する化合物または組成物である。
【0058】
「非グリタゾン型PPARγアゴニスト」は、特にN−(2−ベンゾイルフェニル)−L−チロシン類似体、例えばGI−262570およびJTT501である。
【0059】
本明細書で使用されている「二相性PPARγ/PPARαアゴニスト」の語は、同時にPPARγおよびPPARαアゴニストである化合物をいう。好ましい二相性PPARγ/PPARαアゴニストは、特にω−[(オキソキナゾリニルアルコキシ)フェニル]アルカノエートおよびその類似体、米国特許第6054453号、実施例22に記載された化合物NN622、特に下記構造
【化6】
を有する国際公開第99/20614号に記載された、DRF4158とも称される化合物DRF−554158およびFukui、Diabetes 2000、49(5)、759−767に記載された化合物NC−2100である。
【0060】
好ましくは、「抗糖尿病性バナジウム含有化合物」は、二座配位一プロトンキレート体(chelant)の生理学的に認容できるバナジウム錯体であり、上記キレート体はα−ヒドロキシピロンまたはα−ヒドロキシピリジノン、特に米国特許5866563号(その実施例については出典明示で援用する)の実施例に開示されたもの、またはその医薬上許容される塩である。
【0061】
本明細書で使用されている「インクレチンホルモン」の語は、特にグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)またはGLP−1アゴニストに関するものである。
【0062】
本明細書で使用されている「β−細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト」の語は、国際公開第00/78726号およびWang et al、J.Pharmacol.Exp.Ther. 1996、278:82−89記載の化合物、例えばPMS812を包含する。
【0063】
ミグリトールは、(2R,3R,4R,5S)−1−(2−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)−3,4,5−ピペリジントリオールであり、米国特許第4639436号に記載されている。1−デオキシノジリマイシン誘導体ミグリトールは、例えば商標名ジアスタボール50(DIASTABOL、登録商標)で市販されている形態で投与され得る。
【0064】
「α2−アドレナリン作用性アンタゴニスト」の例には、限定されるわけではないが、Diabetes 36、1987、216−220に記載されたミダグリゾールがある。
【0065】
インスリンシグナル伝達経路モジュレーター、肝臓グルコース生産調節異常に影響する化合物、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDHK)阻害剤、胃内容物排泄阻害剤、GSK−3の阻害剤、レチノイドX受容体(RXR)アゴニスト、ベータ−3ARのアゴニスト、UCPのアゴニスト、非グリタゾン型PPARγアゴニスト、二相性PPARγ/PPARαアゴニスト、抗糖尿病性バナジウム含有化合物、インクレチンホルモン、β細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト、ミグリトール、およびα2−アドレナリン作用性アンタゴニストは、それぞれの場合において上記で引用した文献に包括的および具体的に、それぞれの場合において特に化合物請求項および実施例の最終生成物において開示されており、最終生成物、医薬調製物および請求の範囲の内容は、これらの出版物について出典明示で援用する。同様に、それらの文献で開示されている、対応する立体異性体および対応する結晶修飾体、例えば溶媒和物および多型、および適用可能な場合その医薬上許容される塩類も包含される。
【0066】
当業者であれば、十分に活性剤を同定できるはずであり、また引用された参考文献に基いて、製造し、インビトロおよびインビボの両標準試験モデルにおいて医薬的徴候および特性を試験できるはずである。
【0067】
HMG−Co−A還元酵素阻害剤(β−ヒドロキシ−β−メチルグルタリル−補酵素A還元酵素阻害剤とも呼ばれる)は、血中におけるコレステロール、特にLDL−コレステロールを含む脂質レベル低下させるのに使用され得る活性剤であると理解されている。
【0068】
HMG−Co−A還元酵素阻害剤の種類には、異なる構造的特徴を有する化合物が含まれる。例えば、アトルバスタチン(欧州特許第680320号参照)、セリバスタチン(欧州特許第491226号参照)、フルバスタチン(米国特許第5354772号参照)、ピタバスタチン(欧州特許第304063号参照)、ロバスタチン(欧州特許第22478号参照)、プラバスタチン(英国特許第2077264号参照)、ロスバスタチン(S4522)(Wantanabe M.,Bioorganic and Medicinal Chemistry(1997)第5(2)巻437−444頁)およびシムバスタチン(欧州特許第33538号参照)から成る群から選択される化合物、またはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩を挙げることができる。
【0069】
好ましいHMG−Co−A還元酵素阻害剤は、市販されている薬剤であり、最も好ましいのは、フルバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、またはシムバスタチンおよびピタバスタチンまたはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩である。
【0070】
抗高血圧薬には、アンギオテンシン変換酵素阻害剤(ACE−阻害剤)およびAT1受容体アンタゴニストがある。ACE阻害剤によるアンギオテンシンIからアンギオテンシンIIへの酵素分解の妨害は、血圧の調節についての有効な変形であるため、うっ血性心不全の処置についての治療方法に利用され得る。
【0071】
ACE阻害剤の種類には、異なる構造的特徴を有する化合物が包含される。例えば、アラセプリル(欧州特許第7477号参照)、ベナゼプリル(欧州特許第72352号参照)、ベナゼプリラット(欧州特許第72352号参照)、カプトプリル(米国特許第4105776号)、セロナプリル(欧州特許第229520号参照)、シラザプリル(欧州特許第94095号参照)、デラプリル(欧州特許第51391号参照)、エナラプリル(欧州特許第12401号参照)、エナプリラット(欧州特許第12401号参照)、フォシノプリル(欧州特許第53902号参照)、イミダプリル(欧州特許第95163号参照)、リシノプリル(欧州特許第12401号参照)、モベルチプリル(南アフリカ特許第82/3779号)、ペリンドプリル(欧州特許第49658号参照)、キナプリル(欧州特許第49605号参照)、ラミプリル(欧州特許第79022号参照)、スピラプリル(欧州特許第50800号参照)、テモカプリル(欧州特許第161801号参照)、およびトランドラプリル(欧州特許第551927号参照)から成る群から選択される化合物、またはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩を挙げることができる。
【0072】
好ましいACE阻害剤は市販されている薬剤であり、最も好ましいのはベナゼプリル、エナラプリルおよびリシノプリルである。
【0073】
対応する有効成分またはその医薬上許容される塩類はまた、結晶化に使用される、溶媒和物、例えば水和物または他の溶媒を含む形態でも使用され得る。
【0074】
AT1受容体アンタゴニストの種類には、異なる構造的特徴を有する化合物が含まれ、本質的に好ましいのは非ペプチド系のものである。例えば、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、下式
【化7】
を有するE−1477と称される化合物、下式
【化8】
を有するSC−52458と称される化合物および下式
【化9】
を有する化合物ZD−8731と称される化合物から成る群から選択される化合物、またはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩を挙げることができる。
【0075】
好ましいAT1受容体アンタゴニストは、市販されている薬剤であり、最も好ましいのはバルサルタンまたはその医薬上許容される塩である。
【0076】
また抗高血圧剤にはレニン阻害剤が含まれる。レニン阻害剤には、特に非ペプチド系の対応するもの、好ましくはアリスキレン(2(S),4(S),5(S),7(S)−N−(3−アミノ−2,2−ジメチル−3−オキソプロピル)−2,7−ジ(1−メチルエチル)−4−ヒドロキシ−5−アミノ−8−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)フェニル]−オクタンアミド、欧州特許第678503A号に具体的に開示されている)があり、特に好ましいのはそのヘミ‐フマル酸塩、デチキレン(欧州特許第173481A号参照)、テルラキレン(欧州特許第266950A号参照)、およびザンキレン(欧州特許第229667A号参照)である。特に好ましいのは、アリスキレン、好ましくはそのヘミ‐フマル酸塩である。
【0077】
追加的抗高血圧剤には、アドレナリン受容体遮断薬、利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アドレナリン作用刺激薬、アルファ/ベータアドレナリン受容体遮断薬ベータアドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、インドジャボク(ラウオリフィア)誘導体および血管拡張薬またはそれらの組合わせがある。
【0078】
アドレナリン受容体遮断薬には、プロパノロール、ビソプロロールおよびメトプロロールがある。
【0079】
本発明の組合わせで有用なカルシウムチャンネル遮断薬の例は、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニモジピン、ニルジピン、ニグルジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、リオシジン、ベラパミル、ガロパミルおよびチアパミルまたはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩から成る群から選択される。
【0080】
好ましいカルシウムチャンネル遮断薬は、市販されているもの、特にアムロジピンである。
【0081】
セロトニン再取込阻害剤(SSRI)には、例えば、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、ベンラファキシン、セリクラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ネファゾドンおよびシアノドチエピンがある(Prous J.R.によるThe Year Drugs News、1995年版、47−48頁および国際公開第97/29739号参照)。
【0082】
組合わされる化合物は、医薬上許容される塩類として存在し得る。これらの化合物が例えば少なくとも1個の塩基性中心を有する場合、それらは酸付加塩類を形成し得る。対応する酸付加塩類はまた、所望ならば、追加的に存在する塩基性中心を有するものとして形成され得る。酸性基(例えばCOOH)を有する化合物はまた塩基との塩類を形成し得る。
【0083】
属名または商標名により識別される活性剤の構造は、標準大要“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばパテンツ・インターナショナル(Patents International、例、IMSワールド・パブリケーションズ)から入手され得る。対応するその内容については、出典明示により援用する。当業者であれば、十分に活性剤を同定でき、またこれらの参考文献に基いて、製造し、インビトロおよびインビボの両標準試験モデルにおいて医薬的徴候および特性を試験できるはずである。
【0084】
以下、実施例により、特異的PDE5阻害剤に関して、本発明をさらに説明する。これらの実施例の化合物の製法、それらの中間体およびそれらの分析的特性確認は、国際公開第01/77110号に開示されており、その内容については、出典明示により援用する。
【0085】
実施例1〜87
また、式
【化10】
(式中、R1〜R4およびR8〜R13は、前記の意味である)
を有する式(I)の化合物の遊離または塩形態、およびそれらの製造方法は、下表に示されており、方法は後に記載されている。R3は44番(この場合CH3である)以外の全実施例でHである。R4は、25〜27および41〜43番(これらの場合CH3である)以外の全実施例でHである。R9は29番(この場合CH3である)以外の全実施例でHである。R10は57番(この場合Brである)および75番(この場合Clである)以外の全実施例でHである。R13は56番(この場合Fである)、および65および66番(これらの場合Brである)以外の全実施例でHである。
【0086】
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【0087】
実施例86‐3−イソブチル−1−メチル−8−[1−(6−メチル−5−オキソ−5,6−ジヒドロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−.g.]イソキノリン−8−イル)−エチル]−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン
【0088】
