TW200412960A - Potent inhibitor of HCV serine protease - Google Patents

Description

200412960 政、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明大體上係關於用於一種治療及預防c型肝炎病毒 (HCV)感染之口服醫藥組合物、套組（kits)及方法，其中在 選定之劑量範圍内使用HCV絲胺酸蛋白酶之強效抑制劑。 【先4技術】 當w療法對於由全球性c型肝炎病毒（HCV)引起的新興 及毁滅性傳染性肝病功效及耐受性^“以虬丨丨^幻不足’已使 得在新型治療學之發展中需要投入更大的努力。運用在對 用於治療AIDS之人類免疫不全病毒（HIV)蛋白酶抑制劑之 β又片中獲彳于的見硪’吾人正採取一種相似的基於基質之方 法’用以設計NS3絲胺酸蛋白酶之活性部位抑制劑，以希 望在受HCV-感染的患者體内阻斷病毒複製。 吾人已報告以N-末端（N-termmal)分裂産物為主之競爭 性縮胺酸抑制劑（Llids-Brunet等人之⑴⑽哪仏&

Medicinal Chemistry Letters，8 ( 1 998)，1713_1718及2719一 2724)。對該等縮胺酸抑制劑之最佳化研究導致發現了以下 化合物（1)，一種HCVNS3絲胺酸蛋白酶之少量/選擇性及 強效抑制劑： 87765 200412960

化合物（1)屬於 WO 00/59929 (Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd·)及l/i6/〇1提出之美國專利申請案〇9/76〇,946 (Tsantrizos等人）（其以引用方式併入本文）中揭示的HCv抑 制劑之大環縮胺酸系列之範圍。所揭示的化合物（1)係為前 述W0及美國專利申請案文獻中的化合物# 822。 化合物（1)選自對各種動物種類具有強效活體外（in vitr〇) 活性及適當之藥物動力學的最佳系列抑制劑。化合物（1)抑 制劑系列的一個顯著特點爲：存在C—未端羧酸官能性。此 特點相對於其他蛋白酶提供高度選擇性，而此性質係為許 夕白用之共價、可逆絲胺酸蛋白酶抑制劑所難以獲得的性 質。自分別使用HCV基因型之NS3絲胺酸蛋白酶比及化進行 之稳定狀態速度分析中，化合物（1)可獲得具有非共價、競 爭性模式之抑制作用之〇.3〇 nM及〇·66 nM之抑制劑常量（κ. 值。化合物（1)在人類細胞中可保持其抑制功效，且1 I子細胞模式系統展示HCV RNA複製之低毫微莫耳濃户 抑制作用。作用研究（action study)機制進一步證明了化八 物（1)在包含HCV複製子之細胞中阻斷NS3蛋白酶-相取 87765 200412960 蛋白質製造（processing)之能力。化合物〇)在各種動物種類 中均爲口服性生物可利用性（oraUy bi〇avaUable)。鑒於活體 外之強效活性、在動物模型中的良好的？匕資料及充足的臨 床前安全特性，化合物（1)被選擇作爲用於治療Hcv感染之 新穎抗病毒性化合物種類而用於人類的深入臨床評定。 在健康雄性受實驗者中的第一單獨增加劑量試驗 single rising dose trial)中，研究了化合物⑴之耐受性及藥 物動力學參數。吾人發現，健康雄性受實驗者對高達2〇〇〇 mg之化合物（1)具有良好的耐受性。在最近的對慢性Hcv感 染患者之臨床研究（隨機的、安慰劑_對照組、雙盲、多中 式驗）中σ人龟現，在口服醫藥調配物中以所選劑量範 圍施用化合物⑴，對減少受HCV感染患者的病毒負荷極爲 有效鈀用化合物（1)而獲得的病毒負荷之減小爲重要且意 卜的^現 些患者甚至在首次被施用化合物（1)後4 8小時 内經歷高達3 log之病毒負荷減小。 【發明内容】 在貝軛例中，本發明係針對於一種口服醫藥組合物， 其包含溶於選自聚乙二醇、6醇、丙二醇及水或其混合物 ^至少一種溶劑中的約25 〇^至5〇〇 mg2化合物（丨）或其醫 樂上可接受之鹽，視情況還包含抗氧化劑。 該醫藥組合物可還包含一種或多種（例如）選自下列物質 寸力活f生劑·抗病毒劑、免疫調節劑、其他HC v NS3蛋 =酶抑制劑、HCV生命週期中其他目標之抑制劑、mv抑制 肝炎（Hepatitis Α)病毒（HAV)抑制劑、Β型肝炎 87765 200412960 (Hepatitis B)病毒（HBV)抑制劑及肝臟免疫保護叫。 在其他實施例中，本發明係針對於—種套組包人. ⑷約25叫至5。〇 mg之化合物⑴或其醫藥上可接：：鹽 ，及 ι (b)至少一種下列附加藥劑：抗病毒劑、免疫調節劑、另一 HCV NS3蛋白酶抑制劑、Hcv生命週期中另—目伊之和

制劑、聊抑制劑、HAV抑制劑或HBV抑制劑、錢P 免疫保護劑。 f Μ 在另-實施例中，本發明係針對於化合物⑴或盆醫藥上 可接受之鹽之使用，用以製備用於治療或預防哺乳動物中 HCV感染之口服醫藥組合物，其中以單劑量或多劑量每天 將約50叫至! _叫之化合物⑴或其醫藥上可接受之鹽旷 用至該哺乳動物。 ^ 在另-實施例中’本發明係針對於一種用於治療或預防 哺乳動物中HCV感染之方法，其包含每天以單劑量將多巧 量將約5〇mg至丨000 mg&化合物〇)或其醫藥上可接受之= 施用至該哺乳動物。可藉由口服醫藥組合物來進行該施藥 ，且該組合物亦可包含一種或多種附加活性劑，其選自（例 如）抗病毒劑、免疫調節劑、其他HCv NS3蛋白酶抑制劑、 HC V生命週期中其他目標之抑制劑、hiv抑制劑、MV抑制 劑、HBV抑制劑及肝臟免疫保護劑。可使用化合物⑴或其 醫藥上可接受之鹽與HIV抑制劑之組合來治療受Hcv及 HIV共同感染之患者’且可使用化合物⑴或其醫藥上可接 叉之鹽與HAV抑制劑之組合來治療受HC v及Hav共同感染 87765 10、 200412960 之患者，可使用化合物（1)或其醫藥上可接 .. ^ 之现與MBV抑 制剑之組合來治療受HC V及HB V共同感染 > 志 & ^ 心〜心者。可將此 處的治療及預防方法用於HCV基因型1變種式 & -乂非基因型1變 種、急性或慢性HCV感染，及本文將更爲詳細描述 患者群體。 田处更廣 在附加實施例中，在首次將式（1)之化合物或其醫藥上可 接受之鹽施用至患者之48小時内，本發明之伟 、 I用及方法導 致受治療患者中H C V病毒負荷減小1、2或3 10 g。 在另-實施例中，一種具有式⑴之化合物、或其醫藥上 可接受之鹽作為HCV複製檢定之對照物質及用以測定二或 多個物質單獨或結合來抑制HCV複製之相對效果的對照^ 質之應用。 ^ 【實施方式】 I.定義 本說明書中未特定界定之術語應由具有熟悉此項技術者 根據該揭示及内容而給出之含義。然而，如貫穿本申情之 使用，除非列出不同含義，否則下列術語具有所指示之含 義： 術吾約思爲在給定值或範圍之1 0 %、較佳5 %且更佳夏％ 之内。例如”約25 mg"意爲自22.5至27.5 mg、較佳自23.75 至26.25 mg且更佳自24.75至25.25 mg。當術語”約”與數值 範圍，例如’’約X mg至γ mg”相關聯時，術語”約”意欲同時 修飾陳述範圍之下限值（X)及上限值（γ)。例如，，，約25 至5 00 mg”等價於，，約25 mg至約500 mg，，。 87765 200412960 此處關於所使用的物 ^五” p朴 ^ Ά χ], 貝的術5口#樂上可接受”意爲，在 正確西學判斷範圍斤 5亥物貝適用於與人類及低等動物钿 織接觸而無過产羞从+ 今勁物 '、且 又 、刺激、過敏性反應及其類似物，具 有合理的利益/風險率，# 較 /、 手且昌在W樂組合物中使用 對預定使用有效。 貝守 風術^ ^藥上可接受之鹽”意爲化合物⑴之鹽，在正確醫 子判斷靶圍内’其適用於與人類及低等動物組織接觸而無 :度毒性、刺激、過敏性反應及其類似物，具有合理的利 皿/風險率，通常爲水溶性或油溶性、或可分散，且對於其 :定使用有效。該術語包含醫藥上可接受的酸性加成鹽及 西藥上可接叉的鹼性加成鹽。在（例如）S M· Birge等人的j·

