TW200403240A

TW200403240A - Difluorothioacetamides of oxazolidinones as antibacterial agents

Info

Publication number: TW200403240A
Application number: TW092115431A
Authority: TW
Inventors: Jackson B Hester Jr; Wade J Adams; Jeffrey C Stevens; Carole Scott; Mikhail F Gordeev; Singh Upinder
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 2002-06-28
Filing date: 2003-06-06
Publication date: 2004-03-01
Also published as: WO2004002967A1; MXPA05000027A; JP2005533818A; US6927229B2; US20040077626A1; EP1519924A1; AU2003239581A1; CA2489411A1; AR039727A1; BR0312211A

Description

200403240 玖、發明說明：【技術領域】本發明說明作為新穎抗菌劑的二氟硫代乙醯胺噁唑烷酮類及克制由革蘭陽性與革蘭陰性細菌引起的感染疾病的抗菌組合治療。【先前技術】硫代醯胺噁唑烷酮抗菌劑是一類新穎合成抗菌劑，對多種人及獸醫病原菌，包括革蘭陽性需氧菌如多抗藥性葡萄球菌及鏈球菌，革蘭陰性需氧菌如流感嗜血桿菌（H· influenzae)及黏膜炎微球菌（M. catarrahlis)以及厭氧微生物如類桿菌及梭狀芽胞桿菌菌種，及耐酸微生物如結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis)及鳥分枝桿菌 (Mycobacterium avium)具有廣泛活性。作為化學化合物類，硫代醯胺噁唑烷酮一般代謝快速。醫藥界已知，有數種理由代謝最低的化合物較佳是快速代謝的化合物。代謝慢的化合物（活性成分）易於維持治療血液濃度，因為這類化合物較快速代謝的化合物有較低清除率。代謝慢的化合物的人的血液含量較易預知，因為正常人的酶量及活性對其較少影響。代謝後的化合物也可能產生毒性代謝物，而未代謝的化合物則否。因之，有需要發現具最低代謝的硫代醯胺噁唑烷酮抗菌劑。本發明二氟硫代乙驢胺鳴·峻燒S同對革蘭陽性人及獸醫病原菌具有效活性。具體地說，現已令人驚奇地發現此等化合物在活體内具良好安定性及很低代謝率。 85740 200403240 美國專利6,342,5 13號揭示具硫代羰基官能度的噁峻燒酮抗菌劑。美國專利6,281，210號揭示具羥基乙酸基哌嗪取代基的噁嗤燒酮的苯甲酸酉旨。美國專利6，166,056號揭示於4-6員雜環形環上(：-(：键的苯基嗔峻燒酮。國際公告WO 01/58885號揭示具有哌嗪醯胺取代基的噁唑烷酮硫代醯胺。國際公告WO 01/46185號揭示具有硫氧胺官能度的噁唑燒酉同硫代酸胺。【發明内容】本發明提供式I之新穎噁唑烷酮化合物

F CH 、F 或其醫藥上可接受的鹽，其中或-Ch2CH2_ ; r2&r3獨立是-Η或_F ; X是-N-或-CH-; ’ _S〇2· ’ 或-SONR4-;及 R4 是-Η 或-Cw 燒基。本發明返提供一種治療革蘭陽性細菌感染的方法，其包括給丁要治療的哺乳動物醫藥有效量的式I化合物，單獨給 85740 200403240 予，或與其他革蘭陽性抗生素混合給予。本發明還提供一種治療革蘭陽性及革蘭陰性細菌感染的方法，其包括給予要治療的哺乳動物醫藥有效量的式I化合物及至少一種其他革蘭陰性抗生素的組合物。本發明還提供一種治療革蘭陽性細菌感染的組合物，其中此組合物包括醫藥有效量的式I化合物及至少一種其他革蘭陽性抗生素。本發明還提供一種治療革蘭陽性及革蘭陰性細菌感染的組合物，其中此組合物包括醫藥有效量的式I化合物及至少一種其他革蘭陰性抗生素。本發明尚提供製備本發明式I化合物的方法。本發明尚提供式I化合物在製成醫藥以治療革蘭陽性及/ 或革蘭陰性細菌感染上的用途。【實施方式】定義 π抗生素’’ 一詞是指本發明化合物之外的抗細菌劑。具體地說，是指丁胺卡那黴素（Amikacin)，慶大黴素 (Gentamicin)，奇放線菌素（Spectinomycin)，妥布黴素 (Tobramycin)，依米品噥（Imipenem)，美洛品嚷（Meropenem)，頭孢羥胺芊（Cefadroxil)，頭孢唆淋（Cefazolin)，先鋒黴素 (Cephalexin)，頭孢氣（Cefaclor)，頭孢特停（Cefotetan)，頭孢邊吩（Cefoxitin)，頭抱普吉，頭孢洛p塞 (Cefuroxime)，洛卡比夫（Loracarbef)，4員義淀尼（Cefdinir)，頭孢菲4 (Cefixime)，頭抱比腙（Cefoperazone)，頭孢胺遽 85740 200403240 (Cefotaxime)，頭孢普多口塞（Cefpodoxime)，頭孢ρ塞甲叛月亏 (Ceftazidime)，頭胞布停（Ceftibuten)，頭孢峻月亏（Ceftozoxime) ，頭孢三嗪辟（Ceftriaxone)，頭孢喊M(Cefepime)，氮蘇黴素 (Azithromycin)，克蘇黴素（Clarithromycin)，的里蘇黴素 (Dirithromycin)，青黴素 G (Penicillin G)，氯峻西林 (Cloxacillin)，雙氯青黴素（Dicloxacillin)，乙氧審青黴素 (Nafcillin)，苯甲異噁唑青黴素（Oxacillin)，阿摩西林 (Amoxicillin)，胺苄青黴素（Ampicillin)，梅茲洛西林 (Mezlocillin)，p比喊西林（Piperacillin)，莕違酸（Nalidixic Acid)，西普洛克新（Ciprofloxacin)，嗯楛可新（Enoxacin)，洛美克新（Lomefloxacin)，語說可新（Norfloxacin)，阿氟可新（Ofloxacin)，左氟可新（Levofloxacin)，斯帕氟可新 (Sparfloxacin)，阿拉特氟可新（Alatrofloxacin)，格提氟可新 (Gatifloxacin)，莫斯轨可新（Moxifloxacin)，甲氧爷胺p密淀 (Trimethoprim)，磺胺二甲基異嗔峻（Sulfisoxazole)，績胺甲基異鳴、口坐（Sulfamethoxazole)，強力黴素（Doxycycline)，二甲胺四環素（Minocycline)，四環素（Tetracycline)，阿茲催喃 (Aztreonam) ’ 氯黴素（Chloramphenicol)，氯潔黴素 (Clindamycin)，ρ奎奴普累斯停（Quinupristin)，磷黴素 (Fosfomycin)，滅滴靈（Metronidazole)，硝基吱喃妥英 (Nitrofurantion)，利福平（Rifampin)，甲氧苄胺口密淀 (Trimethoprim)，及萬古黴素（Vancomycin)。所有這些抗生素都是已知的。都可由商業上購得或可根據PHYSICIANS’ DESK REFERENCE, the 53rd Edition (1999)及 US FDA’s 85740 200403240