実施例87‐8−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルメチル)−3−イソブチル−1−メチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン
【0089】
本発明の別の態様は、性機能障害、心臓血管疾患または障害、糖尿病または障害、高脂血疾患または障害、および代謝性疾患または障害から成る群から選択される病状または疾患の予防、進行遅延または処置であって、上記予防、進行遅延または処置を必要とする温血哺乳類に
(a)PDE5阻害剤またはその医薬上許容される塩および
(b)(i)抗糖尿病薬;
(ii)HMG−Co−A還元酵素阻害剤;
(iii)抗高血圧薬、および
(iv)セロトニン再取込阻害剤(SSRI)
またはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩
から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分
を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む上記処置等に関するものである。
【0090】
本発明の別の態様は、性機能障害、特に男性勃起障害(MED)および心臓血管疾患または障害の処置であって、処置を必要とする温血哺乳類にPDE5阻害剤および抗高血圧剤を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む処置に関するものである。本発明組合わせの抗高血圧活性を評価するために、例えば、Lovenberg W: 高血圧研究用動物モデル(Animal models for hypertension research)、Prog.Clin.Biol.Res.1987、229、225−240に記載された方法が適用され得る。本発明組合わせがうっ血性心不全の処置に使用され得ることを評価するため、例えば、Smith HJ、Nuttall A:心不全の実験モデル(Experimental models of heart failure)、Cardiovasc Res、1985、19、181−186に開示された方法が適用され得る。また、分子方法、例えばトランスジェニック方法については、例えばLuft et al.による「高血圧誘発終末器損傷。以前からの問題についての新たなトランスジェニック方法」(Hypertension-induced end-organ damage.A new transgenic approach for an old problem.)、Hypertension 1999、33、212−218に報告されている。
【0091】
本発明の別の態様は、MEDおよび糖尿病または障害の処置であって、処置を必要とする温血哺乳類にPDE5阻害剤および抗糖尿病薬を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む処置に関するものである。本発明による組合わせのインスリン分泌促進特性は、例えばTlkenoue et al.Biol.Pharm.Bull.29(4)、354−359(1997)の出版物において開示された方法に従うことにより測定され得る。
【0092】
本発明の別の態様は、MEDおよび高脂血疾患または障害の処置であって、処置を必要とする温血哺乳類にPDE5阻害剤およびHMG−CoA還元酵素阻害剤を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む処置に関するものである。本発明組合わせのHMG−Co−A還元酵素阻害活性を評価するため、例えば、米国特許第4739073号または米国特許第5354772号にそれぞれ開示された方法に従うことにより測定が行われ得る。これら2参考文献の対応する内容については、出典明示により援用する。
【0093】
本発明のさらに別の態様は、MEDおよび代謝性疾患または障害の処置であって、処置を必要とする温血哺乳類にPDE5阻害剤およびSSRIを含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む処置に関するものである。
【0094】
本発明に従って使用される活性剤の組合わせの投与により発揮される医薬活性は、例えば当業界で公知の対応する薬理学的モデルを用いることにより立証され得る。当業者であれば、関連性のある動物試験モデルを選択することにより、十分に前記および後記で示した治療適応症および有益な効果を証明できるはずである。
【0095】
従って、本発明による組合わせまたは医薬組成物は、例えば、前記および後記で名前を挙げたものから選択される病気および障害の予防、進行の遅延または処置に使用され得る。
【0096】
この明細書で定義される「心臓血管疾患または障害」は、限定するわけではないが、高血圧症、うっ血性心不全、糖尿病、糸球体硬化症、慢性および急性腎不全、冠動脈心疾患、狭心症、心筋梗塞、卒中、血管再狭窄、内皮機能障害、血管コンプライアンスの低下およびうっ血性心不全を包含する。
【0097】
この明細書で定義される「糖尿病または障害」は、限定するわけではないが、高血糖症、高インスリン血症、糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、グルコース寛容減損(IGT)状態、空腹時血漿グルコース障害状態、肥満、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害およびX症候群を包含する。
【0098】
本明細書で定義されている「高脂血疾患または障害」は、限定するわけではないが、高脂血症、高トリグリセリド血症、冠動脈心疾患、血管再狭窄、内皮機能障害、肥満および血管コンプライアンスの低下を包含する。
【0099】
本明細書で定義されている「代謝性疾患または障害」は、限定するわけではないが肥満を含む。
【0100】
高血圧症は、特に「心臓血管疾患または障害」に関する場合、限定するわけではないが、Journal of Hypertension 1999、17:151−183、特に162頁で定義されている通り、軽度、中度および重度の高血圧症を包含する。特に優先されるのは、「収縮期高血圧」(ISH)である。
【0101】
好ましくは、本発明組合わせによる活性剤の治療有効量を合わせたものは、同時または何らかの順序で連続して、例えば別々にまたは固定した組合わせで投与され得る。
【0102】
さらに驚くべきことは、PDE5阻害剤を抗糖尿病薬、HMG−Co A還元酵素阻害剤、抗高血圧剤および/またはSSRI、それぞれの場合におけるその医薬上許容される形態を合わせて投与することにより、有益な特に増強作用的または相乗作用的な治療効果が得られるという実験に基く発見である。それとは関係無く、処置を組合わせることから生じる追加的利点、例えば効力の驚くべき延長、さらに広範で多様な治療的処置および疾患および状態に対する驚くべき有益な効果が達成され得る。
【0103】
「増強作用」の語は、対応する薬理学的活性または治療効果のそれぞれの増加を意味する。本発明による組合わせの一成分の、本発明による他成分との併用投与による増強作用は、一成分単独で選られる効果より大きい効果が得られることを意味する。
【0104】
「相乗作用的」の語は、薬剤を一緒に摂取したときに得られる総共力効果が、各薬剤を単独摂取したときの効果の合計より大きいことを意味する。
【0105】
さらなる利点は、本発明に従って組合わされる個々の薬剤を低用量で使用することにより、投薬量を低減化し得ること、例えば、投薬量が少量ですむことが多いだけでなく、適用頻度も少なくてすむこと、または副作用の発生を減らし得ることである。これは、処置される患者の希望および必要条件に左右される。
【0106】
本発明はまた、性機能障害、特にMED、および糖尿病性、心臓血管、代謝性、高脂血性疾患および障害の予防、進行の遅延または処置方法であって、処置を必要とするヒトを含む温血動物に、
(a)PDE5阻害剤またはその医薬上許容される塩および
(b)(i)抗糖尿病薬;
(ii)HMG−Co−A還元酵素阻害剤;
(v)抗高血圧薬、および
(vi)セロトニン再取込阻害剤(SSRI)
またはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩
から成る群から選択される少なくとも一種の有効成分
および医薬上許容される担体
を含む医薬組成物の治療有効量を合わせたものを投与することを含む方法に関するものである。
【0107】
さらに、本発明は、性機能障害、特にMED、糖尿病性、心臓血管、代謝性、高脂血性疾患および障害の処置用薬剤の製造に用いられる
(a)PDE5阻害剤またはその医薬上許容される塩および
(b)(i)抗糖尿病薬;
(ii)HMG−Co−A還元酵素阻害剤;
(vii)抗高血圧薬、および
(viii)セロトニン再取込阻害剤(SSRI)
またはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩
から成る群から選択される少なくとも一種の有効成分
を含む組合わせの使用に関するものである。
【0108】
前記および後記本発明医薬組成物は、同時使用または何らかの順序での連続使用、例えば個別使用または固定した組合わせとして用いられ得る。
【0109】
本発明医薬組成物は、成分が、異なる時点で独立して、または異なる量の成分との種々の固定した組合わせの使用により投薬され得るという意味での「パーツのキット」を含む。そこで、「パーツのキット」のパーツは、例えば同時または時差的に、すなわち「パーツのキット」のパーツについて異なる時点で、および等しいかまたは異なる時間間隔で投与され得る。好ましくは、パーツの組合わせ使用で処置される疾患または状態に対する効果が、成分のいずれか一つのみの使用により得られる効果よりも大きくなるように時間間隔が選択される。好ましくは、少なくとも一つの有益な効果、例えば
(a)PDE5阻害剤またはその医薬上許容される塩および
(b)(i)抗糖尿病薬;
(ii)HMG−Co−A還元酵素阻害剤;
(iii)抗高血圧薬、および
(iv)セロトニン再取込阻害剤(SSRI)
またはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩
から成る群から選択される少なくとも一種の有効成分
を含む医薬組成物の効果を相互に高めるという点、特にその増強作用または相乗作用、例えばさらなる追加的効果、追加的な有利な効果、少ない副作用、成分の一つまたは各々の非有効量を合わせた場合の治療効果、特にその増強作用または相乗作用が得られる。
【0110】
さらに本発明は、同時、個別または連続使用についての使用説明書と一緒に本発明組合わせを含む市販用パッケージに関するものである。
【0111】
これらの医薬調製物は、恒温動物への経口投与用であって、上記調製物は薬理学的活性化合物を単独または慣用的医薬補助物質と一緒に含む。例えば、医薬調製物は、約0.1%〜90%、好ましくは約1%〜約80%の割合で活性化合物を含む。これらは、自体公知の方法で、例えば慣用的混合、造粒、コーティング、可溶化または凍結乾燥工程を用いて製造される。すなわち、経口用医薬調製物は、活性化合物を固体賦形剤と合わせ、所望ならば得られた混合物を造粒し、必要に応じて、または必要ならば、適切な補助物質を加えた後、混合物または顆粒を錠剤または糖衣錠コアに加工することにより得られる。
【0112】
活性化合物の投薬は、様々な因子、例えば投与方式、恒温動物の種、年齢および/または個々の状態により異なり得る。
【0113】
本発明による医薬の組合わせの有効成分について好ましい用量は、治療有効量、特に市販されている用量である。
【0114】
通常、本発明による医薬組成物の経口投与の場合、おおよその日用量は、例えば体重約75kgの患者の場合、約1mg〜約360mg、好ましくは1mg〜100mgの日用量、さらに好ましくは1mg〜50mgの日用量であると見積もられる。
【0115】
インスリン分泌促進剤レパグリンデは、好ましくは約0.01mg〜約8mg、さらに 好ましくは約0.5〜約6mgの用量範囲で投与される。
【0116】
HMG−Co−A還元酵素阻害剤の場合、HMG−Co−A還元酵素阻害剤の好ましい用量単位形態は、例えば約5mg〜約120mgの例えば錠剤またはカプセル剤であり、好ましくはフルバスタチンを使用する場合、例えば20mg、40mgまたは80mg(遊離酸に相当する)のフルバスタチンを例えば1日1回投与する。
【0117】
ACE阻害剤の場合、ACE阻害剤の好ましい用量単位形態は、例えば、約5mg〜約20mg、好ましくは5mg、10mg、20mgまたは40mgのベナゼプリル、約6.5mg〜100mg、好ましくは6.25mg、12.5mg、25mg、50mg、75mgまたは100mgのカプトプリル、約2.5mg〜約20mg、好ましくは2.5mg、5mg、10mgまたは20mgのエナラプリル、約10mg〜約20mg、好ましくは10mgまたは20mgのフォシノプリル、約2.5mg〜約4mg、好ましくは2mgまたは4mgのペリンドプリル、約5mg〜約20mg、好ましくは5mg、10mgまたは20mgのキナプリル、または約1.25mg〜約5mg、好ましくは1.25mg、2.5mgまたは5mgのラミプリルを含む錠剤またはカプセル剤である。好ましいのは1日3回投与である。
【0118】
AT1−受容体アンタゴニスト類の代表例としてバルサルタンは、適切な用量単位形態、例えばカプセル剤または錠剤形態で、患者に投与され得るバルサルタンの治療有効量、例えば約20mg〜約320mg、好ましくは約80mg〜約320mgを含むものとして供給される。有効成分の適用は、1日3回まで行なわれ、例えば20mgまたは40mgの日用量のバルサルタンから出発し、1日80mgから、さらには1日160mg、さらには1日320mgまで増加させ得る。好ましくは、バルサルタンは、1日2回、それぞれ80mgまたは160mgの各用量で適用される。対応する用量は、例えば午前、昼または夕方に摂取され得る。好ましいのは1日3回投与である。
