TW200408635A - Optically active β-aminoketones, optically active 1, 3-amino alcohols and processes for preparing them - Google Patents

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Wilfried Schwab
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200408635 . A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1) CH-酸性化合物之胺基烷基化已知約100年，其係 稱為Mannich反應且是有機化學的其中一個最重要C-C 鍵形成反應。 Λ
or FT H 預先形成 的亞胺 R2 .R2
INRAH 〇 R、/R2 N I Η 或
預先形成 預先形成的烯醇鹽 的‘疰胺皆· 同等物(例如烯胺或 矽烷基烯醇謎y 15 在其原先且最熟知的形式中，Mannich反應是用三 種反應物在”三-成份偶合”的形式下進行：可烯醇化的 酮、不可烯醇化的醛（通常是曱醛或芳基醛）及胺成份（氨 或一級或二級胺）彼此反應而形成胺基酮，在 此”Mannich鹼”，可烯醇化的酮之活性氫經胺基烷基取 20 代基取代，Mannich反應之此直接變數特別有工業價 值，因為指明的三種反應物通常可容易取得且便宜，且 至少可非常容易獲得，而且，三種反應物通常非敏性 (也就是有良好的儲存性）且因此可簡易處理，最後，商 業化供應的反應物之直接三-成份偶合是一個單一步
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 200408635 、 A7 ._ B7 五、發明說明（2) 驟，也就是石-胺基酮之最短構想的合成。 此外，Mannich反應有較低工業價值之間接變數其 中使用預先形成的烯醇鹽相當物（通常是烯胺或矽烷基 烯醇醚），這些化合物通常沒有商業化供應或昂貴，其 5先前製備是一個額外的合成步驟，而且，特別是三甲基 矽烷基烯醇醚及較低程度之烯胺類是酸_及水解_敏性， 儲存不良且處理困難，雖然含某些其他矽烷基之矽烷基 烯醇醚較安定，其製備更昂貴，預先形成的烯醇鹽相當 物之高親核性有優點及缺點，一方面，其容許經常性地 10 ’皿和反應情形且因此有時使Mannich反應可行其在直接 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 變數中伴隨著太多的二級反應，反之，預先形成的烯醇 鹽相當物之胺基甲基化經常是低溫反應且因此昂貴且不 方便於工業規模，使用預先形成的烯醇鹽相當物時，立 體選擇性的變數之其他缺點是使用在工業上有問題的路 15易士酸觸媒、反應成份在低溫不良的溶解度，且基於此 原因，需要使用大量溶劑（不良的空間/時間產量）或使用 有問題或昂貴的溶劑，在Mannich反應中的亞胺鹽比亞 胺更明顯地有反應性（更親電性），此帶來的優點及缺點 類似於上述預先形成的烯醇鹽相當物。 20 不對稱的Mannich反應揭示在例如M. Arend et al· (Angew. Chem· Int· Ed· Engl· 1998, 37, 1045-1070)，其 在1067頁說明：即使有許多的研究，及某些重要的成 果，進入純對掌異構性Mannich驗仍然只是開始，[…] 當想起許多當場無外消旋異構化途徑將動力學產品衍生 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（3 ) 化（例如成為胺醇、二胺、胺等），其變成可以了解發展 有效率且有效的途徑得到控制的絕對組態之產物可以確 實實現，建立在許多其他立體化學方面的觸媒方法，幾 乎完全未接觸”。 5 在非對稱Mannich反應中使用化學計量的對掌性輔 劑揭示在例如 H. Ishitani et al· (J· Am. Chem· Soc· 2000， 122,8180-8186)，此方法沒有工業關連，因為對掌性輔 劑是共價鍵結至預先形成的亞胺（或更罕見地至預先形 成的烯醇鹽相當物），以便作為非對掌異構選擇性加成 10 進行Mannich反應。合成、連結及完成Mannich反應 後，需要許多額外的合成步驟將對掌性輔劑去除，此 外，Mannich加成通常是低溫反應，且對掌性輔劑很難 得到或只供應絕對的組態。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S.E· Denmark & O.J.-C· Nicaise 概述催化非對稱性 15 Mannich 變數（“Catalytic Enantioselective Mannich-Type Reactions” in Comprehensive Asymmetric Catalysis，Ε·Ν· Jacobsen，A. Pfaltz，H. Yamamoto, Eds·; Springer-Verlag: New York, 1999; Vol. 2, Chapter 26.2.9; pages 954-958)，催化變數絕大部份是用於間接Mannich反應而限 20 制其工業吸引力，而且，必須使用複雜的對掌性過渡金 屬觸媒。 雖然根據 S· Yamasaki et al.之揭示（Tetrahedron Lett. 1999, 40, 307-310)，使用未改良的酮之直接非對稱性三 成份Mannich反應可經由以鑭化物為基質之不均勻多金 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297*公髮） 200408635 A7 B7 五、發明說明（4 ) 屬對掌性觸媒誘發，但是只有中等的化學產量（$ 16%) 及對掌異構性過量（S 64%ee)。 最近才報導接近符合工業需求之第一個直接催化非 對稱性三成份 Mannich 反應（B· List，J. Am· Chem. Soc. 5 2000, 122, 9336-9337; cf. H. Groger & J. Wilken, Angew.
Chem. Int. Ed. Engl· 2001，40，529-532)，在此反應中， 使用在二甲亞砜或氣仿中的35莫耳％(L)-脯胺酸催化， 未改良的_與芳基或烧基酸及某些苯胺衍生物在室溫反 應，得到光學活性的Mannich鹼，化學產量是從中等至 10 良好（35-90%)，且光學純度是從平均至非常良好（73-96 %ee) ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 M. Arend et al.(Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 1044-1070)在1045頁概述Mannich鹼及其衍生物之許 多工業應用，最重要的應用領域，尤其是對掌性 15 Mannich驗，是製備活性成份用於藥劑，例如精神安定 劑Moban，對於此主題，Arendetal.在1047頁說明··，，傳 統的Mannich反應不合適對掌異構選擇性合成点-胺基 酮及胺基酸，因此，衍生自Mannich反應之大部分的醫 樂產品，是以外消旋異構物形式使用，應用純的對掌異 20 構性Mannich鹼只有在可分離外消旋異構物才可能，當 考慮純立體化學藥劑之重要性增加時（避免，，異構物底貨 (ballast)”及不想要的副作用），此問題變成更嚴重”。 外消旋性召-胺基酮可經由式⑴化合物及其對掌異 構物之混合物說明 •6 - 張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格^0x297公釐） ' 200408635 、 A7 • B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ο
5 其中取代基R1==苯基，R2=H，r3=苯基，r4=甲基且r5= 苯基，揭示在 τ· Akiyama et al·，Synlett 1999，1045-1048 ； 其中Rk對甲苯基，R2=H，R3=對曱酯基苯基，R4=甲基 且 R5=苯基，揭示在 Ν· Shida et al·，Tetrahedron Lett. 10 1995, 36, 5023-5026 ; 其中R1=苯基，R2=H，R3=對氣苯基，R4=甲基且R5=苯 基，揭示在 CA 120:257988; 其中Rk第三丁基或苯基，R2=R3=R4=甲基且R5=苯 基，揭示在 E.G· Nolen et al·，Tetrahedron Lett· 1991，32, 15 73-74 。 對掌性1，3-胺基醇例如止痛劑曲馬多是重要的活性 藥劑成份，也可作為非對稱性合成之對掌性輔劑，揭示 在 4列如 S. Cicchi et al. (“Synthesis of new enantiopure β -amino alcohols: their use as catalysts in the alkylation 20 of benzaldehyde by diethylzinc’’，Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 293-301)。 用Li A1H4將Mannich鹼限制性地非對掌異構選擇 性還原早在1985年就由J· Barluenga et al·揭示 (“Diastereoselective synthesis of β -amino alcohols with -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200408635 A7 B7 五、發明說明（6) three chiral centers by reduction of β -amino ketones and derivatives” J. Org· Chem· 1985, 50, 4052-4056)。 式（II)之對掌性1，3-胺基醇
也就是(SR，RS，SR)組態，迄今無法用工業上可使用的非 10對掌異構選擇性從式(I)< Mannich驗製備。 R及S命名是根據Cahn，Ingold及Prelog優先規 則，但是當一或多個取代基改變時，對掌中心之優先順 序可以改變，名詞（SR，RS，SR)係指在該化合物中間之立 體中心有R-組態當兩個其他中心有S-組態（其係上述式 15 (II)化合物顯示之情形）-或中心是S-組態且其他兩個是 R-組態（其係上述組態之”鏡像”對掌異構物），立體異構 物之組態決定於對掌陰離子γ·-之選擇，上述使用的名 詞（SR，RS，SR)係指本發明舉例之化合物，但是可改變用 於不同的化合物或取代基，式（II)化合物之立體化學可 20 經由上述結構式清楚地決定。 式（II)化合物命名為（SR，RS，SR)。 從外消旋性丁-1，4-二醇用於製造對掌性ι，3-胺基醇 之多階段酶催方法揭示在美國專利5,916,7869。 使用LiAlH4(氫化鋁鋰）在在鉑觸媒存在下用氫氣將 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（7 ) α-對掌性yS-胺基酮之羰基還原，導致1，3-胺基醇dial-(Π)之優先順序其羥基組態是對掌異構性於式（Π)當胺基 取代基是三級 ^n-r2〇h,
dia-(ll) _ 及導致約等克分子混合物之對掌異構物（II)及dial-(II)當 10 胺基取代基是二級（M.-J. Brienne et al·，Bull. Soc. Chim. France 1969, 2395; A. Andrisano & L. Angiolini Tetrahedron 1970, 26, 5247) 〇 15 裝 專利申請案EP 1 117645揭示式（II)之光學活性1，3-胺基醇其中RU鄰胺基苯基，R2=H，R3=R4=2-吡啶基且 R5=苯基或3,5-二曱基異哼唑-4-基，其先前是經由傳統 光學解離法製備。 本發明提供式（I)化合物或其對掌異構物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 中是 其R1
R5 \)/ ____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 五 、發明說明 B7 U氫， ;·二,丁基，或 • 或雜環芳基R6，其中芳基R6是含5-14個碳原 + <喊環芳基或含5-14個碳原子之雜環芳基，其 tji? 1 至4個原子經Ν、Ο或S取代， 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 #中是未經取代或帶有從1至5個取代基其係 蜀立地是(CrC7)烷基、（C3_C7)環烷基、烷醯基(· ecKcvC7)烷基）、芳醯基(_CCKCVCi4)芳基）、氟、 乳、填、碘、羥基、（crc7)烷氧基、（c3-c7)環烷氧 基、（CrCy芳氧基、（CVC7)烷醯氧基、（c5-c14)芳 氧基、-O-CO-NHR、-O-CO-NRR,、-0-C0-0R、-〇-C〇一SR、-OWNHR、-O-CS-NRR，、-O-CS-0R、-CKCS-SR、-O-SOHCVC?)烷基、-0-S02-(C5-cu)芳基、硝基、_NH_C0_、R、-NR，_C0-R、-NH_ co_〇R、-NR，-CO-OR、-NH-CO-NHR、-NR，-CO-NHR、-Nr、c〇-NRR，，、二(Ci-c7)烷基胺基、二(c5 Cm)芳基胺基、N-(CrC7)烷基-N-(C5-C14)芳基胺 基、（C^C?)烷硫基、（C5-C14)芳硫基、（Ci-C?)烷基 續酿基、（c5-Cl4)芳基磺醯基、（c5-Cl4)芳基亞砜基 或未經取代之芳基R6， 其中R、R’及R”各獨立地是(CVC；)烷基、（C3-C7) ί衣烧基或(C5-C14)芳基， 較宜芳基含6-10個碳原子，更宜碳環芳基含6_10個碳 原子， -10- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408635 • Α7 Β7 五、發明說明（9) 言 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 更宜的基包括苯基、萘基、蒽基、菲基、吡啶基、喳咻 基、異喳σ林基、苯並喳啡基、嗒畊基、嘧啶基、吡畊 基、三畊基、四畊基、苯並嗒呼基、苯並嘧啶基、苯並 口比σ井基（4吟σ林基）、苯並三σ井基、吼咬並°比σ定基、°比σ定 5 並喳啉基（菲咁基）、苯並喳呤咁基（吩畊基）、吡嘻基、 苯並σ比洛基〇?丨哚基）、苯並吲哚基、< 嗤基、苯並。比σ坐 基、ϋ米σ圭基、苯並味σ坐基、三σ坐基、笨並三唾基、四嗤 基、咪唑並嘧啶基（9Η-嘌呤基）、呋喃基、苯並呋喃 基、二苯並呋喃基、噻吩基、苯並噻吩基、二苯並噻吩 10 基、異呤唑基、苯並異崎唑基、哼唑基、苯並呤唑基、 呤二嗤基、苯並nf二。坐基、α塞嗤基、苯並σ塞嗤基、異嗔 σ坐基、苯並異σ塞二唾基、σ塞二σ坐基或苯並σ塞二σ坐基， 特別較佳的基R7其中R7定義的基包括苯基、萘基、批 σ定基、0奎σ林基、異喳4基或苯並喳咁基，其中R7是未 15 經取代或提供至多5個取代基其各獨立地是：（G-C7)烷 基、（c3-c7)環烷基、氟、氯、溴、（CVC7)烷氧基、（c3-c7)環烷氧基、（C5-C14)芳氧基、（Ci-C?)烷醯氧基、（c5-C14)芳醯氧基、-O-CO-NHR、-〇-CO-NRR\ -0-C0-OR、硝基、苯基、萘基、σ比咬基、。奎α林基、異σ奎σ林 20 基、笨並4 σ林基， 特別較宜的碳環或雜環芳基R8其中R8定義的基包括苯 基、萘基、吡啶基或喳咁基，且其中R8是未經取代或 提供至多5個取代基其各獨立地是：硝基、氟、氣或 漠， -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200408635 . A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（10) R2、R3及R4各獨立地是 1. 氫， 2. (C^CJ烷基，其中（CrC7)烷基是未經取代或經芳基R6 取代， 5 3. (C3-C7)環烷基，或 4·芳基R6，且 較宜各獨立地氫或芳基R7， 更宜各獨立地氫或芳基R8， R5是芳基R6， 10 較宜是芳基R7， 更宜是芳基R8。 烷基及烷氧基可以是支鏈或直鏈。 (Ci-C?)烷基實例是甲基、乙基、丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己 15 基、庚基。 (C3-C7)環烧基實例是環丙基、環丁基、環戊基、環 -曱基環己基。 己基、環庚基、2-曱基環戊基、 本發明也提供式（Π)化合物
(II) -12-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408635 、 A7 B7 五、發明說明（11) 其中R1、R2、R3、R4及R5基各如同上述式（I)中的定 義，或其對掌異構物或式（II)化合物之鹽或其對掌異構 物， 不包括式（II)化合物其中=鄰胺基苯基，R2=H，R3=2-5 吡啶基，R4=2-吡啶基且R5=苯基或3,5-二甲基異哼唑-4-基。 在整份申請文中，提供的任何立體化學式係指經由 立體化學式表達的絕對組態或其對掌異構物，其中化合 物永遠存在對掌異構性純度大於或等於90%ee，較宜大 10 於或等於95%ee，更宜大於或等於98%ee，此適用於 特別是式（I)、（II)及（ΠΙ)化合物。 在整份申請文中，”傳統光學解離”是指經由使用 (實質上）純對掌異構性辅劑形成非對掌異構性鹽類將外 消旋性物質之鏡及鏡像分離，其由於物理性質不同，例 15 如溶解度不同，在光學解離情形下將彼此分離且不會導 致（明顯地）轉化鏡成為鏡像，經由傳統光學解離的方 法，純對掌異構性物質之最大可得到的產量是50%， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其基本上不同於”動態光學解離”其中鏡及鏡像在光學解 離之情形下互相轉化且因此純對掌異構性物質之產量可 20 達到100%，動態光學解離原則上是動力學控制或熱動 力學控制，一組在熱動力學控制的動態光學解離之反應 是誘發結晶的動態光學解離，本發明揭示的實例屬於此 組反應。 訝異地發現式（III)化合物或其非對掌異構物（IIIA)， -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 200408635
R5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 A7 B7 五、發明說明（12)
Si 式⑴之胺基酮之鹽類，其陽離子有非常高的對掌異 構性過量及非常高的非對掌異構性純度（反/順比例），可 10 以在簡單方式下根據動態光學解離經由直接四成份偶合 在高產量下製備。 ’ (IIIA)之陽離子是陽離子（III)之對掌異構物，但是， 因為陰離子Υ+-是同對掌性，化合物（ΙΙΙΑ)是化合物（III) 之非對掌異構物。 15 本發明因此也提供製備式（III)化合物或其非對掌異 構物（ΙΙΙΑ)之方法，
R5 其中R1、R2、R3、R4及R5基各根據式（I)中的定義，且 其中陰離子是光學活性有機布朗斯特酸（質子酸）之 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200408635 ' A7 . B7 五、發明說明（13) 共軛鹼。 装 、缚 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較宜一種光學活性、天然產生或工業製備的羧酸例 如（R)-(-)-扁桃酸、（SH+)-扁桃酸、D-㈠-酒石酸、L-(+)-酒石酸、（+)-二-〇，〇’-特戊醯基-D_酒石酸[(+)_ 5 DPTA]、㈠-二-〇，0’-特戊酿基_L-酒石酸[㈠_DPTA]、 (+)-0,0’-二苯曱醯基-D-酒石酸、㈠_〇，〇、二苯曱酿基-L-酒石酸、㈠-二-〇，〇’ -苯甲酿基-L-酒石酸單（二甲基酿 胺）、（+)-〇,〇’-二茴香醯基-D-酒石酸[(+)-DATA]、（-)-二茴香醯基酒石酸[(-)-DATA]、（+)-二-0，〇，-對 10甲苯基-D-酒石酸、㈠·二對曱苯基-L-酒石酸、D-(+)-蘋果酸、L-㈠-蘋果酸、L-(+)-乳酸、D-(-)-乳酸、 (S)-㈠-2-(苯基胺基幾基氧基）丙酸、（R)-(+)-2-(苯基胺基 罗炭基氧基）丙酸、D-(+)-葡糖酸、㈠-2,3,4,6-二-0-亞異丙 基-2-酮基-L-古羅糖酸、（D)-(-)-奎尼酸、㈠-3，4,5 -三經 15 基-1-環己烯-1-羧酸[莽草酸]、（S)-(+H2,2-二甲基-5-酮 基二氧戊環-4-基）醋酸、（+)-樟腦酸、（-)-樟腦酸、（1R)-(+)-莰烧酸、（lS)-(-)-获烧酸、（R)-(-)-〇-乙醯基爲桃 酸、（S)-(+)-0-乙醯基扁桃酸、（R)-2-苯氧基丙酸、（S)-2-苯氧基丙酸、（SH+)-a-甲氧基苯基醋酸、（R)-㈠ 2〇 曱氧基苯基醋酸、（R)-(+)-a-甲氧基-〇：-三氟曱基苯基 醋酸、（S)-(+a-甲氧基-α-三氟甲基苯基醋酸、（S)-(+)-2-苯基丙酸、（R)-(-)-2-苯基丙酸、（R)-(+)_2·氯丙 酸、（S)-㈠-2-氯丙酸、（R)-(+)-N-(a-曱基苄基）酞單醯 胺、（S)-(-)-N-(a-曱基苄基）酞單醯胺、（R)-(-)-5-酮基四 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
氫呋喃-2-羧酸、（SH+)-5-酮基四氫呋喃羧酸、D-(+)、 3-苯基乳酸、L-(-)-3-苯基乳酸、L-(+)-a-羥基異戊酸、 D-(-)- a -¾基異戊酸、(+)-薄荷氧基醋酸、（-)-薄荷氧基 醋酸、（+)-單-(1S)-酞酸薄荷酯、㈠-單-(1R)-酞酸薄荷 5 酯、（+)-反-5-原冰片烯_2,3-二羧酸、㈠-反-5-原冰片烯一 2,3-二羧酸、（R)-(+)-甲基琥珀酸、（S)-㈠-曱基琥珀酸、 (R)-(+)-6-羥基-2,5,7,8-四甲基吮-2-羧酸[(R)-(+)一 Trolox⑧]、（S)-㈠-6-羥基-2,5,7,8-四曱基咣-2-羧酸[(S){ )-ΤΓ〇1〇χ,、（S)-(+)-2-(4-異丁基苯基）丙酸[(S)-布洛勞 10 (ibuprofen)]、（R)-(-)-2-(4-異丁基苯基）丙酸[(R)-布洛 勞]、（+)-2-(6-曱氧基-2-萘基）丙酸[(+)-萘普生 (naproxen)]、（-)-2-(6-曱氧基-2-萘基）丙酸[㈠-莕普生]， 以及可獲得的天然或非天然α -或/5 -胺基酸及其容易得 到的衍生物，尤其是Ν-乙醯化的衍生物， 綠 15 或光學活性磺酸例如（lS)-(+)-樟腦-10-磺酸、（lR)-(-)-樟 腦-10-磺酸、㈠-3-溴樟腦-8-磺酸或（+)-3-溴樟腦-10-磺 酸， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或光學活性磷酸、次膦酸或膦酸衍生物，例如（R)-(-)-1，1’-二萘-2,2’-二基磷酸氫鹽、〇(+)-1，1’_二萘-2,2’-二 20 基磷酸氫鹽、（+)-膦基新（phosphinothricin)或㈠-膦基 新， 或光學活性酚，較宜是(RH+)-或（SH-)-聯萘酚， 其包括 將式（IV)、（V)、（VI)及（VII)化合物 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200408635 A7 B7 五、發明說明（15
5 其中在式（IV)、（V)、（VI)及（VII)化合物中的R1、R2、 R3、R4及R5基相同於在式（I)化合物中的定義， 在一或多種合適的溶劑中或無溶劑下，轉化成式（III)化 合物， 經由使式（IV)、（V)、（VI)及（VII)化合物同時在直接 10 Mannich反應中反應， 或先使式（IV)及（V)化合物反應成式（X)之亞胺或式（XI) 之胺醛，其可視需要分離
(X) (XI) 且隨後經由添加式（VI)及（VII)化合物將式（X)及（XI)化合 物轉化成式（III)化合物。 上述得到式（III)化合物之反應以下稱為方法步驟 20 卜 在一個較佳的具體實施例中，將式（IV)、（V)、（VI) 及（VII)之四種成份及視需要選用的合適溶劑加入反應器 並攪拌，添加順序並不重要，在大規模下，特別是當 (IV)-(VII)是固體時，最實際的是先在反應器中加入這 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x 297公釐）
200408635 ' A7 , B7 五、發明說明（i6) 些反應物且隨後加入溶劑，視需要冷卻，然後將反應混 合物加熱至所要的反應溫度，在正常的具體實施例中， >谷液原先存在，但是特別是當四種成份中的一或多種是 有節制地溶解時，方法步驟也可在節制性溶解的反應物 5 只在反應進行時進入溶液之方式進行，由於鹽（III)及 (ΠΙΑ)放置一段時間後之結晶作用，後者情形可導致懸 浮液存在於整個反應過程。 當反應物（IVHVII)之溶液原先是澄清且樣本是在鹽 (ΙΙΙ)/(ΙΠΑ)結晶後立刻從反應混合物取出，並將此樣本 10 過濾，分析顯示沈澱物中有少量至中度，但鹽（III)明顯 過量超過非對掌異構性鹽（ΙΙΙΑ)，相反地，鹽（III)及 (ΙΙΙΑ)在過濾液中存在1:1之比例，在進一步的反應過 程中，沈澱物的量連續增加且（III)對（ΙΙΙΑ)之比例連續 上升，但是在過濾液中保持1:1，最後，反應變成穩定 15 狀態其中沈澱物的量或（III)對（IIIΑ)之比例都不再上 升，沈;殿物的量通常是85-95%理論值且1\^]111丨〇：}1驗（1) 在（ΙΙΙ)/(ΙΙΙΑ)沈澱物中的對掌異構性過量是90-99% ee。 由於（III)及（IIIA)之逆-Mannich傾向，通常無法直 接經由HPLC或DC分析而決定對掌異構性比例，雖然 20 原則上可經由NMR測定，由於訊號重疊而太不確實， 最佳的測定方法是用純光學（+)-或（-)-樟腦醯氣（VIIIA)或 非對掌性特戊醯氣（VIIIB)將樣本衍生化並經由HLPC測 定： -18- 韻 言 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200408635 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（η (III) (HI A) Λ, (VIII A) :R =㈠-莰基 (VIII B): R = tert-Bu
R5 10 15 20
N-乙醯化衍生物（IX)及（IXA)是安定且可不再進行 逆-Mannich反應，使用（-)-樟腦Si氯之優點是衍生物（IX) 及（IXA)是非對掌異構物且可因此在含非對掌性固相之 傳統HPLC管柱中分離，但是，此方法之缺點是在衍生 化過程中（通常少量）發生立體異構物比例改變（不欲的動 力光學解離），因為（III)及（IIIA)與此醯基氯之反應速率 不相同，（III)及（ΠΙΑ)必須同時與非對掌性特戊醯氯 (VIIIB)反應，所以在此情形下可排除立體異構物比例變 化，但是在此情形下的衍生化產物（IX)及（ΙΧΑ)是對掌 異構物，所以分離時需要含非對掌性固相之HPLC管 柱，與使用特戊Si氯之更可信賴的測定比較，大量樣品 之分析顯示使用㈠樟腦醯氣測定之對掌異構性過量扭曲 且得到ee值差至多4%。 19-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408635
五、發明說明（IS
例如研究其中尺1二鄰 2 ρ3_，τ 4 〇 肖基本基，R2 = 2-吼咬基， R 二H，R 二2-吼啶基 r5 醉其η 舻 ，R本基且Yk(+)-二-0,0，_特戊 Sm基-D-酒石酸，且溶苑丨二 .^ r . , J乙醇，並在反應溫度=20-25°C 之反應，在四成份偶合反 ^ , 反應之沈澱物中，產物（III)之比 幻在（ΙΙΙΑ)之減ν下隨著時間增加。
丫、= (+)_特戊醯基酒石酸鹽 15 ~ γ^Ν Π ^ΝΗ^Ο 〇2Ν(ΤΫΤ^ •丫 ★- + Γ Ca ί u〇u 2 0^0 Υ*- 〇 (ΧΜ) (XII A) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 表1 :隨著時間形成的舉例式（III)化合物與其對掌異構 物之比例情形 時間（小時） (XII)之含量[%] (ΧΙΙΑ)之含量[%] 21 62.68 37.32 46 67.27 32.73 62.5 69.67 30.33 -20-
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x 297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（19) 130 78.40 21.60 154.5 83.68 16.32 177 86.74 13.26 202 89.99 10.01 225 94.89 5.11 297 96.91 3.09 322 97.67 2.33 在沈澱物（ΧΠ)/(ΧΙΙΑ)中，有兩種陽離子用於各（+)-DPTA陰離子，在此實驗中，在圓底燒瓶中使用Teflon 包覆的磁鐵攪拌子攪拌反應混合物，經21小時後取出 的第一個樣本含（III)及（IIIA)之比例是62.7:37.3，經322 5 小時後，比例是97.7:2.3，此對應至自由態鹼之對掌異 構性過量是95.4% ee，反應溫度愈高，在四成份偶合之 沈澱物中，（XII)/(XIIA)之比例上升愈快，其也顯示對 溶劑及對掌性布朗斯特酸(VII)的本質之明顯相關性。 對於最適化的結果，較宜是使用在反應懸浮液中可 10 確實特別有效混合且摻混固體粒子之攪拌器進行根據苯 發明之方法步驟1。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 方法步驟1可在水中進行，有或無添加有機溶劑及 /或溶解劑，或當一或多種反應物（IVHVII)在反應溫度 下是液體時，也可在無溶劑下進行（純質）。 15 合適的溶劑是水或有機溶劑，或水與有機溶劑之混 合物，視需要含促進溶解的添加劑，例如相轉移觸媒， 有機溶劑可存在為100%純度或技術品質，例如支鏈或 -21- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408635 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（2〇) 直鏈的Ci-Cs-醇，較宜是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇 或正丁醇，或酮系溶劑，較宜是丙酮或曱基乙基酮 (MEK)，或酯，較宜是醋酸乙酯或醋酸正丁酯，或醚， 較宜是四氫呋喃、甲基第三丁基醚、異丙醚、1，2-二曱 5 氧基乙烷或二甘醇二曱醚（diglyme)，或脂族或芳族烴， 較宜是甲苯，或超臨界介質，較宜是超臨界二氧化碳或 鹵化烴，較宜是二氣曱烷，或極性非質子溶劑，較宜是 DMF、DMSO或NMP，且視需要去除存在於反應中的 水，例如經由共沸蒸顧或經由加入結合水的添加劑，例 10 如疏酸鎂或活化的分子篩。 反應是在從-15°c至+ 140°c進行，較宜從+ l〇°C至 + l〇〇°C，更宜從+3CTC 至+70°C。 方法步驟1可在大氣壓力、減壓（見上，例如用於 蒸餾去除共沸物之目的）或加壓下進行，後者用於加速 15 反應之目的，在惰性氣壓或空氣下進行。 根據本發明之方法步驟1是使用0.80-2.00克分子 當量之反應物（IV)及（V)以及0.80-4.00克分子當量之對 掌性酸(VII)進行，在各情形下以反應物（VI)為基準，進 行根據本發明之方法較宜是使用0.95-1.30克分子當量 20 之反應物（IV)及（V)以及1.00-2.00克分子當量之對掌性 酸(VII)，在各情形下以1.00克分子當量之反應物（VI)為 基準，進行根據本發明之方法特別較宜是使用1.00-1.25 克分子當量之反應物（IV)及（V)以及1.05-1.50克分子當 量之對掌性酸（VII)，在各情形下以1.00克分子當量之 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