Orange book所述製備。 ’’革蘭陽性抗生素” 一詞是指對革蘭陽性細菌生物有活性的抗菌劑。 π革蘭陰性抗生素’’一詞是指對革蘭陰性細菌生物有活性的抗菌劑。就本發明目的言，各種含烴屬部分的碳原子量是以表明碳原子的最小及最大數目的字頭表示，即字頭（^^指包括整數”i”至整數”j”個碳原子的部分。是以，”Cl_4烷基’’是指一至四個碳原子的燒基，包括甲基，乙基，丙基，及丁基，其直鏈或分支的形式。具體的說，R2及R3是Η。具體的說，R2及R3是F。具體的說，R2是Η及R3是F。具體的說，R2是F及R3是Η。具體的說，R是-CH2-。具體的說，R是-CH2CH2-。具體的說，X是N。具體的說，X是CH。具體的說，Y是-SO-，或-S02-。具體的說，Y是-SO(NH)-。具體的說，Y是-SO(NCH3)-。具體的說，Y是-SCKNHC^烷基）-。具體的說，式I是如下所示式la或lb， 85740 -10-

lb· 200403240 具體的說，式I是如下所示式1〇或1(1，

本發明實例是： (1) 2,2-二氟-N-[((5S)-3-{3_ 氟-4-[1-(甲基亞胺基）-1-氧橋-1λ4,4-嘧嗪-4-基]苯基}-2-氧-1，3_噁唑烷_5_基）甲基]乙燒硫代醯胺， (2) 2,2-二氟-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞胺基_1_氧橋六氳 -1λ4-4喃·4-基）苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基）甲基]乙烷硫代醯胺（Z-異構物）， 85740 -11 - (3) 200403240 (4) (5) (6) ⑺ ⑻ (9) 2.2- 二氟-N-({(5S)-3-[3-氟-4_(1-亞胺基-卜氧橋六氫 -1入4〜塞喃-4-基）苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺（E-異構物）， 2.2- 二氟-N-({(5S)-3-[3·氟-4-(1•甲基亞胺基-1-氧橋氫-1λ 塞喃-4-基）苯基]-2-氧-1，3-0惡口坐虎-5-基）甲基}乙烷硫代醯胺（Ζ-異構物）， 2.2- 二氟-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-甲基亞胺基-1-氧橋六氫-U4-嘧喃-4-基）苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺（E-異構物）， 2.2- 二氟二氧橋硫代嗎福啉_心基）-3-氟苯基]_2_氧_丨，3-噁唑燒-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺， 2.2- 二氟-N-({(5S)_3-[4-(l，l-二氧橋四氫-2H-嘧喃-4- 基）-3-氟苯基]_2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺， 2.2- 二氟-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1•氧橋四氫-2H_噻喃基）苯基>2-氧-i，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺（Z-異構物）， 2,2·二氟-N-({(5S)-3-[3·氟-4-(1-氧橋硫代嗎福啉-5- 基）苯基]-2-氧- i，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺， (10) 2,2 - 一氟-^^({(58)-3-[4-(1，卜二氧橋-1，4-硫氮雜萆基）_3_氟苯基]-2-氧-1,3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺， 85740 -12- 200403240 (11) 2,2-二氟-N-({(5S)-3-[4_(l，l-二氧橋-1，4-硫氮雜萆 -4-基）苯基]-2 -氧-1，3-ρ惡峻乾-5-基}甲基）乙硫代酿胺， (12) 2,2-二氟-N-({(5S)-3-[4-(l，l-二氧橋硫代嗎福啉-4-基）-3,5-二氟苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺， (13) 2,2-二氟-N-({(5S)-3_[4_(1，1-二氧橋四氫-2H-噻喃-4-基）-3,5 -二氣苯基]-2 -氧-1,3-17惡峻燒-5-基}甲基）乙燒硫代醯胺， (14) 2,2-二氟-1^-({(58)-3-[3,5-二氟-4-(1-氧橋硫代嗎福淋 -4-基）-苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺， (15) 2,2·二氟-N-({(5S)-3-[4-(l，l-二氧橋-1，4-硫氮雜萆 -4-基）-3,5-二氟苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺， (16) 2,2-二氟-N-({(5S)-3_[4-(l，l-二氧橋硫代嗎福啉-4-基）苯基]-2 -氧-1，3-0惡吐坑-5-基}甲基）乙燒硫代驢胺， (17) 2,2-二氟-N-({(5S)-3-[4-(l-氧橋硫代嗎福啉-4-基）苯基]-2 -氧-1，3 -嗔β坐乾-5 -基}甲基）乙燒硫代驢胺， (18) 2,2-二氟-N_({(5S)-3-[3-氟 _4-(1-亞胺基-1-氧橋 -1入4,4-嘧嗪-4-基）苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺， (19) 2,2-二氟-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-氧橋-1，4_硫氮雜萆 -4-基）苯基]-2-氧-1，3-噁吐燒-5-基}甲基）乙燒硫代醯 85740 -13- 200403240 胺， (20) 2,2-二氟->1-({(53)-3-[4-(1-亞胺基-1-氧橋-1人4,4-嘧嗪-4-基）苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺， (21) 2,2-二氟-N-(((5S)-3-{4-[l-(甲基亞胺基）-1-氧橋 -U4,4-嘧嗪-4-基]苯基}-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）乙燒硫代酿胺， (22) 2,2-二氟-N_({(5S)-3-[3-氟-4_(1-氧橋四氫-2H-嘧喃 -4-基）苯基]-2-氧-1,3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺（E-異構物）， (23) 2,2·二氟_N_({(5S)-3-[4_(l，l-二氧橋四氫-2H-嘧喃-4-基）苯基]-2-氧-1,3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺 (E-異構物）， (24) 2,2_二氟-：^_({(5 3)-3-[4-(1-氧橋四氫-211_嘍喃-4-基）苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺（Z· 異構物）， (25) 2,2-二氟 _1({(58)-3-[3,5-二氟-4_(1-氧橋四氫-211-口塞喃-4-基）苯基]-2-氧-1,3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺（E-異構物）， (26) 2,2_二氟-N-({(5S)_3-[4-(l-氧橋四氫-2H-噻喃 _4·基）苯基]-2-氧-1，3_噁唑烷_5-基}甲基）乙烷硫代醯胺（E-異構物）， (27) 2,2-二氟->^_({(5 8)-3-[3,5-二氟_4-(1-氧橋四氫-211-嘍喃-4-基）苯基氧-；1，3-噁唑烷_5-基}甲基）乙烷硫代 85740 -14- 酸胺（Z-異構物）， (28) 2,2·二氟-N_({(5S)-3_[4-(l-亞胺基-1_ 氧橋六氫禮喃-4_基）苯基]_2_氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代®胺（Z -異構物）， (29) 2,2_ 二氟-N-(U5S)-3-[4-(l-亞胺基-1-氧橋六氫-丨入4-嘧喃·4-基）苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代驢胺（E -異構物）， (3〇) 2,2-二氟-^^({(58)-3-[4-(1-甲基亞胺基-1-氧橋六氫 -1λ -隹喃-4-基）苯基]-2-氧-1，3-噁唑燒-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺（Z-異構物），及 (31) 2,2-二氟-N_({(5S)-3-[4-(l-甲基亞胺基-丨-氧橋六氫 -1λ4-嘧喃-4-基）苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺（E-異構物）。星复說明本發明式I化合物可如方案I及Π說明製備。如方案I所示，式I化合物是以習用方法用式Π化合物與二氟乙烷硫代 0-酸（III)反應製備，其中R5SCl_4烷基，而其又是視需要經一或二個苯基取代的。此反應的適宜的溶劑包括甲醇，氣仿，一鼠甲燒，或其混合物，反應溫度約1 〇。〇至約3 〇。〇。可用二級胺驗如三乙基胺促進反應，特別是在使用胺（工1) 的鹽時。另一法，式I化合物也可以式II化合物與〇_(3,3_二苯基丙基）一氟乙燒硫代酸酯在質子或非質子溶劑（如甲醇，乙腈，一口咢、》元’ 一氟甲燒（CH^Cl2)，N，N-二甲基甲酸胺，二甲基亞 85740 -15- 200403240 砜寺’或其混合物)内，視需要在有有基或無機鹼(如三乙基胺比走或蚊酸卸）之存在下反應製得。此法可於5-100 c的溫度範圍内進行，較佳是於2〇_75t進行。製備式I化合物（其中γ’是-s〇2_，或_s〇NR4_)的第二法可如方案II所述。在此法中，將式〗1，化合物與二氟乙酸縮合製得式IV化合物。此縮合所需試劑及條件包括使用二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞醯胺鹽酸鹽（EDC)與4-(二甲基胺基）吡啶（DMAP)在吡啶内於約〇°C至約25°C反應，或以 EDC與1 -羥基苯并三唑水合物（HOBT)及三乙基胺於DMF内於約0°C至約25°C反應。然後將式IV化合物與Lawesson試劑在約50°C至約l〇〇°C反應，生成式Γ化合物。