Pham· Sci·，1977，^，ρρ· U9中發現適合的鹽的清單，並 以引用方式將其全文併入本文。 術語’’醫藥上可接受的酸性加成鹽”意爲保持生物效用及 游#鹼性能且非生物上或其他非吾人所期望的、與無機酸 或有機酸形成的鹽，該等無機酸爲：（例如）氫氣酸、氫溴 酸、氫埃酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸、礙酸及其類似物， 遠等有機酸爲：（例如）乙酸、三氣乙酸、三氟乙酸、己二 酸、藻朊酸、抗壞血酸、天門冬氨酸、苯磺酸、苯曱酸、 2-乙酸基苯曱酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸 檬酸、二葡糖酸（digluconic acid)、乙烷磺酸（ethanesulfonic acid)、穀胺酸、乙醇酸、甘油鱗酸、半硫酸（hemisulfic acid) 、庚酸、已酸、蟻酸、反丁稀二酸（f u m a r i c a c丨d)、2 -經基 乙烧磺酸（ethanesulfonic acid)(羥乙磺酸）、乳酸 '順丁烯二 87765 200412960 酸（maleic acid)、羥基順丁 烯二酸（hydroxymaleic acid)、蘋 果酸、丙二酸、爲桃酸（m a n d e 1 i c a c i d)、均三甲基苯石黃酸 (mesitylenesulfonicacid)、甲磺酸、萘石黃酸、煙酸（nicotinic acid)、2 -萘石黃酸、草酸、雙經胎酸（pamoic acid)、果膠酯 酸、苯乙酸、3-苯基丙酸、苦味酸（picric acid)、特戊酸、 丙酸、丙酮酸、丙酮酸、水楊酸（salicylic acid)、硬脂酸 (stearic acid)、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸（tartaric acid)、p-甲苯亞磺酸、十一烷酸及其類似物。 術語”醫藥上可接受的鹼性加成鹽”意爲保持生物效用及 游離酸性能且非生物上或其他非吾人所期望的、與無機鹼 形成的鹽’該等無機鹼爲：（例如）氨或爲銨或金屬陽離子 (例如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及其類似 物）之氫氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽。特佳爲銨、鉀、鈉、 舞及鎮鹽。自醫藥上可接受之有機無毒鹼衍生之鹽包括第 一、第二及第三胺、第四胺化合物、取代胺（包括自然發生 取代胺）、％胺及鹼性離子交換樹脂之鹽，例如甲胺、二甲 月女 甲月女乙月女一乙月女、二乙胺、緩血酸胺（trometham.ine) 、兴丙胺、二丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二曱 月女基乙醇、2- 一乙胺基乙醇、二環己基胺、賴胺酸、精胺 酸、組胺酸、咖啡鹼、海卓胺（h沖、膽鹼、甜菜 驗、乙二胺、葡糖胺、甲其巧丄也 T暴葡糖胺、可可鹼、嘌呤（purines) 、口瓜嗪、呱啶、N-乙某口爪口々 人 I 疋、四甲銨化合物、四乙銨化合 物、口比σ定、N、N-二甲芏松 χτ Τ本月女、ν-甲基呱啶、Ν-曱基嗎啡啉 、二環己基胺、二芊胺、 女 N、N-二苄基笨乙胺、1 -安非胺 87765 -13 - 200412960

Phenamine)、N、Ν’-二苄基乙二胺、聚胺樹脂及其類似 物^機無毒鹼特佳爲異丙胺、〔乙胺、乙醇胺、三甲胺 一環己基胺、膽驗及咖啡驗。 術浯抗病毒劑”意爲在哺乳動物體内有效抑制病毒之形 成及/或複製之藥劑（化合物或生物製劑）。其包括干擾在哺 礼動物體内病毒之形成及/或複製所需的主體或病毒性機 J中的任何個之樂劑。抗病毒劑包括（例如）三氮唑核苷 (nbaVlnn)、金剛胺（amantadine)(鑛 仙，