200408635 A7 B7 五、發明說明（21 反應物（VI)為基準
+ 〇0νο
10
ά 訂 線 15 表2列出使用（+)-二特戊醯基-D-酒石酸[(+)-DPTA] 作為對掌性酸(VII)，並使用配備馬達驅動的機械攪拌器 (0.5莫耳以下使用含Teflon槳片之精密玻璃攪拌器， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0.5莫耳以上使用不鏽鋼渦輪攪拌器）之典型實驗室玻璃 反應容器（0.5莫耳以下在多頸圓底燒瓶，0.5莫耳以上 20 在圓底之柱形套襯反應器）進行四成份偶合得到式（III)化 合物之結果。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200408635 A7 B7 (oldH)s %(m) (cyldH) s % (III) ¢1^1¾ >% s (III) s 【啦$】 i#效 ¥4δΗ·«-α-硪 isv 弈4-(+) (ΙΙΛ) 8.16^〇£(舍七09)#令 Γ<Ν6ΗΟωροττ*,ί' 汔 rsHOcspo 寸吉七 2I.9ooffioos3oe*H、^ οοτοοΗο^ίροεΐΗ、〇e roooHOOWooe^H、卜 ϊ 0·寸r-UH、061)«令 OOH 寸：^H、16 卜.9(N^,f'<N寸
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<Ν·1 roo(N 200408635 五、發明說明（2〇 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 A7 B7 5« pH ' A r絮 β ^ α： 譬 oo On 'Ο rf as 〇\ si cr S目 Β ^ υ 卜· »〇 〇 以、: 名+鎳 5 S Φ ^ m -s s ^ 亨备畚# 7七+ # $以φ °i ο -s ^ 2 7七1， ! -S ^5* —> 。卜七、 y^ ym^ NfS # ®W V ^ β Φ ^ 8) cK Os 寸 ON H< i-H 〇〇 〇 Ο ϋτ婵奪 7 〇g :綠1 ;W吃 P龚P 冢古· O ^ 鮏 ο 2 區〇 « ε: Q 鏖 性》 琴 π ^ M- # e η H-> ^ η m w 〇· cs — <Ν 00 ^ f\| — oi ^ V〇 一 ί ^ φ»ι ^ <°® Oji冰吨 >苎#棘 ?: ^o «r； 〇 (N — Ον <Τ) (Ν od ^ CN *—' s oo Cvi P v〇 — a II m ^ 一 η- 4» A J1 饨 H· > 6辦挑 ON 卜々 —· 1 (Ν 々 （Ν VO Ό Γ^ — <N 5 OO 卜 — g _ Φ1 ^_ o J1 ^ Η-S 6 # Η' m as (N ^ 〇\ 〇· r ΓΛ 一 ΟΝ ν〇 Ο Ο 寸· ^ m τ-χ S 寸 o in 卜 — CO 卜 oo
計
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） —乂一 200408635 A7 B7 五、發明說明（24 ) 使用s-(+)-扁桃酸進行對應於上述反應之四成份偶 合而得到式（III)化合物。
+
〇\ 〇 'N
OH
NK
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 15 表3列出四成份偶合之結果其中R1二鄰硝基苯基， R2=2-吡啶基，R3=H，R、2-吡啶基，R5=苯基，且其中 使用S-(+)-扁桃酸作為布朗斯特酸(VII): 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（25) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 S g 座5 P V ON Λ T3 d p \ as Λ p 1 On ^q i: ON 〇 f—H O^ 〇v vb oo o S ^ B家s： rn σί MD *aJ ON Ό* d CN 〇s (N ^* ON σϊ e荽 w d 〇 S目 B ^ CJ ο ON (N VO , 栽 I φ 卜 uS as 寸 p p OO S S Ό ^ ^ ^ S 七二二 4 ^ ^ S ^ q 寸· Ό ^ 寸· ， 幾 叉Φ ο ^ cn “ $ 寸 111 7 ·〇 ， cn cn ^ G ^ 濰 β令喇式W m … oo 00 £ m OO m· as Os t 寸 (N Os 鹄染 产― , <N 一 〇〇 p 〇 o 对 v〇 亨 Ό P § m P § 亨 m O 寸 P ο ， 5 O〇 VO 亨 »〇 芝· P s 簽£ X Ο Λ ^ § 之寸 X ^ o s § X S 2 •^ 〇 2 雄ω 2 宍W 0 S 1 s § IS E W 〇 9^1 ω 6 2 ， — a X n tt > ^ η ο w 2 r- —· CN — o ^ 2 G “ a\ K § — (N 00 SS 〇 fN °. — (N —(N 00 Ό O o P ^ (N Ό as <n ^ φ| 次 ^ Η- _ J' f n > ^ ^ ^ n o CN 一 O ^ § CN — o o ^d °. 卜 — rn § 寸 °. v〇 一 ON 5 δ V^5 f—H «η cn O / P (N 一 00 s; § 寸 — ^ ®w A 9吨麵 〇j r n^r >苎七《林 o S P (N — O S’ P CN '—' S 〇 〇\ r—* o § ^ 00 — 卜 一 mm d m — :· 〇 £ ^xs： 啊 ^ H* <°® 〇 J « tt e色撕娜 O ^ S CN — o ^ § CN '—1 CN O 二 ON 1—H r- IT) ；c -· 苳〇 d 1 m 一 寸 έ Ά ^ τ—. 鲽 T—^ (N m 寸 «ο v〇 t> 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200408635
A B 五、發明說明（26) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 ^ ^ ^ ^ Ι-Η \ ^Γ4 ^ m ο α\ as VO ο ΟΝ 5 od rn 〇\ T3 d x ^ <u ^ (υ < B ^ a： ^q Τ3 ά S e客 δ客 w ci 〇 g目 3 s c3 卜寸 Ον Ο (Ν CN οο 9) 9) 9^. ir{ 七 + 七， (N 寸 Ό 令 (Ν 卜· ^ Ο ΟΝ — 5 f ? --r ^ ^ 2 Φ rt 〇〇 〇s ^ CN (N ^ ^ ^ cn ^ ^哲$ 七七七^ ό cn ? *—' rn »ri rn ^ vq — — (Nj 〇〇 S 9 9 ri 啻啻啻$ 七七 七， CN 寸 Ό 令 ^ v〇·芩 $ 〇〇 寸 ad ^ m =S ί 亨 S ；；3 - ? <N 寸 餐 β 众 〇幾®W w铼 B令辦！ € W Ό (N OS CN g (N ss (Ν (Ν Os <N r-' 亨 § 穹 Ο Ci Ρ S 亨 % 亨 ί s r ^ — 您 啻M ‘ +赛；j ; P {«HP S哮§ 簽£ !X W 〇 〇 ω ^ £3茗艺 Ο S JN ω S S 〇 a ω S S S ω 。 § 1 § X ^ 〇 a cS S 2 呼 ®w 十 H~ <〇® Βχ^ηπ- > s寞唞冰 1 § CN CN ο 1 § 一 CN Ό 〇 ΓΠ *—' 寸 1—< »—4 1—H 〇〇 oo o r^ 一· <N — 乂 φ*1 ^ λ <«® ο Ji ΐ « Η· >苎^ «姊 Ο § § 卜 一 o o t/S ^ (N — S § i—^ ^-H »n mo ^ °. CN — (^ ρ Η- 0j t ηπ-> ^ ^ ^ η 1—Η 1~» ο 〇〇 一 (N ^T) δ 寸 《Ο <N 卜 (N '—' /^S °Τ 來 ψ\ ^ Η~ 4® ο J1 % ^ η 1 S f—4 ο § ^ 00 — o o d ^ ΓΛ — 5 ^ r-H i—h vd P <N — 鲽 ΟΟ as 〇 CN 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（27 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 cn 5 ^ ^ ^ ^ Η-» \ ΗηΗ m un »〇 od σ\ ρ 1—Η V Ον Λ p as 〇> Λ 00 ON T3 d T3 d -d c X Μ ΰ ω > os On 寸 Un ON 寸 On CO* as m vd ON Ό ON m cn· ON e蓉 St! ^ d Ο S目 Β家u <N 寸· ¢^ Tt 9s. o cn rt tj --η C 9 9 ^ m* 蚩岔畨哲$ 二二二二 # ' ' N ' JL· (N 寸 。 卜众 (Ν (Ν 〇\ (N … Os Os 寸 «? vd -M ^； S ^ ^ S ‘ *4 ;令 OO <N Os CN Q\ 寸 rn cr # ®W if 卜 <N as l-H vd oo 5 00 os r>； CN v〇 OO ss 鏵染 亨 Γ^· ί S 七 VO f-H ---. 〇。 亨 v〇 t—4 \ P s 啻 , VD r—4 舍M發 七彰七 鴻 CJ P惻Ρ §哮§ 亨 Ό P § , Ό r—^ P s 啻 VO o。 s 寂£ κ S' 0 ο 1 1 ω β 2 X S' § s § ω w rt- X W 9 g S ω ο (N ε S' § 3 ω S S 2 〇 .¾ ? X 9 « § CJ 寸 g 4 ^ e cn Mlf ®W Φ 4® 8 X潜衅汁 >巴寞砌娜 ^ Ξ τ-Η · τ—Η ?«—4 O 2 Γ- —· cs — O 5 〇 H t->-^ (Ν ^O vd P (N — O !C· 2 (N — o w 2 o s 2 ^ ®N ^ S' H* <°® 〇 J1 ΐ 祧 H" >包。辦娜 S ρ r*H τ—^ o ^ § (N — 〇 S P 1—* 1—4 Ό m〇 ^ q CN — 〇 CN 一 o 矣q (N — O S ! ®IH a g叶驷 〇 J1 T « H- 匕6 椒冰 1 § o S 〇 <N — 〇 5 〇 l—^ o m - ΓΛ — 〇 S S <N — O s s <N 一 O ^ S T—^ £ ί _ ^ <°® C J ^ H-^#鸿 1 § O. ^ § CN — o « P 5 〇 d ^ m — 〇 (N — 1 〇 (Nj 1—4 o ^ § 1—4 f-H m 2 i2 卜 00 Os 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（28 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
5 2 Ξ ® ^ rf S od 〇\ p 1 ON T3 C 〇 V s Os Λ § ^ X ^ S € S σ^ -d d ON OO Os σ荽 X <5? w CL 〇 s ε 5 € cj 卜 >ri ON (N s； 寸 <N ON 寸 Ό· ο cr耱_ V涤 Β Φ _ € W (N od oo m oo vq s 寸 cn ON ite 暫 i P o 亨 o P o 舍 o P § P 碑 I § c P P匀S嬸 § ^ ΐ赛 盔§ s e $ zs ffl 〇 ξ s =ί ffl § s φ M- # >巴寞《冰 VO ^ § 00 H On CN Ό 卜 OO d ^ 寸一 o =S t—H o ^ 〇 < φ| 3 ? ♦輕 ji f n >苎&砌冰 OO s § 寸 — Go 〇· °. <N — o ^ § r—t o JQ § r—H Φ^Ι S ρ ^ ^ 一 J1 ΐ 棘 Μ~ >苎。衂娜 寸 r-H ? ^r •r； CN — 〇 ^ P r*·^ *—4 〇 ? t m 3 4» c j η H· ^ n 寸 5： ^ — m oo 寸· 一： <!N — 〇 5Q § τ«Ή τ-*Ή o ^ | m CN <N (N m (N 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210乂 297_、公釐） 一^夕一 200408635 A7 B7 五、發明說明（29 ) 根據概述於表4及5之反應情形及在不同溶劑中， 在並聯操作的 Argonaut Surveyor Reaction Screening System之十個反應器中使用（+)-DPTA、（S)-(+)-扁桃酸 或（-)-蘋果酸進行四成份偶合，在這些反應器中，混合 5 是經由活塞活化的磁鐵攪拌進行，此種混合明顯比磁鐵 攪拌子或精密玻璃槳片攪拌器更有效率且稍微比渦輪攪 拌器更有效率。 表4列出使用（+)-DPTA、（S)-(+)-扁桃酸或（+蘋果 酸進行四成份偶合之結果： 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 200408635 一 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明說明（30 ) B! cN cn … ^ § (N ^ <Ν· 0 σ> ^ i—4 Η $ rf ^ 〇 O \〇 0s — On S' 杏 〇 玉§: >w, r. S -· δ r. S' a s -s r. ^ 5\ S -· & ^ X in (N S Η (N CN 1-H s f^H f—^ SO VO un ΦΙ矣 ^ 1 ON s oo (N m as 'O m OO "O (N F_ 1 < <N 1—* OO g — ▼—4 00 00 as »〇 cn r- r—H 3 — r-H VO (N r"H Ό 00 s 00 00 od cn S (N CO 00 <N Μ ^ 4° R (N v〇 Os iS T—^ m 5S CN CN p Ό fnw4 5； s； a\ Ό od as OJ 5： »〇 oo rn Q\ 荔 vd as oo a\ m 00 s VO wS 00 S ss 〇 5； oo Os 戈 (N Ό 5 Sn ¥ ± cn v〇 ON cn Os cn Ό Os m v〇 ON m Ό On Γ—1 Ρ Η m 姨 X g ω X o ω X 9 s X m έ X o ω >
i ο 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 一从一 200408635 A7 B7 五、發明說明（3〇 $ eiwsls 寸一Η %/;00卜 LZl %9G ΙΓΙ %s 002 %ru Δ9.Ι (humi) OISN} l 二 雾Κ)一二
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200408635 A7 B7 五、發明說明（32 ) 表 5 列出在 Surveyor Screening System 中，在不同 同溶劑中使用（SH+)-扁桃酸之四成份偶合: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表5 — 克分子當量 質量 理論之 溶劑 ee (HPLC) 比例 扁桃酸 [克] 產量％ [%] (I)/(VII) [!H NMR] 2.00 2.51 86.0 EtOH, MEK 95.2 1:1 2.00 2.52 86.3 EtOH，甲苯 94.4 1:1 2.00 2.39 81.8 EtOH, abs. 94.8 1:1 2.00 2.52 86.3 n-BuOH 96 1:1 2.00 2.75 94.2 i-PrOH 94 1:1 2.00 2.24 76.7 MeOH 98.6 1:1 2.00 1.49 51.0 MEK 97.4 1:1 2.00 1.92 65.8 丙酮 97.8 1:1 2.00 2.55 87.3 n-BuOAc 96.0 1:1 2.00 2.40 82.2 MeOH 98.6 1:1 1.1 2.35 80.6 MeOH 95.0 1:1 1.2 2.44 83.5 MeOH 94.8 1:1 1.5 2.49 85.2 MeOH 95.2 1:1 2.0 2.57 88.0 MeOH 93.2 1:1 1.1 2.40 82.3 EtOH,MEK 91.2 1:1 1.2 2.48' 85.0 EtOH,MEK 91.8 1:1 1.1 2.59 88.8 i-PrOH 92.0 1:1 1.2 2.69 92.2 i-PrOH 93.4 1:1 1.5 2.71 92.7 i-PrOH 93.0 1:1 2.0 2.40 82.2 i-PrOH 94.3 1:1 1.1 2.29 78.4 n-BuOAc 90.8 n.d. 1.2 2.53 86.6 n-BuOAc 94.0 n.d. -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（33 表5 克分子當量 質量 理論之 溶劑 ee (HPLC) 比例 爲桃酸 [克] 產量％ [%] (I)/(VII) [lH NMR] 1.5 2.45 83.9 n-BuOAc 94.4 n.d. 2.0 2.57 88.0 n-BuOAc 96.0 n.d. 1.5 2.58 88.4 Et〇H，MEK 93.6 n.d. 2.0 2.48 84.9 EtOH’MEK 93.0 n.d. 1.1 2.52 86.3 n-BuOH 92.4 n.d. 1.2 2.52 86.3 n-BuOH 95.4 n.d. 1.5 2.63 90.1 n-BuOH 96.4 n.d. 2.0 2.40 82.2 n-BuOH 95.0 n.d. 1.5 13.08 89.5 MeOH 91.2 n.d. 1.5 9.67 66.2 丙酮 94.6 n.d. 裝 訂 除非另外在表中說明，分離產物（III)是經由冷卻懸 浮液至室溫，隨後過濾並將固體用少量冷卻的溶劑清 洗。 在60°C之甲醇中，合併的四成份偶合/動態光學解 離進行非常快速，只經1小時，沈澱物（m)/(niA)之自 由態Mannich驗（I)達到92.6% ee之對掌異構性過量（表 3，第2行），且最長經3小時後，反應完成在97.3% ee (表3，第1行），由於更有效率之混合，在Surveyor Screening System 中中得到 98.6% ee (表 5)。 由於在室溫下，（III)在曱醇中的溶解度不是不明 顯，產量至少10%低於在乙醇中的產量，即使在只有 30°C，在甲醇中的反應是在15小時内完成（表4)，在乙 -35- 尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x 297公t ) 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 200408635 B7 A7
醇中，在40°C之反應需要44-53小時（表3，第4及5 行），產量（至多95.3%之理論值）及對掌異構性過量（約 95%ee)很高，在60°C，當使用2當量之表桃酸時，在 乙醇中的反應只約4小時就完成，產量（至多92·6%之理 5 論值）及對掌異構性過量（約97.5% ee)仍高（表3，第6-8 行），當反應是在非常向濃度進行時，反應速率有此下 降，而產量及ee邊際下降（表3，第9行），使用15當 量的扁桃酸，在60°C乙醇中的反應需約7小時且導致 只有些微降低產量及ee值（表3，第1〇及丨丨行），使用 10 1·1〇當量的扁桃酸（表3，第12-14行）及使用1〇5當量 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 的扁桃酸（表3，第15-16行），在冷卻懸浮液至室溫時 (在吸氣過濾產物前），再度觀察到在6〇它乙醇中得到的 ee明顯惡化之現象，放置過夜可導致ee下降8%(第16 行），但是當懸浮液之冷卻及（III)之吸氣過濾快速進行 15時，即使只使用1.05當量之扁桃酸，可得到88%產量 及95.4% ee (第15行）。在使用2·〇當量扁桃酸之反應 情形下，此種在冷卻時ee惡化之情形沒有發生，吸取 寺刀试樣之反應的反應懸浮液（60。(3，乙醇）並在室溫授 拌72小時，對掌異構性過量及順/反比例沒有改變，在 20 相當長鍵的支鍵或直鍵醇例如異丙醇（表3，第17行· 表5)或正丁醇（表3，第18及19行；表4及5)中，同 樣也可成功地進行反應，也可成功地在酮系溶劑例如丙 網（表3，第20及21行；表5)或甲基乙基酮（MEK，表 5)、酯例如醋酸乙酯或醋酸正丁酯（表3，第22及23 -36- 本紙張尺度用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱) 一 '一''"- 200408635 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（35) 行；表5)及鹵化烴例如二氯甲烷中進行。 此反應原則上可在醚例如四氫呋喃、甲基第三丁基 醚、異丙醚、1，2-二曱氧基乙烷或二甘醇二甲醚 (diglyme)、烴例如曱苯、以及超臨界介質例如超臨界二 5 氧化碳中進行，有利於使用促進溶解的添加劑例如相轉 移觸媒或輔助溶劑，反應可在極性非質子溶劑例如二甲 基曱醯胺（DMF)、二甲基乙醯胺（DMA)、二甲亞砜 (DMSO)或N-甲基吡咯啶酮（NMP)中進行，在這些溶劑 中分離的產量當（III)在其中的溶解度不高時有競爭力。 10 此反應可耐受一定程度之溼度，比較表3第4行及 第5行與表5第13行，顯示無水乙醇沒有提供優於技 術或MEK-或甲苯-變性的酒精，在部份實例中，觀察與 水形成低沸點共沸物的溶劑（例如乙醇），在大氣壓力或 減壓下連續共沸蒸餾去除在Mannich反應中形成的水， 15 導致明顯至中等的反應加速，此可用於最適化空間-時 間產量且由於相當短的熱應力，偶而可用於改進化學純 度及產物之分離產量。同樣的結果也可得自與水結合的 添加劑，例如乾燥的硫酸鎖或活化的分子蒒，但是排除 水及/或去除反應形成的水，都是四成份Mannich偶合 20 之實際定量歷程或動態光學解離歷程所需要，表1-5證 實當需要的反應時間被接受時，當使用沒有乾燥的裝置 及沒有乾燥的溶劑且所得的反應水沒有去除時，也可在 非常高的產量下得到產物（III)。 根據表2-5，四種反應物（IV)-(VI)之相對克分子量 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200408635 A7 B7 五、發明說明（36) 可以在相當大的間隔内變化而不會對產物（III)之產量、 化學純度或對掌異構性過量導致任何負面影響，使用 1.00當量之CH-酸性成份（VI)在各情形中作為基質，在 特定實例（表1 -5)中使用的其他反應物之量是在下列間 5 隔内變化：醛（IV) ·· 1.0(Μ·20 當量；胺（V) : 1.05-1.25 當量，對掌性酸(VII) : 1.05-2.00當量。 在方法步驟1中，動態光學解離的效應之最重要因 子是式（VII)的對掌性酸ΗΥ*之良好選擇，在立體化學 之全部領域中，現在一般的看法是沒有最適化的對掌性 10 輔劑本身或最適化的對掌性配體本身，反應之不對稱性 程度相當決定於專一性的反應物/輔劑及產物/輔劑相互 作用（“對掌性認知”），哪一種對掌性酸(VII)在根據本發 明之方法中輸送一個最適化的結果因此決定於取代基 R1至R5之專一性本質且通常必須實驗測定，在各情形 15 下反應物（IV)至（VI)之各組合彼此獨立，此可經由下列 方式達成： a)製備外消旋性自由態Mannich驗rac.-(l)，此可經由下 列兩個替代途徑之一特別簡單地進行： al)四成份Mannich偶合是在類似於方法步驟1之方式 20 下進行，除了使用反應物（IV)、（V)及（VI)，在溶劑中只 有催化量之非對掌性酸，Mannich鹼rac.-(l)在其中只有 中度的溶解性，在許多情形下，在溶劑乙醇中使用約1 莫耳％的對曱笨磺酸水合物經證明有用，自由態 Mannich驗rac.-(l)隨後從反應混合物結晶，有時候有非 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
200408635 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（37 ) 常高的產量且可經由過濾分離，實例3揭示對應的步 驟。 a2)四成份Manmch偶合是在類似於方法步驟1之方式 下進行，除了在其中一種合適用於方法步驟1之上述溶 5 劑中使用化學計量或大於化學計量的非對掌性酸進行反 應物（IV)、（V)及（VI)，在此情形下，得到類似於式（III) 之鹽其中陽離子是外消旋性且陰離子Y_是非對掌性， 此鹽rac.-(III)在類似於方法步驟2之方式下轉化成自由 態外消旋 Mannich 驗 rac.-(l)。 10 b)發現一種溶劑其中rac.-(l)平均是中度溶解（較宜溶解 度約1-5重量％)且其中其逆-Mannich反應儘可能緩慢進 行，為了選擇此溶劑，可有不同的替代性物理或化學方 法： M)將rac.-(l)溶解在適當過沉化溶劑且逆-Mannich速 15 率在各情形下是在短間隔下經由1Η或13C NMR重複分 析溶液而監視； b2)藉助ReactIR探針或在規則時間間隔下在傳統雙光 束IR儀器中分析比色杯中的溶液，將rac.-(1)溶解在溶 劑而得到即時監測逆-Mannich反應，在各情形下在參考 20 光束中使用填入純溶劑之相同的比色杯。 b3)將rac.-(1)溶解或懸浮在非質子溶劑其與使用醯基 氣之醯胺化反應相容，其製備後立即使溶液或懸浮液與 特戊醯氯(VIIIB)反應而得到外消旋性特戊醯基衍生物 (IX)/(IXA)，逆-Mamiich反應在特定溶劑中愈慢，S區胺 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200408635 A7 B7 五、發明說明（38) ^- (IX)/(IXA)達成的產量及純度愈高，實例4揭示對應的 步驟。 在本文研究之實例中，'經發現結構上類似於 Manmch驗之鹽與布朗斯特酸（式m)在相同情形（相同溶 5齊I、相同溫度、才目同布朗斯特酸)之逆_Manmch傾向是 由式（iv)之搭成份之供應電子取代基支持，在式（ιν)之 搭成份之抽取電子取代基有降低逆_Mannid^^向，lH NMR 監測式（III)之順-Mannich 鹽在 3〇〇 κ 的 DMS〇_d6 溶液經由逆-Mannich反應之順/反-異構化作用可見於實 10例28，從實例27可看出，在四成份偶合中良好選擇反 應參數，即使是酸成份含供應電子的取代基且逆_ Manmch傾向很高，也可導致Mannich鹽有極佳的產量 且Mannich驗有非常高的非對掌異構性及對掌異構性純 度。 15 在上述實例中，發現自由態Mannich驗rac.-(I)之 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 逆-Mannich反應在丙酮中經常進行非常緩慢。 c)篩選全部可行的布朗斯特酸HY* (VII)關於典型光學 解離之效率是使用rac.-(I)在根據b)所得的溶劑中之溶 液或懸浮液進行，關於此點，當取代基R1至R5不含鹼 20 性中心時，新鮮製備的rac.-(I)之懸浮液是與1.0克分子 當量之酸(VII)反應當（VII)是單元酸，或與0.5克分子當 量之酸（VII)反應當（VII)是二元酸，當取代基R1至R5含 鹼性中心時，對應添加更多克分子當量之酸(VII)，將混 合物在室溫攪拌約20小時，經由過濾將沈澱的鹽（III) -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200408635 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（39) 收集並經由衍生成（IX)/(IXA)且隨後經HPLC分析（上述) 測定存在於自由態鹼⑴之對掌異構性比例，選擇的對掌 性布朗斯特酸(VII)是可在篩選中輸送最高（IX): (IXA)比 例，較宜（IX):(IXA)S5:彡，實例6揭示用於此篩選之 5 代表性實驗步驟，根據c)選擇光學活性布朗斯特酸(VII) 時，進一步的選擇是使特別較佳的酸(VII)實質上符合下 列標準： -Y*在反應情形下有安定的組態； -其導致兩種非對掌性鹽（III)及（ΙΠΑ)之間的溶解度有最 10 大的差異； -其使得式（III)之所要的非對掌異構物有非常低的溶解 度且式（IIIΑ)之不要的非對掌異構物有非常高的溶解 度； -其使得式（III)之鹽之外消旋混合物（鹽（1⑴及其鏡像之 15 1:1混合物）結晶成礫塊，礫塊含鏡像結晶結構之混合物 其中一種結晶結構對應於光學活性鹽（ΙΠ)之結晶結構， 不只是對掌異構性分子，還包括兩種結晶結構因為超分 子構造彼此是鏡像，在礫塊中的兩種結晶結構不只是分 子之對掌性不同，結晶排列也就是兩種結晶結構中分子 20之三度空間週期性排列/堆積也是鏡像； -其結晶四成份Mannich反應而導致形成（in)及（ΠΙΑ); -其結晶更高溶解性的非對掌異構性鹽（ΙΠΑ)之逆
ManmCh反應，也就是解離鹽（IIIA)成為烯醇化的酮（VI) 及亞錢鹽rch=n+r2r3y*-或其解離產物，醛（IV)及胺 一 -41- ΐϊ 張尺 巾 _ 賴-