方案I

方案II

85740 -16- 200403240 貝例1 2,2-一氟_义[((53)-3-{3_氟|[卜（甲基亞胺基）小氧橋_1λΉ嗔冰基]笨基卜2-氧-1，3-嚼唑燒-5-基）甲基]乙烷硫代醯胺之製備步驟l.(5S)_5_(胺基甲基）-3-{3_氣_4_[卜（甲基亞胺基）小氧橋-1λ，4-嘧嗪_4_基]苯基卜丨，％噁唑烷_2_酮之製備

將2(根據國際公告w〇〇 1/46185號所述工序製備）1 〇〇毫克，0.25¾莫耳）)於MeOH(7毫升）内的溶液用水（1毫升）及濃鹽酸（1笔升）處理’回流17小時，真空濃縮。將殘餘物及鹽水混合物用氫氧化鈉調整至？11至丨丨，用5% MeOH-CH2Cl2 萃取。將萃取物乾燥（NkSOd並濃縮。殘餘物於二氧化矽膠上作閃色層分析，用10% MeOH-0.05% NH40H_CHC13，得標題化合物（3)。 MS (ESI+) m/z 357 (M+H+) ; MS (ESI-) m/z 391(M+C1)。步驟 2·2,2-二氟-N_[((5S)-3-{3 -氟-4-[l-(甲基亞胺基）-1-氧橋_1λ4,4^塞嗪-4-基]苯基}-l，3-噁唑烷-5-基）甲基]乙醯胺（4)之製備

3 4 85740 -17- 200403240 於攪拌的3(518毫克，1.45毫莫耳），二氣乙酸（107微升， 1·74毫莫耳），1-(3-二甲基胺基丙基乙基碳化二亞醯胺鹽酸鹽（EDC)(340毫克，1.77毫莫耳），4-(二甲基胺基）吡啶 (〇]\4入？）（18當克’ 0.15¾吴耳）及I?比淀（1〇毫升）之混合物在氮氣下於週邊溫度（24 C)置放24小時，再用二氟(乙酸（107毫升）及EDC(3 50毫升）處理，並攪拌約96小時。用MeOH稀釋，真空濃縮。將殘餘物及鹽水混合物用IN NaOH調整至pH為 11，用5% MeOH-CH2Cl2萃取。將萃取物乾燥（NaS04)並濃縮。殘餘物於二氧化矽膠上作閃色層分析，用3% MeOH-CH2C12，得標題化合物（4) 〇 MS (ESI+) m/z 435 (M+H+) ； MS (ESI-) m/z 433(M-H), 469 (M+Cl) ; HRMS (ESI)計算 C17H22F3N404S(M+H+) 435.1313，實測值435.1325。步騾 3·2,2-二氟-N-[((5S)_3-{3-氟-4-[l-(甲基亞胺基）-1-氧橋-1λ4,4_嘧嗪_4_基]苯基}-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基）甲基]乙烷硫代醯胺（1)之製備

將攪拌的4(324毫克，0.746毫莫耳）於二嘮烷（10毫升）内的溶液用Lawesson試劑（336毫克，0.831毫莫耳）分批處理10分鐘，在氮氣下回流2小時。冷卻，用MeOH及CH2C12稀釋。真空濃縮。將殘餘物於CH2C12内的溶液先用3N HC1萃取， 85740 -18- 200403240 再用IN HC1萃取。將合併之水相萃取物中和至PH 6-7，真空濃縮至約150毫升，用50% NaOH調整pH至11-12，用5% MeOH-CH2Cl2萃取。將萃取物乾燥（Na2S04)並濃縮。殘餘物於二氧化矽膠上作閃色層分析，用1-2% MeOH-CH2Cl2，得標題化合物（1)。物理數據：MS (ESI+) m/z 451 (M+H+)，437(M+Na+)。 MS (ESI-) m/z 449(M-H)。 ’ HRMS (FAB)計算 C17H22F3N404S2(M+H+) 451.1085，實測 451.1075。實例2 2,2_二氟-N-({(5S)-3-[3_氟_4-(l-亞胺基-1-氧橋六氫 _1λ 塞喃·4 -基）苯基]-2 -氧- l，3-p惡峻燒-5-基}甲基）乙燒硫代酸胺，Z-異構物（5)之製備