Vertex藥品）、νχ_498 (Vmex藥品）、偉拉。米定⑺_丨以㈣ 、XTL-001 及 XTL-002 (XTL 生物藥品）、JTK_〇〇3/〇〇2(Japan Tobacco)及 ISIS- 1 4803(ISIS 藥品）。 術語’’免疫調節劑”意爲在哺乳動物體内有效增強或加強 免疫系統響應之藥劑（化合物或生物製劑）。免疫調節劑包 括（例如）1型干擾素（例如α-、β-及心干擾素，τ-干擾素、複 合（consensus)干擾素及脫唾液酸干擾素（asU丨〇_ interferons))、Π型干擾素（例如γ_干擾素）、聚乙二醇化干 擾素、levovirin及 Ceplene™ (maxamine)。 本文所用術語nHCV NS3蛋白酶抑制劑，，意爲在哺乳動物 體内有效抑制HCV NS3蛋白酶之功能之藥劑（化合物或生 物製劑）。HCV NS3蛋白酶抑制劑包括（例如）在w〇99/07733 、WO 99/07734、WO 00/09558、WO 00/09543、WO 00/59929 或WO 02/060926中揭示的化合物，及標識爲vX-950或 1^-5703 1 0之乂61^\化1丨1^14預研製候補物。尤其可將^/〇 02/060926 中第 224-226 之表中揭示的# 2，3，5，6，8，10 87765 200412960 31 ， 32 ， 33 ， 37 ， 38 ， 55 ， 59 ， Π2，113，114，115，116，120 1 2 6及1 2 7化合物與本發明之化合 ’ 11 ， 18 ， 19 ， 29 ， 30 71 ’ 91 ， l〇3 ， 104 ， 105 ，122 ， 123 ， 124 ， 125 物組合使用。 術β吾HCV生命週期中另一目標之抑制劑，，意爲在哺乳動 物内以不同於抑制Hc ν蛋白酶功能之方式而有效抑制 HCV之形成及/或複製之藥劑（化合物或生物製劑）。其包括 干擾在哺乳動物體内HCV2形成及/或複製所需的主體或 病毋性機制中的任何一個之藥劑。HCV生命週期中另一目 才示之抑制劑包括（例如）抑制選自HCv解螺旋酶（例如hcV RNA解螺旋酶）、HCV聚合酶（例如HCV RNA•相依RNA聚合 酶）、HCV NS2-NS3蛋白酶及HCV IRES(内部核糖體進入部 位（Internal Rib〇some Entry Site))轉化之目標的藥劑。抑制 HCV聚合酶之藥劑包括（例如）HCV NS5B聚合酶抑制劑。 HCV聚合酶抑制劑包括非核苷，例如在以下專利申請案中 揭不的化合物·· -美國專利申請案第1〇/丨98,680號，以引用方式將其全文 併入本文，其對應於PCT/CA02/0 1 1 27，均於2002年7月 18 曰提出（B〇ehringer Ingelheim); -美國專利申請案第1〇/1 98,384號，以引用方式將其全文 併入本文，其對應於PCT/CA02/01 128，均於2002年7月 18 曰提出（B〇ehringer Ingelheim); -美國專利申請案第1〇/1 98,259號，以引用方式將其全文 併入本文，其對應於PCT/CA02/0 1 1 29，均於2002年7月 87765 -15- 200412960 18 日提出（Boehringer Ingelheim); -W〇 02/ 1 00846 A1 及 W〇 02/ 1 0085 1 A2(均 Shire); -WO 0 1/85 1 72 A1 及 WO 02/098424 A1(均 GSK); -W〇 00/06529及 W〇 02/06246 A1(均 Merck); -WO 01/47883 及 W〇 03/000254(均 Japan Tobacco)及； -EP 1 256 628 A2 (Agouron) 0 此外，其他HCV聚合酶抑制劑亦包括核苷同型物，例如 以下專利申請案中揭示的化合物： -WO 01/90121 A2 (Idenix)； -WO 02/069903 A2 (Biocryst Pharmaceuticals Inc·)，及； -WO 02/057287 A2及 WO 02/057425 A2(均 Merck/Isis)。 HCV聚合酶抑制劑之特定實例包括JTK_0〇2、jTk-〇〇3及 J T K -1 0 9 (J a p a η T o b a c c ο) 〇 術語"HCV複製"（HCV replication)及"HCV之複製，，（replicati〇n of HCV)意爲HCV病毒作爲整體之複製或HCV RNA基因組 之複製。因此，”HCV複製抑制性活性"爲物質對抑制Hcv 病毒之複製或抑制HCV RNA基因組之複製的活性。 術語ffHIV抑制劑”意爲在哺乳動物體内有效抑制Η”之 形成及/或複製之藥劑（化合物或生物製劑）。其包括干擾在 哺乳動物體内HI V之形成及/或複製所需的主體或病毒性機 制中的任何一個之藥劑。HIV抑制劑包括（例如）核苷抑制劑 、与卜核苷抑制劑、蛋白酶抑制劑、融合抑制劑、整合酶抑 制劑及進入抑制劑。HIV抑制劑之實例包括Viu_ne⑧ (nevirapine)及 tipranavir。 87765 -16- 術語，Ή AV抑制劑”咅& ^ ^ ^ ^ ^ ^ "t# f,J HAV^ 哺乳動物體内ΗΑν之形：及/或複=:)的：包括干擾在 機制中的任何一個之越 ' 而 體或病毒性 (Hepatitis A)卢苗：：。AV抑制劑包括甲型肝炎 )反田例如出vrix⑧（GlaxoSmi VAW ⑽叫及—Φ (AvenUs Pasteur)。

/術語”刪抑制劑"意爲在哺乳動物體内有效抑制刪之 形成及/或複製之藥劑(化合物或生物製劑)。其包括干柃在 哺乳動物體内刪之形成及/或複製所需的主體或病隸 機制中的任何一個之藥劑。猶抑制劑包括（例如）抑制刪 病毒DNA?《合酶之藥劑或HBV疫苗。Ηβν抑制劑之特定實 例包括安卓西他賓（emtricitabine)、拉米夫定（Lamivudi^) (Epivir-HBV®)、famcici〇vir、田諾弗（Ten〇f〇vir)、阿丹弗 (Adefovir)迪皮夕（DipiV0Xil)、因提弗（Entecavir)、FTC (Coviracil⑧）、DAPD (DXG)、L-FMAU (Clevudine⑧）、AM365 (Amrad)、Ldt (telbivudine)、monoval-LdC (valtorcitabine) 、ACH-126,443 (L-Fd4C)(Achillion)、MCC478 (Eli Lilly) 、瑞夕弗（Racivir)(RCV)、fluoro-L及D核苷、若布塔部列芳 (Robustaflavone)、ICN 200 1 -3 (ICN)、Bam 205 (Novelos) 、XTL-001 (XTL)、亞胺基糖（Nonyl-DNJ)(Synergy)、HepBzyme ;及免疫調節劑産品，例如：干擾素a 2b、HE2000

(Hollis-Eden)-theradigm (Epimmune)> EHT899 (Enzo Biochem) 、胸腺素 〇M (Zadaxin⑧）、HBV DNA疫苗（PowderJect)、HBV DNA疫苗（Jefferon Center)、HBV抗體原（OraGen)、BayHep 87765 -17- 200412960 B⑧（Bayer)、Nabi-HB⑧（Nabi)及抗-乙型肝炎（Hepatitis B) (Cangene);及 HBV疫苗産品，例如·· Engerix B、Recombivax HB、GenHevac B、Hepacare、Bio-Hep B、TwinRix、Comvax 及 Hexavac。 術語’’肝臟免疫保護劑’’意爲有效保護肝臟（例如新近移 植之肝臟）免受主體免疫反應之藥劑（化合物或生物製劑）。 呂亥藥弹J 之貝例爲 IDN-65 56 (IDUN Pharmaceuticals，Inc )。 術語π I型干擾素’’意爲選自一組均結合至丨型受體之干梓 生之I型干擾素。I型 τ-干擾素、複合干擾 素中的干擾素。其包括自然及合成産 干擾素之實例包括α-、β-、ω干擾素、 素、asialo-干擾素。 術語”11型干擾素’，意爲選自一組均結合至π型受體之干 優素中的干擾素。其包括自然及合成産生之π型干擾素。Η 塑干擾素之實例包括γ-干擾素。 ' 術語，’套組||意爲包含至少第一容器及至 六。。 木一谷為之任 思封裝，㈣一容器包含第一醫藥組合物且該第二 含第二醫藥組合物。在-實施例中，該第_及第二容^ 同：容器’㈣，封裝中至少一容器包含均該第_及第： 醫藥組合物。該第一及第二醫藥組合 ^ ^ 场用於相同施筚 方式之形態或用於不同施藥方式之形態。 一 ，、 . ^ 牧力一貫施例中 ，套組中的該第-及第二醫藥組合物均爲單位劑量开“… 術語”急性HCV感染”意爲具有最多 。 的感染。 月的持_時間 術語"慢性HCV感染”意爲具有6個 月以上持續時間 的感 87765 -18- 200412960 染。 在哺乳動物體内與HCV相關聯的術語”病毒負荷”（Viral load)意爲該哺乳動物體内每毫升血清中hcv mRNA基因組 複本的數量。例如，藉由使用Cobas Amplicor HCV監測器v 2·0 (Roche Diagnostics) ; Amplicor HCV v 2.0，Roche診斷 法，HCV轉錄間接放大（tma)試驗，Bayer診斷法；；HCV RNA 定性檢測（TMA)試驗，Bayer診斷法；HCV分支鏈DNA (bDNA)試驗3.0版，Bayer診斷法；熟悉的HCV RNA 3.0試 驗（bDNA) ; Bayer診斷法；及超量子（Superquant)試驗，