【0119】
SSRIの場合、好ましい用量単位形態は、例えば約20mg〜約200mgを含む例えば錠剤またはカプセル剤であり、1日1回投与される。
【0120】
PDE5の場合、好ましい用量単位形態は、1用量につき例えば約25mg〜約200mgを含む例えば錠剤またはカプセル剤であり、3−イソブチル−8−(6−メトキシ−イソキノリン−4−イルメチル)−1−メチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオンは約100mg〜約200mgの用量で投与される。
【0121】
本発明有効成分の処方物の例は、国際公開第01/76573号および国際公開第01/76574号にそれぞれ開示されており、出典明示により援用する。
本発明は、
(a)PDE5阻害剤またはその医薬上許容される塩および
(b)(i)抗糖尿病薬;
(ii)HMG−Co−A還元酵素阻害剤;
(iii)抗高血圧薬、および
(iv)セロトニン再取込阻害剤(SSRI)
またはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩
から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分
および医薬上許容される担体
を含む組合わせ、特に医薬組成物に関するものである。
【0002】
PDE5阻害剤は、式
【化1】
[式中、
R1は、水素または所望によりヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオにより置換されていてもよいアルキルであり、
R2は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル(ただし、そのアリール環は、所望により5員複素環基と縮合されていてもよいか、または所望によりアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノまたはジアルキルアミノスルホニルアミノから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい)であり、
R3は、水素または所望によりヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオにより置換されていてもよいアルキルであり、
R4は、水素またはアルキルであり、
R5は、所望により5員複素環基と縮合されていてもよく、また所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキニル、カルボキシル、アシル、式−N(R6)R7の基、所望によりハロゲンまたはアルコキシから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいアリール、または環炭素原子を通じて示された炭素原子に結合された5または6個の環原子を有するヘテロアリールから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいキノリニル、イソキノリニルまたはオキソジヒドロイソキノリニル基であり、そして
R6およびR7は、各々独立して、水素または所望によりヒドロキシまたはアルコキシにより置換されていてもよいアルキルであるか、またはR6およびR7のうち一方は水素、他方はアシルであるか、またはR6およびR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、5−または6−員ヘテロシクリル基を示す]
で示される化合物の遊離または塩形態を含む。
【0003】
本明細書で使用されている「アルキル」は、直鎖または分枝状アルキルを示し、例えばC1−C10アルキル、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、直鎖または分枝状ペンチル、直鎖または分枝状ヘキシル、直鎖または分枝状ヘプチル、直鎖または分枝状オクチル、直鎖または分枝状ノニルまたは直鎖または分枝状デシルであり得る。好ましくは、アルキルはC1−C8アルキルである。
【0004】
本明細書で使用されている「アルコキシ」は、直鎖または分枝状アルコキシを示し、例えば、C1−C10アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、直鎖または分枝状ペントキシ、直鎖または分枝状ヘキシルオキシ、直鎖または分枝状ヘプチルオキシ、直鎖または分枝状オクチルオキシ、直鎖または分枝状ノニルオキシまたは直鎖または分枝状デシルオキシであり得る。好ましくは、アルコキシはC1−C4アルコキシである。
【0005】
本明細書で使用されている「アルキルチオ」は、C1−C10アルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、sec−ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオまたはデシルチオであり得る。好ましくは、アルキルチオは、C1−C4アルキルチオである。
【0006】
本明細書で使用されている「アルケニル」は、直鎖または分枝状アルケニルを意味し、例えば、C2−C10アルケニル、例えばビニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−ブテニル、イソブテニル、または直鎖または分枝状ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルまたはデセニルであり得る。好ましいアルケニルは、C2−C4アルケニルである。
【0007】
本明細書で使用されている「シクロアルキルアルキル」は、C3−C8シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルにより置換されたアルキル、例えばC1−C10アルキル、例えば上述のC1−C10アルキル基の一つを示す。好ましくは、シクロアルキルアルキルは、C3−C6シクロアルキル−C1−C4アルキルである。
【0008】
本明細書で使用されている「ヘテロシクリルアルキル」は、環に窒素、酸素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロシクリル基、例えばピロリル、ピロリジニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピペリジル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリルまたはフラザニルにより置換されたアルキル、例えばC1−C10アルキル、例えば上述のC1−C10アルキル基の一つを示す。好ましくは、ヘテロシクリルアルキルは、1個または2個の窒素または酸素原子または1個の窒素原子および1個の酸素原子を環に有する5−または6−員ヘテロシクリル基により置換されたC1−C4アルキルである。
【0009】
本明細書で使用されている「アラルキル」は、C6−C10アリール−C1−C10アルキルを意味し、例えば、フェニル、トリル、キシリルまたはナフチルにより置換された上述のC1−C10アルキル基の一つ、特にC1−C4アルキル基の一つであり得る。好ましくは、アラルキルは、フェニル−C1−C4アルキル、特にベンジルまたは2−フェニルエチルである。
【0010】
本明細書で使用されている「アシル」は、所望により1個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいアルキルカルボニル、例えばC1−C10アルキルカルボニル(ただし、C1−C10アルキルは、上述のC1−C10アルキル基の一つであり得る)、シクロアルキルカルボニル、例えばC3−C8シクロアルキルカルボニル(ただし、C3−C8シクロアルキルは例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり得る)、環に窒素、酸素および硫黄から選択される1または2個のヘテロ原子を有する5−または6−員ヘテロシクリルカルボニル、例えばフリルカルボニルまたはピリジルカルボニル、アリールカルボニル、例えばC6−C10アリールカルボニル、例えばベンゾイル、またはアラルキルカルボニル、例えばC6−C10アリール−C1−C4アルキルカルボニル、例えばベンジルカルボニルまたはフェニルエチルカルボニルを示す。好ましくは、アシルはC1−C4アルキルカルボニルである。
【0011】
本明細書で使用されている「アルキニル」は、直鎖または分枝状アルキニル、例えばC2−C6アルキニル、例えばエチニル、プロパルギル、2−ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルを示す。好ましくは、アルキニルは、C2−C4アルキニルである。
【0012】
本明細書で使用されている「アリール」は、1価炭素環芳香族基、例えばC6−C10アリール、例えばフェニル、1個またはそれ以上、例えば1、2または3個のC1−C4アルキル基により置換されたフェニル、またはナフチルを示す。好ましくは、アリールはフェニルである。
【0013】
本明細書で使用されている「5または6個の環原子を有するヘテロアリール」は、5または6個の環原子を有し、そのうち1、2または3個が窒素、酸素および硫黄から選択されるものである1価芳香族複素環基、例えばピロリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、トリチアゾリル、フラザニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはトリアジニルを示す。
【0014】
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ジアルキルアミノスルホニルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキルおよびアルコキシアルキルにおいて、アルキル、アシルまたはアルコキシ基は適当なものとして、前記の意味を有する。
【0015】
本明細書で使用されている「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得、好ましくは、フッ素、塩素または臭素である。
【0016】
キノリニル、イソキノリニルまたはオキソジヒドロイソキノリニル基としてのR5が所望により縮合していてもよい5員複素環は、例えば、環に1個または2個のヘテロ原子を有する5員複素環であり、上記ヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄から選択され得る。上記複素環の例としては、ピロール、ピロリン、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジオキソラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびイソチアゾール環がある。好ましくは、5員複素環は、2個のヘテロ原子、好ましくは2個の酸素原子または2個の窒素原子、特に2個の酸素原子を有する飽和環である。
【0017】
キノリニル基としてのR5は、2−キノリニル、3−キノリニル、4−キノリニル、5−キノリニル、6−キノリニル、7−キノリニルまたは8−キノリニル基、好ましくは4−キノリニル、5−キノリニルまたは8−キノリニル基であり得る。イソキノリニル基としてのR5は、1−イソキノリニル、3−イソキノリニル、4−イソキノリニル、5−イソキノリニル、6−イソキノリニル、7−イソキノリニル、または8−イソキノリニル基、好ましくは1−イソキノリニルまたは4−イソキノリニル基であり得る。本発明の特に好ましい実施態様の大部分において、R5は4−イソキノリニル基である。
【0018】
置換キノリニルまたはイソキノリニル基としてのR5は、好ましくは上述の置換基の1、2、3または4個、特に上記置換基の1、2または3個により置換されている。好ましい置換4−イソキノリニル基は、好ましくはイソキノリン環系の1および/または6および/または7および/または8位が置換されている。
【0019】
本発明の特に好ましい実施態様において、R5は、式
【化2】
のキノリニル基または式
【化3】
[式中、R8、R9、R10、R11、R12およびR13は、各々独立して水素またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキニル、カルボキシル、アシル、式−N(R6)R7の基、所望によりハロゲンまたはアルコキシから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいアリール、または5または6環原子を有するヘテロアリールから選択される置換基であるか、またはR10およびR11はそれらが結合している炭素原子と一緒になって環に2個の酸素または窒素原子を有する5員複素環基を示し、R6およびR7は前記の意味である]
のイソキノリニル基である。
【0020】
オキソジヒドロイソキノリニル基としてのR5は、好ましくは環窒素原子に対しオルト、好ましくはイソキノリン環系における1位にオキソ基を有する。それは、好ましくは環窒素原子に対しメタ、すなわちイソキノリン環系における4位にある環炭素原子を介して式(I)の分子の残りの部分に結合されている。特に好ましいオキソジヒドロイソキノリニル基は、式
【化4】