將揽拌的6(根據國際公告w〇 01/46185號所述工序製備） (0.54克，1.23毫莫耳）於Me〇H(5毫升）内的懸浮液用〇-(3,3_ 二苯基丙基）二氟乙烷硫代酸酯7(〇·43克，14〇毫莫耳）於 CH2C12(5耄升）内的溶液一滴滴處理，將生成之灰黃色溶液置於週邊溫度（24°C )40分鐘，真空濃縮。殘餘物於二氧化矽膠上作閃色層分析，用3% MeOH-CHCU，並用MeOH結晶產物’得標題化合物（5)。物理數據：熔點212-213°C(分解）。 85740 -19- 200403240 MS (ESI+) m/z 436 (M+H+)。 MS (ESI-) m/z 434(M-H)。分析計算0：17112(^31^〇382: C，46·89; H，4·63; N，9.65，實測: C，46·89; H，4·65; N，9.61。 0-(3,3_二笨基丙基）二氟乙烷硫代酸酯7夕制僻：

於二氟乙酸（5.00克，52.1毫莫耳）及3,3-二苯基-1-丙醇 (11.4毫升，57.3毫莫耳，1·1〇當量）於二乙醚（1〇〇毫升）内的溶液中加4-二甲基胺基吡啶（〇·64克，5_21毫莫耳，0.01當量），再加二異丙基碳化二亞醯胺（6·56克，521毫莫耳，當量）。將此混合物於室溫攪拌過夜。真空過濾移出沉澱物，用醚洗，真空濃縮過濾物。殘餘物用二氧化矽膠塞過濾’用5%醚/己烷洗離，收取過濾物並濃縮。於所得二甲苯 (150毫升）内的化合物（ΐ4·4〇克，46.64毫莫耳）中加1^\¥688〇11 試劑（24_1克’ 59.61毫莫耳此反應混合物於回流加熱過夜’然後冷至室溫。真空過濾移出生成沉澱物，用醋酸乙酯洗。濾過物再用二氧化矽膠塞過濾，用5%醚/己烷洗離，濃縮，得標題化合物7。iH NMR 0〇〇 Mhz)，CDCl3)s 2.47, 4.07, 4.24, 5.82, 7.23。實例3 2,2-二氟-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞胺基-1-氧橋六氫 -1λ -隹喃_4_基）苯基]_2氧-；1，3^惡口坐烷-5_基}甲基）乙 85740 -20- 200403240 烷硫代醯胺，E-異構物（8)之製備。步驟l.(5S)-5-(胺基甲基）-3-[3-氟-4-(1-亞胺基-1-氧橋六氫 -U4-嘧喃-4-基）苯基]-1，3·噁唑烷-2-酮，E-異構物鹽酸鹽（10)之製備。

將9(根據國際公告WO 01/46185號所述工序製備）（1.02 克’2.66毫莫耳）於MeOH(35毫升）内的溶液用水（5毫升）及濃鹽酸（5毫升）處理，回流24小時。將此混合物真空濃縮，得標題化合物（10)，為固體。步·驟2·2,2_二氟-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞胺基-1-氧橋六氫 -1λ4-ρ塞喃_4_基）苯基]-2-氧-1，3-噁唆燒-5_基}甲基）乙燒硫代酸胺，E-異構物（8)之製備。

將攪拌的10(0.55克，1.3毫莫耳），Me〇H(7毫升），CH2cl2 (7φ升）及三乙基胺（0.37毫升，2·7毫莫耳）之溶液用7(〇46 克，1.5毫莫耳）於1毫升Me0H: CHAd: υ内之溶液一滴滴處理，於週邊溫度（24。〇在氮氣下攪拌丨小時。然後真空濃縮’殘餘物於二氧化石夕膠上作閃色層分析，用3%Me〇H_ 85740 -21- 200403240 CHCI3洗離。用MeOH結晶出產物，得標題化合物⑻。物理數據：熔點190-191°C。 MS (ESI+) m/z 436 (M+H+) 〇 MS (ESI-) m/z 434(M-H)。分析計算 C17H20F3N3O3S2: C，46.89; H，4.63; N，9·65，實測： C，46·68; H，4.64; N，9·55 ° 實例4 2,2-二氟-N-({(5S)-3-[3-氟甲基亞胺基-丨·氧橋六氫-1λ4-嘧喃-4-基）苯基]_2_氧_ι，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙燒硫代酸胺，Z-異構物（11)之製備。

將攪拌的5(200毫克，0.46毫莫耳）及對甲醛（43毫克，1.43 耄莫耳）於CH3CN(6毫升）内的混合物用三氟乙酸（tfa)(142 微升，1·83毫莫耳）及三乙基甲矽烷（220微升，1.38毫莫耳）處理。在氮氣下置於週邊溫度（24°C ) 19小時，用鹽水稀釋，再用IN NaOH將pH調整至11。此混合物以5% MeOH-CH2C：l2 萃取。將年取物乾燥（NajO4)並真芝濃縮。殘餘物於二氧化矽膠上作閃色層分析，用3% MeOH-CHCl3洗離，得標題化合物（11)。物理數據·· MS (ESI+) m/z 450 (M+H+)。 MS (ESI-) m/z 448(M_H)。 HRMS(FAB)計算 C1SH23F3N303S2(M+H+) 450.1133，實測 85740 -22- 200403240 450.1130。實例5 2,2-二氟_;^_({(53)_3-[3_氟-4-(1-甲基亞胺基-1-氧橋六氲-U4-噻喃-4-基）苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺，E-異構物（12)之製備。

以實例4所述製備11方法，以8與對甲醛，TFA及三乙基甲矽垸反應，製得12，二氧化矽膠色層分析純化，用3.5% MeOH_CHCl3洗離。物理數據：MS (ESI+) m/z 450 (M+H+)。 MS (ESI-) m/z 448(M-H)。 HRMS(FAB)計算 C18H23F3N303S2(M+H+) 450.1133，實測 450.1134。貫例 6 2,2 -二氟-N-({(5S)-3-[4-(l，l -二氧橋硫代嗎福 P林-4-基）-3-氟苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺（13)之製備，2672 步驟1 N-({(5S)-3-[4-(l，l-二氧橋硫代嗎福淋_4-基）-3 -氟苯基]-2-氧-1，3_嗔吐燒_5_基}甲基）_2,2-二敦乙酿胺（15) 之製備。