National Genetics Institute (Los Angeles，CA)，對血液樣品 中的mRNA-PCR進行定量，可量測病毒負荷值。 與哺乳動物體内HCV病毒負荷減小相關的術語"至少i log之降低”意爲減小至下列水平的HCV病毒負荷之減小， 该水平小於〇. 1倍的根據本發明之治療開始時哺乳動物體 内HCV病毒負荷。 與哺乳動物體内HCV病毒負荷減小相關的術語"至少2 log之降低’’意爲減小至下列水平的HCV病毒負荷之減小 該水平小於〇.〇1倍的根據本發明之治療開始時 内HCV病毒負荷。 J也 舁f礼動物體内HCV病毒負荷減小相關的術語”至” 厂意爲減小至下列水平的hcv病毒負荷， 泫水平小於〇 · 〇 〇 Η立的柄械 體内HCV病毒負荷…“明之治療開始時哺乳動物 曝露至HCV"意爲任何與HCV之實體接觸。曝露之 87765 200412960 實例包括HCV意外進入血流，例如I#由注射器rn 術1吾X HCV感#"意爲血液中存在可量測之Hcv粒子。 、與HCV之于頁先治療相關聯的術語”未反應"意爲在預先治 療期間患者未經歷顯著的H c v、忘主s #決ί 病毋負何減小，或在預先治 療期間患者經歷突破，使得扁箱土、Λ A α 土 Κ行在預先治療結束時可量測到串、 者的HCV病毒負荷。 〜 與經受HCV感染治療之* %、者相關聯的術語”復發” =apsed)意爲在患者之治療結束後的某些時刻，該患者的 HCV病毒負荷自不可偵測之水平增長至可量測之水平。

與患者病狀之治療相關碑A 謂“的術語”治療’'bating)或-治 療（treatment)包括： (i)抑制或改善患者病妝办 + 届狀例如，阻止或減緩病狀之發展； 或 (i i)減輕患者的病狀，咅g %、即，導致病狀之退化或治瘢。 術語”患者，，包括人類乂一 貝及非人類哺乳動物。 11. 明之實施 本發明係基於該發現 ^ R 口服醫藥組合物在選定劑量範 圍内施用化合物（1)，對 、刎里乾 極爲有效。由於化合'ΓΓ感染患者的病毒負荷 -重要且意外之發現者起:病毒貞荷減小之程度爲 的48小時内可減少高违 ^ 〇g之病毒負荷。因此，本發明之 貫施例包括各種用於户 σ〜、及預防c型肝炎病毒（HCv)成毕 之口服醫藥組合物、套鈿只士1 内毋mu J Λ木