200408635 緩濟部智慧財產局員工消費合作¾印製 A7 B7 五、發明說明（4〇 ) (V)與HY*之鹽。 當式（I)之自由態Mannich鹼結晶成礫塊時，本發明 也包括一個特定的具體實施例其中三成份偶合及動態光 學解離可在無對掌性辅助酸HY*存在下進行，在此具體 5實施例中，三成份（IV)、（V)及（VI)之溶液，視需要在催 化量（約1-10莫耳％)之非對掌性酸例如對曱笨磺酸存在 下，用純光學自由態Mannich驗之結晶植晶，由於瑞塊 效應（較佳的結晶作用），只有此對映體之自由態 Mannich驗可從反應溶液結晶且連續形成並將鏡像留在 10 溶液中，當此連續形成與所要的對映體之結晶速率比較 是快速時，錯誤的對映體也可開始結晶之邊界濃度在反 應過程中不會達到，基於此因素，在反應結束時之沈澱 物主要含所要的對映體且化學產量可達1〇〇%，不需要 對掌性辅劑之第二種此不對稱轉化稱為”總自發性解 15 離”（E.H. Eliel，S.H. Wilen “Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley，New York，1994, page 316; Y. Okada et al·，J· Chem· Soc.，Chem. Commun. 1983, 784- 785) 〇 在根據本發明方法步驟1之另一個變化中，亞胺（X) 20 最初從反應物（IV)及（V)形成，且只有此時加入CH-酸性 _(vi)，其導致在合適的光學活性酸(VII)存在下形成 Mannich鹽（III)並動態光學解離，當然也可在已知方式 下從醛（IV)及胺（V)形成亞胺（X)，經由可以是非對掌性 之酸催化，例如約1莫耳％之對甲苯磺酸水合物，並分 -42- 軼張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
200408635 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（4i) 離亞胺，此方法是揭示在實例9，亞胺（X)隨後可與酮 (VI)及光學活性酸（VII)反應而得到Mannich鹽（III)。 當亞胺（X)之溶液最初是經由加熱醛（IV)及至少等當 量數胺（V)於其中一種上述合適的溶劑而形成，更宜是 5 醋酸正丁酯，且共沸蒸餾去除反應所得的水，較宜在減 壓下進行，可防止間接Mannich反應之部份缺點。進行 此反應步驟特別較宜在有水分離器功能之裝置/反應器 中進行，也就是將共沸蒸汽凝結且隨後相分離，有較低 比重力之有機溶劑自動流回至反應器内，而水停留在分 10 離器内，當分離理論量之水後，0.80-2.00當量之CH-酸 性酮（VI)及0.80-4.00當量之對掌性酸(VII)(在各情形下 以醛（IV)為基準），較宜是0.95-1.30當量之（VI)及1.00-2.00當量之（VII)，且更宜是1.00-1.25當量之（VI)及 1.05-1.25當量之（VII)，添加至反應溶液，且其視需要 15 進一步加熱直到沈澱物（ΙΙΙ)/(ΙΙΙΑ)在短暫時間後出現的 的對掌異構性純度由於上述動態光學解離達到其最大 值。 從表3 (編號22、23)可看出，當R]=鄰硝基苯基， R =2-。比σ定基，R ，R =2-吼σ定基，r5=笨基， 20 HY*=(SH+)-扁桃酸且溶劑是醋酸正丁酯時，在60°C之 正常四成份偶合導致Mannich鹽III之分離產量是 84.6%理論值及95.1% ee，相反地，當亞胺（X)最初在上 述方法下形成醋酸正丁酯溶液時，當加熱至60°C是加 入（VI)及（VII)後立即進行，得到的Mannich鹽（III)之產 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200408635 A7 B7 五、發明說明（42 ) 量是93.1 %理論值及96.7% ee，當加入（VI)及（VII)後加 熱最初只到40°C (開始沈澱），且只在4小時後使溫度上 升至60°C，達到特別高產量之93.4%理論值及98% ee，相反地，正常四成份偶合導致亞胺（X)之平行形成 5 及反應，在本實例中，經由ReactIR探針即時監視反應 過程之Mettler反應卡計RC1之研究顯示四成份偶合中 沒有任一相在反應混合物中有任何累積超過40%理論量 之亞胺（X)，而且，在明顯量亞胺（X)之熱應力期間實質 縮短。 10 在根據本發明方法步驟1之另一個變化中，式（XI) 之胺醛也可最初形成（實例10)且隨後在中間物分離或在 原始反應溶液中，與酮（VI)及酸（VII)反應，視需要添加 額外當量之醛（IV)，得到Manmch鹽（III)，在此方法變 化中，（ΠΙ)也可在光學產量下分離其接近四成份偶合（表 15 2 至 5)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在根據本發明提到的方法步驟1之全部方法變化 中，Mannich鹽（III)之高光學活性是基於出現動態光學 解離，根據本發明之方法步驟因此實質上不同於Β· Llst 揭示之四成份 Manmch 反應（j. Am· Chem· Soc. 2000， 20 122, 9336-9337)，後者是關於催化非對稱性Mannich反 應，也就是烯胺之添加步驟引起CH-酸性酮（VI)與觸媒 (L)-脯胺酸之縮合反應成為亞胺（χ)，其引起醛（IV)與胺 (V)之細合反應直接形成不對稱的自由態Mannich驗 (I)，基於此因素，只有約35莫耳％的脯胺酸用於 -44- ______ I紙^尺度適用中國國家標準(CNS)A4 ^71^7297公i 200408635 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（43 )
List反應，存在於溶液中的反應產物已經是光學活性且 根據目前的已知程度，產物之光學純度在反應過程中無 實質上的改變，相反地，根據本發明方法步驟1不是 用”催化”量之對掌性酸(VII)進行：當使用低於0.8克分 5 子當量的單元酸（VII)或低於0.4克分子當量的二元酸 (VII)時，Mannich鹽（III)之分離產量不可避免地落在低 於70%理論值且不再被工業界接受，因為添加酮（VI)至 對掌性酸(VII)之亞胺（X)，其係在反應混合物中當場形 成，沒有明顯地引發不對稱性，溶液中Mannich鹽 10 (ΙΙΙ)··(ΙΙΙΑ)之比例是約1:1，結晶的Mannich鹽（III)之光 學純度也在整個反應過程中連續上升。 根據本發明方法步驟1之對掌性酸可以在簡單方式 及不改變光學純度下實質定量獲得，且可在下批次中再 度使用，在方法步驟1之重複批次性能下多次重複使用 15 對掌性辅劑（VII)係指Mannich鹽（III)可用實質上低於 0.35 莫耳％(\^11)製備，B. List (J. Am· Chem. Soc. 2000， 122, 9336-9337)也報導反應只有在使用脯胺酸時成功且 即使是非常接近的脯胺酸同系物也失敗。 相反地，由於其不同形態之機制，根據本發明方法 20 步驟1成功地用非常廣泛且有時候結構非常不同的酸 (III)，例如，表2至5顯示相同的Mannich驗使用（s)-(+)-扁桃酸、（+)-二特戊醯基酒石酸或（L)-(-)-蘋果酸可 在高光學純度下製備，其也具有工業價值該（S)-(+)-扁 桃酸及（L)-(+蘋果酸之價格相當於（L)-脯胺酸，但對掌 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200408635 A7 B7 五、發明說明（44 異構性化合物（RH-)-扁桃酸及（DH+)-蘋果酸實質上比 (D)-脯胺酸便宜，本方法步驟1相較於List反應之明顯 優點是可以使用非常管犯的溶劑、光學活性Mannich鹽 (III)之分離不需要處理（經由簡單的過濾）、及高分離的 化學產量（85-95%之理論值），這些性質都經表2至5之 實例證實。 10 (XIII) 2-硝基苯甲醛 +
N NH. (XIV)' 2-胺基吡啶 〇 15
+
G NH〇
裝 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 當進行非對稱性Mannich反應實驗得到式（III)化合 物其中R1二鄰硝基苯基，R2二2-吡啶基，R3二H，R4=2-吡 啶基且R5=苯基，且其中L-脯胺酸是作為對掌性資訊之 轉移劑使用，經由秤重493毫克（1.00當量）式（XV)之 酮、294毫克（1.25當量）之2-胺基吡啶及453毫克（1.20 當量）之2-硝基苯甲酸（XIII)至Surveyor Reaction -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200408635 五 5 ο 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明
Screemmg SyStem 之各 8 個破 576毫克(2·00當量)之[-脯胺酸秤重至反…及Γ 然後在各情形下加入表中列出之特 ’ θ ^ 之特疋洛劑，反應器1-0 疋在室溫(饥）攪拌且反應器7_8是在靴内部溫度下 授拌，經特定的反應時間後，用樟賴氯(vmA)將抽取 的樣本衍生化’並用HPLC定量所得的異構性酿胺 (XVII)、（XVIIA)、（XVII)之反異構物及（XVIIA)之反異 構物。 表6列出使用L-脯胺酸嘗試非對稱性Mannich反 應之結果。 表6 比你u%，HPLC1 t [h] T [°C] 編號 溶劑 克分子 當量之 L-脯胺酸 (XVII) ent- (XVII) 反- (XVII) ent-反-(XVII) - - - - 19 22 - - - - 40.5 1 丙SR 0.35 - - - - 53 - - - - 131 49.7 47.8 1.2 1.2 19 22 51.1 47.6 0.6 0.7 40.5 2 甲醇 0.35 51.9 47.4 0.3 0.5 53 56.0 43.7 0.1 0.2 155 - - - - 19 22 - - - - 40.5 3 DMSO 0.35 - - - - 53 - - — - 131 - - - - 19叫 22~ 19.1 19.1 24.3 37.6 40.5 4 二氣 0.35 23.3 21.6 24.1 31.0 53 甲烷 24.9 22.6 23.1 29.4 131 50.5 49.5 — - 19 22 48.9 47.1 1.7 2.3 40.5 5 乙醇 0.35 49.5 47.9 1.1 1.6 53 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公t) 200408635 A7 B7 五、發明說明（46 55.3 48 9 43.8 4S Q 0.4 9 Λ ______ 0.5 155 — 48.4 47.4 L .4 1.6 3.4 2.5 19 40.5 22 6 乙醇 2.00 49.5 46.7 1.6 2.2 53 —------ --------- ΙμΤΡ 45.4 0.3 ~〇Ύ~Ί 155~~ 50.4 48.0 0.7 0.8 18 Λ (λ ~ 54.9 45.1 - 131 7 乙醇 0.35 Λ Γ\ 〇 ' --- 49.8 48.7 0.6 —0.8 18 「40 8 乙醇 2.00 52.6 44.7 2.4 0.3 131 一 -^ 一……· °以·心⑻，“A W36-9337明確揭 10 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 15 示的情形及這些情形密切相關的變化下，沒有達到製備 性可使用的結果，在較佳的情形（在室溫於丙酮或 DMSO ,谷劑中的35莫耳％ (L)-脯胺酸），在從19小時至 131小時之反應時間後，沒有形成明顯量之―鹼 或其對掌異構物（表6,編號丨及”，在[以沒有明確 說明的甲醇及乙醇溶劑中，在室溫使用35莫耳％ (l)_ 脯胺酸導致在19小時内形成實質上外消旋性⑽㈣ 鹼（表6,編號2及5)，只有在連續攪拌反應混合物經 155小時後Manmch鹼形成，具有低但明顯對掌異構性 過量（約12% ee)且同時消失原先存在的少量反_異構物 (表6，編號2及5)，增加反應溫度（乙醇，4〇。〇在 131小時後沒有增加Manmch鹼之對掌異構性過量（表 6,編號7)，即使在室溫及在4〇r使用在乙醇中的二⑻ 莫耳％ (L)-脯胺酸導致得到只有少量光學純度之
Manmch鹼（8-9% ee，表6，編號6及8)，當在室溫使 用在二氯甲烷溶劑中的35莫耳％(1>脯胺酸，在4〇小 -48- 本^張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規]Γ^~"χ 297公爱" 五、發明說明（47 ) 時反應時間後有約兩倍量之反_異構物及丨倍量所要的 異構物之Mannich鹼，只有在131小時後，反-及順 兴構物之夏相等，任一種非對掌異構物在整個階段中都 沒有達成明顯的對掌異構性過量（表6,編號4)。 也發現在部份情形下，沒有損失立體化學純度可從 式（III)化合物得到式⑴之A胺基酮。 本發明還提供製備光學活性式⑴之心胺基酮 (Mannich鹼）或其鏡像之方法
10 其中R1、R2、R3、R4及W各根據上述之定義， 15 其包括經由添加合適的鹼在合適的溶劑中轉化式（^)化 合物。 合適的驗是有機胺，較宜是（Ci_Cig)三絲胺，較 宜是(CA)三院基胺，例如三乙胺或：異@基乙基& 以及鹼金屬或鹼土金屬碳酸氫鹽或氫氧化物。 合適的溶劑是水或有機溶劑，或水與有機溶劑之混 合物’視需要含促進溶解的添加劑’例如含相轉移觸 媒，其中有機溶劑可存在100%純度或在技術品質且 可以是例如直鏈或支鏈的Cl_c8·醇，例如甲醇、乙醇 正丙醇、異丙醇或正丁醇，或，系溶劑例如丙_或甲基 20 200408635 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（48) 乙基酮（MEK)，或酯例如醋酸乙酯或醋酸正丁酯，或醚 例如四氫呋喃、甲基第三丁基醚、異丙醚、1,2-二甲氧 基乙烷或二甘醇二曱醚（diglyme)，或脂族或芳族烴例如 甲苯，或超臨界介質例如超臨界二氧化碳或鹵化烴例如 5 二氯甲烷，或極性非質子溶劑例如DMF、DMSO或 NMP。 在溫度從溶劑（或溶劑混合物）之熔點至沸點下，例 如從-30至100°C，較宜從〇至40°C，更宜從0至25 t，（I)可從（III)釋出。 10 在完全保留組態下從光學活性Mannich鹽（III)釋出
Manmch鹼(I)是一個非瑣碎的方法步驟，因為其是在下 列情形進行 1. 沒有在（III)或（I)中將C-H酸性α-位置去質子化成為 酮官能基，因為這將導致形成不要的（III)或⑴之反-非 15 對掌異構物，且 2. 沒有逆-Manmch解離（III)或（I)，因為這將導致產量 損失、形成化學雜質、形成不要的反-非對掌異構物及 部份損失Mannich驗⑴之光學純度。 原則上釋放可在有機溶劑中進行，較宜在丙酮，其 20 中逆-Mannich解離進行非常緩慢（上文），並使用鹼，較 宜是三乙胺、二異丙基乙基胺、驗金屬或鹼土金屬碳酸 氫鹽或碳酸鹽，其可去除保護（ΠΙ)或（I)之N-H酸性銨基 而不是C-H酸性立置。 釋放也可在水性介質中進行，並使用鹼例如鹼金屬 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x 297公釐）
200408635 A7 __ B7 五、發明說明（49) 或驗土金屬碳酸氫鹽、碳酸鹽或氫氧化物，較宜在pH-stat情形在pH約8-9，較宜是碳酸氫鈉或氫氧化鈉在 pH-stat情形在pH約8-9，且特別較宜是氫氧化鈉。 因為Mannich鹽（III)及自由態Mannich驗（I)之溶解 5 度在弱鹼性水中通常非常低，釋放反應導致轉化鹽（III) 之懸浮液成為自由態Mannich驗（I)之懸浮液，在反應結 束後，產物（I)可因此經由簡單的離心或過濾分離，由於 低溶解度，只有非常少量部份之反應物（III)是存在溶液 中，而且只有非常短的時間，因為自由態鹼（I)立即再度 10 形成沈澱物，基於此因素，逆-Mannich反應在水性介質 中實質上不參與，自由態鹼（I)在研究情形下的分離產量 是95-100%之理論值，反-非對掌異構物在最適化情形 在0.7-1.5%之含量與使用的Mannich鹽（III)比較保持不 變於誤差邊緣内，且最適化步驟中⑴之對掌異構性過量 15 與鹽（III)比較落至低於或等於2%，較宜是1% ee (表 7)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在式（III)之鹽其在水中的溶解度不足以經由鹼例如 NaOH或NaHC03或Na2C〇3在可用的速率下去質子化 而得到（I)之情形下，可以添加<25%體積的量之一或多 20 種有機水互溶性溶劑，較宜是1-10體積％，更宜是5-10體積％(例如曱醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丙酮、 四氫呋喃），較宜是加入1-10體積％之輔助溶劑至上述 四成份偶合（方法步驟1)進行之溶劑，只要此溶劑是水 互溶性，特別較宜是使用甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公餐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（5〇 ) 作為四成份偶合之溶劑及作為在水性介質中釋放⑴之輔 助溶劑，非常特別較宜是使用在離心所的的經醇濕化之 Mannich鹼（III)，沒有進行乾燥，用於在水性介質中釋 放，有機輔助溶劑是否需要添加至（m)之水性懸浮液及 5其用罝是決定於（ΠΙ)之溶解度及水性濕化性，以及其取 代基R至R及其陰離子γ*-之本質，較宜是提供最少 量的輔助溶劑添加使得在pH-stat情形下有可接受的釋 放，不需要的高量輔助溶劑添加至水性介質中會降低自 由態鹼(I)之分離產量或使得⑴之分離更複雜（基於完全 10沈澱在懸浮液中⑴之目的，在離心前將輔助溶劑反應懸 浮液蒸餾去除），而且不需要的高量輔助溶劑添加會在 pH-stat情形下的釋放過程中促進逆-Mannich反應而因 此使產物（I)之產量、化學純度、非對掌異構性純度及對 掌異構性純度變差。
(XVIII) (XVII) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 式（I)之Mannich鹼之釋放說明如下，使用式（I)化合 20物之反應作為實例其中Rk鄰硝基苯基，R2=2-吡啶基， R3=H，R4=2-吡啶基且r5=苯基（式（XVII)化合物），其中 (XVII)在不同情形從對應的式（χνΐΠ)之扁桃酸鹽釋出。 表7列出化合物（XVIII)轉化成化合物（XVII)之結 果： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200408635 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（51) H20含量 (Karl-Fisc her滴 定)[%] 寸· Ο 反-異構 物含量 (NMR) [%] 約10 m 產物(XVII) ee [%] (piv.衍生物) 98.2 i 94.8 產物(XVII) ee [%] (camph.衍 生物） 96.0 1 ________ 1 91.4 ί L_ ! 79.5 產物(XVII) 分離產量 [%之理論 值] 96.5 98.8 99.4 | 釋放程度 (NMR) [%] 〇 ο o f—^ 實驗敘述 哗寸 -^ ^ ^ £ ^ 3 婵一祭 寞1 ΐ 〇 噼？1岔 ⑽ + 史 婵4 . ^ ς η 〇 恭七 £ ^ ； 咩^絮 * Ο ^ Β ζ ^ ^ 毽^呆* 寒丨ΐ Ο 噼鴻岔；£ _ ^ ^ ? s ^ ^ X m . m 4 ^ -S ^ ^ >< < f 〇, ^ Μ ^ W _2 囀 溶劑添加 [毫升] 碟 溶劑 [毫 升] h2o 5 1 S 2 S π X 鹼 (毫莫耳） 當量： NaOH 2N (1.9) 1.1 _1 NaOH 2N (38) 1.1 NaOH 2N (1.64) 0.95 〇 $ 矣 κ S « >之邻^ §在容Ξ ^ > & ^ ^ ^ S 1.4% 反 ee (camph.): 96.2% ee (piv.):未測定 |1.4% 反 ee (camph.): 96.2% ee (piv.):n.d. 1.4% 反 ee (camph.): 96.2% ee (piv.):n.d. 反應物 (XVIII) 毫莫耳 r^； 一 <N cn 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 一 200408635 A7 明· 發 Λ 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 卜 H20含量 (Karl-Fisc her滴 定)[%] <N Ο 反-異構 物含量1 (NMR) [%] (Ν ο 卜： 卜 cn 產物(XVII) ee [%] (piv.衍生物) 產物(XVII)! ee [%] (camph.衍 生物） 91.8 _____ 1 93.0 I 89.0 產物(XVII) 分離產量 [%之理論 值] 〇 96.5 96.9 考慮(XVIII) 之殘留量 釋放程度 (NMR) [%] 〇 Τ—1 ο 實驗敘述 I ! Ζ ^ ^ ^ ^ $ S珠曾 X 杂 一 m % ^ -s ^ ^ ^ ®与T s 峰P 2鴒 ^ ^ $ r： ^ ^ S珠曾 汝安处挺 ^ Λ ^ . ^ 5 ^ ^ f 〇, « S亨祀 ^ 1 ^ . 蟬Ρ 2鳍 ^ m Έ 〇 ώ 4 崎一 d 1 |， Ο ^ 4^- X » t * 潜邾哲Q 寞1 I s 嗨鴻~ 9E 溶劑添加 [毫升]! 1 1 1 m 溶劑 [毫 升] 〇 一 |η20 I 100 1 1___ h2o 5 鹼 (毫莫耳） 當量 NaOH 2N (1.73) 1.0 NaOH 2N (1.81) 1.1 NaOH 2N (9.54) 1.1 | i f 5 11 2 1 Sill <υ 1.4% 反 ee (camph.): 96.2% ee (piv.):n.d. 1.4% 反 ee (camph.): 96.2% ee (piv.):n.d. 1.4% 反 ee (camph.): 96.2% ee (piv.):n.d. 反應物 (XVIII) 毫莫耳 卜 卜 od Μ ^ 寸 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） -体〆 ι t
200408635 A7 B7 五、發明說明（53 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ♦1 3 .一, ♦ Ε疼岂 g ^ 1 ί? PC m 〇 卜 卜 c? ^ m s： ^ A « ε ^ rn Os oo S' i δ g 2 袭s 了 坤 s ^T) iri C\ 1卜 > ^ ^ ^ >< ει Έ ^ 荽S i ^ 地i ^ (N Os (N CN oo 00 Os 5 ®W X B) ^ _令b Ξ _ n ^ ^ ^ s ^ 5 ^ -S 5 會w o 窆 雜g y 2 oo o P1 < M ^ ^ s q g 3 f x ^ ^ r： 〇 ^ -® | S? ^ Ξ之w * w ^ ^ Q 考却皆Q ⑽f彰 .蚱二 〇 ά κ « ：u i λ 抝 f X ^ ^ a <s3 ^ > CN PC >< < t ^ 额名丫 · ^ \ l ^ 蟬朗cn禚 制珠 - •鲅 -ill 敢 2 g 2 * 歡 ce g 〇 > η 1阳 >< ^ t ^ 輩L - ‘ 辉煦/奈 碟 41 41 1 s ϊ. s - s - £ - 瀋运s z ί! e — 3 6 — z (N ^ X ^ (N z^-v E芝一· Ο σ< ^ cd 11 f 1 |l ί | & 鳍> 3 与 ^ 3 ^ f (D 2 ^ a ^ ^ | s〇 9 | 3 ^ ^ . <u Ό 〇) — <u 〇s a> 2 ^ -a 旦 I s $ 3 ^· <u v〇 0i 一❹ OS 0) 2 ^ Έ, η V^ 1 ^ ^ § ! $ S • <ϋ Ό 〇 一 d) Cs <D # S ^ # 卜 00 oo t> oo 卜 CO os 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408635
A B 五、發明說明（54) 60 【％】 靈δ ^Sf3 【£S (ΙΙΛΧ)荽 ¥ ^•qdio) 【£s (ΙΙΛΧ)矣'Τ 5 #¥#φ (ΙΙΛΧ)荽 _ 【％】casM} -¾痊«紱 6.00 ΓΙ 9.96 Γ96 寸·卜6 「e6 9iw6 001 s m -:卜 Η〒·®^3Ϊ'ΧΗ、「t<N 竦恕轉 ^KN(NV^«丨鴻 捌蛘dffi^^"0KHIAX)韻潜葷噼 Μ eCN6 寸VS6 001 0 ^*^^H93/oHW •囀瓚謔祭 -:卜 Hd ▼哲，f' ς·Ι<Ν 珠靶賴侧婵* H〇m ΝΖ ^丨鴻 M^offi^%®KIIIAX)潮毽赛 _ Μ
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A B 五、發明說明（55) 2 2 【％】(_N> 聳ϊ丨β 【％】s (ΙΙΛΧ)#^! § ^•qOHss) 【％】s (ΙΙΛΧ)«¥ 5ilww%】 ¥恻#令 (ΙΙΛΧ)袭則 ΐ 璉叙乂 iiiaxvf% 9006 6.i 寸·1您七寸 US。赛 0.卜6 寸·96 9ΪΟ6 寸·！ί #钿斂 ν(ΙΙΙΛΧ)_% 寸·86 【％】 (Ή2Ν}
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•p.u:(>d) s %Γ96 :2dio)s Θ%寸· I z/oo 200408635 A7 B7 五、發明說明（56 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L^ % .一, ^ ^ ^ 〇 1 1 S X e Ο 5 <N d ^ m S A « δ ^ r 卜 Τ们—·蛩 —二* 二 Ο QS ^ I ο 琏 cn ^ 寸· 寸· S' $ 1 ^ ^ 荽S芍 ， a ο Os ON o vd as ^ i#V-r > ^ ^ 21 Oh # 荽S 1 M g —1褒 12 5 5 00 OS od OS Ό od Os ® g ^ M 2 - 敬e ；2 ^ 00 ^ ^ 〇S您7泛乙g 赛七^ 宕 … s； o Μ 〇 赛 · 7： ^ °^ 00 ^ ，HH -T^ O ^ a X - έ f ^ m ^ ^ 〇^ B δ t X 蟬P f 爹 0 赛 - J4i ^ Ό 邛P ^ * •s O U 敢 〇 -^ Λ ^ ^ έ Z f ^ ^ ^ q 1, ^ x a ο φ(κ > u T ^ ^ % l ^ 赛丟异禚 蟬P耸歆 〇 ^ ^ ^ K · j · ^ 1 * * 龄β製〇 £ 1丄- 赛与一藏 譯朗珠豸 与 η-, 區 wn 肊 — S ^ ® Η 區α 肊η i « φ °. § X cn £ - J - 4ϊ O 二 y OO* P K Ο (N m U m ο DU 卜· <Ν· 03 — 之 W m R ^ U m ο ^ C^ <N 03 i—h w 11 f 1 11 # 1 1 ί 1 I tD Af -d 舌 旦 1 3 ^ e • <υ ^ <l> — <D Os d>.- 容 - ^ xi 家 ^ ^ h s . <D ^O (D ^ 0) On <U .· m i 凑 ^ ^ h B - 〇> <u ^ <D ON <D ^ S' Η~ ^ > η ^ >< ^ s τ·*Η Γ ΟΟ Γ ΟΟ 2 卜 oo 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 200408635 明I_^ 發 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ®W .2 r-1 伞ί疼^ 〇 | 1 5 ΓΟ Ό o 'O o 班5 W S' _ 5伞S歹 A荽& 一 卜 〇 o (N S' i # S玄 ㈣ a 〇 On 卜 ^d On Ό »W Os > 7岑a 巴匕λ荟 袭S i W 5 ®w ^ 2 S 5 蓉f S 崎？已 S ^f 00* Os >〇 ON OS ^ g ^ Ο o o ^ Μ X ^ 〇 ^ 〇. ^? X : · 哗蚣ί £ 处忆S飧 S § £ | i ： 颤：Z：，囀 ^ < z ^ 案名<N㈣ 4丄- ®W m fr + 舍f 婵°°珠5 洗s i敷 雯；1賴— a α (叫 〇 趙 > ^ ^ ^ k HH HrT 一 一 ® 〇 〇 ^ ^ 溆g妾汝ifc 寞〇 =繫〇 ^ X <r^ ^ X < T ^ _七备 Γ： ^ ^ S « r： 龄名胡od幾 $婵婵 j « 〇 § ^:你 ^ w ^ ^ 〇 ^ δ 5 ^) Κ ^ X CA ^ ^ w ^ 漶*0 〇 鮏^ Ο 2 气$ NJ ·〇 1 ^ . £ - 〇 in £ 2 〇汔 ^ ί ; m 〇 ^ Ο ρ ffi t> (Ν 1 ^ ^ S ^ G - 11 f S 11 ^ | f <r〇 > & ^ 2 8 f (ϋ 〇- 爻 1 " 2 s . a> ^ a) '―' 1> On a> .· rn i i ^ § s〇 > S <u β S 一* <D OS <ϋ 〇 T3 % A 窆 3 %· 3 〇\ ϋ ΓΠ (ϋ Ο* <D <y\ <D 荟a吨 赠$：缽 ^ >< ^ 0\ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（58 擭SM 1,1¾¾) I ΦΙ伞 0¾ 【％】 (_R} ¥伞« §f3 【％】s SAX)荽 y § <^.qdio) 【％】8 (ΙΙΛΧ)#^ 5 錁韧)％】 (ΙΙΛΧ)#^! 【％】 (HSM} 靶雜彰歎 【古《】 2 2