(式中、R10、R11、R12およびR13は前記の意味であり、Raは水素またはC1−C4‐アルキルである)
を有する。
【0021】
式(I)の化合物の遊離または塩形態の中で好ましいのは、
R1が、水素または所望によりヒドロキシ、C1−C4‐アルコキシまたはC1−C4‐アルキルチオにより置換されていてもよいC1−C4アルキルであり、
R2が、水素、C1−C8‐アルキル、ヒドロキシ‐C1−C8‐アルキル、C1−C4‐アルキルカルボニルオキシ‐C1−C8‐アルキル、C1−C4‐アルコキシ‐C1−C8‐アルキル、C1−C4‐アルキルチオ‐C1−C8‐アルキル、C2−C4‐アルケニル、C3−C8‐シクロアルキル‐C1−C4‐アルキル、ヘテロシクリル‐C1−C4‐アルキル(ただし、ヘテロシクリル基は、環に窒素および酸素原子から選択される1または2個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロシクリル基である)、フェニル‐C1−C4‐アルキル(ただし、フェニル環は、所望によりC1−C4‐アルコキシ、アミノ、C1−C4‐アルキルアミノ、ジ(C1−C4‐アルキル)アミノ、C1−C4‐アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、C1−C4‐アルキルスルホニルアミノ、またはジ(C1−C4‐アルキル)アミノスルホニルアミノから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、所望により環に2個の酸素または2個の窒素原子を有する5員複素環基と縮合されていてもよい)であり、
R3が、水素または所望によりヒドロキシ、C1−C4‐アルコキシまたはC1−C4‐アルキルチオにより置換されていてもよいC1−C4‐アルキルであり、
R4が、水素またはC1−C4‐アルキルであり、
R5が、所望により環に2個の酸素または2個の窒素原子を有する5員複素環基と縮合されていてもよく、また所望によりハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、C1−C4‐アルキル、ヒドロキシ‐C1−C4‐アルキル、C1−C4‐アルコキシ‐C1−C4‐アルキル、C1−C4‐アルキルチオ‐C1−C4‐アルキル、C1−C4‐アルコキシ、C1−C4‐アルキルチオ、C2−C4‐アルケニル、C2−C4‐アルキニル、C1−C4‐アルキルカルボニル、基−N(R6)R7、または所望によりハロゲンまたはC1−C4‐アルコキシから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニルから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいキノリニル、イソキノリニルまたはオキソジヒドロイソキノリニル基であり、そして
R6およびR7が、各々独立して、水素または所望によりヒドロキシまたはアルコキシにより置換されていてもよいC1−C4‐アルキルであるか、またはR6およびR7のうち一方が水素、他方がC1−C4‐アルキルカルボニルであるか、またはR6およびR7がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、環に1個または2個の窒素原子および所望により酸素原子を有し得る5−または6−員ヘテロシクリル基を示すものである。
【0022】
式(I)の化合物の中でさらに好ましいのは、
R1が、水素またはC1−C4アルキルであり、R2が、水素、C1−C8‐アルキル、ヒドロキシ‐C1−C8‐アルキル、またはC1−C4‐アルキルカルボニルオキシ‐C1−C8‐アルキル、C2−C4‐アルケニル、C3−C8‐シクロアルキル‐C1−C4‐アルキル、ヘテロシクリル‐C1−C4‐アルキル(ただし、ヘテロシクリル基は、環に1個の窒素または酸素原子を有する5員ヘテロシクリル基である)、フェニル‐C1−C4‐アルキル(ただし、フェニル環は、所望によりC1−C4‐アルコキシ、アミノ、C1−C4‐アルキルカルボニルアミノ、塩素、臭素、C1−C4‐アルキルスルホニルアミノ、またはジ(C1−C4‐アルキル)アミノスルホニルアミノから選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、所望により環に2個の酸素原子を有する5員複素環基と縮合されていてもよい)であり、
R3が、水素またはC1−C4‐アルキルであり、
R4が、水素またはC1−C4‐アルキルであり、
R5が、式(II)のキノリニル基、式(III)のイソキノリニル基または式(IIIA)のオキソジヒドロイソキノリニル基であり、R8、R9、R10、R11、R12およびR13が、各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、C1−C4‐アルキル、ヒドロキシ‐C1−C4‐アルキル、C1−C4‐アルコキシ‐C1−C4‐アルキル、C1−C4‐アルキルチオ‐C1−C4‐アルキル、C1−C4‐アルコキシ、C1−C4‐アルキルチオ、C2−C4‐アルケニル、C2−C4‐アルキニル、C1−C4‐アルキルカルボニル、基−N(R6)R7または所望によりハロゲンまたはC1−C4‐アルコキシから選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいフェニルから選択されるか、またはR11およびR12はそれらが結合している炭素原子と一緒になって環に2個の酸素原子を有する5員複素環基を示し、そして
R6およびR7が、各々独立して、水素または所望によりヒドロキシまたはアルコキシにより置換されていてもよいC1−C4‐アルキルであるか、またはR6およびR7のうち一方が水素、他方がC1−C4‐アルキルカルボニルであるか、またはR6およびR7がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、環に1または2個の窒素原子または1個の窒素原子および1個の酸素原子を有する6−員ヘテロシクリル基を示すものである。
【0023】
さらなる好ましい前記化合物の中で、特に好ましい化合物は、通常、R5が式(III)のイソキノリニル基であり、R8が、水素、C1−C4‐アルキル、ハロゲン、シアノ、−N(R6)R7(ただし、R6およびR7は、独立してC1−C4‐アルキルであるか、またはR6およびR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環に1または2個の窒素原子、または1個の窒素原子および1個の酸素原子を有する6−員ヘテロシクリル基を表す)、または1または2個のC1−C4‐アルコキシ基により置換されたフェニルであり、R9およびR10が、各々独立して水素、C1−C4‐アルキルまたはハロゲンであり、R11およびR12が、各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、C1−C4‐アルキル、C1−C4‐アルコキシまたはC2−C4‐アルキニルであるか、またはR11およびR12が、それらが結合している炭素原子と一緒になって環に2個の酸素原子を有する5員複素環を表し、そしてR13が水素またはハロゲンである場合である。
【0024】
特に好ましい式(I)の化合物は、後記の実施例に記載されているものである。これらの化合物の中でさらに好ましいのは、実施例7、10、15、35、45、49、55、60、68および70のものである。
【0025】
本発明によると、好ましい組合わせは、PDE5阻害剤と抗糖尿病薬、抗高血圧薬または抗糖尿病薬および抗高血圧薬の両方、特に本明細書で好ましいものとして開示された有効成分との組合わせである。
【0026】
特に好ましいのは、ベナゼプリル、ベナゼプリルおよびヒドロクロロチアジド、バルサルタン、バルサルタンおよびヒドロクロロチアジド、アムロジピン、アリスキレン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ヒドロクロロチアジド、国際公開第98/19998号の実施例3および国際公開第00/34241号の実施例1のそれぞれのDPP IV阻害剤、ナテグリニド、レパグリニドおよびメトホルミンから成る群から選択される有効成分と本明細書実施例45の化合物の組合わせである。
【0027】
請求の範囲を含め本明細書全体で使用されている「少なくとも1種の有効成分」の語は、PDE5阻害剤と有効成分の1またはそれ以上、好ましくは2または3群からの1種またはそれ以上、好ましくは2種または3種の有効成分との組み合わせを意味する。
【0028】
式(I)の化合物は、塩類、特に医薬上許容される塩類の形態であり得る。式(I)の化合物の医薬上許容される酸付加塩類には、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、および有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸、例えば蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸、例えばマレイン酸またはコハク酸、芳香族カルボン酸、例えば安息香酸、p−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族ヒドロキシ酸、例えばo−ヒドロキシ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸または3−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸、およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸によるものがある。式(I)(ただし、R3は水素である)で示される医薬上許容される塩基塩類には、金属塩類、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩類、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩類、およびアンモニアまたは医薬上許容される有機アミン類または複素環塩基、例えばエタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジンによる塩類がある。これらの塩類は、式(I)の遊離化合物または式(I)の化合物の他の塩類から公知塩形成手順により製造され得る。
【0029】
本発明に関して同じく好ましいPDE5阻害剤は、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルまたはいずれの場合にしてもその医薬上許容される塩形態である。特に好ましいのは、例えば、シルデナフィルクエン酸塩であり、この形態で投与され得るバイアグラ(登録商標)で市販されているPDE5阻害剤である。
【0030】
抗糖尿病薬には、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促す特性を有する有効成分であるインスリン分泌促進剤がある。インスリン分泌促進剤の例は、ビグアニド誘導体、例えばメトホルミンまたは適当な場合、その医薬上許容される塩、特にその塩酸塩である。他のインスリン分泌促進剤には、スルホニル尿素(SU)、特に細胞膜におけるSU受容体を介してインスリン分泌シグナルを伝達することにより膵臓β細胞からのインスリンの分泌を促進するもの、例えば(限定されるわけではない)トルブタミド、クロロプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、4−クロロ−N−[(1−ピロリジニルアミノ)カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド(グリコピラミド)、グリベンクラミド(グリブリド)、グリクラジド、1−ブチル−3−メタニリル尿素、カルブタミド、グリボヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミドおよびトリルシクラミド、またはそれらの医薬上許容される塩類がある。
【0031】
さらにインスリン分泌促進剤には、短時間作用性インスリン分泌促進剤、例えば式
【化5】
で示されるフェニルアラニン誘導体ナテグリニド[N−(トランス−4−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)−D−フェニルアラニン](欧州特許第196222号および欧州特許第526171号参照)およびレパグリニド[(S)−2−エトキシ−4−{2−[[3−メチル−1−[2−(1−ピペリジニル)フェニル]ブチル]アミノ]−2−オキソエチル}安息香酸]がある。レパグリニドは、欧州特許第589874号、欧州特許第147850A2号、特に61頁の実施例11および欧州特許第207331A1号に開示されている。それは、例えば商標名NovoNorm(ノボノルム、登録商標)で市販されている形態で投与され得る。(2S)−2−ベンジル−3−(シス−ヘキサヒドロ−2−イソインドリニルカルボニル)−プロピオン酸カルシウム2水和物(ミチグリニド−欧州特許第507534号参照)は、さらにSUの新世代薬を代表するもので、例えばグリメピリド(欧州特許第31058号参照)の遊離または医薬上許容される塩形態がある。同様に、ナテグリニドの語は、結晶修飾体、例えば欧州特許第0526171B1号または米国特許第5488510号にそれぞれ開示されたもの(主題が特に結晶修飾体の同定、製造および特性確認に関するものである上記特許は出典明示により援用する)、特に上記米国特許の請求項8〜10の主題(H型結晶修飾体と称す)および欧州特許第196222B1号(主題が特にB型結晶修飾体の同定、製造および特性確認である)におけるB型結晶修飾体に対応するものを包含する。好ましくは、本発明では、B−またはH−型、さらに好ましくはH−型を使用する。ナテグリニドは、例えば商標名STARLIX(スターリックス、登録商標)で市販されている形態で投与され得る。