. 、 法，其中以選定的劑量範II 使用化合物（1)或其醫銥μ γ β k丈扪剡里靶阗 w樂上可接受之鹽。 87765 -20- 200412960 Π·Α· 組合物 在通用實施例中，根據本發明之口服醫藥組合物包含 /令於選自♦乙二醇、乙醇、丙二醇及水或其混合物、較佳 ♦乙一醇與乙醇混合物之至少一種溶劑中的約25 mg至500 mg之化合物（1)或其醫藥上可接受之鹽，且視情況還包含適 且之抗氧化劑，例如亞硫酸鈉、維生素E TPGF、掊酸丙酯 (Pwpyl gallate)或抗壞血酸。該抗氧化劑較佳爲抗壞血酸。 該組合物的更爲特定之實施例爲：其中化合物（1)存在之量 爲、，勺25叫至150 mg，或約150 mg至250 mg，或約250 mg 至500 mg。特定劑量水平包括約25叫、約]⑽叫及約5〇〇 mg，較佳爲約2〇〇 mg。 熟悉此項技術者依據待使用的特定組合物可易於調節並 k化溶劑與抗氧化劑的相對含量，以便獲得最佳結果。然 而在更爲特定的實施例中，該較佳溶劑混合物中聚乙 一 §子與乙醇的重量比在75:25至95:5 (w/w)之範圍中，較佳 爲80.20 (w/w)。較佳的聚乙二醇爲聚乙二醇4〇〇 (Peg 4〇〇) ，但根據特定的組合物及其他成份，可使用其它聚乙二醇 。抗氧化劑之量較佳爲約0.1%。該組合物的更爲特定的實 施例爲：其中化合物（1)存在的量爲約25 ^^至15〇 或 約150 mg至25 0 mg，或約25 0 mg至500 mg。特定劑量水平 包括約25 mg、約200 mg及約500 mg，較佳爲約2〇〇 mg。 在另一特定實施例中，該口服醫藥組合物包含溶於聚乙 二醇400/乙醇（75:25至95:5 w/w，較佳爲8〇:2〇〜幻混合溶 劑中之約200 mg化合物（1 )，視情況包含〇·丨％之抗壞血酸。 87765 200412960 本發明之口服醫藥組合物可包含一種或多種附加活性劑 ’其（例如）選自抗病毒劑、免疫調節劑、其他Hcv nS3蛋 白酶抑制Μ、HC V生命週期中另一目標之抑制劑、HI v抑制 劑、HAV抑制劑、HBV抑制劑及肝臟免疫保護劑。前述定 義部分中提供了該等藥劑之實例。部分該等藥劑之特定較 佳實例列舉如下： ⑴抗病毒劑：三氮唑核*(ribavirin)及金剛胺(咖嶋㈣。 ⑺mm㈣干擾素、n型干擾素及聚乙二醇化干 擾素。 ⑴HCV生命週期中另一目標之抑制劑，其所抑制的目標選 自：HCV解螺旋酶、Hcv聚合酶、Hcv认^轉化及贈 NS2-NS3蛋白酶。 (4) m爾劑：核綱劑、非，普抑制劑、蛋制 劑、融合抑制劑、整合酶抑制劑及進入抑制劑：. (5) 刪抑制劑：抑制HBV病毒DNA聚合酶之藥劑刪 疫苗。 … 更爲特定的實施例包括下列特定組合 〜 < 組合 (a)包含約25 mg至500 mg之化合物（1)、一入 (1*153乂11*111)及(1-干擾素之口服醫藥組合物 (b)包含約25 mg至500 mg之化合物⑴、 (ribaviI·in)及聚乙二醇化α_干擾素之口 將本發明之該實施例中之醫藥組合物作 二氮唑核苷 服醫藥組合物。 爲液體口服，以 用於在哺乳動物中治療或預防HCV。該等較_ 含任何習知的無毒醫藥上可接受之載體、、藥、、且σ物可包 且、輔劑或賦形劑。 87765 ,22 - 200412960 在某些狀況下，可以醫藥上可接受之酸、鹼或緩衝劑來調 節該調配物之pH值，以增強該調配的化合物或其輸送形式 (delivery form)之安定性。 可將本發明之醫藥組合物作爲溶液而口服。若需要，可 添加某些甜味劑及/或調味劑及/或著色劑。可在標準醫藥本 文中找到用於上述組合物的其他適宜之賦形劑或載體，例 如在 Mack Publishing Company，Easton，Penn·，1 995之"雷明 頓（Remington’s)醫藥科學"第19期中。 通常，每日兩次對患者施用本發明之醫藥組合物，以便 提供約50 mg至1〇〇〇 mg之化合物（1)或其醫藥上可接受之鹽 的母曰劑i，吾人發現，该每日劑量對於減小受Η匸v感染 患者的HCV病毒負荷極爲有效。可將該施藥用於慢性或急 性HCV治療，及用於前述各種患者群體之治療。可與溶聋 組合以製造單一劑量形態之活性成份的相對含量將會變十 。通常的製劑將包含自約5%至約95% (w/w)之活性化合南 。4製劑較佳包含自約2〇%至約8〇%之活性化合物。 當亡發明之組合物包含化合物⑴或其醫藥上可接受》 風及引述種或夕種附加治療劑或預防劑之組合時，該w 合物及該(該等)附加藥劑應均以約10至100%之間的劑量7] 平而存在，且更伟& 馬在早—治療法中常用劑量之約1 〇 s 8 0 %之間。 π.B.套組 一通用實施例係針對 7 ^ 種套組，其包含： (a)約 25 mg 至 500 m $ # g之化合物（1)或其醫藥上可接受之 87765 -23- 200412960 :及 (b)至少一種下列附加藥劑：抗病毒劑、免疫調節劑、另一 HCV NS3蛋白酶抑制劑、Hcv生命週期中另一目標之抑 制劑、HIV抑制劑、hav抑制劑、HBV抑制劑或肝臟免 疫保護劑。 化合物（1)或其醫藥上可接受之鹽通常以套組中第一醫 藥組合物之形態存在，且附加之藥劑通常以套組中第二醫 藥組合物之形態存在，可將附加之醫藥組合物用於任意附 加藥劑。套組中的該第一、第二等醫藥組合物可各自位於 套組中的獨立谷為中，或可位於套組中的同一容器中。套 組中的醫藥組合物可爲適用於相同施藥方式或不同施藥方 式之形態。 在另一實施例中，套組中的醫藥組合物各自均爲單位劑 量形態。可將任意習知劑量形態用於套組中的醫藥組合物 ，例如片劑、膠囊（例如硬或軟明膠膠囊）、水性懸浮液及 溶液，或鸪菌可注射製劑，例如無菌可注射水性懸浮液或 油性懸浮液，且可以符合該劑量形態之習知方式將該等醫 藥組合物施用於患者。可使用的軟明膠膠囊包括在— 64 965 1 B1及美國專利5,985,32 1中揭示的軟明膠膠囊。 套組中的醫藥組合物可包含任何習知無毒醫藥上可接受 之載體、輔劑或賦形劑。在某些狀況下，可以醫藥上可接 受的酸、驗或緩衝劑來調節該調配物之pH值，以增強所調 配之化合物或其輸送形式（delivery form)之安定性。^兩 右品要 ，玎添加某些甜味劑及/或調味劑及/或著色劑。可在標 87765 -24 - 200412960 2教科書中發現用於前述組合物之其他適宜之賦形劑或载 體，例如在 Mack Publishing Company，Easton，Penn·，1995 之雷明頓（Remington’s)醫藥科學’，第19期中。 /將根據本發明之套組用於HCV^合治療，其中治療 劑中的至少兩種位於獨立的醫藥組合物中。當串者受Hcv 及HIV共同感染時，至少一種醫藥組合物較佳包含至少一 種mv抑制劑。當患者受HCV及HAV共同感染時，至少一種 醫藥組合物較佳包含至少一種HAV抑制劑。當該患者受 HCV及HBV共同感染時’至少一種醫藥 ：佳：： 少一種HBV抑制劑。 n-C. 治療及預防HCV夕伴同上 在另-實施例中，本發明係針對於化合物⑴或盆醫藥上 可接受之鹽之使用’以製備用於^乳動物體内 劑量每曰 接受之鹽施 其他更特定的劑量範圍包括每曰約5〇叫 至3〇〇mg，或約300 mgM〇〇mg，或約〜至则-之 化合物⑴或其醫藥上可接受之鹽。特定每曰劑量水平包括 約5〇呵、約彻叫及約测叫，較佳爲約_mg。 /二一實施例中’本發明係針對於-種用於治療或預防 哺乳動物體内HCV感染之方法，1 具包含母曰以單劑量或多 劑量將約:〇mg，_mg的化合物⑴或其醫藥上可接受之 鹽施用至έ亥哺乳動物。其他更爯 更爲特疋之劑量範圍包括每曰 約5〇mg至则mg、或約 87765 200412960 1 000 mg之化合物（1)或其醫藥上可接受之鹽。特定每曰劑 虿水平包括約50 mg、約400 mg及約丨〇〇〇叫，較佳爲約利〇 mg。 通常藉由醫藥組合物，以選定的劑量水平將化合物⑴或 其醫，士可接受之鹽施用至患者。可經口、非經腸或藉由 植入容器（imPlanted reservolr)來施用該醫藥組合物。較佳 爲口服或經由注射施藥。本發明之醫藥組合物可包含任= 習知的無毒、醫藥上可接受之載體、輔劑或賦形劑。在某 二狀况下，可以醫樂上可接受之酸、鹼或緩衝劑來調節該 凋配物之pH值’以增強所調配的化合物或其輸送形式 (delivery form)之安定性。本文使用的術語"非經腸,，包括^ 下、皮内、靜脈内、肌肉内、關節内、滑膜内、胸骨内、 銷内及損傷内注射或輸注技術。 该醫藥組合物可爲無菌可注射製劑形態，例如充當無菌 可庄射水性懸洋液或油性懸浮液。可根據此項技術中已知 的技術使用適宜之分散劑或潤濕劑（例如丁㈣⑶8〇)及懸浮 劑來調配該懸浮液。 在另貫施例中，以包含前述選定劑量水平之化合物（i) 或其醫藥上可接受之鹽的口服醫藥組合物及至少一種醫藥 上可接又的載體或稀釋劑，來施用化合物（1)或其醫藥上可 接又之1可以任何口服可接受之劑量形態口服該口服醫 樂組合物，該劑量形態包括（但非局限於）片劑、膠囊（例如 :硬或軟明膠膠囊）及水性懸浮液及溶液。在用於口服之片 d之狀况下，通常使用的載體包括乳糖及玉米澱粉。通常 87765 -26 - 200412960 加入潤滑劑，例如硬脂酸鎂 之稀釋劑包括乳糖及乾玉米 實例包括在ΕΡ Μ%5!扪及 示的軟明膠膠囊。當口服水 化劑及懸浮劑組合。若需要 劑及/或著色劑。 。對於膠囊形態之口服，有效 殿粉。可使用的軟明膠膠囊之 美國專利第5,985,32 1號中所揭 性懸浮液時，將活性成份與乳 ，可添加某些甜味劑及/或調味 —可在標準醫藥本文中找到用於上述調配物及組合物之其 匕適且之賦形劑或載體，例如在Mack PubHshing