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寸CN 200408635 A7 B7 五、發明說明（59 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200408635 A7 _ B7 五、發明說明（6〇 ) 在表7揭不之反應中，〇·95_11()當量之2當量濃度 氫氧化鈉溶液在oc或室溫—次添加至（XVIII)在純水中 的懸浮液，其導致定量釋出（χνπ)，但是其伴隨著形成 從5至ι〇%式（xvn)之反-非對掌異構物（編號及8-5丨1)，決定於特定的反應情形，（XVII)對掌異構性過量之 下降是只有少量（編號1)、微量（編號2、4、5、9_u)或 明顯（編说3及8)，在整份量之氫氧化鈉溶液一次整份 加入後，氫氧根離子濃度很高，不只是％&11111(±鹽 (XVIII)之錢官能基發生所要的去質子化，^^酸性〜 10位置也發生相當程度不要的去質子化成為羰基。 因為所得的（XVII)之烯醇鹽離子沒有立體特異性地 再度質子化，而是在烯醇鹽兩侧相同程度地形成（χνπ) 及其反-異構物，當氫氧化鈉溶液添加後的攪拌時間限 制在室溫經1小時，只有1·3-3·7%之反-異構物形成（編 15號6及7)，但是此時之釋放度只有約20%且在其中一個 實驗中，鹽（XVIII)之對掌異構性過量（96.2% ee)也下降 7%至只有89.0%在自由態鹼（χνιΙΗ編號6)。 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 當2當量之碳酸氫鈉是在〇°c添加代替氫氧化鈉溶 液至扁桃酸鹽（XVIII)之水性懸浮液，在14小時只發生 20 2.4%釋放（編號12)，但是吸氣過濾（乂乂111)/(乂¥11)混合 物所含的產物沒有增加反-異構物的量，同樣地，當1 當量之2當量濃度氫氧化鈉溶液計量非常緩慢地進入 (XVIII)之純水性懸浮液時，在〇°C經5小時後只發生 1M3%釋放（編號13及15)。 -62- 本織張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（61) 但是，添加5或10體積％丙酮，使用2當量濃度 NaHC〇3有效定量形成自由態鹼（XVII)，完全保留對掌 異構性純度且沒有明顯增加反-異構物，不只在(編 號14、16、17、22)，也在10°C(編號23)、室溫（編號 5 18)及40°C(編號24)，在室溫使用在水/乙醇（10:1)之碳 酸氫鈉溶液可達到更佳的結果（表19)。 當0.95-1.00當量的2當量濃度氫氧化鈉溶液在pH 8.5計量（使用自動滴定管在pH-stat情形）進入（XVIII)在 水/乙醇（10:1)之懸浮液，同樣也可得到好結果（編號 10 20、21、25、26)，對掌異構性及非對掌異構性純度之 保持在室溫（編號20及21)稍微優於在40°C (編號25及 26)。 根據本發明之方法步驟2提供在未改變對掌異構性 純度下從釋放反應之弱鹼水性母液實質上回收在四成份 15 偶合過程中使用的式（VII)之光學活性酸Y*之可能性， 用於此目的之較佳方法決定於對掌性酸在水性酸性介質 中的溶解度、以及化學與光學安定度，在酸(VII)於約 pH3非常不溶於水之情形下，其通常足以酸化母液並 離心去除或過濾去除沈澱的固體（VII)，當使用a胺基 20 酸作為對掌性酸（VII)時，其通常足以酸化釋放步驟之水 性母液至ce-胺基酸之等電點且隨後離心去除或過濾去除 固體，當對掌性酸（VII)具有不是不足取的水溶解度時， 例如在酒石酸、蘋果酸或扁桃酸之情形，或在太強烈的 酸性情形有部份外消旋化的風險時，較佳的回收方法通 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x297公釐） ·； i 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200408635 A7 B7 五、發明說明（62 ) 常是從弱酸化的水性母液萃取，例如（s)-(+)-扁桃酸經 由醋酸乙S旨萃取之回收率成功地在88%產量，>99.5%化 學純度及100% ee。 在非常高水溶解度、無機酸敏性或高成本之對掌性 5 輔劑之情形下，也可考慮其他回收方法例如冷康乾燥釋 放反應之中和化水性母液。 另外，發現一個簡單的還原方法，藉此式（I)之心胺 基酮或其式（III)之鹽可在非常高非對掌異構選擇性下還 原成1,3-胺基醇，沒有損失已經存在於式⑴或（III)化合 10 物中的立體化學純度或必須使用任何對掌性輔劑。 本發明因此也提供製備式（II)之光學活性1，3-胺基 醇或其鏡像之方法
其中R1、R2、R3、R4及R5各根據上述之定義， 其包括使用合適的還原劑還原式⑴化合物或式（III)化合 20 物。 式（II)化合物隨後可經由本身已知的方法處理。 轉化式（I)化合物成為式（II)化合物以下稱為反應步 驟3。 轉化式（ΙΠ)化合物成為式（II)化合物以下稱為反應步 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）
200408635 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（63 ) 驟4。 合適的還原劑是硼烷或硼氫化物試劑，視需要在對 掌性觸媒存在下進行。 當使用硼烷或硼氫化物試劑時，根據本發明之方法 5 步驟3在還原光學活性α-胺基酮（I)之酮基時達成明顯 的非對掌異構選擇性，有利於式（II)之1，3-胺基醇。 (I)至（II)之非對掌異構選擇性還原可以使用非對掌 還原劑達成（簡單非對掌異構選擇性之原理）或在光學活 性觸媒存在下達成，且在後者情形下，觸媒活性試劑之 10 對掌異構選擇性與簡單的非對掌異構選擇性重疊且通常 是主要部份，在光學活性觸媒存在的還原情形下，當對 掌性觸媒之對掌異構選擇性與還原之非對掌異構選擇性 吻合（吻合的情形）時，可達到高的非對掌異構性過量， 當觸媒具有相反的絕對組態時得到較低的非對掌異構性 15 過量，且其：對掌異構選擇性因此妨礙簡單的非對掌異 構選擇性（不吻合的情形）。 非對掌性還原劑之實例（簡單非對掌異構選擇性之 原理）包括： 1 ·棚烧-硫化物複合物物，例如测烧-二甲硫或棚烧-1，4_ 20 噻啐烷複合物； 2. 删烧醚化物，例如棚烧-四氫吱喃複合物； 3. 兒茶酚硼烷； 4·在路易士酸例如三異丙氧基氣化鈦（iPr〇)3TiCl存在 下之硼烷-硫複合物或硼烷醚化物或兒茶酚硼烷； -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200408635 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作衽印製 五、發明說明（64 ) 5. 硼烷·胺複合物，例如硼烷•氨、硼烷-第三丁基胺、 石朋燒-Ν，Ν -二乙基本胺、刪烧乙基二異丙基胺、棚烧-Ν-乙基嗎福1:7林、石朋燒-Ν-曱基嗎福。林、石朋烧-嗎福。林、石朋 烷-六氫吡啶、硼烷-吡啶、硼烷-三乙胺或硼烷-三甲胺 5 複合物； 6. 在路易士酸例如三異丙氧基氯化鈦（iPrO)3TiCl存在 下之硼烷-胺複合物； 7. 硼烷-膦複合物，例如硼烷-三丁基膦或硼烷-三苯基 膦複合物； 10 8.硼氫化物較宜是硼氫化鈉或四烷基硼氫化銨與當場 導致產生硼烷的試劑之組合，此種組合之實例包括硼氫 化納/蛾、硼氫化納/三氣化乙醚化物、侧氫化納/氯三 曱基矽烷、於二氯甲烷中的四烷基硼氫化銨/i化烷（例 如甲基碘）或溴化烷（例如正丁基溴）及硼氫化鈉之飽和水 15 溶液與催化量（約10莫耳％)四級錆鹽作為相轉移觸媒之 2000, 41，10281); 9.在有或無鈽（III)鹽例如CeCl3存在作為添加劑之單-或二價金屬陽離子之硼氫化物，例如硼氫化鈉、硼氫化 20 鋰或硼氫化鋅，或四烷基硼氫化銨； 10·二烧（b2h6)。 例如下列還原，可在一或多種光學活性觸媒存在下 使用： 1.在催化量光學活性二胺基鈷（II)複合物例如（1S，2S)- -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200408635 A7 B7 五、發明說明（65 ) N，N’-雙[3-酮基-2-(2,4,6-三甲基苯甲醯基）亞丁基Η，2-二苯基乙基二胺基鈷（II)(S)-MPAC存在下，在有或無 四氫呋喃基醇存在作為配體之單-或二價金屬陽離子之 氫化物較宜是硼氫化納，此試劑組合是揭示在T. 5 Makaiyama et al·，Synlett 1996，1076，其導致幾基之催 化對掌異構選擇性硼氫化物還原，在本新穎申請案用於 還原Mannich鹼（I)之情形下，硼氫化鈉之天然非對掌異 構選擇性可經由試劑配合之對掌異構選擇性強化。 2.經由兩分子純光學的1，3-胺基醇（II)與每分子[(μ5)-五 10 甲基環戊二烯基]二氣化鍺二聚體配位產生的铑複合物 催化之單-或二價金屬陽離子之硼氫化物較宜是硼氫化 鈉，其可能且有利於在此情形中選擇對掌性配體（II)之 取代基R1至R5使其與所得的還原產物（II)相同，而硼 氫化納還原可自動催化進行，此種觸媒類似於從 15 AVECIA 之 CATHYTM觸媒（WO 98/42643)，但有下列不 同點： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -CATHY™觸媒是從環戊二烯基氯化铑二聚體及對掌性 1，2-胺基醇例如順-1-胺基-2-氫茚醇製備，在本申請案 中，使用對掌性1,3-胺基醇。 20 - CATHY™觸媒是用於對掌異構選擇性轉移氫化其中二 級醇較宜是異丙醇或三乙胺/甲酸混合物功能是作為氫 供體，相反地，硼氫化物較宜是硼氫化鈉在本申請案中 是作為還原劑。 -CATHY™觸媒是用於不同前對掌性酮之對掌異構選擇 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200408635 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（66) 性轉移氫化，而不是用於還原外消旋性或光學活性 Mannich鹼（例如（I))或其鹽（例如（III))之酮基。 較佳的還原劑是硼烷-硫複合物、硼烷醚化物、硼 氫化鈉或含得自[(μ5)-五曱基環戊二烯基]二氯化铑二聚 5 體與光學活性1,3-胺基醇（II)配位的當場觸媒之硼氫化 納複合物。 特別較佳的還原劑是硼烷-二甲硫複合物或硼烷-四 氫吱喃複合物。 由於其在室溫儲存之安定性以及其在高濃度（94-10 95%液體）之工業可行性，非常特別較宜是硼烷-二甲硫 複合物。 反應進行是使用0.3-10.0克分子當量之其中一種上 述還原劑，較宜使用0.5-4.0克分子當量，更宜使用 1.0-2.5克分子當量。 15 方法步驟3及4可以在芳族烴（例如甲苯、枯烯、 二甲苯、萘滿、吡啶）、飽和烴（例如環己烷、庚烷、戊 烷）、醚（例如茴香醚、四氫呋喃、第三丁基曱基醚、異 丙醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噚烷）、氯化烴（例如二 氯甲烷、氯仿、氯苯）、醯胺（例如Ν-甲基吡咯酮、Ν，Ν-20 二甲基乙醯胺）、酯（例如醋酸異丁酯、醋酸丁酯、醋酸 異丙酯、醋酸丙酯、醋酸乙酯）或亞颯或砜（例如二曱亞 颯或環丁颯）作為溶劑進行，最後三種溶劑對硼烷不是 惰性，較宜是在甲笨、枯烯、四氫呋喃或茴香醚中進行 反應，特別較宜是曱苯、枯烯或THF，還原反應是在 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
200408635 A7 B7 五、發明說明（67 ) 從-70°c至使用溶劑的沸點之溫度範圍内進行，較宜是 120°C，較宜在從-l〇°C至+40°C，更宜從0°C至+25°C。 存在的選擇是 b)將硼烧複合物之溶液添加至Mannich驗（I)之懸浮液 5 或溶液（正常添加），或 b)將Mannich驗（I)之懸浮液或溶液添加至原先加入的 硼烷複合物之溶液（逆添加）。 還原反應的時間決定於特定的反應物（取代基R1至 R5之本質）、選擇的反應溫度及反應物在溶劑中的溶解 10 度，其是從約30分鐘至3天，較宜從1至5小時，更 宜是1-2小時。 當使用特別較佳的還原劑硼烷-二甲硫或硼烷-THF 複合物時，反應之主要產物是呤唑硼烷之非對掌異構混 合物，其如果需要可簡單地分離，式（C)是歸因於其 15 HPLC特性為基準之強烈優勢成份、其經由HPLC/MS 測定之克分子質量（M+H+:m/z=437.3)及其在甲醇/甲磺酸 之作用下平順轉化成1,3-胺基醇（II)。
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（6〇
溶劑解離處理 z.B. MeSQ3H/MeQH -H2，B(〇CH3)3 R3\m/H N I 乂 R: Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 (〇) (ii) 表8概述胺基酮（XVII)(式（I)化合物其中R1二鄰胺基 苯基，R =H，R =2-吼σ定基，R4=2-吼σ定基且苯基）成 為1，3-胺基醇(XIX)或其非對掌異構物dia-(XIX)之舉例 反應之結果：
NO.HN OH
dia-(XIX)
(XIX -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（69 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 004 喇 < 荽 寶‘ 一 « ^ 4 令 Ό* d -d d T3 d t5 c s S Μ 黎 * 〇 〇〇 卜 <N Os 容 Γί R X £ S 卜 1—* rn 〇〇 Ό od (Ti ΟΊ t*H Ό ?· o <N <N t^H 66 s W? 1 g ^ t X 〇 K! μ-Η ^ > ^ w _ ttUl W? 喊 ChJ sP 5 - ts ^ X 4» Z v〇 <n 〇 Sh 哲七 二 2 ?Λ 〇〇 躺·· 洗 ^ 1 糾舍 Μ七 Ρ寸 〇 -wb « I 叫4 CN 黎世 發（N 〇s ^ Ο cj舍瘦 + —剃 «ί « 姨g X ^ 〇 ^ ω S X ^ 〇 « ω 〇 ，一- X ^ ? « s E X ^ s 〇 ffi砌 Η ^ s | ^ V ^ CQ > X ^ @ s 5 ffi « ^ - Φ 卜 U| 滩 1 m S绪S “ 2 1 cn 一 ^ (N CQ 缕 <N ? S % X 5 〇 ^ 03 rn ▼—< ^ > β & Η~ ^ «1 ^ ί « S -¾ 4 5 | t亨 ί ； 1 5 ί ? 1 « --it? 〇 ±ι 5 ^ a > ^ > u ^ & u w (N ti ^ > W x y- Η" 5芑 _j W G 趄Μ P 谂2 ^ 1 > 9 女匕〇 Μ~ in 7^ 女 — <N m 寸 1〇 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） —7/一 200408635 A7 B7 五、發明說明 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 70 〇〇 < ㈣ 5 Φ1 ^ S 4 * w 00 s Τ3 C OO !〇· 00 έ 〇〇 wS 0/ TD d 2 * (Ν 1> r-； 寸· g c^ 系 OO (N 0 ^d δ $ .2 - X g (Ν vd Os ^ri m 8J> O cn p ON p — ό\ Os 00 (N S cp a\ as rtui R 喊 ^ ®W ο g麵1 s 6 ^ X M X O皱多 S cn ^ U ίί Κ 4® ^ ί 0 〇 # 1 <υ 〇 ^ S 6矣 ^ ®N 〇 <1> 〇 ^ s d衾 乇& § g如| ^ ^ s d衾 ^ ®W 〇 g輕1 α> 〇 ^ S 6衾 d赍 轉七 ^ (N ^ Si {M叼 3 S b W 拽七 ml 一 P鴻 〇 例 舍 鸹七 〇 ^ b恻 ίΜ ^ CJ鴻 °ο惻 岔 糾<N P鴻 〇 躺 U賴 °〇惻 w i 鍵g <4 ^ i ^ 〇Q揪 s a .4 ^ t ^ 〇 r—4 'W/ 啦 〇 vn 啦 〇 r—4 令％ : ? | i ffi V ^ CQ ^ β $ « o' 4s rn w <N e $黎 O' 5^ 令 cn w (N e ^ « o' S~i Φ cn w <N e ^ « cT S^ 令 rn w in β $赞 cT佘令 ^ m e $ « 〇 κ φ cn W m e $紫 cT 5^ 令 ro w (Ν 蓉S" 鳄 > M~ yn d 女 H· ±i 女 « 女 η 女 Hr n tn ^-H ii 女 〇 · 1 s Ξ •6- > ，雜 吨毽g 娜寞岑 ^ ^ ο ^ ^ t Ο · »—1 ^-S 兹：Ξ ±t 0 ，颤 ^ ^ s ^ Mlf Ο ^ ^ t Ό 卜 OO OS ο 二 (Ν
本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 一> 一 200408635 五、發明說明（71 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S ^ Ϊ 幾 w Φ S s 1¾ m έ O έ 寸 ν〇 σ^ CN 00 ON, Λ 3 ®w CN 寸· m 系 ο 00 T—1 rn g >< >< ^ 'w^ s~^ i ->< 寸 cn Cn 家· (Ν fp: vd On cn —· v〇 Os ο 寸’ 6s ui Os rn do as m rn OS S) 喊 ^ φί 〇 〇和I 2 6矣 ^ ®W 〇 〇如| <υ 〇 ^ s 6 ^ ^ *i 〇 ^ ^ § ^ p 7 S巴衾 ^ ®N 〇 g妙ώ s 3食 ^ ίί 〇 g妙多 <u ^ S cl衾 ^ Φ1 g g妙| ^ d t Se 涂 ^ % ㈣CN ^ (S P七 + ^ CN P亨 鴻七 Μ <^* Ρ瘐 〇 恻 鴻七 3 3 O躺 世 賴七 m ^ 2 S °〇蜊 〇 Φ- 〇 vn —H 'W^ Ο ✓—Ν .^ 〇 ¢- 〇 ο r—H 'w^ 嘁；g 2 1 i V ^ CQ 十 S $缴 o' 5ί Φ rn w (Ν s $ « o' 5^ 令 CO W T-H 2 $墩 q 1 c4 w — 壤 1? ^ 〇 … 们 (N ^ d « ^ ^ ^ ΙΓΪ ^ ΙΓί 04*2^0 « 2 A令 '家T l〇 ITi iTi H已o. ^ > 5 & 2 g i ίί 〇 H ^ x § 11 § s —系 ^ ^ s ^ & 2 8 δ —^ 5 9 ^ W > 〇 ^ & S 8 S 5 ^ ^ s & d 8 8 —^ ^? > 〇 ^ >< S 8 s —^ ^ g s ^ cr ^ ^ > o ^ >< 2 2 i2 卜 oo
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 一 Ί j 一 200408635 A7 B7 五、發明說明（72 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 oo< ㈣ 峋 < 荽 % m ^ S 4 Φ 芝式· g q i Λ 〇 ^ «υ 〇 〇 ^ <U m 〇 g ^ ^ (N 卜；〇 ^ 00 〇s — — ON s g s § § 1 g g s 1 ε； η Ο气g 〇 1 I 1 1 oc g; — —· 〇 ^ o _tO iS ^ ^ s〇 E ^ ^ ^ ^ 0^0%： OO ON ^ (Ό S ®w 幾 寸· r^ 寸· g vd CN as 寸· R δ s .2 - X X 66 ΟΝ o v〇 Os … Os Os ϊ 寸 ^6 Cn rn Q\ oo <n t 喊 ^ ΦΙ g 〇〇 S <6δ ι ξ <ϋ ι〇 β 十· S &衾婵 乇W § P S I ξ ^ ^ 7 ^ ίί § 〇〇 S ^ 1 ? ο (Ν ^ + s d衾砵 ^ S 〇 〇 4® !奉 ^ <N ^ + s ci衾蛘 乇ΐ § P g 4® | ξ- «υ 们 < 十· s d食婵 Se P 〇 鴻七 叫 Η Ρ鴻 〇 躺 d哲 賴七 ㈣CN d岔 拽七 d岔 制二 簽樂 ^ H S 2 es Φ- 〇 古 蚪椒 Φ- 〇 ι〇 古 ψ^ ,w, Φ- 〇 i*H N^-> ζ/D 撕赶 1 ϋϋ ΐ X ^ ^ CQ 十 « 1? ^ \式7 ir^ r^i d ^ 缴 e茨Φ (N ^ r4 w d ^ 赞 CN ^ «Ο Η ^ 〇 S Co' 5» (N 令 (N w »Ti &- 5 ^ 5 荽S ^ > 容 Ο <υ 一 <D -^ 畋2 〇 ^ ON K # S' ^ SS X A ΓΛ O o § S —^ ^ ^ Q, 5 ^ ^ ^ ^ 2 § S 5|| ^ >< 2 O <U — (D ί -* 〇. 娜 os E « a ^ § & 1 C « ^ 令 D § S f —S 婵倏 z x ^ ^ > 55 ® 沄& 2 3 as ?! cn (N 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（73 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇〇 0s- lj i.i S 3 s 奧 幾 w φ cr ^ g ο 爹1含i 00 寸· O N 卜孟—一 〇_<!>〇 今_ 〇轰 ο °°· o 寸 00 gj —… ^ ^ | ^ S S 2 S OS S 黎 叢 00 寸· 容 〇 寸· — Is .2 -窆I X <〇 rn 〇 ν〇 άί ON 如· 8¾ 乇⑤〇 P D … < 十. s ei衾婵 乇G § p S ζΐ衾婵 P ffi £ DC ? f ϊ I 3 s c «C s d吉 P S 伽 ?ι I 例二 啻 賴七 P鴻 〇 恻 w ? 蚪# 9ϊ~ 〇 Ό "'< 古 〇 00 ¢- 〇 Ό X % ^ 〇Q Y /—s D 3 1 S Sh- D 今f S &- ? f S 2邑S 矣S" 鹄 > N〇 ^ -¾ 1 s沄疫 —彡婵返 二$ 〇货 ί - £ ® ^ O s〇 ® « > ^ ^ ^ ^ 2 c 2 S沄啥 吨 4 〇 %? 批Si X雜 ^ a ^ 0 ^ ^ ^ ^ ：0 C 〇· C 缴 so 令矣 1 s沄廢 二$ 〇刼 ί ^ £ s ^ ^ Γί 芬& S c Μ (N 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200408635 A7 B7 五、發明說明（74 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 00< ㈣ 耱 w φ CT1 制 u ο ^ I I i ^ 00 〇 uo c3 Ο 冬衮；£ $ § 〇 ^ »Ti O CN 卜孟——· 〇 ^ ^ q ^ ^ ^ ^ 〇 <«. § S °° 孟—^ 〇气g 〇 s|il § gj 2 j ¢^ ^ g 〇 i I 1 1 寸 ο 。 卜 g;— - S 黎 幾 VO 卜* 寸 v〇 2 ^ό 1 od 寸· 1—< R >< ^ i - X £ 00 CN cn ο cn CN 卜 S· 寸 ^6 Cn cW ON Qtil R ^ 〇 Z 〇 t〇B ^ ^1 ^ »n ^ <5-^ s 0 ^ ^ 4 ^ φί § ^ $ ^ S ρ S 〇 ^ g ^ 〇 Z 〇 # 5 ^ 占 〇 ^ p Sets ^ 〇 Z 笤 〇· 窆 P S ci念另 ^ 〇 Z Ο <0® 糾 $ 2 Ρ s d衾S 鴻七 S 3 P鴻 〇 蜊 舍 ㈣七 Si s 叫“ P朗 ° 制 哲 拽七 {Μ ^ 叫Γ自 〇 SS b恻 賴I 制二 Μ ^ P Si 亨 蛸七 Μ ^ Μ ^ Ρ鴻 〇 {Μ m i Β- 〇 ¢- 〇 ^〇 Φ- ο ν〇 r—^ Φ- 〇 圣 〇 S 硪态 ^ ? ? | -¾ X ^ ^ CQ ^ «π >^N & 今f ^ b ! π Α墩 ' g令 ^ ^ (N w (N Η ^ S -^ f 荽s ^ > N〇 ^ -S 1 S - s —家婵S U： 4 〇 汾 ϊ - ^ s 泛巴2 ^： § S —^ U：々· 〇 pf ^ & 2 〇 2 s H1 ^ ^ ^ 〇 ^ ^ n > )〇 ^ >< 2 +- 1 5 ^ S ^ •彡婵 Η~ 寸· 〇 衅S £贮 « s ^ ^ S ^ p t (N w Ο Φ'β 八 〇> ” <u Η- § « ^ 〇 ^ ^ X ^ S ^ 室11 謂 (N 〇〇 a 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（75 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇〇 s〇 # i ^ S 令 s 3 ^ ^ I ^ ^ °〇 〇 卜：〇< η τ^- 〇 刼 <W o -^3 ⑮ g 2 1 i d ^ ^ 〇〇 孟—一 ¢- ^ ^ ^ | ί 3^1 卜 Os — Os 〇 把 <u 〇 w ^3 ω rs i 1 1 5 l〇 、 〇 一 g； ^ cn S Μ * p VO ψ^* « ? -s ^ ^ ϊ 4 s 1 w 二 f ^ 1 s ^ g 2 寸 <N S3 .2 - X玉 X On wS ψ^4 / 1 ON »n 卜 cn t P CN S g 2 a ! ” ？ ΊΙ e S e ^ ^ P CN K iw g g $ <N 2 — s s 〇矣砵 ^ f 〇 〇 <°® «3 I寸·？ s 〇矣 ffi ®w § 〇 4® ^ $ π J S C矣 拽 {M 叫2 Ο ?Λ ο惻 叫p 婵 ^ ^ ^ ^ Z <^ a ^ cn 碟S X揉芝 u ^ y ^ ^ 4 p i f ^ s s ^令婵 蚪鳄墩§宕 ¢- ^ Φ c ^ 婵P 2蚪，您 & 1 P ^ ^ 巴S乙S、决2 碟S却5 i? s ^ ^ X V g S ^ ^ y τ： ^ 姨g ¢- 〇 S 〇 〇 χ ^ Η «ο f-^ ci /^S .^ ¢- 0 S ^ ^ 念芦； S I ^ X ^ ^ GQ 十 > 。^ (N w G ^壤 ^ S ^ <N w ^ u ^ *do K ^ § ^ § 2 rn έ； γλ S ^ φί e芝妙 v〇 寸 — fN w Ο 荽^ ^ > ^ >< iT) as os A dj cN 衅〇 〇 ^ 1 1 I S H" § ^ 〇 ο K ^ § ^ 1 Os A g y： g 叶寸.〇 H S £ 砌S' g 0 > r^ 八 <D ^ 0> H~ § ^0^5¾ 〇 a ^ ^ ^ 1 (N m m m ^Τ) m 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408635 A7 Β 五、發明說明（76 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇〇 ㈣ 咐s ^荽 1^4 鏺 w Φ 卸g 〇 g ^ ^ £ Ν,ο 〇N -J S $ S爹 g; ON m 3 ΦΙ 潆 樂 00 ^H 1—t vw/ s·^ i - 2, f X玉 l> wS rn S Si 喊 a ®M § cn Λ W $ <N·— s 〇矣 Se ^ Z X ^ ^ ^ Η Φ ^ ^ ^ ^ ® 〇 ^ g ^ ^ 每Ci七c c 效g 古 i- H ^ Z ^ ill e ^ ^ CQ ^ >< s A ®w w ^ <〇s 〆 寸 — <N d « S ^ > 八 d> H- ^； ο « s £ 椒S' g o > id X s m
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R1 15 非對掌異構物dia-(II) 20
R5 及非對掌異構物ent-dia-(II)之對掌異構物 -79-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（ R2\ /R3
在處理式（Π)產物之反應溶液時，可以視需要在高 產量下進行結晶，其可完全去除包含在粗反應溶液中的 少量（II)之立體異構物，在此方式下，可以在非常高純 度（>99.5%化學純度，〜100% de，>99% ee)下在2-3個 10 步驟從一般商業上可得到的起始物質製備式（Π)之1，3-胺基醇，同時可達到高整體產量，有時高於70%之理論 值。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 溶劑解離可經由多種不同方式進行： a)較宜進行解離的方式是使用1-4當量強酸，更宜是 15 甲磺酸或硫酸，在過量的低分子量醇中，更宜是曱醇， 在〇-60°C，更宜是15-40°C(表8，編號6-36)，在這些 情形下，從（C)之硼轉化成揮發性硼酸三烷酯，在特別 較佳的情形下成為揮發性硼酸三烷酯B(OCH3)3，與甲 醇共沸形成沸點是59°c之MeOH.B(〇Me)3其中在共沸 20 混合物含約 70%之 MeOH.B(〇Me)3 (M. Coutuder et al·， Tetrahedron Lett· 2001，42, 2285)，特別是當硼烷還原是 在特別較佳的溶劑例如曱苯或枯烯進行時，在完全解離 後I二由^加真空可以輕易地將蝴酸酯溶劑化物及過量曱 醇蒸餾去除，通式（II)之1，夂胺基醇是以質子化形式存 -80- 本纸張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210x297公釐^ ' 200408635 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（79) 在且因此通常有良好的水溶性，所以當水添加至甲苯或 枯烯蒸餾殘留物時，（II)之鹽在大部分情形下實質上定 量萃取至水相，甲苯及枯烯相於是去除大部分的反應副 產物，例如逆-Mannich產物及其還原產物，當含產物 5 時，隨後在水性酸性溶液中加入強鹼例如氫氧化鈉水溶 液，自由態1，3-胺基醇（II)沈澱並可輕易地分離，但 是，特別較佳是經由結晶一種其鹽而分離，而包含在粗 產物中的少量立體異構物保留在母液内，用於此結晶之 最適化陰離子及溶劑是決定於(II)中取代基R1至R5之 10 本質且因此必須獨立地測定各式（II)之1，3-胺基醇，例 如當R1 =鄰胺基苯基，R2=H，R3=2-吡啶基，R4=2-吡啶 基，R5=苯基，（II)之二鹽酸鹽之最適化結晶證明是從1-丁醇，得到的二鹽酸鹽是99.3-100% ee且化學純度是 99.1-99.9%，產量是74-84%之理論值，以使用的 15 Mannich 鹼（I)為基準（表 7，編號 19-29、31-35)，此結 晶可甚至補償使用的Mannich鹼(I)之非典型低對掌異構 性純度，在表7編號32之實例中，使用只有90.5% ee 之（I)，除此之外，分離的（II)之二鹽酸鹽產量是 76.8%，99.4%ee 及 99.7%化學純度。 20 b)或者是，（C)之溶劑解離可使用過量的強酸水溶液進 行，較宜是2-正常至濃縮的氫氯酸或甲磺酸水溶液，在 〇-l〇〇°C，較宜是〇-40°C，在蒸餾去除硼烷還原之有機 溶劑後進行，此處理在表9 (編號4-7、9-14及16-18)及 表10 (編號5-8)進行，在這些情形下，從（C)之硼轉化 -81- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200408635 A7 B7 五、發明說明（8〇 ) 成硼酸B(OH)3其只稍微溶解於水性酸性反應混合物， 特別是當冷卻至〇-l〇°C，且實質上結晶並可因此容易取 出，相反地，1，3-胺基醇是以質子化形式存在且因此通 常有好的水溶性，當含產物之水性酸性溶液中加入強驗 5 後，例如氫氧化鈉水溶液，去除硼酸後，自由態1，3-胺 基醇（II)沈澱且可容易取出，適當的典型方法是揭示在 實例23 (對應於表9，編號18)及24 (對應於表10，編 號5)，但是，如同在a)中的情形，較宜經由結晶其中一 種其鹽而分離（Π)，此可經由使含產物之水性酸性溶液 10 在合適的有機水不互溶性溶劑例如正丁醇中鹼化，自由 態1，3-胺基醇（II)實質上定量萃取至此有機相，其隨後 加熱並加入合適的水性酸例如濃氫氯酸，形成（II)之鹽 其在丁醇系溶液逐漸冷卻時結晶。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c)用於（C)之其他替代溶劑解離方法是加入過量的鹼金 15 屬氫氧化物或驗土金屬氫氧化物之溶液，隨後加熱至 30-100°C，較宜是50-70°C，自由態1，3-胺基醇（II)可隨 後用惰性有機溶劑萃取，使形成的驗金屬棚酸鹽或驗土 金屬硼酸鹽留在水相内，，適當的典型方法是揭示在實 例25 (對應於表10，編號3)。 20 d)用於（C)之其他替代溶劑解離方法是加入有機複合劑 (例如二乙撐三胺）其與硼形成強螯合複合物，較宜是在 下列形式使用此方法： 在惰性氣壓下，在溶劑解離反應器内先加入20-60 °C之曱醇，較宜是40-50°C，逐漸計量將在20-60°C且 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408635 Μ ___ Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（w) 較宜是40-50°C之較佳甲苯系還原混合物（含實質的（C) 及過量硼烷）添加至原先加入的甲醇内，完成計量加入 後，計量加入複合劑例如二^撐三胺並攪拌溶劑解離混 合物直到（C)溶劑解離而定量形成（π)，隨後在反應混合 5物中加入水，較宜在60_70°C，隨後將有機（曱苯系）相 從水相分離，並用水清洗，較宜在6〇_7〇°C，用水相去 除硼-胺螯合物及過量曱醇，式（Π)之胺基醇可經由已知 方法從曱苯系相分離，決定於取代基R1至R5之特定本 質，經由逐漸冷卻溫熱濃縮的甲苯溶液直接結晶也可能 10有利，但是，如同在a)之揭示，其也可能有利將(Π)轉 移至另一種更極性的溶劑，例如正丁烧，隨後結晶合適 的式（II)之鹽，例如鹽酸鹽。 e)用於(C)形成1，3-胺基醇(Π)之其他替代溶劑解離方法 是經由添加過氧化氫溶液之溶劑解離，此方法只有利用 15 於彼等產物（II)其不容易經由氧化，而且因為硼燒與部 份式（II)之哼唑硼烷及過氧化氫之反應可能式非常放 熱，處理方法a)及b)通常優於a)。 方法步驟4是使用相同的還原劑及在相同的反應情 形進行（還原劑之克分子當量、可以使用的溶劑、反靡、 20 溫度及時間、添加方法）且處理方法已經揭示在方法步 驟3。 下列特定特性適用於方法步驟4 : -式（III)之Mannich鹽通常明顯地比式（I)之自由熊 Mannich (I)更極性，Mannich鹽（111)在非極性溶劑（甲苯 -83- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） ' --