14 15 85740 -23- 200403240 將冰冷的攪拌的14(根據美國專利6,342,523號所述工序製備）（1.00克，2.91耄莫耳），H〇BT(433毫克，3.20毫莫耳）及二氟乙酸（0.275¾升，4.3 7毫莫耳）於DMF(25毫升）内的混合物用EDC(1.23克，6_40毫莫耳）處理，並於冰浴置2小時，再置於週邊溫度（24°C )3天。真空濃縮，殘餘物用水（8()毫升）攪拌，過滤。固體用水洗，乾燥，得標題化合物（15)，為固體。取樣品於二氧化矽膠上用2·5% MeOH-CH2Cl2作色層分析，用MeOH結晶：熔點 177-178°C ; MS(EI)m/z421(M+)。分析計算 Ci6H18F3N305S: C，45·60; Η，4·30; Ν，9·97，實測：C， 45.56; Η，4·31; Ν，9·97 ° 步.驟2 2,2-二氟->^({(58)_3-[4-(1，1-二氧橋硫代嗎福啉-4-基）-3-氟苯基]-2-氧-l，3-噁唑烷_5-基}甲基）乙烷硫代醯胺（13)之製備。

根據貫例1製備1方法，以15與Lawesson試劑反應得標題化合物（13)，再於二氧化矽膠上用2.5% MeOH-CH2Cl2作色層分析，用EtOAc-己燒結晶。物理數據：熔點146-147。(：。 MS(EI) m/z 437·1(Μ+)。分析計算 C16H18F3N304S2: c，43.93; Η，4·15; Ν，9·60，實測: 85740 -24. 200403240 c，43.79; Η，4·15; N，9.55。實例7 2,2-二氟善+ 二氧橋四n塞喃-4_ 基）-3-氟苯基]-2-氧-i,3_喔唑燒_5_基}甲基）乙烷硫代醯胺（16)之製備。

根據實例6製備13方法，以胺17(根據美國專利6,342,523 號所述工序製備）先與一氟乙酸縮合，再以所得疏胺與 Lawesson試劑反應，得16，再於二氧化矽膠上用3%]^〇11_ CHAl2作色層分析純化，用EtOAc-己垸結晶。物理數據··熔點168-169°C。 MS(EI) m/z 436(M+)。分析計算 C17H19F3N204S2: C，46·78; H，4.39; Ν，6·42，實測： C，46.85; H，4·49; N，6.32 〇貫例 8 2,2 - —氟-N-({(5S)-3-[3_ 氟-4_(ι·氧橋四氫·2Η_遠喃 -4-基）-苯基]·2·氧-1，3-噁唑烷。-基}甲基）乙烷硫代醯胺，Ζ-異構物（18)之製備。

將攪拌的19(根據美國專利6,342,523號所述工序製備） 85740 -25- 200403240 (407.6毫克，1·25毫莫耳）於CH2C12(8毫升）内的溶液以7 (420.8毫克，1_37毫莫耳）於CH2C12(2毫升）内的溶液處理，保持週邊溫度（24°C )18小時。然後用CH2C12稀釋，用飽和 NaHC〇3水，及鹽水洗，乾燥(MgS〇4)，濃縮。殘餘物於二氧化矽膠上用2% MeOH-CH2Cl2作色層分析，製得標題化合物（18) 〇物理數據··熔點192-194°C。分析計算 C17H19F3N203S2·· C，48.56; Η，4·55; N，6.66; S， 15.25，實測：C，48·56; Η，4·61; Ν，6·57; S，14·83。實例9 2,2-二氟_N-({(5S)_3-[3-氟-4-(1-氧橋硫代嗎福啉-5-基）-苯基]-2 -氧-1，3-0惡唆燒-5-基}甲基）乙燒硫代驗胺 (18)之製備。

根據實例8製備18方法，以21(根據美國專利6,342,523號所述工序製備）與7反應，製得標題化合物20。物理數據：分析計算 C16H18F3N303S2: C，45.60; H，4.30; N， 9.97，實測：C，45·73; Η，4·44; Ν，9·74。實例10 2,2_二氟->^({(53)-3-[4-(1，1-二氧橋-1，4_硫氮雜萆 -4-基）-3-氟苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺（22)之製備。 85740 -26 - 200403240 〇

〇

根據實例3製備8方法，將攪拌的胺鹽酸鹽（23)(根據美國專利6,342,523號所述工序製備）及N，N-二異丙基乙基胺於 CK^Cl2内的混合物與7反應，製得標題化合物22，再於二氧化矽膠上用3% MeOH-CH2Cl2作色層分析純化。物理數據：熔點128-130°C。分析計算 C17H2〇F3N304S2: C，45.22; H，4.47; Ν，9·31; S， 14.20，實測：C，45.54; Η，4·53; Ν，8.98; S，13.69。實例 11 2,2-二氟-N_({(5S)-3_[4-(l，l-二氧橋-1，4-硫氮雜萆 -4-基）-苯基]-2-氧-1，3_噁唆燒-5-基}甲基）乙烧硫代醯胺（24)之製備。

根據實例10製備22方法，以25(根據美國專利6,342,523號所述工序製備）與7反應，製得標題化合物24。物埋數據：分析計算 C17H21F2N304S2: C，47·10; Η，4.88; Ν， 9·69; S，14.79，實測：C，47·26; 5.12; N，9.27; S，14.14。實例12 2,2-二氟->1-({(58)-3-[4-(1，1-二氧橋硫代嗎福淋-4-基）_3,5_二氟苯基]-2-氧-1，3-嗔峻燒-5-基}甲基）乙燒 85740 -27- 200403240 硫代醯胺（26)之製備。

L-nh s II -C-CHF2 根據實例6製備13方法，以胺27(根據美國專利6,342,523 號所述工序製備）先與二氟乙酸縮合，再以所得酸胺與 Lawesson試劑反應，得標題化合物26，再於二氧化秒膠上用5% MeOH-CH2Cl2作色層分析純化。物理數據··熔點88-90。(：。 HRMS(FAB)計算 Ci6h18F4n3〇4S2(M+H+) 456.0675，實測 456.067 卜分析計算 C16H17F4N304S2: C，42·19; H，3·76; Ν，9·23，實測： C，42.12; Η，3.93; Ν，8.79。實例13 2,2-二氟-二氧橋四氳·2Η_噻喃 -4-基）·3,5-二氟苯基]-2-氧-1,3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺（28)之製備。

根據實例9製備20方法，以29(根據美國專利6,342,523號所述工序製備）與7反應，製得標題化合物28。

物理數據：熔點126_128C 85740 -28- 200403240 MS m/z 455(M+H+) 實例 14 2,2-二氟-N-({(5S)-3_[3,5-二氟-4-(1-氧橋硫代嗎福琳-4-基）苯基]-2-氧-1，3-嗔吐院-5-基}甲基）乙燒硫代醯胺（30)之製備。