Easton’ penn.，1995之”雷明頓（Rem丨ngt〇n，s)醫藥科學”第 19 期中。 在一特定實施例中，該口服醫藥組合物包含以上述選定 劏里水平溶於選自聚乙二醇、乙醇、丙二醇及水或其混合 物、車父佳聚乙二醇與乙醇混合物之至少一種溶劑的化合物 U)或其醫藥上可接受之鹽，且視情況還包含適宜之抗氧化 劑’例如亞硫酸鈉、維生素E TPGF、掊酸丙酯（propyl gallate ) 或抗壞血酸。該抗氧化劑較佳爲抗壞血酸。 在另一實施例中，所施用的醫藥組合物還包含至少一種 藥劑’其選自：抗病毒劑、免疫調節劑、另一 HCV NS3蛋 白酶抑制劑、HCV生命週期中另一目標之抑制劑、HIV抑制 劑、HAV抑制劑、HBV抑制劑及肝臟免疫保護劑。前述定 義部分中提供了該等藥劑之實例。部分該等藥劑之特定較 佳實例列舉如下： (1) 抗病毒劑：三氮唑核苷（ribavirin)及金剛胺（amantadine)。 (2) 免疫調節劑：I型干擾素、π型干擾素及聚乙二醇化干擾 87765 -27- 200412960 素。 (3 ) HCV生命週期中另一目標之抑制劑，其所抑制的目標選 自：HCV解螺旋酶、HCV聚合酶、HCV IRES轉化及HCV NS2-NS3蛋白酶。 (4) HIV抑制劑：核苷抑制劑、非-核苷抑制劑、蛋白酶抑制 劑、融合抑制劑、整合酶抑制劑及進入抑制劑。

(5) HBV抑制劑：抑制HBV病毒dnA聚合酶之藥劑或爲hBV 疫苗。 可將本發明之使用及用法用於在各種患者群體中治療或 預防HCV感染，例如： II. III. IV. V. 具有基因型1變種之HCV的患者； 具有非基因型1變種之HCV的患者； 具有急性HCV感染的患者； 丹旁使性HCV感染的患者； 當將化合物⑴或其醫藥上可接受之鹽首次施用於 =患:體内HCV病毒負荷小於2百萬複本/毫升 心者4，其體内HCV病毒負荷等於 每毫升血激之患者； 戍大於2百萬⑸ VII. VIII. 不具有肝臟纖維變性的患者； 具有輕微 者； 中等或嚴重肝臟纖維變性 或肝硬化的患 IX·患者爲人類，包括各個種族，例如 ’美國黑人、百 87765 -28 - 200412960 種人、亞洲人等的成人、兒童、男性及女性 x. XI. XII. 當首次施用化合物（1 )或其西藥上可技Vtv 接叉之鹽時受 感染HCV的患者； 當首次施用化合物（1)或其醫藥上 曝露至HCV但未受其感染的患者； 可接受之鹽時被 當首次施用化合物（1)或其醫藥上 被曝露至HCV的患者； 可接受之鹽時未 XIII·當首次施用化合物（1)或其醫藥上可桩A —疏士 上」彳要文之鹽時受

HCV感染、但未受其他病毒感染的患者； XIV.當首次施用化合物（1)或其醫藥上可接受之鹽時受 HCV及HIV共同感染的患者； XV·當首次施用化合物（1)或其醫藥上可接受之鹽時受 HC V及HAV共同感染的患者； XVI. 當首次施用化合物（1)或其醫藥上可接受之鹽時受 HC V及HB V共同感染的患者； 、 XVII. 在此之前從未受過HCV感染治療的患者；

XVIII·先前已受過Hcv感染治療、但對該先前治療未作出 響應或在該先前治療結束後復發的患者。 當然，該受過治療的患者通常會同時屬於多個上文列出 的患者群體。例如，具有下列特徵組合之患者被認爲係待 治療患者類型之實例。 (1 )具有慢性基因型1變種HCV感染而不具有肝臟纖維變性 的患者； (2)具有慢性基因型！變種hcv感染且具有輕微或中等肝臟 87765 -29 - 200412960 纖維變性的患者； (3) 具有慢性基因型丨變種HCV感染且具有嚴重肝臟纖維變 性或肝硬化的患者； (4) 具有急性基因型i變種HCV感染而不具有肝臟纖維變性 的患者； (5 )具有急性基因型丨變種Hcv感染且具有輕微或中等肝臟 纖維變性的患者； (6)具有急性基因型}變種Hcv感染且具有嚴重肝臟纖維變 性或肝硬化的患者。 當然，具有上文列舉的1_乂¥111患者群體特徵其他組合的 患者亦被認爲係屬於本發明之範圍。 就文HCV及HIV共同感染的患者（患者種類χιν)而言，該 使=及方法可還包括：以在該患者體内有效治療hiv感染 之量附加地將至少一種HIV抑制劑施用至該患者。在上文 的疋義σ卩分已提出HIV抑制劑之實例。特殊較佳實例爲： 核普抑制劑、非'核苷抑制劑、蛋白酶抑制劑、融合抑制劑 、整合酶抑制劑及進入抑制劑或其組合（例如HAART)。 就又HCV及HAV共同感染的患者（患者種類χν)而言，該 用及方法可還包括··以在該患者體内有效治療HAV感染 之里附加地將至少一種HAV抑制劑施用至該患者。在上文 的定義部分已提出HAV抑制劑之實例。 就又HCV及HBV共同感染的患者（患者種類χνι)而言，該 γ定用及^方、本 、 'σ运包括··以在該患者體内有效治療HB V感染 之量附加地將至少一種HBV抑制劑施用至該患者。在上文 87765 -30- 200412960 的定義部分已提出HBV抑制劑之實例。特殊較佳實例爲抑 制HBV病毒DNA聚合酶之藥劑或1_1]8¥疫苗。 可將本發明之使用及方法用於獲得患者體内各種水平的 HCV病毒負荷之減小，在某些狀況下高達3 i〇g之減小，該 等水平依據以下因素：（例如）特定的患者狀態及治療中使 用的化合物（1)或其醫藥上可接受之鹽的劑量水平。 基於病毒負荷減小水平之較佳實施例如下： ί•其中在將化合物⑴或其醫藥上可接受之鹽首次施用至 患者後的48小時，與將化合物⑴首次施用至該患者時 患者體内的HCV病毒負荷相比，患者體内hcv病毒負 荷至少降低1 log。 Π.其中在將化合物⑴或其醫藥上可接受之鹽首次施用至 患者後的48小時，與將化合物⑴首次施用至該患者時 患者體内的HCV病毒負荷相比，患者體内hcv病毒負 荷至少降低2 1 〇 g。

III 其中在將化合物⑴或其醫藥上可接受之鹽首次施用至 患者後的48小時’與將化合物⑴首次施用至該患者時 患者體内的HCV病毒負荷相比，患者體内Hcv病毒負 荷至少降低3 1 〇 g。 當然’㈣任㈣定患者的特殊最佳劑量及㈣法將依 據各種因素’包括年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲 食、施藥時間、排泄率、藥物組合、受感染之嚴重性及時 期、患者對感染的處理及治療醫師之判斷而定。通常，使 用實質上低於最佳劑量的較小劑量開始治療。因此，以較 87765 200412960 小的增置來增加南丨I , 、， 个3加剎里，直至獲得該種情況下的最佳效應。 通吊取期望一般提供抗病毒效應而不導致任何傷害性或 有害副效應之濃度水平下施用該化合物。 。 本&月之使用及方法的附加特定實施例包括： L 一種使用或方法1中該患者爲人類，其中每日將約 0 00 mg ’例如約3〇〇至5〇〇 mg，例如約4〇〇 mg的 化口物⑴她用至該人類，其中人體中的HCV爲基因型1 變種，其中人體中的HCV感染爲慢性HCV感染，且其 t在將化合物⑴首次施用至患者後的心小時，與將化 口物⑴首次施用至該患者時患者體内的Hcv病毒負荷 相比，患者體内HCV病毒負荷至少降低i i〇g。 II. 如前述！中的使用或方法，其中在將化合物⑴首次施用 至患者後的48小時，與將化合物⑴首次施用至該患者 4患者體内的HCV病毒負荷相比，患者體内Hcv病毒 負荷至少降低2 log。 III. 如河述I中的使用或方法，其中在將化合物⑴首次施用 至患者後的48小時，與將化合物⑴首次施用至該患者 時患者體内的HCV病毒負荷相比，患者體内Hcv病毒 負荷至少降低3 1 〇 g。 組合療法被認爲是·其中將化合物（丨）或其醫藥上可接受 之鹽至少與一種附加之藥劑而被共同施用，該附加之藥劑 選自：抗病毒劑、免疫調節劑、另一Hcv NS3蛋白酶抑制 劑、HCV生命週期中另一目標之抑制劑、HIV抑制劑、 抑制劑、HBV抑制劑及肝臟免疫保護劑。上文定義部分提 87765 200412960 供了該等藥劑之實例。可將該等附加藥劑與化合物（1)或其 醫藥^可接受之鹽組合，以製造單醫藥劑量形態。或者， I將該等附加藥劑作爲多劑量形態之部分而獨立的施用至 一者/例如使用刖述套組。可在施用化合物(1)或其醫藥上 可接X之鹽之前、之時或之後1該等附加之藥劑施用至 II.D化合物（丨）於進行hcv檢