200408635 A7 B7 五、發明說明（82 或較小極性）之溶解性在大部分情形下不再足夠用於還 原劑之可存在的反應速率，用於還原Mannich鹽（III)之 較佳溶劑因此是相當極性的溶劑其中（III)有較佳的溶解 度，且特別較宜是四氫呋喃。 -在Mannich鹽（III)之特別較佳的抗衡離子Y、是對掌性 羧酸根或二羧酸根，這些抗衡離子Y*·通常不是完全惰 性於硼烷、硼烷複合物或活化的硼氫化物且本身經由使 用的還原劑逐漸地還原，此消耗必須列入考慮，適當地 增加還原劑之當量數。 10 如同方法步驟3之揭示，哼唑硼烷（C)形成為主要 的反應產物且隨後經由其中一種上述溶劑己離/處理步 驟轉化成所要的式（II)之1，3-胺基醇。 在表9中，舉例說明（S)-(+)-扁桃酸鹽（XVIII)(式 (III)化合物其中R1 =鄰胺基苯基，R2=H，R3=2-吡啶基， 15 R4=2-吡啶基，R5=Ph)非對掌選擇性羰基還原成1，3-胺 基醇（XIX)之結果： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
1) BH3-Me2S, THF 2) HCI -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（83
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(XIX) dia-(XIX) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200408635 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明說明（84 ) ，％蓉 uiij 右 3 w 1 S ^ # # ^ Φ Φ w T3 d -d d 〇 A^ 〇 IF—H 匕 O Λ^ 00 Os i〇 /^N /^\ g >< # s >< ^ 00 ά s ^ 〇： ^ ^ X ^ ^ V ^ ί « ils 姑—落 ON CN a\ r- (N cn 寸 寸· W ^ 1 φ ^〇 <N 容 Ό in q ^ v喊已 .33 ^ S： & s ★ vn a\ ★ 00 / ON (N cp C^* On (N MD r^ rn ON 1—4 ^r od Os Cn as 寸· Cn / ON rn Cr{ »r； 〇s KJ 喊 —Μ g I ^ s 1 Z ^ s Π 赛s σ妥 X ^ 2^ 4- S 1 ^ It 1 ? 歡〇 業匕 貪 X ®w 〇 4® $。· 2 s c s u ^ _ E 舍 P穹 -^ P七 X ^ 十 q 伽 I ㈣二 鴻七 〇 b ^ % P穹 τ r 啻 鴻七 CJ鴻 b ^ d岔 鸹七 如1二 (N 亨 (¾ ^ 叫— P螬 〇細 制？；· 叫— P鴻 °躺 效 f « ^ o Ci u. ^ 卜o Ci £ « H O s ^ 卜o c^ &妥 a « H 〇 0/ ffi -W O^ fc ; X ^ 〇〇 X « Η ι〇 oo £ # h in oo I ίί I i - i S f 〇令 tn ^缴 P vn 令一 $ f 〇令 寸· ^ O ^ o 9 O ^n m Q壤 s令 〇· o »Ti 一 ¥ A墩A e Φ漩 ^ « ^ Φ A ·〇 m — ^ V ^ Φ ο. 〇 m — ^ ^ ^ ^ « 5 irJ ulS) ^ H~ H- M~ M~ 岭 ^ ^ ^ 吨s 吨s H~ S 吨s « S 气g 冰g 气s 祧式 n ^ 斯N〇 地1 :· 砌—· Tf '―' r> 0\ ON On ^r\ (N Os in CN ON CN S <〇 <N OS —〇\ ^ \〇 —〇 ΓΠ ν〇 1·—t Os cn ^ —〇i rn \6 F—I 〇s Os 04 Ό 卜 oo Q\ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） —从一 200408635 A7 B7 五、發明說明（85 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
®w ^ S $ S S g Ϊ ^ ^ ^ «^ # φ w 黎 -d ® o f—< oo o ^•H O A^ 〇 饀 T3 ® 躁 o 匕 ^ 4° I g i ^ ^ ?2 ϊ S s ^ - w m ®w J 〇 ^ si ^ac ^ ffi 幾4 W g 寸· 00 cn 〇 ^o* 1—< 寸· 00 r<i % l> 寸· CO N X T 3 Φ ^ ^ B? &|5 ^ -£ 寸 ν〇 S 寸 rn v〇 as VO cn v〇 Os Os <r\ «—h <5 Os rri ON 00 <T) CN vd Os l> <p rn VO OS <N (r\ 66 v〇 8) 喊 S采 1 E ffi ^ 之S <N w sS *7 <N G古 ffi ^ 古: G砌 % ffi ; 〇 ^ X $ q 2 S S 2 X ^ s^/ y ^ 5 ^ ¥ 朱〇 G辦& Sit S® % {μ ^ 2 2 b («Η 伽 Z ^ <N Μ ®ί ρ ώ d ^ ^ m ^ ?M -{： i 制CN d啻 賴七 ㈣（N d ^ Μ ^ p is °婵 賴七 W ^ 3 5 °〇 ^ 拽七 Μ ζ Ο ^ ο («Η 賴七 {Μ ^ 〇 ^ b躺 婵 X # Η ^ 00 χ ^ h »〇 00 £ ^ H 〇 £ ^ h 〇 X ^ H ^ £ ^ 卜《〇 oo X ^ ^ to oo £ « η w 00 古· Η 〇 S/ ^ ^ f S _啻 -¾ S w廢 Θ類 e Φ P 〇 m 一 S f q令 rn r^> 激 ^ Φ P o 寸一 ^ V P 〇 寸 — if w φ P o 寸 I~t e令 P o A槊 6 Φ 9 o ΓΛ — Α激 S令 9 ο 寸 — 3令 P 〇 m — ^ Η- ^ ^ ^ I ^ ^ J Hr 琳g 〇\ u^ rn ^sd 一 CJn 祧8 Os cn ^O ^ Os H* ^ <υ H- 祧s 00 ir> Tf VO· 卜 os -H K〇 —On M~ (u « K ^ v〇 ^ 〇\ <u —Ό· —CTs CN ^6 ^ri as Ο - rj m 寸 <〇 ^o 卜 OO 。荽 1T 错令w?si^¥4>^VE:^iKXIX)^e ° (υ):ww 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（86) 將Manmch鹼定量轉化成鹽（XVIII)之成份是用3.0 當量之還原劑達成（表9，編號8-11、16及18)，雖然在 曱苯中幾乎沒有達成任何轉化成（XIX)(表9，編號1)， 在THF中實質上完全轉化（表9，編號2-18)，在羰基還 5 原之情形下，非對掌選擇性（(XIX)/dia-(XIX)之比例）達 到96.8:3.2(表9，編號4及18)，（XIX)之分離產量是 78-83%之理論值，且這些產物也含34%之非對掌異構 物dia-(XIX)及幾乎2%之對掌異構物（XIX)(表9，編號 9及18)，因為在此情形下類似於方法步驟3a)沒有（XIX) 10 二鹽酸鹽之結晶步驟，包括二鹽酸鹽之結晶，得到的純 對掌異構性及非對掌異構性的胺醇(XIX) (>99% ee、 >99% de、>99%化學純度）之產量是70-75%理論值，以 使用的扁桃酸鹽（XVIII)為基準。 在表10中，舉例說明（+)-二特戊醯基酒石酸鹽（XII) 15 (式（III)化合物其中RU鄰硝基苯基，R2=2-吡啶基， R3=H，R4=2-吡啶基，R5二Ph且HY*=(+)-二特戊醯基酒 石酸）非對掌選擇性羰基還原成1，3-胺基醇（XIX)之結 果 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x 297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 8 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（Μ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 01 Ϋ Μ φι 5 ϊί 〇· $ m g< ^ % % « S S w CJ ^ χ Μ ®W 咏 >< 2 立3 V泛 m π 2 ? ε 〇 # 1 V U 昶荽€ e耱嗡 A ^ ^ ^ X .. VO 寸 S R - £ # w w >< ^ Ϊ ^ ^ ^ V φ| ^ ^ in ^ *-3 ^ ^ ^ R ί 巴f 乂 _ $ i s ^ V r Si ^ *1 w Φ 5荽 *4〇 P鹌# 杳^啕 • ϋί ML 5 “凝 g 〇 6 〇2 贫CN s ^ w »n 寸 Ό s； E ^ νψ s νϋ 古： o 姊g 4 ^ χ o ^ 〇^ - err Ρ啻 ό 〇 cn cn d舍 賴七 (叫CO 1 1 • · · ♦ . ^ 5 ^ S ^ 廢 g β S Φ 古乂 ? έ 2 ^ ^ h a ^ 古 § s — H ^ ! *5 ! 簽麵1 ^ ^ έ ^ 嵴φ總铢 ®w χ <°® ^ 5 S ®W -P Φ( χ 4® ^ 4® cq 〇 ω ^ 5 0 cS S CO (U1 2 ♦! ^ 4® 伞 來 •Β- 〇 4^ ink 'Ξ · ·> s S Ϊ >< ^ η 荽喵# 00 S ^ N〇 ^ ^ b 2s啦^ > ^ ^ ^ ίφ *2 °. ^ g « S 礙 s s 1 二键？ 5 遂 >< ；^s 5 ^ § w « s CO S 〇· x〇 s璣i S ^ > <QH 逄 匕W X： •«^ Hr ·| °. « § 2 # S 謂 — (N m 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） -污Ο - 200408635 A7 B7 五、發明說明（89 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 01 < 〇〇 od oo ^ ^ ί 1 Η W CJ ®W ^ ^ >W _ a ®w ^ ? i—^ V—^ · — w 〇6 匕 ο ^ pi CO ^ K s <(〇 W Cj ^ # 〇3 M ^ ^ 1 ? 1« 5荽 ix φ ^ ^ >< ^ ^ S β， 5 一凝 ^ g X CN C2 00 si R! 莫 ^ S 赛 ^ ^ 〇 〇 ^ * ^ ^ ^ -ff m Kffi 紫壤！ $ 2 c p阳：|五姝 V 您 令 七 1〇 ··〜·· Η ^ rn ?i 廢ά β㈣ 令 § _ («Η ^ ώ ^ °〇 Φ 姨 % g 古： « § S r"H 卜 ^： m ^ ^ . -C w <°® 1 啤屮2 a § _ CQ ^ qS1 s _ ^ 4® m C ♦1 跑> 备-S采 s έ Μ~ 荽·© # 辦1 o 一 5 ·® ^ >< 5 ^ ^ i 1 s 5 I 00 S °. x〇 三镄t e s > ^ ^ <叶.1 2哳S 骧 寸 f , 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 一 200408635 A7 B7 五、發明說明（9〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 01< K!恕 Μ ^ _家冢 容 〇 Ζ m SS Si I 5 ? s ♦1 砩 g A t ^ 2 I 2矣 2 ε u ^ oi CO # κ | Φ V u 瘐# ^ ^ ^ X e #嘁 X ? | ^ ^ 2 f^H · S S 令 X ^ ^ X ^ # s e _ •iii ^^抵 5 "潑 R e g si CJ »〇 & 〇〇 <N N/ CN 矣 gftlt ^ S蟛 糾 ^ 〇 5WJ 太古.Φ C 2： ^ 沄祀；l^u裝 ^ ^ ^ φ 5 O ^ ^ J ^ ^ | ^ ^ ^ Se 令 § .· “ i# 6 3S ^ Φ _ -6 ^ ^ ^ ο Φ 姨 Φ： ^ £ —Γ1^ ^ | ^ m ^ 綦3銮 %f . λ :":Φΐ ·| ® <°® i 势+ s a 00 s ®w 士岑® § ίβ C/0 ¢^1 /^' s ®w i <ft® QQ S 如 齋 •fair 'Ξ ·- 5 I ^ 6 ® η 蓉*®斯 ^ ΌΠ ^ β S邂鸳 (N S ^織专 G *« S > ^ ^ & W XJ ^ Η- -1 q批I 2 s ON S G邻s > -^ & w Λ Η- ·| 〇 « 1 2锹s VO 卜 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
200408635 A7 B7 五、發明說明（91 wilwwo/ois
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(¥# ss^s-ffiH s %re6^lpc§s e.s<N(II>x)^e·^ oi ϊ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（93 ) 使用在丁醇/水中的氫硼化鈉導致只有少量所要的 產物（XIX)(表10，編號1)，雖然此轉化較宜使用在催 化量的四級銨鹽存在之在乙醇中的氫硼化鈉，非對掌異 構選擇性只有非常低（表10，編號2)，當使用硼烷-二曱 5 硫複合物作為還原劑時，在THF中達到極佳的轉化及 非對掌異構選擇性（表9，編號5-9)，而在曱基第三丁基 醚中無反應（表9，編號4)，中間物（C)溶劑解離後的粗 反應混合物中，（XIX)對dia-(XIX)之比例（羰基還原之非 對掌異構選擇性）達到98:2(表10，編號9)，在分離的 10 產物（XIX)(產量84-89%理論值，以使用的鹽（XII)為基 準），非對掌異構物比例達99.2:0.8且對掌異構性純度 是95.2% ee,雖然使用的Manmch鹽（XII)之光學純度只 有93.2%ee,其只是中等對於四成份偶合，且雖然處理 步驟沒有包括（XIX)之二鹽酸鹽從丁醇之結晶步驟（表 15 10，編號9)。關於化學純度，除了 dia-(XIX)可經由 HPLC偵測外，沒有UV-活化的雜質，且根據HPLC測 試法（以（XIX)之純化參考標準品為基準）分離產物的 (XIX)含量是 97.9%。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 本發明使得式（I)、（II)及（III)化合物可在高立體選 20 擇性之高產量下從便宜或非常容易製備之非對掌性、商 業化供應的反應物（IV)、（V)及（VI)使用便宜、容易獲得 的輔劑（VII)及從技術觀點很容易實現的溫和反應情形經 由短暫的路徑襲備，本發明揭示的方法因此特別合適供 工業製造光學活性之式⑴及（II)化合物。 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200408635 A7
下列圖示提供根據本發明方法之綜觀：
HY 方法步驟1 ’
N 〇 (VII) (Ill) 方法步驟2
方法步驟4 (I)— 方法步驟3 ^n-Rh oh
15 經濟部智慧財產局員K消費合作社印製 20 上述表及舉例反應含總數162個實例，其說明根據 本發明方法反應參數之多種可能變化，這些記錄在表中 的162個實例，特別代表性的步驟已經詳細說明，這此 步驟式根據本發明方法之較佳具體實施例，但是，其不 能以任何方式限制本發明之主題事宜。 /在下列實例中，說明的方法、處理方式及步驟是必 須知道以便能沒有問題地複製或證實本發明之主題事宜 且是用於說明根據本發明之方法步驟而不能限制本發明 之主題事宜。 實例1 -96-
200408635 A7 _____B7 五、發明說明（95 ) 經由用㈠樟腦醯氯衍生化，測定通式⑴的Manmch鹼或 通式（III)的Mannich鹽之對掌異構性過量其中rL鄰硝 基苯基，R2=2-吡啶基，R3==h，R4二2-吡啶基，R5=苯基且 HY*=(S)-(+)-扁桃酸 5 將1 〇宅克在標題中說明的Mannich驗（I)或其鹽（III) 秤重裝入10毫升定量瓶内並與200毫克㈠樟腦醯氯混 合，加入1毫升三乙胺並使用約9毫升乙腈（HPLC等級) 將混合物调整至確貫為1 〇毫升，混合物在3 0秒内容解 在超音波池内，將1毫升原先是淡黃色的溶液轉移至 10 HPLC小瓶内，經10分鐘延遲時間後，將8.〇微升注射 至 Machery-Nagel CC 250 毫米 X 4 毫米 Nucleosil 100-5 Cl8/5微米HD HPLC管柱，在1.00毫升/分鐘之流速下 用含下列兩種流洗液之線性梯度流洗： 流洗液1 :水/乙腈/三氟醋酸=900/100/1.00 15 流洗液2 :水/乙腈/三氟醋酸= 100/900/0.75 在下列梯度變數： 時間（分鐘） 0 2 22 26 27 流洗液1(體積％) 75 75 35 35 75 流洗液2(體積％) 25 25 65 65 25 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在254毫微米進行偵測，衍生化產物是在下列滯留 時間流洗： 通式（IXA)之對應醯胺（得自⑴之不要的對掌異構物）： 20 19.59 分鐘 通式（IX)之醯胺（得自⑴之所要的對掌異構物）·· 20.50分 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200408635 A7 B7 五、發明說明（96) 鐘 得自（I)之反-非對掌異構物之醯胺：23.12分鐘 付自（I)-對辜異構物之反-非對掌異構物之酿胺：24.09 分鐘 5也觀察到在滯留時間20.01分鐘的峰，其係得自衍生化 成份。 藉助下列層析圖測定對掌異構性過量（丨）：（Ιχ)及 (ΙΧΑ)之波峰面積總和是設定為1 〇〇%，計算（lx)及（πa) 之部份（例如（ΙΧ)=97·0%，（ΙΧΑ)=3.0%)，（ΙΧΑ)之部份從 10 (IX)之部份扣除。 在指定之實例中，自由態Mamiich鹼⑴或Manmch 鹽（III)之Mannich鹼（I)其對掌異構性純度是94.0% ee。 實例2 經由用特戊醯氯衍生化，測定通式⑴的Manmch鹼或通 15 式（1][1)的Mannich鹽之對掌異構性過量其中=鄰硝基 笨基，R2=2-吡啶基，R3=H，R4=2-吡啶基，R5=苯基且 HY*=(S)-(+)-扁桃酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在2毫升HPLC小瓶内，將1毫克在標題中說明的 Manmch驗(I)或其鹽（ill)溶解在2〇微升特戊i氣、1〇〇 20 微升三乙胺及500微升乙腈（HPLC等級），精確時5分 鐘後，經由加入500微升水使反應停止，立即用隔板將 小瓶密封，放在HPLC儀器之自動取樣器，經1 〇分鐘 延遲日t間後，將5微升注射至Merck Darmstadt 250毫 米X 4毫米5微米CHIRADEX管柱（仏Cyclodextrm)(購 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408635 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（97 ) 買編號1.51333.0001，筒編號971324)，在1.00毫升/分 鐘之相同流速下用下列流洗液混合物流洗： 流洗液1 :在醋酸中的1%三乙胺（pH 4.1) 流洗液2 : 100%乙腈 5 流洗液1:流洗液2=82.5:17.5 在254毫微米偵測。 圖1顯示從含在標題中說明的取代基且對掌異構性 純度是95.3% ee之通式（I)之Mannich驗開始之典型層 析圖。 10 圖2顯示從含在標題中說明的取代基之通式（I)之對 應外消旋性Mannich驗之層析圖。 實例3 用1莫耳％之對甲苯磺酸經由三成份偶合之催化，製備 自由態外消旋性Mamiich驗rac.-(I) [R1 =鄰确基苯基， 15 R2=2-吡啶基，R3=H，R4=2-吡啶基，R5=苯基] 將70毫升無水乙醇、5.91克（30毫莫耳）之1-苯基-2-(吡啶-2-基）乙酮、3.53克（37.5毫莫耳）之2-胺基吡 啶、5.44克（36.0毫莫耳）之2-硝基苯甲醛及57毫克 (0.30毫莫耳）之4-甲苯續酸單水合物在氮氣壓下依序加 20 入配備精密玻璃攪拌器之250毫升四頸燒瓶，將溶記載 25°C之氮氣壓下攪拌，經約18小時後，產物rac.-(I)開 始沈澱，此時，TLC (正庚烷/EtOAc)顯示轉化約40%， 總共經96小時後，薄層層析（TLC)顯示實質上定量轉 化，將沈澱物吸氣過濾，用母液清洗後用10毫升乙醇 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
200408635 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（98 ) 清洗，並在30°c之減壓下乾燥，得到11.9克（28.0毫莫 耳；93.2%之理論值）之黃色晶體，iHNMR圖譜 (CDC13，溶解後立即測試）之積分顯示所要的化合物對 反-非對掌異構物之比例是97:3。 5 實例4 rac.-(I)與特戊醯氯在丙S同中反應得到酿胺rac.-(IX) [RU鄰硝基苯基，R2=2-吡啶基，R3二H，R4=2-吡啶基， 苯基，Rz弟二丁基] 在500毫升四頸燒瓶中，在0°C及氮氣壓下先加入 10 從實例3之15.02克（35.4毫莫耳）外消旋性Mannich鹼 i*ac.-(I)，然後在内部溫度冷卻至0°C下加入90毫升丙 酮，隨後從兩個添加漏斗同時計量加入6.44克（53.3毫 莫耳）特戊醯氯及13.82克（106.9毫莫耳）二異丙基乙基 胺，在〇它攪拌3小時後，11?1^分析顯示95.9%所要 15 的rac.-(IX)、1.1%對應的反-非對掌異構物及1.9%未轉 化的rac.-(I)，在減壓下蒸餾去除40毫升丙酮（浴溫<35 °C)，在殘留物中加入200毫升水後在内部溫度是0°C下 攪拌2小時，吸氣將沈澱物過濾，在濾紙上用20毫升 冰冷的醋酸乙酯清洗後在40°C之減壓下乾燥，得到 20 16.4克（32.2毫莫耳，91%之理論值）之淡黃色晶狀固 體，熔點162°C，HPLC純度是99.4%。 實例5 在丙酮中使用（S)-(+)-扁桃酸，rac.-(I)之典型光學解離 [Rk鄰硝基苯基，R2=2-吡啶基，R3=H，R4=2-吡啶基， -100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200408635 A7 B7 五、發明說明（99) R5=苯基] 將6毫升丙酮添加至從實例3之503.9毫克（1.19毫 莫耳）rac.-(I)及359.0毫克（2.36毫莫耳，1.98當量）之 (SH+)-扁桃酸，將反應混合物在緊密封住之燒瓶内在 5 25°C用機械攪拌2〇小時，吸氣將沈澱物過濾並在減壓 下乾燥，得到446毫克（0.773毫莫耳）之對應的扁桃酸 鹽（III)，其根據士 NMR含比例是1:1.00之Mannich鹼 (I)及扁桃酸，用㈠樟腦醯氯將樣品衍生化且隨後根據實 例1之HPLC分析顯示醯胺（IXA)對醯胺（IX)之比例是 10 5.0對95.0，在扁桃酸鹽（ΙΠ)中的Mannich鹼⑴之對掌 異構性過量因此是90% ee。 實例6 在丙酮中使用（L)-(-)-蘋果酸，rac.-(I)之典型光學解離 [RU鄰硝基苯基，R2=2-吡啶基，R3=H，R4=2-吡啶基， 翻 15 R5=笨基] 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 將6毫升丙酮添加至從實例3之504.2毫克（M9毫 莫耳)rac.-(I)及161.5毫克（1.20毫莫耳，1.01當量）之L-(+)-蘋果酸，將反應混合物在緊密封住之燒瓶内在25°C 用機械攪拌20小時，吸氣將沈澱物過濾並在減壓下乾 2〇 燥，得到400毫克（0.716毫莫耳）之對應的蘋果酸鹽 (III)，其根據4 NMR含比例是1··1·〇4之Mannich鹼（I) 及蘋果酸，用㈠樟腦醯氣將樣品衍生化且隨後根據實例 1之HPLC分析顯示醯胺（IXA)對醯胺（IX)之比例是2.4 對97.6，在蘋果酸鹽（III)中的Mannich鹼（I)之對掌異構 -101- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（ioo ) 性過量因此是95.2% ee。 實例7 在丙酮中使用㈠-二-〇，〇’-特戊醯基-D-酒石酸，rac.-(I) 之典型光學解離[Rk鄰硝基苯基，吡啶基，R3=H， 5 R4=2-吡啶基，R5=苯基] 將6毫升丙酮添加至從實例3之506.2毫克（1.19毫 莫耳）mc.-(I)及379.2毫克（1.19毫莫耳，1.00當量）之（-)-DPTA，將反應混合物在緊密封住之燒瓶内在25°C用 機械攪拌20小時，吸氣將沈澱物過濾並在減壓下乾 10 燥，得到557毫克之對應的DPTA鹽（III)，其根據iH NMR含比例是1:0.57之Mannich鹼⑴及DPTA，用㈠ 樟腦醯氯將樣品衍生化且隨後根據實例1之HPLC分析 顯示醯胺（IXA)對醯胺（IX)之比例是97.6對2.4，在 DPTA鹽（III)中的Mannich鹼⑴之對掌異構性過量因此 15 是 95.2% ee 〇 實例8 在乙醇中使用（SH+)-扁桃酸，嘗試rac.-(I)之典型光學 解離[Rk鄰硝基苯基，R2=2-吡啶基，R3=H，R4=2-吡啶 基，R5=苯基] 20 將6毫升乙醇添加至從實例3之500亳克（1.18毫 莫耳）rac·-⑴及358.5毫克（2.36毫莫耳，2.00當量）之 (SH+)-扁桃酸，將反應混合物在緊密封住之燒瓶内在 20-25°C用機械攪拌18小時，吸氣將沈澱物過濾，用少 量乙醇清洗並在減壓下乾燥，得到590毫克（1.02毫莫 -102- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11 、綿 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 200408635 A7 B7 五、發明說明 101 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 耳）之對應的扁桃酸鹽（III)，根據實例1之HPLC分析顯 示醯胺（IXA)對醯胺（IX)之比例是47.9對52.1，在扁桃 酸鹽（III)中的Mannich驗（I)之對掌異構性過量因此是只 有 4% ee。 實例9 從搭（IV)及胺（V)合成亞胺（X) [RL鄰硝基苯基，r2=2-口比 σ定基] 將50毫升甲苯添加至9.97克（106毫莫耳）的 基吡啶、15.12克（100毫莫耳）的2-硝基笨曱醛及19〇 3 毫克（1毫莫耳）的4-甲苯磺酸單水合物，並將反應％人 物在氮氣壓下加熱迴流1小時且同時在水分離器上# 苯/水共沸物共沸蒸餾去除，然後使混合物冷卻i $ % 且對應的亞胺（X)其中Rk鄰硝基苯基， 晶出來，吸氣將產物過濾並在減壓下乾燥，得到 克（80毫莫耳，80%之理論值）之黃色晶體，根據ιΗ·NMR(300 MHz，CDCI3，溶解後立即測量），8〇(y之產 物是亞胺（X) [δ二7.24 (m，1H)，7.38 (d，1H)，7.63 (td 1H) 7·70·7.83 (m，2H)，8.06 (dd，1H)，8.36 (dd，1H) r 〇 ’ 1H)，10.28 (s，1H)]且各10%是反應物2-胺基吼σ定及2 一基苯曱醛，IR (ΚΒγ)·』=1513 (s)，1435 (m)，1352 (m) 1339 ⑷，788 (m)公分-1，MS (DCI): C12H9N3〇2 (m^27) m/z=228 (100%, M+H+) 〇 ’ 實例10 從醛（IV)及胺（V)合成胺醛（XI) [R1二鄰硝基笨基， -103- 裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408635 A 7 B7 五、發明說明（l〇2) 咐啶基] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氮氣壓下將9.97克（106毫莫耳）的2-胺基吡啶及 15.12克（100毫莫耳）的2-硝基苯曱醛溶解在配備精密玻 璃攪拌器、溫度計、水分離器及迴流冷凝管之250毫升 5 四頸燒瓶之53亳升二氯曱烷内，且内部溫度下降至12 T：，加入1.5克強酸性離子交換劑（Amberlite IR 120， Merck)並將反應混合物在75°C之浴溫迴流加熱，在水 分離器中收集約1.5毫升水（理論值：1.8毫升從反應加 上0.8毫升從離子交換劑），晶5.5小時後，不再觀察到 10 水分離，當攪拌器關閉後，在沈澱的離子交換樹脂上可 觀察到幾乎不比原先反應物更深色的澄清溶液，在室溫 放置過夜，大量的黃色晶體沈澱，將懸浮液加熱至迴流 並加入足量的二氯曱烷（約100毫升）調整晶體在加熱沸 騰下剛好完全溶解，將此批次經由濾紙熱過濾以便去除 15 離子交換劑，將過濾液與250毫升甲苯混合並在40°c 浴溫及減壓下將二氯甲烷蒸發（開始：400毫巴，結束： 100毫巴），濃縮朝向結束時，淡黃色固體沈澱出來，改 進真空至15毫巴後去除2/3曱笨，將懸浮液密封儲存 在約的冰箱過夜，其完成產物之結晶，吸氣將固體 20 過濾，用20毫升冷曱苯清洗並在40°C之減壓下乾燥， 得到14.50克（45.1毫莫耳，45.1 %之理論值）之淡黃色固 體，熔點134-135°C，從甲笨再結晶後，熔點140-142 °C , ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6):6-6.53 (tm? 2H)? 