【0032】
同じくインスリン分泌促進剤には、長時間作用性インスリン分泌促進剤DPP−IV阻害剤、GLP−1およびGLP−1アゴニストが含まれる。
【0033】
DPP−IVは、GLP−1の不活化に関与する。さらに特定すれば、DPP−IVは、GLP−1受容体アンタゴニストを生成することにより、GLP−1に対する生理学的応答を短縮する。GLP−1は、膵臓インスリン分泌の主たる刺激因子であり、グルコース処理に対し直接的で有益な効果を有する。
【0034】
DPP−IV阻害剤は、ペプチド状または好ましくは非ペプチド状であり得る。DPP−IV阻害剤は、それぞれの場合において例えば国際公開第98/19998号、ドイツ国特許第19616486A1号、国際公開第00/34241号および国際公開第95/15309号に包括的および具体的に、それぞれの場合において特に化合物請求項および実施例の最終生成物において開示されており、最終生成物、医薬調製物および請求の範囲の内容は、これらの出版物について出典明示で援用する。好ましいのは、国際公開第98/19998号の実施例3および国際公開第00/34241号の実施例1でそれぞれ具体的に開示されている化合物である。
【0035】
GLP−1は、例えばW.E.Schmidt et al.、Diabetologia 28、1985、704−707頁および米国特許第5705483号に記載されているインスリン分泌増強タンパク質である。
【0036】
本明細書で使用されている「GLP−1アゴニスト」の語は、特に米国特許第5120712号、米国特許第5118666号、米国特許第5512549号、国際公開第91/11457号およびC.Orskov et al、J.Biol.Chem.264(1989)12826に開示されているGLP−1(7−36)NH2の変異型および類似体を意味する。「GLP−1アゴニスト」の語は、特にGLP−1(7−37)のような化合物であって、Arg36のカルボキシ末端アミド官能基がGLP−1(7−36)NH2分子の37位にあるGlyにより置換されている化合物およびその変異型および類似体、例えばGLN9−GLP−1(7−37)、D−GLN9−GLP−1(7−37)、アセチルLYS9−GLP−1(7−37)、LYS18−GLP−1(7−37)および、特にGLP−1(7−37)OH、VAL8−GLP−1(7−37)、GLY8−GLP−1(7−37)、THR8−GLP−1(7−37)、MET8−GLP−1(7−37)および4−イミダゾプロピオニル−GLP−1を包含する。また、特に好ましいのは、Greig et al、Diabetologia、1999、42、45−50により報告された、GLPアゴニスト類似体エキセンジン−4である。
【0037】
インスリン感受性増強剤は、損なわれたインスリン受容体機能を回復させてインスリン抵抗性を低減化することにより、インスリン感受性を向上させる。
【0038】
適切なインスリン感受性増強剤は、例えば適切な血糖低下性チアゾリジンジオン誘導体(グリタゾン)である。
【0039】
適切なグリタゾンは、例えば、(S)−((3,4−ジヒドロ−2−(フェニル−メチル)−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)メチル−チアゾリジン−2,4−ジオン(エングリタゾン)、5−{[4−(3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−1−オキソプロピル)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(ダルグリタゾン)、5−{[4−(1−メチル−シクロヘキシル)メトキシ)−フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(シグリタゾン)、5−{[4−(2−(1−インドリル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(DRF2189)、5−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−エトキシ)ベンジル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(BM−13.1246)、5−(2−ナフチルスルホニル)−チアゾリジン−2,4−ジオン(AY−31637)、ビス{4−[(2,4−ジオキソ−5−チアゾリジニル)メチル]フェニル}メタン(YM268)、5−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−2−ヒドロキシエトキシ]ベンジル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(AD−5075)、5−[4−(1−フェニル−1−シクロプロパンカルボニルアミノ)−ベンジル]−チアゾリジン−2,4−ジオン(DN−108)、5−{[4−(2−(2,3−ジヒドロインドール−1−イル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−[3−(4−クロロ−フェニル])−2−プロピニル]−5−フェニルスルホニル)チアゾリジン−2,4−ジオン、5−[3−(4−クロロフェニル])−2−プロピニル]−5−(4−フルオロフェニル−スルホニル)チアゾリジン−2,4−ジオン、5−{[4−(2−(メチル−2−ピリジニル−アミノ)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(ロシグリタゾン)、5−{[4−(2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ)フェニル]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(ピオグリタゾン)、5−{[4−((3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(トログリタゾン)、5−[6−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)ナフタレン−2−イルメチル]−チアゾリジン−2,4−ジオン(MCC555)、5−{[2−(2−ナフチル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−メチル}チアゾリジン−2,4−ジオン(T−174)および5−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)−2−メトキシ−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)ベンズアミド(KRP297)である。好ましいのは、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾンである。
【0040】
他の抗糖尿病薬には、インスリンシグナル伝達経路モジュレーター、例えばプロテインチロシンホスファターゼ(PTPase)の阻害剤、抗糖尿病性非小分子擬化合物およびグルタミン−フルクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)の阻害剤、肝臓グルコース生産調節異常に影響する化合物、例えばグルコース−6−ホスファターゼ(G6Pase)の阻害剤、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ(F−1,6−BPase)の阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ(GP)の阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)の阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDHK)阻害剤、胃内容物排泄阻害剤、インスリン、GSK−3の阻害剤、レチノイドX受容体(RXR)アゴニスト、ベータ−3ARのアゴニスト、脱共役タンパク質(UCP)のアゴニスト、非グリタゾン型PPARγアゴニスト、二相性PPARγ/PPARαアゴニスト、抗糖尿病性バナジウム含有化合物、インクレチンホルモン、例えばグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)およびGLP−1アゴニスト、β細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト、ミグリトール、およびα2−アドレナリン作用性アンタゴニストがあり、有効成分はそれぞれの場合において遊離形態または医薬上許容される塩形態で存在する。
【0041】
本明細書で定義される「インスリンシグナル伝達経路モジュレーター」の語は、特にPTPaseの阻害剤、抗糖尿病性非小分子偽化合物およびGFATの阻害剤に関するものである。
【0042】
「PTPaseの阻害剤」の例には、限定されるわけではないが、米国特許第6057316号、米国特許第6001867号、国際公開第99/58518号、国際公開第99/58522号、国際公開第99/46268号、国際公開第99/46267号、国際公開第99/46244号、国際公開第99/46237号、国際公開第99/46236号、国際公開第99/15529号およびPoucheret et alによるMol.Cell Biochem.1998、188、73−80に開示されたものがある。
【0043】
本明細書で定義される「抗糖尿病性非小分子偽化合物」の語は、Science 1999、284、974−97、特にL−783281および国際公開第99/58127号、特にCLX−901に開示された化合物を意味する。
【0044】
「GFATの阻害剤」の例には、限定されるわけではないが、Mol.Cell.Endocrinol.1997、135(1)、67−77に開示されたものがある。
【0045】
本明細書で定義される「肝臓グルコース生産調節異常に影響する化合物」の語は、特にグルコース−6−ホスファターゼ(G6Pase)の阻害剤、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ(F−1,6−BPase)の阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ(GP)の阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)の阻害剤に関するものである。
【0046】
本明細書で使用されている「G6Paseの阻害剤」の語は、G6Paseの活性を低減化または阻害することにより肝臓糖新生を低減化または阻害する化合物または組成物をいう。上記化合物の例は、国際公開第00/14090号、国際公開第99/40062号、国際公開第98/40385号、欧州特許第682024号およびDiabetes 1998、47、1630−1636に開示されている。
【0047】
本明細書で使用されている「F−1,6−BPaseの阻害剤」の語は、F−1,6−BPaseの活性を低減化または阻害することにより肝臓糖新生を低減化または阻害する化合物または組成物をいう。上記化合物の例は、国際公開第00/14095号、国際公開第99/47549号、国際公開第98/39344号、国際公開第98/39343号および国際公開第98/39342号に開示されている。
【0048】
本明細書で使用されている「GPの阻害剤」の語は、GPの活性を低減化または阻害することにより肝臓糖新生を低減化または阻害する化合物または組成物をいう。上記化合物の例は、欧州特許第978279号、米国特許第5998463号、国際公開第99/26659号、欧州特許第846464号、国際公開第97/31901号、国際公開第96/39384号、国際公開第96/39385号および特にProc.Natl.Acad.Sci USA 1998、95、1776−1781に記載されたCP−91149に開示されている。
【0049】
本明細書で使用されている「グルカゴン受容体アンタゴニスト」の語は、特に国際公開第98/04528号に記載された化合物、特にBAY27−9955、およびBioorg Med.Chem.Lett 1992、2、915−918に開示されたもの、特にCP−99711、J.Med.Chem.1998、41、5150−5157、特にNNC92−1687、およびJ.Biol Chem.1999、274、8694−8697、特にL−168049および米国特許第5880139号、国際公開第99/01423号、米国特許第5776954号、国際公開第98/22109号、国際公開第98/22108号、国際公開第98/21957号および国際公開第97/16442号に開示された化合物に関するものである。
【0050】
本明細書で使用されている「PEPCKの阻害剤」の語は、PEPCKの活性を低減化または阻害することにより肝臓糖新生を低減化または阻害する化合物または組成物をいう。上記化合物の例は、米国特許第6030837号およびMol.Biol.Diabetes 1994、2、283−99に開示されている。
【0051】
本明細書で使用されている「PDHK阻害剤」の語は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼの阻害剤を意味し、限定されるわけではないが、Aicher et al、J.Med.Chem.42(1999)2741−2746により開示された化合物が含まれる。