〜’一…V T双疋對以WV "公/M 在另-實施例中’本發明係針對於—種進行檢定之方法 二辑可有效地測定一種或多種物質是否可以單獨或組 &形式來抑制HCV之複製，該方法包含 _ 匕5 · a)在该檢疋中檢 。：對照物質’其中該對照物質包含式⑴之化合1 醫樂上可接受之鹽；及公測定該 二’、 複製抑制活性。在今〜心 ^亥對知、物貝的Hcv …/亥細中，將式⑴之化合物或其醫華 上可接受之蜂用私、日丨丨七#、木μ〜 /、西樂 ，複製抑制活性。視情況 皮用於！測 包含將在+映k、丄 政知序中的附加步驟可 、在-中測定的該對照物質之㈣複f 與在不同檢定中測定的兮斟日„ & „ 歿I抑制活性 行比較。夢“ HCV複製抑制活性進 ^ ^ S人以已知標準檢定獲得的該物質之結黑 較’該附加步驟·士 °果相比 穌了有效地來（例如）評定該被評定的he 測定一種物質之v Wj 4 ^ 疋的檢定在 — CV^衣抑制活性中的精確度。 另-實施例係針對於一種用於測定一； 單獨或組合形式Φ t W /夕種物質、以 弋來抑制HCV複製之相對有效性 包含：d在可測^ ]万法，复 — 種物質是否抑制Hcv複製之檢$中 定该（該寻）物質·岛k、—# U 切弋中測

，及13)在§亥檢定中確定該（該等）物質之HCV 87765 200412960 複製抑制活性；及红將該HCV複製抑制 π ^ ^ Φ ^ - λλ 1刺活性與在相同或不 同 疋㈣照物質之HCV複製抑制活性進行比較， 其中該對照物質包含六、r n 仆人 S式（1)之化D物或其醫藥上可接受之 鹽。在該方法+，將式⑴之化合物或其醫藥上可接受之鹽

用作對照物質’以便測定一種（多種）測試物質之抑制HCV 複製之相對有效性。意即，將該等檢定結果進行比較，以 測定該（該等）測試物質是否大於、小於或等於式⑴之化合 物或其醫藥上可接受之鹽在HCV複製之抑制中的有效性。 在丽述HCV檢定生效及該Rev檢定控制之實施例中，用 於測定HCV複製抑制活性之檢定可均爲活體外檢定，例如 基於細胞之檢定’或活體内檢定，例如基於動物之試驗。 在人體中測試爲所涵蓋的一種基於動物之檢定。 爲更全面的理解本發明，提出下列實例。該等實例具有 說明本發明實施例之目的，而並祚用於以任何方式限制本 發明之範圍。 III·實例 A· _醫藥組合物 以溶解於P E G 4 0 0 :乙醇=8 〇 : 2 〇 w / w之混合溶劑中之化 合物（1)散劑的口服溶液形態來製備多種組合物，如下： 溶#L1 物質： PEG 400 體積： 1 4 ml每小瓶 87765 -34- 200412960 溶劑2 物質： 純乙醇（純[PhEur III/USP XXIV]) 體積： 向溶劑1中添加5 ml 重組散裝溶劍 物質： p E G 4 0 0 :乙醇8 0 % - 2 0 %混合物（w/W，賦形劑） 體積： 19〇11(141111?£0400+5 1111純乙醇） 重組體積：5 m 1每施藥瓶 散裝溶劑製備（PEG 400 :乙醇二80 : 20，W/W) 將針頭連接至一 5 mL注射器並抽取5 mL乙醇；將針尖放 置於包含14 mL PEG 400之小瓶的内壁並緩慢向小瓶内排 入5 mL乙醇；立即將該小瓶蓋上以避免乙醇蒸發；搖動小 瓶不少於1 5秒；在使用前擱置小瓶5分鐘或直至溶劑内無空 氣氣泡。 溶液製備說明i 1 ·將聚四氟乙烯瓶蓋自包含該溶劑之小瓶移除並以適接 蓋（AdaPta-cap)(藍色）替代。 2·將該適接蓋（Adapta-cap)擰至包含該溶劑之小瓶上。勿 用力使其過緊。將該適接蓋（Adapta-cap)擰鬆1/4圈以避 免真空。 3 ·以該 5 m 1 B a y t。、丄 a , axta 口服注射器抽取5 mL散裝溶劑。勿將溶 劑推回該小瓶。 —適用於所選個別強度（strength)之化合物（1)散 齊1的量之小瓶。 注意.化合物（1、私 月Μ極易黏著於小瓶及瓶蓋之内壁。在保 87765 200412960 持小瓶被蓋上眸， 落^ j 、, 上又硬表面上多次輕敲該小瓶，使散 二入小瓶以使潛在損失降至最低。在移^ 除並使聚四氟^ r、说彳日丨人 ^ ^ 、、友k移 物損耗降至最低。1 °上’以使黏著至瓶蓋内部之潛在藥 I ^地將聚四氟乙稀瓶蓋自包含化合物⑴散劑之小瓶 6 二、：上射态針尖對著小瓶内壁並沿小瓶壁注入（勿直 Λ J瓶，因爲會使散劑自瓶内沖出），謹慎並^ 慢地將散裝溶劑引入該散劑小瓶。 、、戈 7·謹慎蓋上聚四氟乙烯瓶蓋。 δ.以鋁箱覆蓋該小瓶。 ^ X /合液具有光敏性。應避免陽光直接照射並盡匕 以'鋁箔覆蓋。 月匕 乂手用力搖動小瓶i 〇分鐘。將散劑摘置i q分鐘。再 :“瓦用力搖動3分鐘。將小瓶搁置2分鐘。若殘留任何顆 則用手再次用力搖動3分鐘或直至所有散劑溶解。 使〗瓶直立約2分鐘以使溶液自内壁流下。 ...... 以下爲以前述方式製備口服劑量溶液之實例： 〉谷液1 : 單位強度：25 mg/3 ml 〉農度： 8.33 mg/mi 每小瓶含量：41.7 ml 每曰劑量：6刎内5〇 mg 87765 -36- 200412960 溶液2 : 單位強度： 200 mg/3 ml 濃度： 66.7 mg/ml 每小瓶含量： 3 3 3.3 ml 每曰劑量： 6 ml 内 4〇〇 mg 溶液3 : 單位強度： 5 00 mg/3 ml 濃度： 1 66.7 mg/ml 每小瓶含量： 833.3 ml 每曰劑量： 6 m 1 内 1 0 〇 〇 m g B · 口·里齊液之施用 下文描述了施用該口服溶液之方法： 1 ·謹慎將聚四氟乙烯瓶蓋自包含該重組溶液之小瓶移除 ，並以適接盍（Adapta-cap)(藍色）替代。 2·將該適接蓋（Adapta-cap)擰至包含該重組溶液之小瓶上 勿用力使其過I·、。將该適接蓋（Adapta-cap)揮松1/4圈 以避免真空。 3.將一 5 mL Baxta 口服注射器連接至該適接蓋（^叩化 cap)之開口 〇 1保持該蓋上瓶蓋的小瓶倒置卜2分鐘，以使溶液完全排 出。 5.取出3 mL重組溶液並將藍色尖蓋（tip cap)放置於注射器 末端以防止滲漏。 87765 -37 - 200412960 將盖注射為 試劑在室溫 6. 一旦製備，可立即使用該試劑，或若以鋁箔 完全包裹以保護其不受光線照射，則可將該 下保存達3小時。 7 . 將尖蓋（t i p c a p)移除並使患者口服該試劑。 87765 38-