6.58 (d，2H)，7.20 (d，2H)，7.30-7.44 (m，3H)，7.53 (td， -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408635 A7 B7 _ 五、發明說明（l〇3 ) 1H)，7·67 (td，1H)，7.78 (dt，1H)，7.88 (d，1H)，7.94 (m， 2H)，IR (KBr)w=3227 (m)5 3074 (m)及 3020 (m)，1599 (s)5 1576 (m)，1532 (s)，1459 (m)，1435 (s)，1320 (m)5 1149 (m)，771 (m)公分-1，MS (DCI): CnH15N502 5 (M=321)，m/z=228.1 (100%，M+H+-胺基吡啶).，94.8 (胺 基吡啶）。 實例11 從式（III)之Mannich鹽釋放Mannich驗（I)之水性母液回 收（S)-(+)-扁桃酸[Rk鄰硝基苯基，R2=2-吡啶基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 10 R3=h，R4=2-吡啶基，R5=苯基，HY*=(SH+)-扁桃酸] 含標題中說明的取代基之Mannich鹼（I)從256.5克 (445.0毫莫耳）對應的Mannich鹽（III)在1280毫升水及 128毫升乙醇使用222.0毫升2當量濃度氫氧化那溶液 (444.0毫莫耳）在pH-stat8.5釋出，吸氣過濾，用3x150 15毫升水清洗並在減壓下乾燥後得到188.52克（I) (444.1 宅莫耳，88.8%之理論值），將先前在室溫放置5天之黃 色水性母液(pH 7.62)先用2x250毫升甲基第三丁基醚清 洗，然後用250毫升醋酸乙酯清洗，上述清洗層全部是 明顯的黃色，在減壓下濃縮至乾後含〇·21克、〇〇6克 20及〇·04克殘留物，且全部丟棄，將現在只有非常淡黃 色的水性母液(ρΗ 7.83)用12毫升37%氫氣酸調整扁桃 酸之pKa值（ρΗ 3 ·85)(校正的玻璃電極），溶液變成渾 濁，但是沒有扁桃酸沈澱出來，用5〇〇毫升醋酸乙酯進 行萃取，在減壓下濃縮至乾後，此’’萃取液1，，含14 1 〇 -105- -------— 本紙張尺度適时國國^i"^CNS)A4規格（210x297公釐)〜 -- 200408635 A7 B7 五、發明說明（104 ) Μ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 克（92.67毫莫耳，20.8%之理論值）之殘留物，然後將19 毫升37%氫氯酸在攪拌下逐滴添加至水層，其導致pH 從4.2下降至2.44且再度渾濁，用500毫升醋酸乙醋進 行萃取，在減壓下濃縮至乾後，此”萃取液2”含29.57 5 克（194.35毫莫耳，43.7%之理論值）之殘留物，將18.5 毫升37%氫氯酸在攪拌下逐滴添加至水層，其導致pH 從2.99下降至1.08，用500毫升醋酸乙酯進行萃取， 在減壓下濃縮至乾後，此”萃取液3”含12.62克（82.94 毫莫耳，18.5%之理論值）之殘留物，用500毫升醋酸乙 10 酯再度萃取水層（pH 1.4)，在減壓下濃縮至乾後，此”萃 取液4”含3.71克（24·38毫莫耳，5.5%之理論值）之殘留 物，全部四個殘留物（萃取液1至4)之熔點（DSC測量） 是從 133.2°C 至 133.5°C，根據1H NMR 光譜（400 MHz， DMS〇-d6)，全部四個殘留物含高純度之扁桃酸，用在 15 乙醚中的重氮甲烷溶液將各殘留物之樣品衍生化成曱 酯，且使用對掌性相的毛細管柱[50米X 0.25毫米ID 熔融矽膠毛細管柱塗覆0·25微米Lipodex-E (序號 723369，管柱編號20174-32)經由GC分析測定對掌異 構性過量，爐溫：115°C等溫，注射器：200°C，偵測 20 器：220°C，流速：2.0毫升之He/分鐘，分流：1:100， (S)-(+)-扁桃酸（曱酯）之滯留時間是24.73分鐘，使用外 消旋比較樣品測定（RH-)-扁桃酸（曱酯）之滯留時間是 25.90分鐘，沒有一個殘留物（萃取液1至4)可偵測出 (R)-㈠-扁桃酸，因此總共60.0克（394.35毫莫耳， -106- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（105 88.6%之理論值）之（SH+)-扁桃酸在100% ee回收。 為了在工業規模下回收（SH+)-扁桃酸，可能連續 萃取水性母液，例如在逆流方式下用例如醋酸乙酯進 行，連續加入37%氫氯酸使pH保持在從2.5至1.0之 5 範圍。 實例12 合成及分離主成份是式（C)之啐唑硼烷混合物[RU鄰硝 基苯基，R2=2-吡啶基，R3=H，R4=2-吡啶基，R5=苯基] 在配備精密玻璃攪拌器、内部溫度計及隔板的250 10 毫升四頸燒瓶中，將6.37克（15毫莫耳）之Mannich鹼（I) [R =鄰硝基苯基，R =2-p比17定基，R3=H，R =2-^比σ定基， R5=苯基]在75毫升曱苯之懸浮液用冰浴冷卻至内部溫 度是+ lt：，在2分鐘内，經由注射真加入4.47毫升（45 毫莫耳，3.0當量）硼烷-二甲硫（95%在二甲硫），其導致 15 最大内部溫度上升+3°C，將冷卻浴移開並在15分鐘内 將懸浮液加熱至+ 18艺，將淡黃色懸浮液在此溫度激烈 攪拌45分鐘。 懸浮液之HPLC分析[注射8.0微升在乙腈的溶液至 250x4毫米不銹鋼管柱Nucleosil 100-5 C18, 5微米，流 20 速1.0毫升/分鐘，在2 5 4毫微米偵測，流洗液A :水 (900毫升）/乙腈（100毫升）/三氟醋酸（1.00毫升），流洗 液B :水（100毫升）/乙腈（900毫升）/三氟醋酸（0.75毫 升），用線性梯度流洗：0-2分鐘（75%A，25%B)，22-26 分鐘（35%A，65%B)，27分鐘（75%A，25%B)]顯示全部只 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 裝 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200408635 A7 B7 五、發明說明（1〇6) 有2%的Mannich鹼（I)反應（⑴及逆-Mannich產物在管柱 上形成在trei 3-4分鐘得到有肩部之寬廣波峰），除了曱 苯波峰（tret 20.8分鐘）以外，偵測到數個小波峰及3%之 1，3-胺基醇（II) (tret 12.4分鐘）、兩個相當長滯留時間的 5 波峰（“波峰1” tret 25.5分鐘，“波峰2” trei 28.6分鐘）， 其總波峰面積是全部波峰（除了甲苯以外）之93%，在這 兩個波峰之間，沒有再度到達基線（停留在高原），其表 示在管柱中將化合物”波峰1”轉化成化合物”波峰2”。 將懸浮液冷卻至+5°C並愧速予5毫升水混合，然後 10 在室溫攪拌5分鐘，晶懸浮液經由Biichner漏斗過濾， 將非常淡黃色的固體用甲苯(2x10毫升）清洗並在+45°C /150毫巴及氮氣壓下乾燥，得到6.22克（14.26毫莫 耳，以式（C)為基準，95%之理論值）無色粉末。 在DSC，此粉末在104.6°C顯示弱吸熱峰（-9.5焦耳/ 15 克）及在166.8°C(在157°C開始）有非常強烈的放熱（1718 焦耳/克）分解峰。 對於”波峰1”，. HPLC-MS (API正離子）得到M+H+: m/z=437.3，其對應於式（C)之簡式C25H2]BN403 (分子量 436.28)，對於”波峰2”，偵測到下列質量峰： 20 m/z=488.3、449.2 及 439.3，此可能是 1，3-胺基醇（II)之 硼酸加成物[C25H22N4〇3xH3B03，分子量488.3]，硼酸 及胺基醇（II)是哼唑硼烷（C)在水性酸性介質中的預期水 解產物。 最後，在+20°C之過量曱醇中，用3.0當量甲磺酸 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）
200408635 A7 B7 五、發明說明（107 將無色粉末（C)之樣品溶劑解離，反應混合物之HPLC 分析顯示”波峰1”及”波峰2”實質上消失（<1%)，同時持 續成長胺基醇（II) (94%)及其對掌異構物d]ia-(II) (tret8.2 分鐘，4%)之峰，類似於實例19之處理，在75%理論 5 值之產量下得到純胺基醇（II)之二鹽酸鹽（100% ee， 99.5% de) 〇 實例13 在室溫經由動態光學解離之四成份偶合，合成式（III)之 光學活性Mannich鹽[Rk鄰硝基苯基，R2=2-吡啶基， 10 R3=H，R4=2-吡啶基，R5=苯基]，監視隨著時間之ee變 化（表1)，使用（+)-二特戊醯基酒石酸作為對掌性輔劑 [HY*=(+)-DPTA]及乙醇作為溶劑（表2，編號5) 在攪拌下將60毫升乙醇（用曱笨變性）先加入配備精 密玻璃攪拌器、氮氣入口及氣泡計數之100毫升三頸圓 15 底燒瓶，依序加入4.63克（23.5毫莫耳，1.00當量）之2-吡啶基甲基苯基酮、2.77克（29.4毫莫耳，1.25當量）之 2-胺基吡啶、4.26克（28.2毫莫耳，1.20當量）之2-硝基 苯甲醛及7.48克（23·5毫莫耳，1.00當量）之(+)-二特戊 醯基酒石酸，經約10分鐘後，澄清黃色溶液形成，約 20 15分鐘後開始變渾濁，加入純對掌異構性（+)-DPTA鹽 之晶種（10毫克），其導致黃色懸浮液並在室溫及氮氣壓 下授拌14天，在表1所見的各時間抽取少量的反應懸 浮液，經由微量過濾將其中所含的固體與母液分離並根 據實例1之揭示用（-)-樟腦醯氯衍生化，並用HPLC分 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 裝 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200408635 五、發明說明（ 108 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 析，觀察到的ee隨著時間之變化報導在表】，在第ί4 天，所要的對掌異構物對不要的對掌異構物之比例是 =7.2.33,對應於95.34%ee，將現在是白色之懸浮液 過濾，將I紙殘留物料„洗制1G毫升乙醇清洗 兩次’將固體在45°C之真空下乾燥2小時，得到1145 克(9.8丨毫莫耳’贿之理論值)之白色鹽，其根據巾 NM么及滴定，每個贿人二價陰離子含兩種心_ 鹼陽離子，可以估計實際產量明顯高於90%之理論值， 因為抽取的第1〇個中間物樣本消耗明顯量之產物。 10 實例14 在+40，C經由動態光學解離之四成份偶合，合成式⑴工） 之3光學活性Mannich鹽[R】 =鄰硝基苯基，R、2_吡啶基， R3=H’ R4=2“比°定基，R5=苯基]，使用（+)-二特戊醯基酒 石酸作為對掌性輔劑[ΗΥ*=(+)-〇ΡΤΑ]及乙醇作為溶劑 (表2，編號6) 。在配備精岔玻璃授拌器、氮氣入口及有氣泡計數之 迴流冷凝管之25〇毫升三頸圓底燒瓶中將5.06克（25.65 耄莫耳，1·00當量）之2_吡啶基曱基苯基酮溶解在6〇毫 升無水乙醇，在内部溫度為4〇。〇且每次添加是等待足 夠的時間使固.體完全溶解至溶液後進行，在1〇分鐘内 依序加入2.99克（31.76毫莫耳，1.24當量）之2-胺基吡 17疋、4.61克（3〇·53毫莫耳，ι·ΐ9當量）之2-硝基笨曱醛 及8.08克（25·38毫莫耳，〇 99當量）之㈩二特戊醯基酒 石酸，得到澄清黃色溶液，經25分鐘後轉變成黃色懸 5 装 訂 15 20 110- 本紙張尺度翻 t a s ^^i^NS)A4 STuiO X 297 200408635 A7 B7 五、$蒼明說明（109 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 浮液，然後將反應混合物在4(TC攪拌過夜，立即取出 樣本並衍生化，顯示4.16小時後固體之對掌異構性過 量是55.7% ee且20小時後是93.0% ee，經23小時 後，將加熱浴移開並使懸浮液在15分鐘冷卻至23°C， 5 吸氣將沈澱物過濾，用10毫升乙醇清洗兩次後在45°C 之真空下乾燥，得到14.89克（12.76毫莫耳，25.52毫 莫耳含標題所列的取代基之乂&11111(：11鹼（1)，99.5%之理 論值）非常淡黃色固體，根據hNMR及滴定，此鹽含 比例是2:1之（I)及DPTA，對掌異構性過量是95.9% 10 ee ° 實例15 在+60°C經由動態光學解離之四成份偶合，合成式（III) 之光學活性Mannich鹽[Rk鄰硝基苯基，R2=2-吡啶基， R3=H，R4=2-吡啶基，R5=苯基]，使用（S)-(+)-扁桃酸作 15 為對掌性輔劑[HY*=(+)-MDLA]及乙醇作為溶劑（表3， 編號7) 在配備溫度感測器及機械漿片攪拌器之2升套襯反 應器（連接至循環恆溫器）中，在室溫將97.2克（492.8毫 莫耳，1.00當量）之2-吡啶基曱基苯基酮溶解在1200毫 20 升乙醇（用曱基乙基酮變性），經15分鐘後，内部溫度 上升至40°C，在此溫度下，依序加入55.66克（591.4毫 莫耳，1.20當量）之2-胺基吡啶、89.37克（591.4毫莫 耳，1.20當量）之2-硝基苯曱醛及149.96克（985.6毫莫 耳，2.00當量）之（SH+)-扁桃酸，反應混合物之内部 、'w 裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408635 A7 ______ Β7 五、發明說明（110) 度立即上升至60°C且得到澄清溶液，此加熱步驟持續 30分鐘，經15分鐘後，可以觀察到初次沈澱物形成， 根據實例1取出樣本/衍生化/HPLC分析，顯示2小時 後沈澱物之對掌異構性過量是91.5% ee，3.5小時後是 5 93.0% ee，4·5小時後是94.4% ee，在2小時内使反應 混合物冷卻至20°C，吸氣將沈澱物過濾，用50毫升乙 醇清洗三次後在40°C及50毫巴之真空下乾燥至恆重， 得到262.4克（455.2毫莫耳，92.4%之理論值）含標題所 列的取代基之扁桃酸鹽（III)，熔點是153-154°C，根據 10 1hNMR，其含比例是1:1之對應的Mannich鹼（I)及扁 桃酸，用樟腦醯氯衍生化後之對掌異構性純度是94.4% ee且根據實例2經由更確實方法之特戊醯基衍生化後是 97.5% ee 〇 實例16 15在+40°C經由動態光學解離之四成份偶合，合成式（ΙΠ) 之光學活性Mannich鹽[R】 =鄰硝基笨基，尺2=2-吡啶基， R H，R=2-吡啶基，R5=苯基]，使用（s)_(+)_扁桃酸作 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 為對掌性辅劑[HY^^-MDLA]及丙酮作為溶劑（表3 , 編號20) 20 在配備溫度感測器及機械漿片攪拌器之2升套襯反 ，器（連接至循環怪溫器）中，在室溫將97 2克(492.8毫 4耳’ 1.QG當ϊ)之2令定基甲基笨基酮溶解在12〇〇毫 ^丙明，經15分鐘後，内部溫度上升至贼，在此溫 又下，依序加入55.66克（591.4毫莫耳，⑽當 _ -112- 200408635 A7 _______B7 五、發明說明（1 1 1 ) 胺基咕咬、89.37克（591.4毫莫耳，1.20當量）之2-硝基 笨曱醛及149.96克（985.6毫莫耳，2.00當量）之（S)-(+)-扁桃酸，其導致澄清的溶液並在4〇°c擾拌，經4.5小時 後，可以觀察到初次沈澱物形成，經24小時後，根據 5實例1取出樣本/衍生化/HPLC分析，得到97.0%ee之 沈殺物，在2.5小時内使懸浮液冷卻至内部溫度是25 t：，將懸浮液吸氣過濾，用5〇毫升丙酮清洗三次後在 4〇°C及50毫巴之真空下乾燥，得到25〇·4克（434.4毫莫 耳，88.2%之理論值）含標題所列的取代基之扁桃酸鹽 10 (111)之幾乎無色的固體，熔點是156-158°C，根據1Η NMR，其含比例是1:1之對應的Mannich鹼（I)及扁桃 酸，用樟腦醯氯衍生化後（實例丨）之對掌異構性純度是 95.7% ee且經由更確實方法之特戊醯基衍生化後（實例2) 是 97.0% ee。 15 實例17 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在40-60°C經由動態光學解離與Schlff鹼當場進行偶 B，合成式（III)之光學活性Mannich鹽[rL鄰硝基苯 基，R2=2-吡啶基，R3=H，R4=孓吡啶基，r5=笨基]，使 用（s)-(+)-扁桃酸作為對掌性輔劑[ΗΥ*气今MDLa]及醋 2〇酸正丁酯作為溶劑（表3，編號23) 在配備裝有迴流冷凝管之水分離器、精密坡璃攪拌 為、氮虱入口及真空連接之丨升四頸圓底燒瓶中，將 25.87克(275毫莫耳）之2“肖基苯帽在5⑽毫升錯酸正 丁酯之溶液在100毫巴及7〇°C浴溫（5〇-60。(：内部溫度） -113- “尺度適用210 X 29;__·;；^---—^__ 200408635 A7 B7 五、發明說明（m) 加熱至迴流，其在2.2小時内導致約4.7毫升水分離在 水分離器内。 然後將混合物在22°C之氮氣壓下放置過夜，在攪 拌下加入49.2克（250毫莫耳）之2-吡啶基甲基苯基酮， 5 且當其全部溶解後，加入45.6克（3〇0毫莫耳）之（S)-(+)-扁桃酸並加熱至内部溫度是40°C，經5分鐘後觀察到 沈澱物形成，在40°C經3小時後，在6CTC進行加熱並 在此溫度持續攪拌24小時，在攪拌下使懸浮液冷卻至 25°C，將沈澱物吸氣過濾，用50毫升醋酸正丁酯清洗 10 兩次後在50°c之真空下乾燥，得到134.6克（233.4毫莫 耳，93.4%之理論值）含標題所列的取代基之扁桃酸鹽 (III)，根據1HNMR，其含比例是1:1之對應的Mannich 鹼⑴及扁桃酸，用樟腦醯氣衍生化後（實例1)之對掌異 構性純度是95.4% ee且經由更確實方法之特戊醯基衍 15 生化後（實例2)是98.0% ee。 實例18 表8之典型步驟：非對掌異構選擇性還原光學活性自由 態Mannich鹼（I) [RU鄰硝基苯基，R2=2-吡啶基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3=H，R4=2-吡啶基，R5=苯基，對應於式（XVII)化合物] 20 成為純對掌異構性1,3-胺基醇（XIX)且隨後處理（表8, 編號29) 在配備精密玻璃攪拌器、添加漏斗及内部溫度計之 500毫升四頸燒瓶中，在氮氣壓並用冰浴將内部溫度冷 卻至+ 1°C下將21.39克（50.39毫莫耳，1.0當量）之 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（1 1 3 )
Mannich 驗（XVII)(化學純度>99%，95.6% ee，0.36% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H2〇)懸浮在160毫升曱苯，在此溫度，在25分鐘内逐 滴加入10.18克（125.97毫莫耳，2.5當量）之硼烷-二曱 硫複合物（94%於二曱硫），内部溫度上升至+2°c，完成 5 添加後，在30分鐘内將混合物加熱至+20°C並在此溫度 攪拌其導致黃色懸浮液變成米黃色，經15分鐘後反應 監視（如實例12用HPLC)指出實質上完全消耗(χνπ)且 形成通式（C)之對應的哼唑硼烷及其寡聚物之平衡，在 20 C總共攪:拌1 ·5小時後，在1 〇分鐘内用冰浴冷卻在 10 反應混合物之内部溫度介於+ 15°C及+22°C下逐滴加入 70毫升曱醇，在此添加期間，觀察到氣體產生，在 分鐘内用冰浴冷卻在内部溫度是2(TC下逐滴加入6·5毫 升（100.78耄莫耳，2.0當量）之曱確酸，並觀察到激烈 氣體產生及放熱，朝向添加結束，黃色溶液形成並將其 15 在平均至南速在内部溫度是+40至+45 °C下授掉經 1·25小時之授拌時間後，在254毫微米經由HPLC監視 反應，顯示總共6.1%之”逆-Mannich”分解產物，中間物 口号嗤棚烷完全消失且還原之非對掌異構選擇性是 94·3:5·6，在40-45t：總共經1.75小時後，將混合物在 2〇 +40C浴溫/350至150毫巴之旋轉蒸發器上濃縮而去除 78毫升之蒸館物（曱醇、硼酸三曱酯、部份曱苯），所得 的一元混合物（甲笨及分離的黃色油）與毫升2當量 /辰度氫氯酸混合並萃取，取出黃色、水性酸性層，並將 曱苯層用5毫升2當量濃度氫氣酸及1〇毫升水再度萃 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）' '〜-- 200408635 A7 B7 五、發明說明 114 ίο 15 經濟部智慧財產局員工消費合作¾印製 20
取，根據HPLC，曱笨層不再含產物（XIX)且丟棄，將八 併的水性酸性含產物的水層溶解在2〇〇毫升L丁醇並在 内部溫度是+20 C在10分鐘内與95毫升（19〇毫莫耳’ 當量）之2當量濃度氫氧化鈉溶液在配備^密玻璃 攪拌器及添加漏斗之500毫升四頸燒瓶中混合得到产 黃色乳液並將其再攪拌5分鐘，將含產物的二黃^丁二 2層）從無色透明水層（下層，pHl〇)分離’在浴溫是 +50C及從250至45毫巴下，在旋轉蒸發器中將以毫 升1-丁醇/水共沸蒸餾去除’將所得的（χιχ)在丁醇中= =溶液在氮氣壓下在配備精料璃攪拌器、添加漏斗 及内部溫度計之5G0毫升四頸燒瓶中加熱至内部溫度是 MC，並在5分鐘内毫升（11〇毫莫耳，η” :)之3_:經由，漏斗混合，其導致内部溫度田 至+48C及頁色溶液，在1小時内將此溶液冷卻至 内部溫度是+赃，其導致白色二鹽酸 成糊狀懸浮液，錢在H)分鐘内將混合物進 至+5。。並在此溫度再攪拌15分鐘，然後將黏稠二：浮 液經由敝h贏漏斗過遽而得到白色濾餅塊及普色過淚 液，將渡餅塊用2X20毫升^ 丁醇清洗，t氣乾燥後/ 啊胸毫巴之真空乾燥箱乾燥，得到2().22克（4請 毫莫耳以（χΙΧ)·2Ηα計算）白色晶狀固體，根據HPLC 其含99篇之(XIX)及<〇.1%之非對掌異構物 ， 對掌異構性純度是1 〇〇% ee，根據滴定（酸/驗以及氣化 物滴定）及〗HNMR，（XIX)存在為二鹽酸鹽，根據、iH -116 - 裝 訂 線 本，·氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（l!5 NMR，存在11.5重量％(對應於87.5莫耳％)之1-丁醇， 即使在40-5CTC及高真空下延長乾燥，無法將丁醇去 除，此行為在表8從1-丁醇沈澱之全部二鹽酸鹽中都觀 察到，丁醇含量沒有例外是85-97莫耳％，所以產物可 5 視為（II)-二鹽酸鹽之單丁醇溶劑化物，產量是80.3%之 理論值當產物重量計算成（XIX)-二鹽酸鹽並忽略丁醇含 量，並以使用的反應物（XVII)之重量為基準，沒有考慮 其未完成的對掌異構性純度（93.4% ee)[稱為telquel產 量]。 10 實例19 非對掌異構選擇性還原光學活性自由態Mannich鹼（I) [RU鄰硝基苯基，R2=2-吡啶基，R3=H，R4=2-吡啶基， R5=苯基，對應於式（XVII)化合物]成為純對掌異構性 1，3-胺基醇（XIX);根據表8編號33使用硼烷-二曱硫複 15 合物作為還原劑；最適化處理 在配備精密玻璃攪拌器、添加漏斗及内部溫度計之 1升四頸燒瓶中，在氮氣壓並用冰浴將内部溫度冷卻至 + 1°C下將63.63克（150毫莫耳，1.0當量）之Mannich鹼 (XVII)(化學純度>99%，93.4% ee，0.02% H2〇）懸浮在 20 400毫升甲苯，在此溫度，在15分鐘内逐滴加入31.60 克（391.1毫莫耳，2.6當量）之硼烷-二曱硫複合物（94% 於二甲硫），内部溫度上升至+4°C，完成添加後，在30 分鐘内將混合物加熱至+20°C並在此溫度攪拌其導致黃 色懸浮液變成米黃色，經2.5小時後反應監視（如實例 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 裝 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200408635 A7 B7 五、發明說明（116 12用HPLC)指出實質上完全消耗（XVII)且形成噚唑硼烷 之平衡，在2CTC總共攪拌4小時後，在10分鐘内用冰 浴冷卻在反應混合物之内部溫度介於+ 15°C及+22°C下逐 滴加入190毫升曱醇，在此添加期間，觀察到氣體產 5 生，在20分鐘内同樣在内部溫度是+ 15°C及+22°C下逐 滴加入31.1毫升（478.9毫莫耳，3.19當量）之甲磺酸， 並觀察到激烈氣體產生，當加入2/3總量之酸時，得到 黃色溶液，完成添加後，再用53毫升甲醇清洗添加漏 斗並在+20°C至+22°C持續攪拌，攪拌1小時後，在254 10 毫微米經由HPLC監視反應，顯示總共5.4%之Mannich 鹼（XVII)及”逆-Mannich”分解產物，5.3%之 dia-(XIX)及 88.4%之（XIX)，中間物哼唑硼烷完全消失，粗反應溶液 之非對掌異構選擇性是94.4:5.6，在室溫將混合物攪拌 過夜（内部溫度是+ 18至+22°C)，第二天在+40°C之浴溫 15 及從400至150毫巴下在旋轉蒸發器上濃縮至最終體積 是380毫升而去除甲醇、硼酸三曱酯及部份甲苯，所得 的二元混合物與212毫升水在内部溫度從+ 10°C至+25°C 下混合，持續攪拌5分鐘後產生相分離，將曱苯層丟 棄，將含黃色、酸性產物之水層（約330毫升）溶解在 20 303毫升1-丁醇並在10分鐘内與61.72克（509.2毫莫 耳，3.39當量）之33%氫氧化鈉溶液在内部溫度是從+ 10 °(：至+ 151：下在配備精密玻璃攪拌器及添加漏斗之1升 四頸燒瓶中混合，得到橙黃色乳液，完成添加後，將混 合物再攪拌5分鐘，將含產物的橙黃色丁醇層（約390 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 裝 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200408635 A7 B7 五、發明說明（1 π ) 毫升，上層）從實質上無色透明水層（下層，約pH9)分 離，在浴溫是+50°C及從300至50毫巴下，在旋轉蒸發 器中將115毫升蒸餾物（1-丁醇/水）共沸去除，將所得的 (XIX)在丁醇中的濃縮溶液在氮氣壓下在配備精密玻璃 5 攪拌器、添加漏斗及内部溫度計之500毫升四頸燒瓶中 加熱至内部溫度是+49°C，並在5分鐘内經由添加漏斗 與39.24克（322.9毫莫耳，2.15當量）之30%氫氯酸混 合，其導致内部溫度上升至+53°C及黃色溶液，在15分 鐘内將此溶液冷卻至内部溫度是+20°C，其導致白色二 10 鹽酸鹽開始結晶且形成糊狀懸浮液，在+2CTC攪拌30分 鐘後，在3 0分鐘内將混合物冷卻至+1 °C並在此溫度再 攪拌1小時，經由Biichner漏斗過濾而得到白色濾餅塊 及黃色過濾液，將濾餅塊用2x60毫升1-丁醇清洗，吸 氣乾燥後在4(TC及50毫巴之真空乾燥箱乾燥，得到 15 62.7克（125.55毫莫耳）之（XIX).2HC1之白色晶狀固體， 根據HPLC，其含99.68%之（XIX)及0.14%之非對掌異 構物cHa-(XIX)，對掌異構性純度是100%ee，根據滴定 及1HNMR，（XIX)存在為二鹽酸鹽，根據iNMR，存 在11.5重量％(對應於87.5莫耳％)之1-丁醇，產量是 20 83.7%之理論值當產物重量（62.7克）計算成（XIX)-二鹽酸 鹽並忽略丁醇含量，並以使用的反應物（XVII)之重量為 基準，沒有考慮其未完成的對掌異構性純度（93.4% ee)[稱為telquel產量]，當（XIX)-二鹽酸鹽之丁醇含量列 入考慮時，且扣掉在處理中去除的使用反應物（XVII)之 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） tl η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200408635 A7 B7 五、發明說明（118) 外消旋異構部份（6.6%)，則產量是79.4%之理論值，當 產率根據全部反應物（XVII)校正時，則產率是74.1%。 