根據實例3製備8方法，以3 1(根據美國專利6,342,523號所述工序製備）及CHWl2内的三乙基胺混合物與7反應，得標題化合物30，再於二氧化矽膠上用2% MeOH-CH2Cl2作色層分析純化。物理數據： HRMS計算 C16H18F4N303S2(M+H+) 440.0725，實測 440.0724 分析計算 C16H17F4N303S2: C，43.73; H，3.90; N，9.56，實測： C，43·99; H，4.15; N，9.31。實例 15 2,2-二氟-N-({(5S)-3-[4-(l，l-二氧橋·1，4-硫氮雜萆 -4-基）-3,5-二氟笨基]·^氧“，％噁唑烷_5_基丨甲基）乙烷硫代醯胺（32)之製備。

根據實例3製備8方法，以33(根據美國專利6,342,523號所 85740 -29- 200403240 述工序製備）及CHWl2内的三乙基胺混合物與7反應，得標題化合物32 ’再於二氧化矽膠上用3% MeOH-CH2Cl2作色層分析純化。物理數據： HRMS計算 c17H2〇F4N304S2(M+H+) 470.0831，實測 470.0844 分析計算 C17H19F4N304S2·· C，43·49; Η，4·08; N，8.95，實測： C，43.70; Η，4.17; Ν，8.86。貫例 16 2,2-二氟·ν_({(53)-3·[4-(1，1-二氧橋硫代嗎福啉-4- 基苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺 (34)之製備。

根據實例3製備8方法，以胺35(根據美國專利6,342,523號所述工序製備）先與二氟乙酸縮合，所得醯胺再與Lawess〇n 試劑反應’得34，再於二氧化矽膠上用2% MeOH-CH2Cl2作色層分析純化並以EtOAc_CH2Cl2_己烷結晶。物理數據：熔點126-127。(：。 MS(EI) m/z 419(M+) 〇分析計算 C16H19F2N304S2: C，45.81; Η，4·57; Ν，10·02，實測·· C，45.47; Η，4_53; Ν，9·93。貫例17 2,2_ —氣-1^-({(5 8)-3-[4_(1-氧橋硫代嗎福琳-4-基）-苯基]-2-氧-ΐ，3_噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺（36) 85740 -30- 200403240 之製備。〇

37

-oL·; 丨 S II c-chf2 根據實例10製備22方法，以37(根據美國專利6,342,523號所述工序製備）與7反應，得標題化合物36，再用EtOAc-己燒結晶。物理數據：熔點155-156°C MS(EI) m/z 403·1(Μ+)。分析計算 C16H19F2N302S2: C5 47·63; Η，4.75; Ν，10·4 卜實測： C，47·64; Η，4·81; Ν，10·3 卜貫例 18 2,2-二氣-N-({(5S)-3-[3·氣·4-(1-亞胺基-1-氧橋 -1入4,4-嘧嗪-4-基）苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺（38)之製備。

根據實例14製備8-30方法，以39(根據美國專利6,342,523 號所述工序製備）及CH2C12内的三乙基胺與7反應，得標題化合物38，再於二氧化矽膠上用4% MeOH-O.5% NH4OH-CHCI3作色層分析純化，並用*〇11結晶。物理數據：熔點199.5-200.0°C。 85740 -31 · 200403240 MS(ESI+) m/z 437(M+H+) 〇 MS(ESI-) m/z 435(M-H) 〇分析計算 C16H19F3N403S2: C，44.03; H，4.39; N，12_84，實測： C，44.02; H，4·51; N，12.68。實例 19 2,2-二氟-N-({(5S)-3-[3-氟-4_(1-氧橋_1，4-硫氮雜萆 -4-基）-苯基]-2_氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺（40)之製備

41 · HCI nh-c-chf2 40 根據實例10製備22方法，以41(根據美國專利6,342,523號所述工序製備）與7反應，得4〇，再於二氧化矽膠上用2·5〇/〇 MeOH-CH2Cl2作色層分析純化。物理數據··分析計算 C17H2GF3N3S2: C，46·89; Η，4·63; Ν，9·65; S，14·72，實測：C，46·29; Η，4.92; Ν，9.08; S，13.76。男例20 2,2-一氟-N-({(5S)-3-[4-(l-亞胺基小氧橋_ι人4,4_口塞嗪-4-基）苯基]_2_氧―丨，％噁唑烷_5_基}甲基）乙烷硫代醯胺（42)之製備步驟1 .N-({(5S)-3-[4-(l-氧橋硫代嗎福啉_4_基）苯基]_2_氧一1，3*·噁唑烷_5-基}甲基）乙醯胺（44)。

37

44 85740 -32- 200403240 將攪拌的37(根據美國專利6,342,523號所述工序製備）（674 毫克，2· 18毫莫耳）於吡啶（37毫升）内的溶液用醋酸奸（3〇8 微升，3.27毫莫耳）處理，於週邊溫度（約24t )維持45分鐘，真空濃縮。殘餘物於二氧化矽膠上用5% Me〇H-CH2Cl2作色層分析’再用EtOAc-己烷結晶，得標題化合物44，為固體。少谷點 185-186 C ; MS(EI) m/ζ 351·2 (M+)。分析計算 C16H21N304S: C，54.68; H，6.02; N，11.96,實測：C，54.40; H， 6·01; N，11.77。步驟2.(5S)-5-(胺基甲基）_3_[4_(1_亞胺基_丨_氧橋_U4,4_^ 嗪-基）苯基]-1，3·噁唑烷-2-酮鹽酸鹽（45)。

〇

S ΗΝ /-ΝΗ2

45 · HCI 如國際公告WO 01/46185所述，以44與疊氮化鈉於膦酸内反應’製得N-({(5S)-3-[4-(l-亞胺基-1_氧橋-1λ4,4-嘧嗪-4-基）苯基]-2-氧-ΐ，3-噁唑烷_5_基}甲基）乙醯胺，見實例 21) ’再如貫例3製備1〇所述，用6N HC1於MeOH内水解，製知標題化合物45。步驟 3·2,2·二氟-N-({(5S)-3-[4-(l-亞胺基-1-氧橋-1λ4,4-噻嘻-4-基）苯基]_2_氧-丨，3-噁唑烷_5_基}甲基）乙烷硫代 S蠢胺（42)之製備。 85740 -33- 200403240

S N 〇 \\

HN 45 ►xhci

S N

HN 42 (PHA-680494) 如實例3所述方法，以45與7反應製得42，再於二氧化矽 ” 膠上用5% Me〇H-CH2CMt色層分析純化，並用Me〇H_ ' E t O A c、结晶0 物理數據：熔點182· 183°C。修分析計算 C16H2〇F2N403S2: C，45.92; Η，4·82; N，13.39,實測： C，45·43; Η，4·88; Ν，13.23 〇實例21 2,2-二氟_N-(((5S)-3-[4-(l•甲基亞胺基-ΐ_氧橋 -1λ'4-嘧嗪-4-基）苯基]_2_氧_ι，3-噁唑烷_5-基}甲基）乙烷硫代醯胺（46)之製備。 ΗΝ /^NHAc 47