Claims (1)

1. 200412960 拾、申請專利範圍· 1. 一種口服醫藥組合物，其包含溶於選自聚乙二醇、乙醇 、丙二醇及水及其混合物之至少一種溶劑的約25 mg至 5 0 0 mg的下列化合物（1)成其醫藥上可接受之鹽：

   2 ·如申請專利範圍第1項之口服醫藥組合物，其中該組合 物包含溶於聚乙二醇與乙醇混合物之約2 5 m g至5 〇 〇 m g 之化合物（1)或其醫藥上可接受之鹽。 3 · —種套組，其包含： (a)約25 mg至500 mg2化合物〇)或其醫藥上可接受之 鹽；反 ……外月μ - 兄夕艾明即劉 另一 HCV NS3蛋白酶抑制劑、HCV生命週期中另 目標之抑制劑、HIV抑制劑、hav抑制劑、hbv: 制劑，或肝臟免疫保護劑。 4. 如申請專利範圍第1項之口服醫藥組合物，其係藉由_ 曰以單劑量或多劑量將約5〇 mg至画叫之化合物( 或其醫藥上可接受之鹽施用至一哺乳動物，而用以治》 87765 200412960 或預防該哺乳動物體内之Hcv感、、九 5·如申請專利範圍第4項之口服毀。 狀w樂組合铷 ^ 約300 〇^至50〇 „^之化合物（ι) 二，，其中母日將 施用至該哺乳動物。 5其醫藥上可接受之鹽 如申請專利範圍第4或5項之D — HCV爲基因型1變種。 面樂組合物 如申請專利範圍第…項之口服醫❼且 HC V爲基因型丨變種之慢性Hc v。 D物 如申請專利範圍第4或5項之口 次施用該組合物的48小時後十丨7；且合物，其中在首 i r ^ ^ ^ a 、， 礼動物體内的HCV病毒 、。了 /、β亥、、且5物首次施用至該 ^ 同孔動物時相比，古穸σ者令丨 勿體内HCV病毒負荷至少降低1 1〇g。 / =請專利範圍第4或5項之口服醫藥組合物，其中在首 一人施用該組合物的48小時後，哺乳# L 再礼動物體内的HCV病毒 、何舁該組合物首次施用至該哺 ^ ^ 再礼動物時相比，該哺乳 物肢内HCV病毒負荷至少降低2 1〇g 〇 ^申請專利範圍第4或5項之口服醫藥組合物，其中在首 施用該組合物的48小時後，哺乳動物體内的hcv病毒 2何與該組合物首次施用至該哺乳動物時相比，該哺乳 動物體内HCV病毒負荷至少降低3 1〇g。 申明專利範圍第4項之口服醫藥組合物，其中該哺乳 動物爲人類，其中每日將約50至1〇〇〇111§的化合物（1)施 為人類’其中该H C V感染爲該基因型1變種之慢性 Hev感染，且其中在將該組合物首次施用至人類的 6 · 8 9 10 11 87765 其中該 其中該 200412960 小時後於該人μ & ^ 月旦内的HCV病毒負荷與首& 施用至該人士 、 、— 人將該組合& 大員日才相比’該人體内該HCV病主4 # 物 低1 log。 ’負荷至少降 1 2 ·如申請專利範圊 、， 圍弟1 1項之口服醫藥組合物，复 知用至人類的48小時後於該 口亥 病毒負荷與首次 人肢内的tiCV 人將s亥組合物施用至該 體内該HCV病毒負荷至少降低21%。 该人 13. 如申請專利範圍第u項之口服醫藥組合物 組r:次施用至人譲小時後於該人體内=; 病毋負何與百次將該組合物施用至該人類時相比 體内該HCV病毒負荷至少降低3 log。 人、 14. 如申請專利範圍第„項至第13項中任_項之口 組合物，其中每日將約3⑼至 mg化合物⑴施二 人類。 邊 15·如中請專利範㈣n項至第13項中任—項之口服醫藥 組合物，其中每日將約4〇〇 mg化合物（1)施用至該人类員。、 1 6 ·如申4專利範圍第4項之口服醫藥組合物，其中該級八 物還包含至少一種選自以下藥劑之藥劑：抗病毒劑、免 疫凋節劑、另一 HCV NS3蛋白酶抑制劑、HCV生命週期 中另一目標之抑制劑、HIV抑制劑、HAV抑制劑、HBv 抑制劑，及肝臟免疫保護劑。 1 7 .如申請專利範圍第4項之口服醫藥組合物，其中將該組 合物與選自以下藥劑的至少一種附加藥劑共同施用··抗 病毒劑、免疫調節劑、另一 H C V N S 3蛋白酶抑制劑、 87765 200412960 HCV生命週期中另一目標之抑制劑、m v抑制劑、 抑制劑、HBV抑制劑及肝臟免疫保護劑；且可將該附加 藥劑在施用該組合物之前、之時或之後施用至該患者。 1 8 .種下列式⑴之化合物或其醫藥上可接受之鹽的應用 其用以衣備用於治療或預防哺乳動物體内hcv感染之 口服醫樂組合物，其中每曰以單劑量或多劑量將約5〇 mgS 1000 mg的化合物（1)或其醫藥上可接受之鹽施用 至該哺乳動物： 87765 MeO

   —種進行檢定之方法，該檢定可有效地測定一種或多種 物貝疋否可以單獨或結合來抑制HCv之複製，該方法包 含· a)在該檢定中測試一種對照物質，其中該對照物質 包含以下化合物（1)或其醫藥上可接受之鹽；及㈨測定該 對照物質於該檢定中的HCV複製抑制活性： 200412960

   o^° 2 Ο · —種用於測定一種或多種物質單獨或結合以抑制HCV 之複製的相對效能之方法，其包含：a)在可有效測定一 種物質是否抑制HCV複製之檢定中測試該（該等）物質 ;b)在該檢定中測定該（該等）物質之HCV複製抑制活性 :及c)將該HCV複製抑制活性與在相同或不同檢定中測 定的對照物質之HCV複製抑制活性進行比較，其中該對 照物質包含該以下化合物（1)或其醫藥上可接受之鹽：

   87765 200412960 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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