【0052】
GLP−1以外の「胃内容物排泄阻害剤」の例には、限定されるわけではないが、J.Clin.Endocrinol.Metab. 2000、85(3)、1043−1048に開示されたもの、特にCCK−8、およびDiabetes Care 1998、21、897−893に開示されたもの、特にアミリンおよびその類似体、例えばプラムリンチドが含まれる。アミリンはまた、例えばO.G.Kolterman et al.によりDiabetologia 39、1996、492−499に記載されている。
【0053】
インスリンは、様々な商標名、例えばベルリンスリン(版権、Berlinsulin)(ベルリン−ヘミー)、ハミンスリン(版権、Huminsulin)(イーライ・リリー)、インスリン・アクトラピッド(版権、Insulin Actrapid)(ノボ・ノルディスク)またはインスマン(版権、Insuman)(アベンティス)で様々な供給業者から入手され得る。
【0054】
「GSK−3の阻害剤」の例には、限定されるわけではないが、国際公開第00/21927号および国際公開第97/41854号に開示されたものがある。
【0055】
「RXRアゴニスト」とは、当業者に公知の検定法、例えば限定されるわけではないが、米国特許第4981784、5071773、5298429、5506102号、国際公開第89/05355号、国際公開第91/06677号、国際公開第92/05447号、国際公開第93/11235号、国際公開第95/18380号、PCT/US93/04399、PCT/US94/03795およびCA2034220号に記載または開示されている(これらについては出典明示により援用する)「コトランスフェクション」または「シス‐トランス」検定法により測定されたところによると、RXRホモ二量体またはヘテロ二量体と組合わせたとき、RXRの転写調節活性を増加させる化合物または組成物をいう。それにはまた、限定されるわけではないが、RARよりもRXRを優先的に活性化する化合物(すなわち、RXR特異的アゴニスト)およびRXRおよびRARを両方とも活性化する化合物(すなわちパンアゴニスト)が含まれる。それにはまた、ある種の細胞状況で他のものではなくRXRを活性化する化合物(すなわち部分的アゴニスト)が含まれる。RXRアゴニスト活性を有する化合物には、下記文献、特許および特許出願に開示または記載されたものがある(出典明示で援用する):米国特許第5399586および5466861号、国際公開第96/05165号、PCT/US95/16842、PCT/US95/16695、PCT/US93/10094、国際公開第94/15901号、PCT/US92/11214、国際公開第93/11755号、PCT/US93/10166、PCT/US93/10204、国際公開第94/15902号、PCT/US93/03944、国際公開第93/21146号、仮出願60004897および60009884、Boehm et al.、J.Med.Chem.38(16):3146−3155、1994、Boehm et al.、J.Med.Chem.37(18):2930−2941、1994、Antras et al.、J.Biol.Chem.266:1157−1161(1991)、Salazar-Olivo et al.、Biochem.Biophys.Res.Commun.204:157−263(1994)およびSafanova、Mol.Cell.Endocrin.104:201−211(1994)。RXR特異的アゴニストには、限定されるわけではないが、LG100268(すなわち、2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−シクロプロピル]ピリジン−5−カルボン酸)およびLGD1069(すなわち、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−2−カルボニル]−安息香酸)、およびそれらの類似体、誘導体および医薬上許容される塩類がある。LG100268およびLGD1069の構造および合成は、Boehm,et al. J.Med.Chem. 38(16):3146−3155、1994(出典明示により援用する)に開示されている。パンアゴニストには、限定されるわけではないが、ALRT1057(すなわち、9−シスレチノイン酸)、およびそれらの類似体、誘導体および医薬上許容される塩類がある。
【0056】
「ベータ−3 ARのアゴニスト」の例には、限定されるわけではないが、CL−316243(リデール・ラボラトリーズ)および国際公開第99/29672号、国際公開第98/32753号、国際公開第98/20005号、国際公開第98/09625号、国際公開第97/46556号、国際公開第97/37646号および米国特許第5705515号に開示されたものがある。
【0057】
本明細書で使用されている「UCPのアゴニスト」の語は、UCP−1、好ましくはUCP−2およびさらに好ましくはUCP−3のアゴニストをいう。UCPは、Vidal‐Puig et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,第235(1)巻79−82頁(1997)に開示されている。上記アゴニストは、UCPの活性を増強する化合物または組成物である。
【0058】
「非グリタゾン型PPARγアゴニスト」は、特にN−(2−ベンゾイルフェニル)−L−チロシン類似体、例えばGI−262570およびJTT501である。
【0059】
本明細書で使用されている「二相性PPARγ/PPARαアゴニスト」の語は、同時にPPARγおよびPPARαアゴニストである化合物をいう。好ましい二相性PPARγ/PPARαアゴニストは、特にω−[(オキソキナゾリニルアルコキシ)フェニル]アルカノエートおよびその類似体、米国特許第6054453号、実施例22に記載された化合物NN622、特に下記構造
【化6】
を有する国際公開第99/20614号に記載された、DRF4158とも称される化合物DRF−554158およびFukui、Diabetes 2000、49(5)、759−767に記載された化合物NC−2100である。
【0060】
好ましくは、「抗糖尿病性バナジウム含有化合物」は、二座配位一プロトンキレート体(chelant)の生理学的に認容できるバナジウム錯体であり、上記キレート体はα−ヒドロキシピロンまたはα−ヒドロキシピリジノン、特に米国特許5866563号(その実施例については出典明示で援用する)の実施例に開示されたもの、またはその医薬上許容される塩である。
【0061】
本明細書で使用されている「インクレチンホルモン」の語は、特にグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)またはGLP−1アゴニストに関するものである。
【0062】
本明細書で使用されている「β−細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト」の語は、国際公開第00/78726号およびWang et al、J.Pharmacol.Exp.Ther. 1996、278:82−89記載の化合物、例えばPMS812を包含する。
【0063】
ミグリトールは、(2R,3R,4R,5S)−1−(2−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)−3,4,5−ピペリジントリオールであり、米国特許第4639436号に記載されている。1−デオキシノジリマイシン誘導体ミグリトールは、例えば商標名ジアスタボール50(DIASTABOL、登録商標)で市販されている形態で投与され得る。
【0064】
「α2−アドレナリン作用性アンタゴニスト」の例には、限定されるわけではないが、Diabetes 36、1987、216−220に記載されたミダグリゾールがある。
【0065】
インスリンシグナル伝達経路モジュレーター、肝臓グルコース生産調節異常に影響する化合物、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDHK)阻害剤、胃内容物排泄阻害剤、GSK−3の阻害剤、レチノイドX受容体(RXR)アゴニスト、ベータ−3ARのアゴニスト、UCPのアゴニスト、非グリタゾン型PPARγアゴニスト、二相性PPARγ/PPARαアゴニスト、抗糖尿病性バナジウム含有化合物、インクレチンホルモン、β細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト、ミグリトール、およびα2−アドレナリン作用性アンタゴニストは、それぞれの場合において上記で引用した文献に包括的および具体的に、それぞれの場合において特に化合物請求項および実施例の最終生成物において開示されており、最終生成物、医薬調製物および請求の範囲の内容は、これらの出版物について出典明示で援用する。同様に、それらの文献で開示されている、対応する立体異性体および対応する結晶修飾体、例えば溶媒和物および多型、および適用可能な場合その医薬上許容される塩類も包含される。
【0066】
当業者であれば、十分に活性剤を同定できるはずであり、また引用された参考文献に基いて、製造し、インビトロおよびインビボの両標準試験モデルにおいて医薬的徴候および特性を試験できるはずである。
【0067】
HMG−Co−A還元酵素阻害剤(β−ヒドロキシ−β−メチルグルタリル−補酵素A還元酵素阻害剤とも呼ばれる)は、血中におけるコレステロール、特にLDL−コレステロールを含む脂質レベル低下させるのに使用され得る活性剤であると理解されている。
【0068】
HMG−Co−A還元酵素阻害剤の種類には、異なる構造的特徴を有する化合物が含まれる。例えば、アトルバスタチン(欧州特許第680320号参照)、セリバスタチン(欧州特許第491226号参照)、フルバスタチン(米国特許第5354772号参照)、ピタバスタチン(欧州特許第304063号参照)、ロバスタチン(欧州特許第22478号参照)、プラバスタチン(英国特許第2077264号参照)、ロスバスタチン(S4522)(Wantanabe M.,Bioorganic and Medicinal Chemistry(1997)第5(2)巻437−444頁)およびシムバスタチン(欧州特許第33538号参照)から成る群から選択される化合物、またはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩を挙げることができる。
【0069】
好ましいHMG−Co−A還元酵素阻害剤は、市販されている薬剤であり、最も好ましいのは、フルバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、またはシムバスタチンおよびピタバスタチンまたはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩である。
【0070】
抗高血圧薬には、アンギオテンシン変換酵素阻害剤(ACE−阻害剤)およびAT1受容体アンタゴニストがある。ACE阻害剤によるアンギオテンシンIからアンギオテンシンIIへの酵素分解の妨害は、血圧の調節についての有効な変形であるため、うっ血性心不全の処置についての治療方法に利用され得る。
【0071】
ACE阻害剤の種類には、異なる構造的特徴を有する化合物が包含される。例えば、アラセプリル(欧州特許第7477号参照)、ベナゼプリル(欧州特許第72352号参照)、ベナゼプリラット(欧州特許第72352号参照)、カプトプリル(米国特許第4105776号)、セロナプリル(欧州特許第229520号参照)、シラザプリル(欧州特許第94095号参照)、デラプリル(欧州特許第51391号参照)、エナラプリル(欧州特許第12401号参照)、エナプリラット(欧州特許第12401号参照)、フォシノプリル(欧州特許第53902号参照)、イミダプリル(欧州特許第95163号参照)、リシノプリル(欧州特許第12401号参照)、モベルチプリル(南アフリカ特許第82/3779号)、ペリンドプリル(欧州特許第49658号参照)、キナプリル(欧州特許第49605号参照)、ラミプリル(欧州特許第79022号参照)、スピラプリル(欧州特許第50800号参照)、テモカプリル(欧州特許第161801号参照)、およびトランドラプリル(欧州特許第551927号参照)から成る群から選択される化合物、またはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩を挙げることができる。
【0072】
好ましいACE阻害剤は市販されている薬剤であり、最も好ましいのはベナゼプリル、エナラプリルおよびリシノプリルである。
【0073】
対応する有効成分またはその医薬上許容される塩類はまた、結晶化に使用される、溶媒和物、例えば水和物または他の溶媒を含む形態でも使用され得る。
【0074】
AT1受容体アンタゴニストの種類には、異なる構造的特徴を有する化合物が含まれ、本質的に好ましいのは非ペプチド系のものである。例えば、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、下式
【化7】
を有するE−1477と称される化合物、下式
【化8】
を有するSC−52458と称される化合物および下式
【化9】
を有する化合物ZD−8731と称される化合物から成る群から選択される化合物、またはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩を挙げることができる。
【0075】