CH3N S II -C-CHFo 46 如實例4製備11所述，以47(如國際公告w〇〇1/46185所述製備）與對甲醛，三乙基甲矽烷及三氟乙酸反應，得N_({(5S> 3-[4-(l-甲基亞胺基_丨_氧橋仁噻嗪·‘基）苯基>2•氧 -1，3-噪嗤燒_5-基}甲基）乙醯胺（48)見實例21)，再用6Ν HC1 於MeOH内水解。所得產物與7及三乙基胺如實例3製備8所述反應’製得化合物（46)，再於二氧化矽膠上用5% MeOH- 85740 -34- 200403240 CH2Cldt色層分析純化，並用EtOAc-MeOH-己烷結晶。物理數據：熔點147-148°C。 MS(EI) m/z 432(M+)。分析計算C17H22F2N403S2: C，47.21; Η，5· 13; N，12.95，實測： C，47·23; H，5.20; N，12.97。實例 22 2,2·二氟-N_({(5S)-3-[3-氟-4-(1-氧橋四氫-2H-嘧喃 -4-基）苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺，E_異構物（49)之製備，PNU-280711。

根據實例9製備20所述工序，用50(根據美國專利 6,342,523號所述製備）與7反應’製得49，再於二氧化;^膠上用3% MeOH-CH^Cl。作色層分析純化。物理數據：熔點192-194°C。分析計算〇：171119?以2〇382: C，48.56; H，4.55; N，6.66; S， 15·25，實測：C，48.30; Η，4·58; N，6.41; S，14.73。實例 23 2,2_ 二氟-N-({(5S)_3-[4-(l，l_ 二氧橋四氫 _2Η_嘧喃 -4-基）苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺（51)之製備。

85740 -35- 200403240 用52(根據美國專利6,342,523號所述製備）與7及三乙基胺於CHsCl2内如實例3製備8所述縮合，製得5丨，再於二氧化矽膠上用2.5%MeOH-CHCl3作色層分析純化，並用Me〇H結晶。物理數據：熔點174-1761：。分析計算Ci7H2GF2N204S2: C，48.79; H，4.82; N，6.69，實測： C，47.95; H，4.89; N，6.43。貝例24 2,2-二氟-1^-({(58)-3-[4-(1-氧橋四氫_21^塞喃_心基）苯基]-2_氧-1，3-噁唑燒-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺，z_ 異構物（53)之製備。

53 用54(根據美國專利6,342,523號所述製備）與7及三乙基胺於CHWl2内如實例3製備8所述縮合，製得標題化合物53，再於二氧化矽膠上用2·5% MeOH-CI^Cl2作色層分析純化，並用MeOH結晶。物理數據：熔點216-217°C (分解）。分析計算 ci7H2〇F2N203S2: C，50.73; H，5.01; N，6.96，實測·· C，50.75; H，5.03; N，6.96。貫例 25 2,2-二氟->^-({(53)-3-[3,5-二氟_4-(1-氧橋四氫_211- 嘧喃_4-基）苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺，E-異構物（55)之製備。 85740 -36- 200403240

用56(根據美國專利6,342,523號所述製備）與7及三乙基胺於CHKl2内如實例3製備8所述縮合，製得標題化合物55。物理數據：熔點102°C (分解）。 HRMS計异 c17H19F4N2〇3S2(M+H+) 439.0773，實測 439.0795 分析計算 C!7Hi8F4N2〇3S2·· C，46·57; Η，4·14; Ν，6·39，實測： C，46.12; Η，4·26; Ν, 5·69。貫例 26 2,2-二氟^-({(5 8)-3-[4-(1-氧橋四氫_211-嘧喃-4-基）苯基]-2-氧-ΐ，3_噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺，Ε-異構物（57)之製備。〇

Ν^ο Vf、'H 58

用58(根據美國專利6,342,523號所述製備）與7及三乙基胺於CHWl2内如實例3製備8所述縮合，製得標題化合物57，再用MeOH結晶。物理數據：熔點212_213°C(分解）。分析計算 C17H2〇F2N2〇3S2: C，5〇·73; H，5.01; N，6.96，實測： C5 50.55; H3 5.08; K? 6.88 ° 實例 27 2,2-二氟 _i({(5S)-3-[3,5-二氟-4-(1_ 氧橋四氫-2Η- 85740 -37- 200403240 遠喃基）苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺’ Z-異構物（59)之製備。

用6〇(如美國專利6,342,523號所述製備）與7及三乙基胺於 DMF内如實例3製備8所述縮合，製得標題化合物59。物理數據：溶點219-221°C。 HRMS計算 C17H19F4N203S2(M+H+) 439.0773，實測 439.0772 分析計算 C17H18F4N203S2: C，46.57; Η，4·14; N，6.39，實測： C，46·49; H，4.18; N，6.36。實例28 2,2-二氟_Ν·({(53)-3_[4_(1-亞胺基小氧橋六氫-1λ4_ 4喃-4-基）苯基]_2_氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代酸胺，Ζ-異構物（61)之製備。

用62(如美國專利6,342,523號所述製備）與7及三乙基胺於 CHei2内如實例3製備8所述縮合，製得標題化合物61，再將其作二氧化矽膠色層分析純化，用4% MeOH-CHCl3洗離’再用MeOH結晶。物理數據：熔點188-189°c。 85740 -38- 200403240 MS (ESI+) m/z 418 (M+H+) ; MS (ESI-) m/z 416(M-H)。分析計算〇17Η2ιΡ2Ν3〇3 S 2: C，48.91; H，5.07; N，10.06，實測： C，48.73; H，5·09; N，9.93 ° 實例 29 2,2-二氟-N-({(5S)-3-[4-(L·亞胺基-1-氧橋六氫-1λ4-ρ塞喃-4 -基）苯基]-2 -氧-1，3-0惡峻燒-5-基}甲基）乙燒硫代醯胺，Ε-異構物（63)之製備。

用64(如美國·專利6,342,523號所述製備）與7及三乙基胺於 CH2C12内如實例3製備8所述縮合，製得標題化合物63，再將其作二氧化矽膠色層分析純化，用3.5% MeOH-CH2Cl2洗離，再用MeOH結晶。物理數據：熔點184-185°C(分解）。 MS (ESI+) m/z 418 (M+H+)，440 (M+Na+)。 MS (ESI-) m/z 416(M-H) 0 分析計算 C17H21F2N303S2: C，48.91; H，5·07; N，10.06,實測： C，48.80; H，5.09; N，10.00 0 實例30 2,2-二氟-N-({(5S)-3-[4-(l-甲基亞胺基-1_氧橋六氫 -1λ4-嘍喃-4-基）苯基]-2_氧-1，3_噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺，Z_異構物（65)之製備。〇