實例20 非對掌異構選擇性還原光學活性自由態Mannich鹼(1) 5 [R =鄰硝基苯基，R2=2-^ σ定基，R3=H，R4=^2-p比咬基， R5=苯基，對應於式（XVII)化合物]成為純對掌異構性 1，3-胺基醇（XIX);使用從氯三曱基矽烷及氫硼化鈉當場 產生的硼烷（實例8，編號34) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在配備精密玻璃攪拌器、迴流冷凝管、内部溫度計 1〇 及隔板之500毫升四頸燒瓶中，將1.70克（45.0毫莫 耳，3.0當量）之氫棚化納懸浮在215毫升四氫吱喃，加 入4·89克（45.0毫莫耳，3.0當量）之氣三甲基矽烷（經由 注射針）後，將懸浮在内部溫度介是50°C下在平均至高 速下攪拌，且微細晶狀白色固體沈澱出來，然後將懸浮 15 液冷卻至+ 1°C並在5分鐘内與6.36克（15.0毫莫耳，1.0 當量）之Mannich鹼（XVII)混合，其導致内部溫度上升 至+3°C及淡黃色懸浮液，在15分鐘内將混合物加熱至 20°C並在此溫度持續攪拌，經30分鐘後，HPLC監視 顯示實質上完全轉化（XVII)成為噚唑硼烷（〇，在20°C 20 總共授掉2小時後，在5分鐘内將25毫升甲醇逐滴加 入從10至15°C之混合物，然後在5分鐘内加入3.1毫 升（47.9毫莫耳，3· 19當量）之曱續酸，將混合物在内部 溫度是20°C下繼續攪拌，經15分鐘後，HPLC監視顯 示23%之(XVII)及72%之（C)，攪拌30分鐘後，再將50 -120- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408635 A7 B7 119 五、發明說明（ 毫升甲醇及3.1毫升（47.9毫莫耳，3.19當量）之曱磺酸 添加至在20°C之混合物，然後將混合物在内部溫度是 40-43t下攪拌，經30分鐘後，HPLC監視顯示完全轉 化（C)成為（XIX) (85.1%)、dia-(XIX) (5.4%)以及（XVII)與 5 逆-Manmch分解產物（總共8·5%)，在40-43°C總共攪拌 1小時後，將黃色懸浮液過濾去除鹽並在40°C及從400 至20毫巴在旋轉蒸發器上將過濾液充分濃縮，將殘留 的黃色黏稠油在+4°C之50毫升水中儲存過夜，將水性 產物層在氮氣壓下溶解在配備精密玻璃攪拌器、添加漏 10 斗及内部溫度計之250毫升四頸圓底燒瓶之60毫升1-丁醇中，並在5分鐘内與11.96克（98.7毫莫耳，6.58 當量）之33%氫氧化鈉水溶液在從15至22°C下混合，將 燈黃色懸浮液攪拌5分鐘並將黃色丁醇層從無色水層 (pH 13-14)分離，在5CTC及從200至20毫巴下將丁醇 15 層濃縮至22毫升蒸餾物（丁醇/水）共沸去除之程度，將 所得的濃縮丁醇系溶液在氮氣壓下在配備精密玻璃攪拌 器、添加漏斗及内部溫度計之100毫升四頸燒瓶中加熱 至内部溫度是47°c，並在5分鐘内與4.00克（33.0毫莫 耳，2.20當量）之氫氯酸混合，其導致内部溫度上升至 20 50°C及透明橙紅色溶液，在15分鐘内將其冷卻至15 °C，其導致白色二鹽酸鹽開始結晶且得到糊狀懸浮液， 攪拌30分鐘後，在15分鐘内將混合物冷卻至+ 1°C並在 此溫度再攪拌1小時，將沈澱物吸氣過濾，用10毫升 丁醇清洗兩次並在40°C及50毫巴之溫和氮氣流下乾 -121- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200408635 A7 _______B7 五、發明說明（12〇 ) 燥，得到5.60克（11.21毫莫耳，74.80/()之理論值）之白色 固體，其根據^^1^，具有>99〇/0^，且含99.6%之（乂1又) 及0.2%之dia-(XIX)，4 NMR顯示1-丁醇含量是 12.0%，水含量（Karl-Fischer滴定）是〇·99%，氣化物滴 5定得到每莫耳之（XIX)含1.97當量之氯離子。 實例21 根據表7，編號23，在水/丙酮中用NaHC03從扁桃酸. 鹽（XVIII) [Y*-(S)-(+)-扁桃酸鹽]釋放 Mannich 驗（I) [Rl =鄰硝基苯基，r2=2·吡啶基，R3=H，R4=2-吡啶基， 10 R5=苯基，對應於式（XVII)化合物] 在配備溫度感測器及機械漿片攪拌器之2升套襯反 應器（連接至循環低溫控制器）中，將228.6克（396.6毫 莫耳，1.0當量）之扁桃酸鹽（XVIII)(存在95.6% ee之 Mannich鹼(XVII))在氮氣壓及攪拌下懸浮在室溫的 15 1143毫升水中，然後將白色懸浮液冷卻至内部溫度是 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 + l〇°C，加入66.64克（793.24毫莫耳，2.0當量）之碳酸 氫納，經5分鐘後加入Π 4毫升丙酮，將逐漸變成黃色 的懸浮液在内部溫度是+ 1〇。(：下攪拌，經由取出樣本、 過濾及固體之4 NMR監視轉化，經4.5小時後，仍然 2〇 存在15.4%扁桃酸，且經7.4小時後仍有9.1%，搅拌過 夜後，不再偵測到扁桃酸，將懸浮液吸氣過濾並將濾餅 用5 0宅升水清洗3次，將固體在40 C及約50毫巴之 真空爐乾燥，得到168.25克（396.4毫莫耳，99.95%之 理論值）之自由態Mannich鹼（XVII)黃色粉末，96.8% ee -122- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（m) (根據實例1之camph.方法）或96.2% ee (根據實例2之 piv·方法），熔點 153-154°C，根據 Karl-Fischer 滴定之 殘留水分··0·32重量％，1HNMR及HPLC證實其為不 含扁桃酸之單一化合物，1H NMR也顯示（XVII)之反··非 5 對掌異構物是低於1%。 實例22 根據表7，編號21，在pH-stat8.5在水/乙醇中用2當 量濃度氫氧化鈉從扁桃酸鹽（XVIII) [Y*=(S)-(+)_扁桃酸 鹽]釋放Mannich鹼（I) [R^鄰硝基苯基，R2=2-吡啶基， 10 R3=H，R4=2-吡啶基，R5=苯基，對應於式（XVII)化合物] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應是在配備溫度感測器及機械漿片攪拌器並連接 至Metrohm 718 STAT-Titrino自動滴定器之1 〇升套襯 反應器進行，自動滴定器中填入1150毫升2.00當量濃 度氫氧化鈉溶液，並經由玻璃電極控制滴入反應懸浮液 15 並設定下列參數：最大計量速率20毫升/分鐘，最小計 量速率4毫升/分鐘，記錄時間間隔是每60秒，pHmax 8.5，自動滴定器的滴入頭浸入反應懸浮液，反應器之 套襯溫度是控制在反應懸浮液之溫度保持在20-25^之 範圍。 20 在室溫下，將1311.3克（2.274莫耳，1.0當量）之扁 桃酸鹽（XVIII)(存在 94·4% ee 之 Mannich 鹼（XVII)，約 1 ·3%(XVII)之反-非對掌異構物）在氮氣壓及攪拌下懸浮 在室溫的5686毫升水中，並加入569毫升乙醇（用甲基 乙基_變性），懸浮液之pH(開始滴定前）是4.8，打開 -123^ 本轶張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（122 ) 滴定器後，pH短暫達到最大值之pH 9.7，只有30秒， 反應懸浮液的顏色從淡黃色改變成深黃色，最初的高計 量速率明顯隨時間變慢，經4小時後，92%理論值之氫 氧化納溶液經計量滴入，將混合物在pH-stat情形（pH 5 8.5)攪拌過夜，第二天早上，計量添加變成靜止，懸浮 液之pH是8.72且總共經由滴定加入1139.6毫升 (100.2%理論值），將懸浮液吸氣過濾，將濾餅用500毫 升水清洗4次，將固體在40°C及約100毫巴之真空爐 乾燥28小時，然後在25°C及100毫巴經70小時且最 10 後在40°C及高真空（HT2毫巴）經20小時，得到960.9克 (2.26莫耳，99.5%之理論值）之自由態Mannich驗(XVII) 微細淡黃色粉末，95.6% ee (根據實例2之piV.方法）， 熔點150-152°C，根據Karl-Fischer滴定之殘留水分： 0.35重量％，hNMR及HPLC證實其為不含扁桃酸之 15 單一化合物，NMR也顯示（XVII)之反-非對掌異構物 是低於1.2%。 實例23 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 非對掌異構選擇性還原光學活性扁桃酸鹽（ΠΙ) [R1 =鄰硝 基苯基，R2=2-吡啶基，R3=H，R4=2-吡啶基，R5=苯基， 20 HY*=(S)-(+)-扁桃酸，對應於式（XVII)化合物]成為根據 表9，編號18之1,3-胺基醇（XIX);使用鹽酸鹽溶劑解 離4唑硼烷 在配備精密玻璃攪拌器、裝置氣泡計數器之添加漏 斗、内部溫度計及氮氣入口之1升圓底燒瓶中，將30.0 -124- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x 297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（l23 ) 克（52.0毫莫耳，1.0當量）之扁桃酸鹽（XVIII)(存在 96.5% ee 之 Mannich 驗（XVII))懸浮在 4〇〇 毫升丁ηF 並 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 經由冰浴冷卻至+ l°c，在10分鐘内在氮氣壓及反應溫 度從+ 1至+3°C下逐滴加入15.5毫升（156毫莫耳，3 0 5當量）之蝴烧-二甲硫複合物（95%)，完成添加後，將冰 浴移開並使反應混合物在15分鐘内上升至23°C，然後 攪:拌1 ·5小時，樣品取出/HPLC分析顯示只在約1小時 就將（XVIII)完全轉化成呤唑硼烷（c)，用冰浴將反應混 合物再度冷卻至1 C，然後在最大内部溫度是12。(3下緩 10慢逐滴加入25毫升水，此導致激烈氣體釋出且溶液變 成淡黃色，在室溫持續攪拌直到氣體完全釋出（3〇分 鐘），白色固體沈殿出來，在40°C及約1 〇〇毫巴下將 THF從反應混合物蒸餾去除，朝向蒸餾結束時，施加全 水-噴射（water-jet)真空（約2〇毫巴）經5分鐘，冷卻至+5 15 °〇後，在反應混合物最大内部溫度是20°C下緩慢逐滴 加入200毫升（2400毫莫耳）濃氫氣酸（37%)並將混合物 在40°C攪拌1小時，1，3-胺基醇（χιχ)在溶液中存在為 鹽酸鹽且硼酸沈澱出來，將懸浮液放在4r冰箱過夜使 完全結晶，吸氣將硼酸過濾並用4〇毫升水清洗，在減 20壓下乾燥後重量是7.23克（116.9毫莫耳，75%之理論 值）y k ϋ過渡液之總體積是25〇毫升，在配備精密玻 璃攪拌裔及添加漏斗之丨升四頸燒瓶中，將96克（24〇〇 笔莫耳）之氫氧化鈉溶液溶解在520毫升水中，冷卻至 13c’然後在60分鐘内在最大内部溫度是丨5。。下緩慢 200408635 Α7 ____ Β7 五、發明說明（l24 ) 逐滴加入該酸性過濾液，粗丨，弘胺基醇（XIX)在粗結晶 形式下沈殿出來，將懸浮液在室溫下攪拌1小時，吸氣 將沈殿物過濾並用250亳升水清洗（當清洗水進入過濾 液形成的沈澱物主要含極性雜質且因此丟棄），將粗 5 (XIX)在4〇°C及約1〇〇毫巴之乾燥箱内乾燥，得到2〇.7 克（48.54 ¾莫耳，93.4%之理論值）之淡黃色固體，將其 懸浮在100毫升異丙醚並在“。(^激烈攪拌1小時，將 固體吸氣過濾，用1〇〇毫升異丙醚清洗並在4(rc及約 1〇〇毫巴之減壓下乾燥，得到175克（410毫莫耳， 10 78.9%之理論值）之淡黃色粉末，其根據HpLC分析是 95%純度且含3.1%對掌異構物dia-(xix)及ι·8%副產 物。 實例24 非對掌異構選擇性還原光學活性Mannich鹽（111) [Rl==鄰 15硝基苯基，R2=2-吡啶基，R3=H，R4=2_吡啶基，r5=苯 基，HY-(+)_DPTA]成為通式（η)之ι，3_胺基醇，對應 於表10編號5之式（χνιι)化合物；使用鹽酸鹽溶劑解 離崎唑硼烷 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在配備精密玻璃攪拌器、隔板、氣泡計數器、内部 20服度计及氮氣入口之250毫升圓底燒瓶中，將1〇.〇克 (8.57 *莫耳，根據1H NMR測定化合物（XVII)對DPTA 之比例，含16.08毫莫耳之（XVII) ; i 〇當量）之dpta 鹽（III)(存在 95.1% ee 之 Mannich 鹼（XVII))懸浮在 100 宅升THF，然後冷卻至内部溫度從〇至，在a分 -126- 本k張Γ度適用t國國家2ι〇 χ 297公 200408635 A7 B7 五、發明說明（I25) 鐘内經由注射針在氮氣壓下逐滴加入7.63毫升（80.45毫 莫耳，5.0當量）之硼烷-二曱硫複合物（95%)，然後將冰 浴移開並將懸浮液加熱至室溫，在室溫經20分鐘後得 到澄清溶液，取出樣品且HPLC分析顯示（III)經定量轉 5 化成°等σ坐烧（C)且只有少量副產物形成，在1 5分鐘内 、綿 逐滴加入45毫升水（氣體產生，激烈起泡），其導致内 部溫度上升至40°C，在15分鐘内逐滴加入10毫升 37%氫氯酸，内部溫度上升至60°C，在60°C經15分鐘 後，HPLC分析顯示不再有硼化合物存在且（XIX)形成為 10 主要產物，使用30毫升33%氫氧化鈉溶液調整pH至 13，然後將反應混合物冷卻至室溫並用100毫升二氯甲 烷萃取兩次，將合併的有機萃取液在減壓下蒸乾並將殘 留物（固體泡沫）在40°C及50毫巴之真空乾燥箱内乾 燥，得到8.11克淡黃色粉末，其根據HPLC分析純度 15 是75.1%，以（XIX)之純參考標準品為基準，（XIX)之產 量因此是6.09克（14.28毫莫耳，88.8%之理論值）， HPLC 100%純度是 94·8%，（XIX)對 dia-(XIX)之比例是 97.8:2.2，且對掌異構性純度是96.8% ee。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印刹衣 實例25 20 非對掌異構選擇性還原光學活性Mannich鹽（III) [RL鄰 硝基苯基，R2=2-吡啶基，R3=H，R4=2-吡啶基，R5=苯 基，HY*=(+)-DPTA]成為通式（II)之1，3-胺基醇，對應 於表10編號3之式（XIX)化合物；使用氫氧化鉀溶液溶 劑解離哼唑硼烷 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200408635 A7 Β7 五、發明說明（l26)
在配備精密玻璃攪拌器、隔板、氣泡計數器、内部 溫度計及氮氣入口之250毫升圓底燒瓶中，將10.0克 (8.57宅莫耳，根據iH NMR測定化合物（XVII)對DPTA 言 之比例，含16.08毫莫耳之（χνιι) ; 1.〇當量）之〇ΡΤΑ 5 鹽（111)(存在 95.丨％ ee 之 Mannich 鹼（XVII))懸浮在 1〇〇 爱升THF，然後冷卻至内部溫度從〇至5。〇，在15分 鐘内經由注射針在氮氣壓下逐滴加入7 63毫升（8〇.45毫 莫耳，5.0當量）之硼烷_二曱硫複合物（95%)，然後將冰 洛移開並將懸浮液加熱至室溫，在室溫經3〇分鐘後得 10 到’丑/肖/谷液，取出樣品且HPLC分析顯示反應物完全轉 化成91%之啐唑硼烷及9%之（χιχ)，在15分鐘内逐滴 加入45毫升水，隨後在15分鐘内逐滴加入45毫升 20%氫氧化鉀水溶液，其導致氣體產生，激烈起泡且内 部溫度上升至40°C，將反應混合物加熱至6〇°c並經由 15 HPLC監測將啐唾硼烧轉化成丨，3-胺基醇（χιχ)，在6〇 1經3小時後，（C)/(XIX)比例是53·5:46·7，經⑺小時 後是19.4:80.6，且經16小時後是6.9:93.1，此時放棄 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 溶劑解離並將反應混合物冷卻至室溫，用1〇〇毫升二氯 甲烧萃取兩次並將合併的有機萃取液用毫升飽和的 20氣化納溶液清洗，然後將二氯甲烧溶液在減壓下蒸乾並 將殘留物在40t及50毫巴下減壓乾燥，得到7.05克淡 黃色粉末，其根據HPLC分析純度是77.2%，以（XIX) 之純參考標準品為基準，（XIX)之產量因此是5 44克 (12.76毫莫耳，79.3%之理論值），HPLC 100%純度是 -128- 承紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明 127 5 ο 11
5 1X 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 ο 2 93·0%，（χιχ)對 dia-(XIX)之比例是 98.5:1·5，且對掌異 構性純度是95.2% ee，仍然存在5.5¾未溶劑解離的哼 唾硼烷（C)。 實例26 非對掌異構還擇性還原光學活性Mannich鹽（III) [RL鄰 确基苯基，R2=2-吡啶基，r3=h，吡啶基，R5=苯 基，HY*十)-DPTA]成為通式⑼之丨}胺基醇，對應 於表10編號9之式（XIX)化合物；使用曱醇/甲績酸溶 劑解離哼唑硼烷 在配備精密玻璃攪拌器、隔板、氣泡計數器、内部 溫度計及氮氣入口之250毫升圓底燒瓶中，將15.33克 (13.13¾莫耳，根據4 NMR測定化合物（XVII)對 DPTA之比例，含25.30毫莫耳之（XVII) ; 1·〇當量）之 DPTA 鹽（III)(存在 93.2% ee 之 Mannich 鹼（XVII))懸浮 在125毫升THF，然後冷卻至内部溫度從〇至5°C，在 15分鐘内經由注射針在氮氣壓下逐滴加入4.86毫升 (63.94毫莫耳，2.5當量）之硼烷-二甲硫複合物（95%)， 然後將冰浴移開並將懸浮液加熱至室溫，在室溫經45 分鐘後得到澄清溶液，經2小時後，HPLC不再偵測到 反應物，在5°C，在15分鐘内逐滴加入20.9克甲醇， 隨後立即加入4.92克甲磺酸，將黃色溶液加入至内部 溫度是35°C並經由HPLC監測將哼唑硼烷（C)溶劑解 離，經4.5小時後，偵測到3.7%之（C)、94.2%之（XIX) 及2.1%非對掌異構物〇^-(乂1乂），在35°(：經6.5小時且 -129- 氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） Μ 200408635 A7
將洛液在室溫放置過伙後，彳貞測到U%之（〇、96 9% 之（XIX)及1.8%之dia-(XIX)，將黃色澄清溶液在旋轉蒸 發器上減壓蒸發，得到22.95克（黃色油及固體）之殘留' 物，溶解在15毫升甲醇後得到澄清溶液（超音波浴，35 C )，在15分鐘内將此南農縮甲醇溶液逐滴添加至1 〇 笔升25%氨溶液及75亳升水之溶液（25。〇，且（XIX)立 即沈殺，將懸浮液在室溫攪拌1小時，然後吸氣過濾， 根據HPLC相對於（XIX)之純參考標準品分析，此粗產 物之純度是88%且（XI.X)/dia-(XIX)之比例是98.1:1.9， 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 10 將其再度懸浮在1毫升濃氨溶液在75毫升水之溶液並 在室溫激烈攪拌2小時，然後吸氣過濾並在45°C及150 毫巴乾燥，得到11.0克（25.79毫莫耳，101.9%之理論 值）之淡黃色粉末，根據HPLC相對於標準品分析，純 度是96.1%(也就是校正產量：97.9%之理論值），93.2% 15 ee且未改變的（XIX)/dm-(XIX)比例98.1:1.9，將此粗略 純化的（XIX)在66毫升沸騰的異丙醚中激烈攪拌30分 鐘，在冰浴冷卻下攪拌1小時，然後吸氣過濾並在5〇 °C及高真空（1CT2毫巴）乾燥，得到9.50克（22.28毫莫 耳，88.1%之理論值）之淡黃色粉末，其根據HPLC相對 20於標準品分析，純度是97.9%(也就是校正產量：86.2〇/〇 之理論值），95.2% ee且（XIX)/dia-(XIX)比例是 99.2:0.8 〇 實例27 在至/JEL經由四成份偶合及動態光學解離，合成式（III)之 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（129 ) 光學活性Manmch鹽[R‘對甲苯基，R2=2-吡啶基， R3=H，R4=2-吡啶基，R5=苯基];使用（S)-(+)-扁桃酸作 為對掌性輔劑[HY*=(+)-MDLA]及乙醇作為溶劑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在配備精密玻璃攪拌器之100毫升三頸燒瓶中，先 5 加入30毫升乙醇（用甲基乙基酮變性），在室溫（22°C)及 氮氣壓下依序加入2.32克（11.76毫莫耳，1.00當量）之 2-吡啶基曱基苯基酮、1.40克（14.70毫莫耳，1.25當量） 之2-胺基吡啶、1.75克（14.11毫莫耳，1.20當量）之4-甲苯醛及3.65克（23.52毫莫耳，2.00當量）之（S)-(+)-扁 10 桃酸，打開機械攪拌器且數分鐘後形成澄清黃色溶液， 經1小時後形成大量沈澱物，將懸浮液持續在室溫攪 拌，經40小時及60小時之反應時間，抽取懸浮液之樣 品（各含約50毫克沈澱物）並在各情形下吸氣過濾沈澱 物，經由將樣品溶解在DMS〇-d6後立即測量） 15 光譜測定順/反比例，從多個訊號之積分原則上可計算 出非對掌異構物比例，最簡單是從甲基訊號其對於順-異構物是在5=2.15 ppm且對於反-異構物是在5=2.11 ppm，使用在實例27結尾敘述之步驟piV·衍生後，經由 對掌相HPLC分析測定Mannich鹼之光學純度。 20 對於兩個樣品，從NMR訊號計算的順/反比例是 95:5，考慮樣品溶解後將樣品加入NMR儀器所需的3.5 分鐘時間，樣品數據累積，沈澱物原先順/反比例 >99:<1從順/反-異構作用之動力學（實例28)夕卜插，在兩 個情形中，Mannich鹼對扁桃酸之克分子比例確實是 -131- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（13〇) 1:1，樣品經40小時及64小時之Mannich驗對掌異構 性過量分別是96.0% ee及97.0% ee。 吸氣將反應混合物之沈澱物過濾，用母液清洗後用 少量乙醇清洗，吸氣乾燥及在高真空下乾燥，得到5.66 5 克（10.4毫莫耳，88.2%之理論值）之淡黃色粉末，將先 前取出的樣品（約100毫克）列入考慮，產量是90%之理 論值。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 二2· 15 (s，3H)，5.02 (s， 1H，扁桃酸鹽陰離子之 CHOH)，5·65 (d，1H)，5·95 (t， 10 1H)，6.32 (d，1H)，6·37 (t，1H)，6.89 (d，1H)，6.99 (d，2H)， 7.20 (m，2H)，7.25-7.48 (m，11H)，7.50-7.60 (m，2H)，7.68 (td，1H)，7.87 (d，2H)，7.92 (〜d，1H)，8.46 (〜d，1H)。 13C NMR (100.62 MHz，DMS〇-d6): 5 =20.52 (CH3)， 55.20 (CH)，60·55 (CH)，72.44 (扁桃酸鹽陰離子之 15 CH〇H)，107.84 (CH)，111.87 (CH)，119.10 (CH)，121.80 (CH)，126.60-128.70 (12 個訊號，CH)，133.13 (CH)， 135.40 (C)，136.50 (CH)，136.63 (CH)，138.95 (C)，140.20 (C)，147.25 (CH)，148.87 (CH)，156.10 (C)，157.90 (C)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 174.20 (C〇2_)，196.8 (OO)。 20 衍生化及ee測定： 依序將20微升特戊醯氯及10微升三乙胺添加至在 Reacti-Vial中的2-5毫克Mannich鹽，在超音波浴中將 溶液用超音波處理2分鐘，加入500微升乙腈（HPLC等 級）並將1微升溶液注射至Chiralpak AS 250毫米X 4.6 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210x297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（m) 毫米管柱，在25°C及1·〇毫升/分鐘之流洗夜5〇%|@ 醇/50%正己烷/0.1%三氟醋酸等速流洗並在254毫彳後米 用UV偵測，主要異構物（98.5%)是在r(ret) 1214分鐘 流洗，且少量異構物（1.5%)是在r(ret) 7.34分鐘流洗 5 各波峰輸送50%適當衍生化的外消旋性比較樣品。 實例28 從實例26之Mannich驗扁桃酸鹽在300K的DMS〇-d6 溶液之順/反-異構化作用，逆-Mannich/Mannich反應之 動力學及平衡位置 10 將8毫克從實例27之產物在室溫下盡快溶解在ιΗ NMR試管之DMS〇-d6内，將樣品立即加入NMR儀器 (400 MHz, 300.0K)並分析，樣品溶解後3.5分鐘得到第 一個光譜，其顯示Mannich鹽之順-及反-異構物之比例 是95 · 1:4 · 9，在3 -4分鐘間隔下得到溶液之其他光譜， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 其顯示反-異構物在順-異構物消失下持續增加，從圖及 附表可以看出，Mannich鹽溶解後69分鐘，NMR監測 在順/反比例是50:50下停止，Mannich鹽之溶液溶解 20.5小時後重複測量顯示順/反比例是41.5:58.5，總共 44.5小時後，此比例沒有改變，兩種異構物在少於2〇 2〇 小時内達成熱動力學平衡且反-異構物在溶液中佔優 勢，相反地，四成份偶合（實例27)導致實質上純順-異 構物結晶，顯然是因為溶解度較低。即使是樣品溶解 3.5分鐘後隔板顯示（除了 Mannich鹼之順-及反-異構物 以外）存在少量但明顯的逆-Mannich產物2-。比°定基曱基 -133- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（I32 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯基酮（式VI，汛號在5 =4.53 ppm)及甲苯醛（或對應的 亞胺）（式IV或X;訊號在n4〇及912ppm)，圖測 量點之間的最佳合適曲線是得自第三階多項式格式' -t-c. '-ir ,1-1-. τ4+» ^ ^ 4-—八曰:C 一 Γ*τ·> η,. 卜 NMR 樣品溶解後 順-異構才勿反 測量編號 的時間[分鐘] [%] [%] 1 3.5 95.1 4.9 2 6.5 92.5 7.5 3 10.5 89.0 Π.0 4 13.5 85.0 15.0 5 17.5 81.7 18.3 6 20.5 77.3 22.7 7 24.5 76.8 23.2 8 27.5 71.8 28.2 9 31.5 68.0 32.0 10 34.5 66.2 33.8 11 37.5 63.8 36.2 12 41.5 61.7 38.3 13 44.5 60.1 39.9 14 48.5 58.7 41.3 15 51.5 56.8 43.2 16 55.5 54.5 45.5 17 58.5 53.6 46.4 18 61.5 52.9 47.1 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408635 - A7 B7 五、發明說明（133) 19 65.5 52.0 48.0 20 68.5 50.5 49.5 21 1230 41.5 58.5 22 2670 41.6 58.4 實例29 Μ 在室溫經由四成份偶合及動態光學解離，合成式（III)之 光學活性Mannich鹽[R1 =鄰-氯苯基，比咬基， R3=H，R4=2-吡啶基，R5=苯基];使用（S)-(+)-扁桃酸作 5 為對掌性辅劑[HY*=(+)-MDLA]及乙醇作為溶劑 在配備機械攪拌棒之50毫升二頸燒瓶中，先加入 30毫升乙醇（用甲基乙基酮變性），在室溫（20°C)及氮氣 壓下依序加入2.32克（11.76毫莫耳，1.00當量）之2-吡 啶基曱基苯基酮、141克（14.70毫莫耳，1.25當量）之 10 2-胺基吡啶、2.03克（14.11毫莫耳，1.20當量）之2-氯 、綿 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯曱醛及3.65克（23.52毫莫耳，2.00當量）之（S)-(+)-扁 桃酸，打開機械攪拌器後形成黃色稍微渾濁的溶液，反 應時間經30分鐘後，明顯增加渾濁，且經1小時後， 大量沈澱物已經出現，將混合物在室溫攪拌經過週末， 15 總共經3、4、5、6及7天之反應時間，抽取樣品（各約 50毫克），用特戊醯氯衍生化且類似於實例27之HPLC 分析得到下列對掌異構性過量：97.2% ee、97.4% ee、 97.6% ee、98.2% ee、98.4% ee，主要異構物是在 r(ret)二9.38分鐘流洗，且少量異構物是在r(ret)=6.31分 20 鐘流洗，各這些波峰輸送50%適當衍生化的外消旋性比 -135- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 200408635 A7 B7 五、發明說明（134 ) 較樣品。 在樣品之1H NMR光譜中無法偵測到反-異構物（也 就是順/反>>99:1)，且同樣無鄰-氯苯甲醛或其亞胺，可 以债測到少量逆-Mannich產物2-〇比σ定基曱基苯基酮， 5 吸氣將反應批次之沈澱物過濾，用母液清洗後用少量乙 醇清洗，吸氣乾燥並在高真空下乾燥，得到5.77克 (10.19毫莫耳，86.7%之理論值）之淡黃色粉末，將五個 先前取出的樣品（約250毫克）列入考慮，產量是90.4% 之理論值。 10 4 NMR (400 MHz，DMS〇-d6): 5 =5.02 (s，1Η，扁桃酸 鹽陰離子之 Cii〇H)，5·73 (d，1H)，6.22 (t，1H)，6.38 (d， 1H)，6.40 (t，1H)，6·90 (d，1H)，7.14 (t，2H)，7.18 (〜td， 1H)，7.25-7.30 (m，2H)，7.30-7.38 (m，3H)，7.38-7.45 (m， 4H)，7.45-7.57 (m，3H)，7.67 (td，1H)，7.87 (m，3H)，8.48 15 (dd, 1H) 〇 13C NMR (100.62 MHz? DMSO-d6): 5 =52.65 (CH), 58.92 (CH)，72.41 (扁桃酸鹽陰離子之CH〇H)，107.37 (CH)， 112.25 (CH)，122.35 (CH)，124.66 (CH)，126.60-129.29 (9 個訊號，CH)，132.83 (CH)，133.02 (C)，136.30 (C)， 20 136.71 (CH)，136.77 (CH)，139.68 (C)，140.22 (C)，147.37 (CH)，148.90 (CH)，156.36 (C)，157.44 (C)，174.09 (C〇2_)， 196.43 (OO)。 實例30 在室溫經由四成份偶合，合成式（III)之外消旋性 -136- % 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408635 A7 B7 _ 五、發明說明（ 135 )