好ましいAT1受容体アンタゴニストは、市販されている薬剤であり、最も好ましいのはバルサルタンまたはその医薬上許容される塩である。
【0076】
また抗高血圧剤にはレニン阻害剤が含まれる。レニン阻害剤には、特に非ペプチド系の対応するもの、好ましくはアリスキレン(2(S),4(S),5(S),7(S)−N−(3−アミノ−2,2−ジメチル−3−オキソプロピル)−2,7−ジ(1−メチルエチル)−4−ヒドロキシ−5−アミノ−8−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)フェニル]−オクタンアミド、欧州特許第678503A号に具体的に開示されている)があり、特に好ましいのはそのヘミ‐フマル酸塩、デチキレン(欧州特許第173481A号参照)、テルラキレン(欧州特許第266950A号参照)、およびザンキレン(欧州特許第229667A号参照)である。特に好ましいのは、アリスキレン、好ましくはそのヘミ‐フマル酸塩である。
【0077】
追加的抗高血圧剤には、アドレナリン受容体遮断薬、利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アドレナリン作用刺激薬、アルファ/ベータアドレナリン受容体遮断薬ベータアドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、インドジャボク(ラウオリフィア)誘導体および血管拡張薬またはそれらの組合わせがある。
【0078】
アドレナリン受容体遮断薬には、プロパノロール、ビソプロロールおよびメトプロロールがある。
【0079】
本発明の組合わせで有用なカルシウムチャンネル遮断薬の例は、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニモジピン、ニルジピン、ニグルジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、リオシジン、ベラパミル、ガロパミルおよびチアパミルまたはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩から成る群から選択される。
【0080】
好ましいカルシウムチャンネル遮断薬は、市販されているもの、特にアムロジピンである。
【0081】
セロトニン再取込阻害剤(SSRI)には、例えば、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、ベンラファキシン、セリクラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ネファゾドンおよびシアノドチエピンがある(Prous J.R.によるThe Year Drugs News、1995年版、47−48頁および国際公開第97/29739号参照)。
【0082】
組合わされる化合物は、医薬上許容される塩類として存在し得る。これらの化合物が例えば少なくとも1個の塩基性中心を有する場合、それらは酸付加塩類を形成し得る。対応する酸付加塩類はまた、所望ならば、追加的に存在する塩基性中心を有するものとして形成され得る。酸性基(例えばCOOH)を有する化合物はまた塩基との塩類を形成し得る。
【0083】
属名または商標名により識別される活性剤の構造は、標準大要“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばパテンツ・インターナショナル(Patents International、例、IMSワールド・パブリケーションズ)から入手され得る。対応するその内容については、出典明示により援用する。当業者であれば、十分に活性剤を同定でき、またこれらの参考文献に基いて、製造し、インビトロおよびインビボの両標準試験モデルにおいて医薬的徴候および特性を試験できるはずである。
【0084】
以下、実施例により、特異的PDE5阻害剤に関して、本発明をさらに説明する。これらの実施例の化合物の製法、それらの中間体およびそれらの分析的特性確認は、国際公開第01/77110号に開示されており、その内容については、出典明示により援用する。
【0085】
実施例1〜87
また、式
【化10】
(式中、R1〜R4およびR8〜R13は、前記の意味である)
を有する式(I)の化合物の遊離または塩形態、およびそれらの製造方法は、下表に示されており、方法は後に記載されている。R3は44番(この場合CH3である)以外の全実施例でHである。R4は、25〜27および41〜43番(これらの場合CH3である)以外の全実施例でHである。R9は29番(この場合CH3である)以外の全実施例でHである。R10は57番(この場合Brである)および75番(この場合Clである)以外の全実施例でHである。R13は56番(この場合Fである)、および65および66番(これらの場合Brである)以外の全実施例でHである。
【0086】
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【0087】
実施例86‐3−イソブチル−1−メチル−8−[1−(6−メチル−5−オキソ−5,6−ジヒドロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−.g.]イソキノリン−8−イル)−エチル]−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン
【0088】
実施例87‐8−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルメチル)−3−イソブチル−1−メチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン
【0089】
本発明の別の態様は、性機能障害、心臓血管疾患または障害、糖尿病または障害、高脂血疾患または障害、および代謝性疾患または障害から成る群から選択される病状または疾患の予防、進行遅延または処置であって、上記予防、進行遅延または処置を必要とする温血哺乳類に
(a)PDE5阻害剤またはその医薬上許容される塩および
(b)(i)抗糖尿病薬;
(ii)HMG−Co−A還元酵素阻害剤;
(iii)抗高血圧薬、および
(iv)セロトニン再取込阻害剤(SSRI)
またはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩
から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分
を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む上記処置等に関するものである。
【0090】
本発明の別の態様は、性機能障害、特に男性勃起障害(MED)および心臓血管疾患または障害の処置であって、処置を必要とする温血哺乳類にPDE5阻害剤および抗高血圧剤を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む処置に関するものである。本発明組合わせの抗高血圧活性を評価するために、例えば、Lovenberg W: 高血圧研究用動物モデル(Animal models for hypertension research)、Prog.Clin.Biol.Res.1987、229、225−240に記載された方法が適用され得る。本発明組合わせがうっ血性心不全の処置に使用され得ることを評価するため、例えば、Smith HJ、Nuttall A:心不全の実験モデル(Experimental models of heart failure)、Cardiovasc Res、1985、19、181−186に開示された方法が適用され得る。また、分子方法、例えばトランスジェニック方法については、例えばLuft et al.による「高血圧誘発終末器損傷。以前からの問題についての新たなトランスジェニック方法」(Hypertension-induced end-organ damage.A new transgenic approach for an old problem.)、Hypertension 1999、33、212−218に報告されている。
【0091】
本発明の別の態様は、MEDおよび糖尿病または障害の処置であって、処置を必要とする温血哺乳類にPDE5阻害剤および抗糖尿病薬を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む処置に関するものである。本発明による組合わせのインスリン分泌促進特性は、例えばTlkenoue et al.Biol.Pharm.Bull.29(4)、354−359(1997)の出版物において開示された方法に従うことにより測定され得る。
【0092】
本発明の別の態様は、MEDおよび高脂血疾患または障害の処置であって、処置を必要とする温血哺乳類にPDE5阻害剤およびHMG−CoA還元酵素阻害剤を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む処置に関するものである。本発明組合わせのHMG−Co−A還元酵素阻害活性を評価するため、例えば、米国特許第4739073号または米国特許第5354772号にそれぞれ開示された方法に従うことにより測定が行われ得る。これら2参考文献の対応する内容については、出典明示により援用する。
【0093】
本発明のさらに別の態様は、MEDおよび代謝性疾患または障害の処置であって、処置を必要とする温血哺乳類にPDE5阻害剤およびSSRIを含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む処置に関するものである。
【0094】
本発明に従って使用される活性剤の組合わせの投与により発揮される医薬活性は、例えば当業界で公知の対応する薬理学的モデルを用いることにより立証され得る。当業者であれば、関連性のある動物試験モデルを選択することにより、十分に前記および後記で示した治療適応症および有益な効果を証明できるはずである。
【0095】
従って、本発明による組合わせまたは医薬組成物は、例えば、前記および後記で名前を挙げたものから選択される病気および障害の予防、進行の遅延または処置に使用され得る。
【0096】
この明細書で定義される「心臓血管疾患または障害」は、限定するわけではないが、高血圧症、うっ血性心不全、糖尿病、糸球体硬化症、慢性および急性腎不全、冠動脈心疾患、狭心症、心筋梗塞、卒中、血管再狭窄、内皮機能障害、血管コンプライアンスの低下およびうっ血性心不全を包含する。
【0097】
この明細書で定義される「糖尿病または障害」は、限定するわけではないが、高血糖症、高インスリン血症、糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、グルコース寛容減損(IGT)状態、空腹時血漿グルコース障害状態、肥満、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害およびX症候群を包含する。
【0098】
本明細書で定義されている「高脂血疾患または障害」は、限定するわけではないが、高脂血症、高トリグリセリド血症、冠動脈心疾患、血管再狭窄、内皮機能障害、肥満および血管コンプライアンスの低下を包含する。
【0099】
本明細書で定義されている「代謝性疾患または障害」は、限定するわけではないが肥満を含む。
【0100】
高血圧症は、特に「心臓血管疾患または障害」に関する場合、限定するわけではないが、Journal of Hypertension 1999、17:151−183、特に162頁で定義されている通り、軽度、中度および重度の高血圧症を包含する。特に優先されるのは、「収縮期高血圧」(ISH)である。
【0101】
好ましくは、本発明組合わせによる活性剤の治療有効量を合わせたものは、同時または何らかの順序で連続して、例えば別々にまたは固定した組合わせで投与され得る。
【0102】
さらに驚くべきことは、PDE5阻害剤を抗糖尿病薬、HMG−Co A還元酵素阻害剤、抗高血圧剤および/またはSSRI、それぞれの場合におけるその医薬上許容される形態を合わせて投与することにより、有益な特に増強作用的または相乗作用的な治療効果が得られるという実験に基く発見である。それとは関係無く、処置を組合わせることから生じる追加的利点、例えば効力の驚くべき延長、さらに広範で多様な治療的処置および疾患および状態に対する驚くべき有益な効果が達成され得る。
【0103】
「増強作用」の語は、対応する薬理学的活性または治療効果のそれぞれの増加を意味する。本発明による組合わせの一成分の、本発明による他成分との併用投与による増強作用は、一成分単独で選られる効果より大きい効果が得られることを意味する。
【0104】
「相乗作用的」の語は、薬剤を一緒に摂取したときに得られる総共力効果が、各薬剤を単独摂取したときの効果の合計より大きいことを意味する。
【0105】
さらなる利点は、本発明に従って組合わされる個々の薬剤を低用量で使用することにより、投薬量を低減化し得ること、例えば、投薬量が少量ですむことが多いだけでなく、適用頻度も少なくてすむこと、または副作用の発生を減らし得ることである。これは、処置される患者の希望および必要条件に左右される。
【0106】
本発明はまた、性機能障害、特にMED、および糖尿病性、心臓血管、代謝性、高脂血性疾患および障害の予防、進行の遅延または処置方法であって、処置を必要とするヒトを含む温血動物に、
(a)PDE5阻害剤またはその医薬上許容される塩および
(b)(i)抗糖尿病薬;
(ii)HMG−Co−A還元酵素阻害剤;
(v)抗高血圧薬、および
(vi)セロトニン再取込阻害剤(SSRI)
またはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩
から成る群から選択される少なくとも一種の有効成分
および医薬上許容される担体
を含む医薬組成物の治療有効量を合わせたものを投与することを含む方法に関するものである。
【0107】
さらに、本発明は、性機能障害、特にMED、糖尿病性、心臓血管、代謝性、高脂血性疾患および障害の処置用薬剤の製造に用いられる
(a)PDE5阻害剤またはその医薬上許容される塩および
(b)(i)抗糖尿病薬;
(ii)HMG−Co−A還元酵素阻害剤;
(vii)抗高血圧薬、および
(viii)セロトニン再取込阻害剤(SSRI)
またはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩
から成る群から選択される少なくとも一種の有効成分
を含む組合わせの使用に関するものである。
【0108】
前記および後記本発明医薬組成物は、同時使用または何らかの順序での連続使用、例えば個別使用または固定した組合わせとして用いられ得る。
【0109】
本発明医薬組成物は、成分が、異なる時点で独立して、または異なる量の成分との種々の固定した組合わせの使用により投薬され得るという意味での「パーツのキット」を含む。そこで、「パーツのキット」のパーツは、例えば同時または時差的に、すなわち「パーツのキット」のパーツについて異なる時点で、および等しいかまたは異なる時間間隔で投与され得る。好ましくは、パーツの組合わせ使用で処置される疾患または状態に対する効果が、成分のいずれか一つのみの使用により得られる効果よりも大きくなるように時間間隔が選択される。好ましくは、少なくとも一つの有益な効果、例えば
(a)PDE5阻害剤またはその医薬上許容される塩および
(b)(i)抗糖尿病薬;
(ii)HMG−Co−A還元酵素阻害剤;
(iii)抗高血圧薬、および
(iv)セロトニン再取込阻害剤(SSRI)
またはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩
から成る群から選択される少なくとも一種の有効成分
を含む医薬組成物の効果を相互に高めるという点、特にその増強作用または相乗作用、例えばさらなる追加的効果、追加的な有利な効果、少ない副作用、成分の一つまたは各々の非有効量を合わせた場合の治療効果、特にその増強作用または相乗作用が得られる。
【0110】
さらに本発明は、同時、個別または連続使用についての使用説明書と一緒に本発明組合わせを含む市販用パッケージに関するものである。
【0111】
これらの医薬調製物は、恒温動物への経口投与用であって、上記調製物は薬理学的活性化合物を単独または慣用的医薬補助物質と一緒に含む。例えば、医薬調製物は、約0.1%〜90%、好ましくは約1%〜約80%の割合で活性化合物を含む。これらは、自体公知の方法で、例えば慣用的混合、造粒、コーティング、可溶化または凍結乾燥工程を用いて製造される。すなわち、経口用医薬調製物は、活性化合物を固体賦形剤と合わせ、所望ならば得られた混合物を造粒し、必要に応じて、または必要ならば、適切な補助物質を加えた後、混合物または顆粒を錠剤または糖衣錠コアに加工することにより得られる。
【0112】
活性化合物の投薬は、様々な因子、例えば投与方式、恒温動物の種、年齢および/または個々の状態により異なり得る。
【0113】
本発明による医薬の組合わせの有効成分について好ましい用量は、治療有効量、特に市販されている用量である。
【0114】
通常、本発明による医薬組成物の経口投与の場合、おおよその日用量は、例えば体重約75kgの患者の場合、約1mg〜約360mg、好ましくは1mg〜100mgの日用量、さらに好ましくは1mg〜50mgの日用量であると見積もられる。
【0115】
インスリン分泌促進剤レパグリンデは、好ましくは約0.01mg〜約8mg、さらに 好ましくは約0.5〜約6mgの用量範囲で投与される。
【0116】
HMG−Co−A還元酵素阻害剤の場合、HMG−Co−A還元酵素阻害剤の好ましい用量単位形態は、例えば約5mg〜約120mgの例えば錠剤またはカプセル剤であり、好ましくはフルバスタチンを使用する場合、例えば20mg、40mgまたは80mg(遊離酸に相当する)のフルバスタチンを例えば1日1回投与する。
【0117】
ACE阻害剤の場合、ACE阻害剤の好ましい用量単位形態は、例えば、約5mg〜約20mg、好ましくは5mg、10mg、20mgまたは40mgのベナゼプリル、約6.5mg〜100mg、好ましくは6.25mg、12.5mg、25mg、50mg、75mgまたは100mgのカプトプリル、約2.5mg〜約20mg、好ましくは2.5mg、5mg、10mgまたは20mgのエナラプリル、約10mg〜約20mg、好ましくは10mgまたは20mgのフォシノプリル、約2.5mg〜約4mg、好ましくは2mgまたは4mgのペリンドプリル、約5mg〜約20mg、好ましくは5mg、10mgまたは20mgのキナプリル、または約1.25mg〜約5mg、好ましくは1.25mg、2.5mgまたは5mgのラミプリルを含む錠剤またはカプセル剤である。好ましいのは1日3回投与である。
【0118】
AT1−受容体アンタゴニスト類の代表例としてバルサルタンは、適切な用量単位形態、例えばカプセル剤または錠剤形態で、患者に投与され得るバルサルタンの治療有効量、例えば約20mg〜約320mg、好ましくは約80mg〜約320mgを含むものとして供給される。有効成分の適用は、1日3回まで行なわれ、例えば20mgまたは40mgの日用量のバルサルタンから出発し、1日80mgから、さらには1日160mg、さらには1日320mgまで増加させ得る。好ましくは、バルサルタンは、1日2回、それぞれ80mgまたは160mgの各用量で適用される。対応する用量は、例えば午前、昼または夕方に摂取され得る。好ましいのは1日3回投与である。
【0119】
SSRIの場合、好ましい用量単位形態は、例えば約20mg〜約200mgを含む例えば錠剤またはカプセル剤であり、1日1回投与される。
【0120】
PDE5の場合、好ましい用量単位形態は、1用量につき例えば約25mg〜約200mgを含む例えば錠剤またはカプセル剤であり、3−イソブチル−8−(6−メトキシ−イソキノリン−4−イルメチル)−1−メチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオンは約100mg〜約200mgの用量で投与される。
【0121】
本発明有効成分の処方物の例は、国際公開第01/76573号および国際公開第01/76574号にそれぞれ開示されており、出典明示により援用する。
Claims (10)
- (a)PDE5阻害剤またはその医薬上許容される塩および
(b)(i)抗糖尿病薬;
(ii)HMG−Co−A還元酵素阻害剤;
(iii)抗高血圧薬、および
(v)セロトニン再取込阻害剤(SSRI)
またはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩
から成る群から選択される少なくとも1種の有効成分
および医薬上許容される担体
を含む医薬組成物。 - PDE5阻害剤が、式
R1は、水素または所望によりヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオにより置換されていてもよいアルキルであり、
R2は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル(ただし、そのアリール環は、所望により5員複素環基と縮合されていてもよいか、または所望によりアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノまたはジアルキルアミノスルホニルアミノから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい)であり、
R3は、水素または所望によりヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオにより置換されていてもよいアルキルであり、
R4は、水素またはアルキルであり、
R5は、所望により5員複素環基と縮合されていてもよく、また所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキニル、カルボキシル、アシル、式−N(R6)R7の基、所望によりハロゲンまたはアルコキシから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいアリール、または環炭素原子を通じて示された炭素原子に結合された5または6個の環原子を有するヘテロアリールから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいキノリニル、イソキノリニルまたはオキソジヒドロイソキノリニル基であり、
R6およびR7は、各々独立して、水素または所望によりヒドロキシまたはアルコキシにより置換されていてもよいアルキルであるか、またはR6およびR7のうち一方は水素、他方はアシルであるか、またはR6およびR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、5−または6−員ヘテロシクリル基を示す]
で示される化合物の遊離または塩形態である、請求項1記載の医薬組成物。 - PDE5阻害剤が、3−イソブチル−8−(6−メトキシ−イソキノリン−4−イルメチル)−1−メチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオンである、請求項2記載の医薬組成物。
- 抗糖尿病薬が、インスリン分泌促進剤、インスリン感受性増強剤、インスリンシグナル伝達経路モジュレーター、例えばプロテインチロシンホスファターゼ(PTPase)の阻害剤、抗糖尿病性非小分子擬化合物およびグルタミン−フルクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)の阻害剤、肝臓グルコース生産調節異常に影響する化合物、例えばグルコース−6−ホスファターゼ(G6Pase)の阻害剤、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ(F−1,6−BPase)の阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ(GP)の阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)の阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDHK)阻害剤、胃内容物排泄阻害剤、インスリン、GSK−3の阻害剤、レチノイドX受容体(RXR)アゴニスト、ベータ−3ARのアゴニスト、脱共役タンパク質(UCP)のアゴニスト、非グリタゾン型PPARγアゴニスト、二相性PPARγ/PPARαアゴニスト、抗糖尿病性バナジウム含有化合物、インクレチンホルモン、例えばグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)およびGLP−1アゴニスト、β細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト、ミグリトール、およびα2−アドレナリン作用性アンタゴニストから成る群から選択される、請求項1記載の医薬組成物。
- HMG−Co−A還元酵素阻害剤が、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシムバスタチンから成る群から選択される、請求項1記載の医薬組成物。
- 抗高血圧薬が、ACE阻害剤、AT1受容体アンタゴニスト、アドレナリン受容体遮断薬、利尿剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、レニン阻害剤、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アドレナリン作用刺激薬、アルファ/ベータアドレナリン受容体遮断薬ベータアドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、インドジャボク(ラウオリフィア)誘導体および血管拡張薬から成る群から選択される、請求項1記載の医薬組成物。
- SSRIが、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、ベンラファキシン、セリクラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ネファゾドンおよびシアノドチエピンから成る群から選択される、請求項1記載の医薬組成物。
- 性機能障害、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、グルコース寛容減損(IGT)状態、空腹時血漿グルコース障害状態、肥満、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、X症候群、勃起障害、冠動脈心疾患、慢性および急性腎不全、高血圧症、特にISH、狭心症、心筋梗塞、卒中、血管再狭窄、内皮機能障害、血管コンプライアンスの低下、うっ血性心不全の予防、進行遅延または処置方法であって、予防、進行遅延または処置を必要とする温血哺乳類に請求項1記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法。
- 性機能障害が男性勃起障害である、請求項8記載の方法。
- 請求項8記載の方法において使用される、請求項1記載の医薬組成物。
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