Maumch 鹽[Rk苯基，！^2_吡啶基，r3=h，]^、2_吡咬 基，R5=笨基];使用（SH+)_扁桃酸作為對掌性輔劑 [HY*=(+)-MDLA]及乙醇作為溶劑 在配備精密玻璃攪拌器之1〇〇毫升三頸燒瓶中，先 5 加入30毫升乙醇（用甲基乙基酮變性），在室溫（22°C )及 氮氣壓下依序加入2.32克（11.76毫莫耳，1.00當量）之 2-吼唆基曱基苯基酮、1.4]1克（147〇毫莫耳，ι·25當量) 之2-胺基吡啶、ι·5ΐ克（14·ιι毫莫耳，1.20當量）之苯 甲盤及3.65克（23.52毫莫耳，2.00當量）之⑻令)-扁桃 10酸，打開機械攪拌器且數分鐘後形成黃色稍微渾濁的溶 液，經20分鐘後沈澱物形成，將懸浮液在室溫攪拌3 天，類似於實例27之方式取出樣品並用特戊醯氯衍生 化，在Chiralpak AD 250毫米X 4.6毫米管柱用25%異 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丙醇/75%正己烷/〇·ι%三氟醋酸流洗液流洗，經適當衍 15生化的外消旋性參考樣品之鏡及鏡像是在50:50比例下 流洗[t(ret)=12.25及14.46分鐘],]HNMR顯示存在高 純度的Mannich扁桃酸鹽，在NMR溶液（DMS〇-d6)中 可偵測到非常少量的非對掌異構物及逆_Mannich產物。 然後將反應混合物加熱至60°C經7小時，然後使 20其冷卻至室溫，將固體過濾，用少量乙醇清洗並在高真 空下乾燥，得到5.55克（10.44毫莫耳，88.8%之理論值） 之淡黃色粉末，1HNMR光譜沒有改變，衍生化導致 Mannich鹼保持在外消旋性形式不變，不同於實例27 及29，乙醇溶劑中的（S)-(+)-扁桃酸部影響從反應物 -137- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 200408635 A7 B7 五、發明說明（136) (IV)、（V)及（VI)形成Mannich鹼，以及扁桃酸鹽之形 成，但是無動態光學解離。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (5 二5.02 (s，1H，扁桃酸 鹽陰離子之 CiiOH)，5·68 (d，1H)，5.99 (t，1H)，6.32 (d， 5 1H)，6,37 (t，1H)，6.97 (d，1H)，7·07 (t，1H)，7.15-7.25 (m， 5H)，7.41 (t，2H)，7.50-7.60 (m，3H)，7.70 (t，1H)，7.87 (d+m，3H)，8.47 (d，1H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 -138- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）

Claims (1)

  1. 200408635 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1.一種式（I)之化合物或其對掌異構物， %/R2〇
    其中 R1是 1·氫， 10 2.第三丁基，或 3.碳環或雜環芳基R6，其中芳基R6是含5-14個碳 原子之碳環芳基或含5-14個碳原子之雜環芳基， 其中1至4個原子經Ν、Ο或S取代， 其中R6是未經取代或帶有從1至5個取代基其係 15 各獨立地是（CrC7)烷基、（C3-C7)環烷基、烷醯基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (-CCKCVC7)烷基）、芳醯基（-C〇-(C5-C14)芳基）、 氟、氯、溴、碘、羥基、（q-c?)烷氧基、（C3-C7) 環烷氧基、（C5-C14)芳氧基、（CrC7)烷醯氧基、 (C5-C14)芳醯氧基、-O-CO-NHR、-0-C0-NRR’、-20 O-CO-OR、-0-C0-SR、-O-CS-NHR、-0-CS- NRR，、-O-CS-OR、-O-CS-SR、-O-SCMCrC?)烷 基、-〇-S02-(C5-C14)芳基、硝基、-NH-CO-、 R、 -NR，-C〇-R、 -NH-CO_〇R、 -NR，-CO-OR、-NH-CO-NHR、-NR，-CO-NHR、-NR，-CO-NRR，，、 -139- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408635 A8 B8 C8 ΓΛΟ
    5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 二（CrCd烷基胺基、二（C5-Cm)芳基胺基、 C7)烧基-N-(C5-CU)芳基胺基、d-c：7)烧硫基 基石F、Sik基、（C5_Ci4)方基亞;s風基或未經取代之芳美 R6, 方土 其中R、R’及R”各獨立地是（CrC7)烧基、（CpC7) %烧基或（C5-C π)芳基， R2、R3及R4各獨立地是 1. 氫，2. (CrC7)烷基，其中（CrC7)烷基是未經取代或經芳基R6取代， 、工 3· (¢3/7)¾ 烧基，或 4·芳基R6，且 R5是芳基R6。 2. 根據申請專利範圍第i項式⑴之化合物，其中“是 含6-10個碳原子之碳環芳基或含心1〇個碳原子之雜環 芳基其中從1至4個碳原子經N、〇或8取代。 3. 根據申請專利範圍第1及2項其中一項式⑴之化合 物，其中R6是苯基、萘基、蒽基、菲基、σ比啶基、喳 啡基、異喳啩基' 苯並喳啩基、嗒啩基、嘧啶基、咄畊 基、二畊基、四畊基、苯並嗒。井基、苯並嘧啶基、苯並 比井基（σ奎口号π林基）、苯並三口井基、σ比咬並口比^定基、吼。定並喳唯基（菲啩基）、苯並喳哼啉基（吩畊基）、吡咯基、本並比略基（^引π朵基）、苯並^ σ朵基、σ比嗤基、苯並咬唾 -140- 裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐 200408635 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 基、咪σ坐基、苯並喃哇基、三嗤基、苯並三唾基、四哇 基、咪唑並嘧啶基（9Η-嘌呤基）、呋喃基、笨並呋喃 基、二苯並呋喃基、噻吩基、苯並噻吩基、二苯並噻吩 基、異啐唑基、苯並異啐唑基、噚唑基、苯並畤唑基、 5 呤二嗤基、苯並崎二σ坐基、σ塞唑基、苯並喧嗤基、異嗔 唑基、苯並異噻二吐基、噻二唑基或苯並σ塞二嗤基， 其中R6是未經取代或提供至多5個取代基其係各獨立 地是烷基、（C3-C7)環烷基、氟、氯、溴、（Cr C7)烷氧基、（C3-C7)環烷氧基、（C5-C14)芳氧基、（CrC7) 10 烷醯氧基、（C5-C14)芳醯氧基、-〇-(：〇*^1111、-〇-(：〇-NRR’、-〇-C〇-〇R、硝基、苯基、萘基、吡唆基、喳咁 基、異喳唯基或苯並喳咁基。 4. 根據申請專利範圍第1至3項任一項式（I)之化合物， 其中R6是定義為苯基、萘基、吡啶基、喳啉基、異喳 15 咁基或苯並喳啉基之R7基，其中R7是未經取代或提供 至多5個取代基其各獨立地是：（Ci-CO烷基、（C3-C7)環 烷基、氟、氣、溴、（Ci-C?)烷氧基、（C3-C7)環烷氧基、 (c5-c14)芳氧基、（CVC7)烷醯氧基、（c5-c14)芳醯氧基、-〇-C〇-NHR、-〇-C〇-NRR’、-〇-C〇-〇R、硝基、苯基、 20 莕基、吡啶基、喳咁基、異喳啡基、苯並喳啉基。 5. 根據申請專利範圍第1至4項任一項式（I)之化合物， 其中R6是定義為苯基、萘基、吡啶基或喳啡基之R8 基，且其是未經取代或提供至多5個取代基其各獨立地 是：确基、氟、氯或 >臭。 -141- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 裝 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200408635 Αδ Βδ C8 _D8__ 六、申請專利範圍 ' - ' 6·根據申請專利範圍第1至5項任一項式⑴之化合物， 其中R2、R3及R4各獨立地是氫或R7基。 7·根據申請專利範圍第1至6項任一項式⑴之化合物， 其中R2、R3及R4各獨立地是氫或芳基R8。 5 8·根據申請專利範圍第1至7項任一項式（I)之化合物， 其中K是R7基，較宜是R8基。 9· 一種式（II)之化合物，
    其中 1·氫， 15 2·第三丁基，或 3·碳環或雜環芳基R6,其中芳基R6是含5-14個礙 原子之礙環芳基或含5-14個碳原子之雜環芳基， 其中1至4個原子經Ν、Ο或S取代， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R6是未經取代或帶有從1至5個取代基其係 20 各獨立地是（C1-C7)炫基、（C3_C7)環烧基、烧醯基 (-CCKCVC7)烧基）、芳醯基（_cckc5-c14)芳基）、 氟、氯、>臭、蛾、餐基、（C!-C7)燒氧基、（c3-c?) 環烷氧基、（c5-c14)芳氧基、（κ7)烷醯氧基、 (c5-c14)芳醯氧基、-OCO-NHR、七-C0-NRR，、- -142- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐) ------- 200408635 Α8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 O-CO-OR、-O-CO-SR . -O-CS-NHR , -0-CS- NRR\ -O-CS-OR. -O-CS-SR. -〇-S02-(CrC7)^ 基、-0_S〇2-(C5-C14)芳基、硝基、-NH-CO-、 R、-NR，-CO-R、-NH-CO-OR、-NR，-CO-〇R、-5 NH-CO-NHR、-NR，-C〇-NHR、-NR，-CO-NRR”、 二（C1-C7)烧基胺基、二（C5-C14)芳基胺基、N-(C「 C7)烧基-N-(C5-Ci4)芳基胺基、（C1-C7)燒硫基、 (C5-C14)芳硫基、（C1-C7)烧基磺酷基、（C5-C14)芳 基磺醯基、（C5-C14)芳基亞砜基或未經取代之芳基 10 R6， 其中R、R’及R”各獨立地是（CVC7)烷基、（C3-C7) 環烷基或（C5-C14)芳基， R2、R3及R4各獨立地是 1·氫， 15 2· ((VC7)烷基，其中（CVC7)烷基是未經取代或經芳 基R6取代， 3. (C3-C7)環烧基，或 4. 芳基R6，且 R5是芳基R6， 20 不包括式（II)化合物其中RU鄰胺基苯基，R2=H，R3=2_ 吡啶基，R4=2-吡啶基且r5=苯基或3,5-二甲基異畤唑_ 4-基， 或式（II)化合物之對掌異構物或式（II)化合物之鹽或式（π) 化合物之對掌異構物。 -143 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）
    200408635
    根據申請專利範圍第9項式⑴)之化合物，其中Μ是 t 6_10個碳原子之碳環芳基或含6-10個碳原子之雜環 芳基其中從1至4個碳原子經N、〇或S取代。 11·根據申凊專利範圍第9及10項其中一項式之 5合物，其中R6是苯基、萘基、蒽基、菲基、吼唆基、 喳啉基、異喳唯基、苯並喳唯基、嗒畊基、嘧啶基、吡 畊基、二畊基、四畊基、苯並嗒畊基、苯並嘧啶基、苯 並比井基（。奎σ等σ林基）、笨並三啡基、。比淀並〇比σ定基、口比 啶並喳咁基（菲咁基）、苯並喳呤啉基（吩啡基）、吡咯 1〇基、苯並吡咯基㈠|哚基）、苯並吲哚基、吡唑基、苯並 吡唑基、咪唑基、苯並咪唑基、三唑基、苯並三唑基、 四唑基'咪唑並嘧啶基（9Η-嘌呤基）、呋喃基、苯並呋 喃基、二苯並呋喃基、噻吩基、苯並噻吩基、二苯並噻 吩基、異哼哇基、苯並異啐唑基、呤哇基、苯並啐σ坐 15基、啐二唑基、苯並哼二唑基、噻唑基、苯並噻唑基、 異喧唾基、苯並異噻二唑基、噻二唑基或苯並噻二唑 基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R6是未經取代或提供至多5個取代基其係各獨立 地是〔（CVC?)烷基、（C3-C7)環烷基、氟、氯、溴、（Cr 2〇 C7)烷氧基、（c3-C7)環烷氧基、（c)〜Ci4)芳氧基、（Ci_c7) 烷醯氧基、（C5-CM)芳醯氧基、-〇-(：〇-!^1111、-〇-(：〇 NRR’、_〇-C〇-〇R、石肖基、苯基、萘基、σ比ϋ定基、σ奎口林 基、異σ奎咐基或苯並σ奎咐基。 12·根據申請專利範圍第9至11項任一項式（II)之化合 -144 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408635 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 ίο 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 法， 物，其中R6是定義為笨基、萘基、吡啶基、喳口林基、 異喳咁基或笨並喳咁基之R7基，其中R7是未經取代或 提供^多5個取代基其各獨立地是κ7)絲、（CV =7)環烧基、氟、氯、漠、〇^7成氧基、（C3_C7)環烧 氧基、（c5-cu)芳氧基、（CVC7)烷醯氧基、（C5_Ci4)芳醯 氧基、_〇-C〇-NHR、-O-CO-NRR，、-〇_C〇_〇R、硝基、 本基、奈基、吡啶基、喳咁基、異喳咁基、苯並喳啉 基。 13·根據中請專利範圍第9至12項任—項式（π)之化合 物8’其中m定義為笨基 '萘基、吼咬基或㈣基之 R8基’且其是未經取代或提供至乡5個取代基其各獨立 地是：硝基、氟、氯或溴。 14·根射請專職圍第9至丨3項任_項式⑻之化合 物，其中R、R及R4各獨立地是氫或R7基。 15. 根據巾請專利範圍第9至丨4項任_項式(⑴之化合 物’其中R、尺3及R4各獨立地是氯或芳基r8。 16. 根射請專利範圍第9至15項任_項式σ υ之化合 物，其中R3是R7基，較宜是R8基。 17. -種用於製備式㈣化合物或其非對掌異構 ★ γ - Η R3、
    R4 Η (HI) 145 - 泰紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐） 200408635 A8 B8 C8 六、申請專利範圍 其中 1. 氫， 2. 第二丁基，或 3· 或雜環芳基R6，其中芳基R6是含5-14個碳 5 原+之碳環芳基或含5_14個碳原子之雜環芳基， 其中1至4個原子經N、0或S取代， I + R6是未經取代或帶有從1至5個取代基其係 各獨立地是（CrC?)烷基、（C3-C7)環烷基、烷醯基 (-COKCVC?)烷基）、芳醯基（-CO-(C5-Cl4)芳基）、 10 氣、氯、溴、碘、羥基、（CVC7)烷氧基、（c3-c7) 環烧氧基、（C5_Cl4)芳氧基、（Cl_C7)烷醯氧基、 (C5-C14)芳醯氧基、-〇_c〇-NHR、_〇-C〇_NRR，、-〇-CO^〇R N «Ο-CO-SR . -O-CS-NHR . -O-CS-NRR’、-〇_cs_OR、-O-CS-SR、-OSC^-CCrC?)烧 15 基、-〇-SCV(C5-C14)芳基、硝基、-NH-CO-、 R、-NR、CO-R、-nh-co-or、-nr，-co-or、-NH-CO-NHR、-NR，-CO-NHR、-NR，-CO-NRR，，、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 *一（C1-C7)烧基胺基、二（C5-C14)芳基胺基、N-CCi-Ct) 烷基 -N-(C5-C14) 芳基 胺基、 （crc7)烷 硫基、 20 (c5-c14)芳硫基、（CVC7)烷基磺醯基、（C5-C14)芳 基磺醯基、（C5-C 14)芳基亞艰基或未經取代之芳基 R6， 其中R、R’及R”各獨立地是（CVC7)烷基、（C3-C7) 環烷基或（C5-C14)芳基， -146- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200408635 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 R2、R3及R4各獨立地是 1. 氫， 2. (CrC7)烷基，其中（C^C?)烷基是未經取代或經芳 基R6取代， 5 3. (C3-C7)環烷基，或 4.芳基R6，且 R5是芳基R6， 且其中陰離子是光學活性有機布朗斯特酸（質子酸） 之共輛驗， 10 其包括 將式（IV)、（V)、（VI)及(VII)化合物
    、綿 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .其中在式（IV)、（V)、（VI)及（VII)化合物中的R1、R2、 R3、R4及R5基相同於上述之定義， 20 在合適的溶劑中轉化成式（III)化合物， 經由使式（IV)、（V)、（VI)及（VII)化合物同時在直接 Mannich反應中反應， 或先使式（IV)及（V)化合物反應成式（X)之亞胺或式（XI) 之胺醛，其可視需要分離 -147- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408635 A8 B8 C8 -------D8 六、申請專利範圍
    (X) (XI) 5且隨後經由添加式（VI)及（VII)化合物將式（X)及（XI)化合 物轉化成式（III)化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 18·根據申請專利範圍第17項之方法，其中Y*-是活 性、天然產生或工業製備的羧酸，較宜是扁桃 酸、（S)-(+)-扁桃酸、D-㈠-酒石酸、L-(+)-酒石酸、（+)-10 二特戊醯基-D-酒石酸[(+)-DPTA]、㈠-二-〇，〇，-特 戊醯基酒石酸[(-)-DPTA]、（+)-〇,〇，-二苯甲醯基-D-酒石酸、㈠_〇，〇，-二苯曱醯基-L_酒石酸、㈠-二_〇,〇，_苯 甲醯基-L-酒石酸單（二甲基醯胺）、（+)-〇,〇、二茴香醯 基酒石酸[(+)-DATA]、㈠_〇，〇，_二茴香醯基-L_酒石 15 酸[(-)-DATA]、（+)-二-〇，〇’-對甲苯基酒石酸、（-)-二對甲苯基-L-酒石酸、D-(+)-蘋果酸、L-(+蘋果 酸、L-(+)-乳酸、D-㈠-乳酸、（S)_㈠_2-(笨基胺基羰基 氧基）丙酸、（R)-(+)-2-(苯基胺基幾基氧基）丙酸、D-(+)_ 葡糖酸、㈠-2,3,4,6-二-〇-亞異丙基-2-酮基古羅糖 20 酸、（D)-(-)-奎尼酸、㈠-3,4,5-三羥基小環己烯小羧酸 [莽草酸]、（S)-(+)-(2,2-二甲基-5-酮基二氧戊環-4-基）醋 酸、（+：Μ章腦酸、（-)-樟腦酸、（lR)-(+)-莰烷酸、（1S)+ )-莰烷酸、（R)-㈠乙醯基扁桃酸、（S)-(+)-〇-乙醯基扁 桃酸、（R)-2-苯氧基丙酸、（S)-2-苯氧基丙酸、（S)-(+)- -148- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200408635 A8 B8 C8 D8_____ 六、申請專利範圍 - ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲氧基苯基醋酸、甲氧基苯基醋酸、（R)_ (+)- α -甲氧基-α-三氟甲基苯基醋酸、（S)-㈠-« -甲氧 基-α-三氟甲基苯基酷酸、（8)-(+)-2-苯基丙酸、（R)-(-)-2-苯基丙酸、（R)-(+)-2-氣丙酸、（s)-(-)-2-氯丙酸、（R)-5 (+)-Ν-(α-甲基苄基）酞單醯胺、（SH_)-N兴甲基苄基) 酞單醯胺、（R)-(-)-5_酮基四氫吱喃-2-魏酸、（S)-(+)_5-酮基四氫呋喃-2-羧酸、D-(+)-3-苯基乳酸、L-(-)-3-苯基 乳酸、L-(+)-a-羥基異戊酸、D-㈠-α-羥基異戊酸、 (+)-薄荷氧基醋酸、㈠-薄荷氧基醋酸、（+)-單-(1S)-酜酸 10 薄荷酯、㈠-單-(1R)-酞酸薄荷酯、（+)-反-5-原冰片烯-2,3-二魏酸、（-)-反-5-原冰片稀-2,3-二魏酸、（R)-(+)-甲 基號ίό酸、（S)-㈠-甲基號ί白酸、（R)-(+)-6-經基-2,5,7,8· 四曱基咣-2-羧酸[(RH+hTrolox，、（S)-(-)-6-經基-2,5,7,8-四甲基咣-2,緩酸[(S)-(，)-Trolox ⑧]、（S)-(+)-2-(4-15 異丁基苯基）丙酸[(S)-布洛勞（ibnprofen)]、（R)-(+2-(4-異丁基苯基）丙酸[(R)-布洛勞]、（+)-2-(6-曱氧基-2-萘基） 丙酸[(+)-萘普生（naproxen)]、㈠-2-(6-甲氧基-2-萘基）丙 酸[(-)_萘普生]，以及可獲得的天然或非天然α-或冷-胺基 酸及其容易得到的衍生物，尤其是Ν-乙醯化的衍生物， 20 或光學活性磺酸，較宜是（1SH+)-樟腦-10-磺酸、（1R)-㈠-樟腦-1 〇-磺酸、（-)-3-溴樟腦-8-磺酸或（+)-3-溴樟腦-10_磺酸， 或光學活性鱗酸、次膦酸或膦酸衍生物，較宜是（R>(-)_ 1，1，-二萘-2,2，-二基磷酸氫鹽、（3)-(+)-1，1，-二萘-2,2、二 -149， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408635 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基鱗酸氫鹽、（外膦基新(ph〇sphin〇thrkin)或㈠肩基 新， 或光學活性酚，較宜是（11)-( + )_或〇( +聯萘酚。 19·根據申請專利範圍第17及18項其中一項之方法， 其中合適的溶劑是7]C或有機溶劑，或水與有機溶劑之混 合物，視需要含促進溶解的添加劑，其中有機溶劑可存 在為100%純度或技術品質，較宜是支鏈或直鏈的 Cr醇，更且疋甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或正丁 醇，或酮系溶劑，更宜是丙酮或甲基乙基酮（MEK)，或 酯，更，宜是醋酸乙酯或醋酸正丁酯，或醚，更宜是四氯 吱喃、甲基苐二丁基鱗、異丙_、1，2-二甲氧基乙烧戍 二甘醇二甲醚（diglyme)，或脂族或芳族烴，更宜是曱 苯，或超臨界介質，更宜是超臨界二氧化碳或齒化烴， 更宜是二氯曱烷，或極性非質子溶劑，更宜是dmf 15 DMSO 或 NMP。 ~ 20·根據申請專利範圍第17至19項任一項之方法其 中存在於反應中的水是經由共沸蒸餾或經由加入結合水 的添加劑，較宜是硫酸鎂或活化的分子。 21.—種用於製備式（I)化合物或其對掌異構物之方法 20 10
    150- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝 訂 線 200408635 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 1 ·氫， 2·第三丁基，或 3·碳環或雜環芳基R6，其中芳基反6是含5 * i 4個碳 原子之碳環芳基或含5-14個碳原子之雜環芳美 其中1至4個原子經N、〇或s取代， 其中R6是未經取代或帶有從1至5個取代基其係 各獨立地疋（C1-C7)烧基、（CyC7)環燒基、燒酿基 (-co-(crC7)烧基）、芳ϋ基(-cckcvc!4)芳基） 氟、氯、漠、破、經基、（C1-C7)烧氧基、（c3-C7) 環烧氧基、（C5-C14)芳氧基、（crc7)烷醯氧基、 (CVCm)芳醯氧基、-O-CO-NHR、-0-C0-NRR，、_ 0_C0-0R、-O-CO-SR Λ -0-CS-NHR Λ -O-CS-NRR’、-O-CS-OR、-0-CS-SR、-〇_8〇2-((ΐν〇7)烧 基、-0-S〇2-(C5-C14)芳基、硝基、-NH_CO-、 R、-NR，-CO-R、-NH-CO-OR、-NR，-CO-OR、-NH-CO-NHR、-NR，_CO-NHR、-NR，-CO-NRR，，、 二（C1-C7)烧基胺基、二（C5-C14)芳基胺基、N-(Ci-C7)貌基-N-(C5-Ci4)芳基胺基、（C1-C7)炫硫基、 (C5-C14)芳硫基、（CVC7)烷基磺醯基、（C5-C14)芳 基磺醯基、（c5-c14)芳基亞颯基或未經取代之芳基 R6， 其中R、R’及R”各獨立地是（CVC7)烷基、（C3-C7) 環炫基或（C5-C14)芳基， -151- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408635
    六、申請專利範圍 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工
    15 20 社 印 製 R2、R3及R4各獨立地是 1·氫， 2· (C1-C7)烷基， 基R6取代， 其中（C1-C7)烷基是未經取代或經芳 3-(C3-C7)環烷基，或 4·芳基R6，且 R5是芳基R6， 其包括 在合適的溶劑中經由添加合適的驗，轉化式仰)化 Y*· 口
    其中R1、R2、R3、R4及R5相同於上述之定義。 =艮二請專利範圍第21項之方法，其中合適的驗是 =;Λ宜是(Cl_Cl°)三垸基胺，更宜是(㈣三烧 基胺，特別較宜是三乙胺二里石| 7甘 碳酸氫鹽、碳酸鹽或氫氧化基胺，或鹼金屬 #心、一物，或驗土金屬碳酸氫鹽、 石厌酉夂鹽或㈣化物，較宜是碳酸氫鈉或氫氧化納。 專利範圍第22項之方法，#中合適的溶劑 =、=溶劑，或水與有機溶劑之混合物，視需要含 促進浴解的添加劑。 24•根射請專利範圍第22及23項其中—項之方法， -152- 200408635 六、申請專 利範圍 10 /乙=有機溶劑是支鏈或直鏈的C1—醇，更宜是曱醇、 2醇、、正丙醇、異丙醇或正丁醇，或酮系溶劑，更宜是 酮或甲基乙基酮（MEK)，或_，更宜是醋酸乙酯或醋 次正丁酯，或醚，更宜是四氳呋喃、甲基第三丁基醚、 =鱗、1，2-二甲氧基乙烧或二甘醇二甲鱗(di咖㈣， =脂族或芳族烴，更宜是甲苯，或超臨界介質，更宜是 =臨界二氧化碳或函化烴，λ宜是二氯甲燒，或極性非 貝子溶劑，更宜SDMF' ]：^8〇或1^^。 25.一種用於製備式（11)化合物或其對掌異構物之方法
    (II) 15其中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    1. 氫， 2. 弟二丁基，或 3·碳環或雜環芳基R、其中芳*r6是含個碳 原子之碳環芳基或含5-14個碳原子之雜環芳基， 其中1至4個原子經N、〇或s取代， ’ 其中R6是未經取代或帶有從個取代基其係 各獨立地是（Ci-C?)烷基、（CrC7)環烷基、烷醯基 (-CO-(CrC7)烧基）' 芳酸基CCKCVD芳基） 氣、氣、溴、碘、羥基、（Cl_C7)烷氧基、（〇3弋
    _ 153- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨Ox 297公爱） 200408635 A8 B8 C8 ---D8 六、申請專利範圍 環烷氧基、（CrCW芳烷氧基、（Cl_c7)烷醯氧基、 (C5-Ci4)^* 驢氧基、-〇_(^〇_^：911、-〇-(：〇以1111，、_ O-CO-OR, -O-CO-SR, -O-CS-NHR. -0-CS- NRR’、-O-CS-OR、-〇_CS-SR、-O-SOHCVCy)烷 5 基、各S〇2-(C5-CH)芳基、硝基、-MH-CCK R、-NR'CO-R、-NH-CO-〇R、-NR，-C〇-OR、-NH-CO-NHR、-NR，-CO-NHR、-NR，-CO-NRR，，、 二（crc7)烷基胺基、二（c5_Cl4)芳基胺基、N-(Cl_ c7)烷基-n-(c5-c14)芳基胺基、（crc7)烷硫基、 10 (C5-C14)芳硫基、（CrC7)烷基磺醯基、（c5-c14)芳 基磺醯基、（C5-C14)芳基亞砜基或未經取代之芳基 R6， 其中R、R’及R”各獨立地是（CrC7)烷基、（c3-c7) 環烷基或（C5-C14)芳基， 15 R2、R3及R4各獨立地是 1·氫， 2. (C^C?)烷基，其中（CrC7)烷基是未經取代或經芳 基R6取代， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3. (C3-C7)環烷基，或 20 4·芳基R6，且 R5是芳基R6， 其包括 用合適的還原劑還原式（III)化合物 -154 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408635 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    15 20 其中R 或式（I)化合物 2.删烧謎化物，例如烧-四氫吱喃複合物； 3·兒茶酚硼烷； -155 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 且隨後視需要處理及分離。 26. 根射請專利範圍第25項之方法，其中還原劑是蝴 烷或硼氫化物試劑，視需要在對掌性觸媒存在下。 27. 根據申請專利範圍第25及26項其中一項之方法 其中還原劑是非對掌性還原劑，較宜是 1·硼烷-硫化物複合物，更宜是硼烷_二甲硫或硼 烷-1，4-噻噚烷複合物； 4.在路易士酸更宜是三異丙氧基氣化鈦（ipr〇)3Tici 存在下之硼烧-硫複合物或硼烧醚化物或兒茶酚硼烧； 5·硼烷-胺複合物，更宜是硼烷-氨、硼烷-第三丁 基胺、硼烷-N，N-二乙基苯胺、硼烷乙基二異丙基 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 申請專利範 圍 A8 B8 C8 D8 月女、硼烷、N-乙其说、3 4 , 暴馬細"林、硼烷-N-曱基嗎福喵、硼烷-嗎 ?田啩、硼烷-丄 _ /、虱吡°疋、硼烷-σ比啶、硼烷-三乙胺或硼 、元-二甲胺複合物； 在路易士酸更宜是三異丙氧基氯化鈦（iPr〇)3TiCl 存在下之㈣胺複合物；一—硼烷-膦複合物，更宜是硼烷-三丁基膦或硼烷-二本基膦複合物； 各妒硼氫化物較宜是硼氫化鈉或四烷基硼氫化銨與 /:V致產生蝴㈣試劑之組合，特別較宜是氫化納 、硼氫化鈉/三氟化硼乙醚化物、硼氫化鈉/氣三甲基 碎烧、於-訇田！ 、 /、、元中的四燒基侧氫化録/鹵化烧（例如甲 2)”化垸(例如正丁基演）及删氫化納之飽和水溶液 、e人里10莫耳％)四級鏽鹽作為相轉移觸媒之二相 化合物； 金屬陽2或無飾(m)鹽存在作為添加劑之單-或二價 線子之錢化物，更宜是蝴氫仙、魏化經或 虱化辞，或四烷基硼氫化銨； 10·二硼烷（b2h6)， 或含-或多種光學活性觸媒之還原劑，較宜是 n 1•在催化量光學活性二胺絲(II)複合物例如 (S，2SmN，-雙[3,基_2_(2,4,6_三甲基苯甲酿基）亞丁 土] 1,2 _苯基乙基二胺基钻(π) 存在下，在 有或無四氫呋喃基醇存在作為配體之單-或二價金屬陽 離子之硼氫化物更宜是硼氫化鈉； i 156 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2ΐ0χ297公釐） 200408635 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 10 15 2.經由兩分子純光學的1，3-胺基醇（Π)與每分子 [(μ )-五甲基環戊二烯基]二氯化鍺二聚體配位產生的铑 複合物催化之單-或二價金屬陽離子之硼氫化物更宜是 侧鼠化納； 3· CATHYtm—環戊二烯基氯化鍺二聚體及對掌性 1，2-胺基醇組成的觸媒。 28·根據申請專利範圍第25至27項其中一項之方法 其中還原劑是硼烷-硫複合物、硼烷醚化物、硼氫化鈉或含 得自當場經由[(μ5)-五甲基環戊二烯基]二氣化铑二聚體配位 至光學活性1，3-胺基醇（11)的觸媒之非對稱性硼氫化鈉還原 劑。 29. 根據申請專利範圍第25至28項其中一項之方法 其中還原劑是硼烷-二甲硫或硼烷-四氫呋喃複合物。 30. 根據申請專利範圍第25至29項其中一項之方法 其中式（II)化合物是經由酸性溶劑解離及/或經由結晶處 理。 裝 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -157 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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