66

65 85740 -39- 200403240 根據貫例4製備11所述方法，用66(如美國專利6,342,523 唬所述製備）與對甲醛，TFA，及三乙基甲矽烷反應，製得 &通化合物65，再將其作二氧化矽膠色層分析純化，先用 50°/〇 CH3CN-CH2C12，再用 5% MeOH-CHCl3洗離。物理數據·· HRMS(FAB)計算 C18H24F2N303S2(M+H+) 432.1227 ’實測 432.1239。分析計算 C18H23F2N303S2: C，50·10; H，5.37; N，9.74，實測： C，50.15; H，5.53; N，9.48。貫例31 2,2-二氟-N-({(5S)-3-[4-(l-甲基亞胺基-1-氧橋六氫 -1 λ4-噻喃-4-基）苯基]·2-氧-l，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺，Ε-異構物（67)之製備。

根據實例4製備11所述方法，用68(如美國專利6,342,523 號所述製備）與對甲醛，TFA ,及三乙基甲矽烷反應，製得標題化合物83，再將其作二氧化矽膠色層分析純化，先用 50% CH3CN-CH2C12，再用 4% MeOH-CHCl3洗離。物理數據：HRMS(FAB)計算 C18H24F2N303S2(M+H+) 432.1227 ，實測 432.1239。分析計算 C18H23F2N303S2: C，50·10; Η，5·37; N，9.74，實測： C，50.09; H，5.52; N，9.43。醫藥上的鹽 85740 -40- 200403240 式i化合物可以其本來形式或鹽使用。如是需要生成安定的無毒性的鹽，可以醫藥上可接受的鹽給予此化合物。醫藥上可接受的鹽的例是能生成醫藥上可接受的陰離子的有機酸的加成鹽，例如，甲苯磺酸鹽，甲烷磺酸鹽，乙酸鹽，擰檬酸鹽，丙二酸鹽，酒石酸鹽，丁二酸鹽，苯甲酸鹽，抗壞血酸鹽，酮戊二酸鹽，及甘油磷酸鹽。也可製成適宜的無機酸鹽，包括鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，碳酸氫鹽，及碳酸鹽。醫藥上可接受的鹽可用此技藝週知的標準技術製得，例如以本發明化合物與能提供生理上可接受的陰離子的適宜的酸反應。單獨/組合治療劑量在對抗有革蘭陽性菌引起的感染疾病時，式I化合物可單獨此用，或與其他對革蘭陽性菌具活性的抗生素合用。有些革蘭陽性菌抗生素也可能有抗革蘭陰性菌的活性。今將此類革蘭陽性菌抗生素的例列於表1。表1 可與式I化合物作組合治療的革蘭陽性抗生素劑低劑量高劑量標準劑量胺基糖甞類丁胺卡那黴素 15毫克/公斤/天慶大黴素 1毫克/公斤/天 5毫克/公斤/天 .5毫克/公斤 2.5毫克/公斤奇放線黴素 40毫克/公斤/天妥布黴素 1毫克/公斤/天 5毫克/公斤/天 .5毫克/公斤/天 5毫克/公斤/天 85740 -41 - 200403240 類音核素依米品噥 62.5毫克 1克 6.25毫克/公斤 25毫克/公斤美洛品嚷 40毫克/公斤 .5毫克/公斤 2.5毫克/公斤第一代頭孢素類頭孢羥胺苄 .25克/天 2克/天 30毫克/公斤/天頭孢吐淋 62.5毫克 1.5克 6.25毫克/公斤/天 100毫克頭孢氨苄 62.5毫克 500毫克/公斤/天 6.25毫克/公斤/天 50毫克/公斤/天第二代頭孢素類頭孢氯 62.5毫克 500毫克 5毫克/公斤/天 40毫克/公斤/天頭孢特停 0.125 克 3克 10毫克/公斤/天 80毫克/公斤/天頭孢遠吩 .25克 3克 20毫克/公斤/天 160毫克/公斤/天頭孢普吉 62.5毫克 500毫克 1.87毫克/公斤/劑 15毫克/公斤/劑頭包洛噻 187.5毫克 3克 31.25毫克 500毫克 12.5毫克/公斤/天 150毫克/公斤/天 31.25毫克/公斤/天 500毫克/公斤/天洛卡比夫 50毫克 400毫克 3.75毫克/公斤/天 500毫克/公斤/天第三代頭孢素類 85740 -42- 200403240 頭抱淀尼 75毫克 600毫克頭孢菲魂 50毫克 400毫克頭孢比腙 .5克/天 12克/天 25毫克/公斤/天 150毫克/公斤/天頭抱胺隹 •25克 2克 12.5毫克/公斤/劑 300毫克/公斤/天頭孢普多隹 25毫克 400毫克 10毫克/公斤/天頭孢噻T酸肟 62.5毫克 2克q8 25毫克/公斤/天 150毫克/公斤/天頭孢布停 2.25毫克/公斤 400毫克 400毫克頭孢唆月亏 •25克 4克 - 12.5毫克/公斤/天 200毫克/公斤/天頭孢三嗅肟 31.25毫克 2克 12.5毫克/公斤/天 100毫克/公斤/天第四代頭孢素類頭孢喊肟 0.125 克 2克 12.5毫克/公斤 50毫克/公斤q8 大環内酯類氮蘇黴素 62.5毫克 500毫克 62.5毫克 500毫克克蘇黴素 62.5毫克 500毫克 7.5毫克/公斤/天的里蘇黴素 500毫克第一代青黴素類青黴素G 200萬單位/天 3千萬單位/天 2000單位/公斤/天 400,000 單位/公斤/天第二代青黴素類氯峻西林 62.5毫克 500毫克 85740 -43- 200403240 12.5¾克/公斤/天雙氯青黴素乙氧蓁青黴素苯甲異噁唑青黴素第三代青黴素類阿摩西林阿摩西林/棒酸氯苄青黴素 31.25毫克

3.125毫克/公斤/天 2.5毫克/公斤 125毫克

2克 1000毫克 62.5毫克 125毫克 25毫克/公斤/天 200毫克/公斤/天 12.5毫克/公斤/夭 62.5毫克 875毫克 5毫克/公斤/天 45毫克/公斤/天 62.5毫克 875毫克 6.25毫^/公斤/夭 45毫克/公斤/天 62.5毫克 6·25毫息^斤/夭 12克/天q8 300毫克/公斤/天氯罕青黴素/ sulbactam 素類梅兹洛西林 ------ σ辰啶西林 ------- -------------- i淀西林/他唆酸鹽 0.375 克 3克 300毫克/公斤/天 0.375 克 1·5克 25毫克/公斤/天 4克 24克/天 300毫克/公斤/天 24〇毫克/公斤/天〇·25 克 12·5 毫 50毫克g斤/夭〇·775 克 300毫克/公斤/天 300毫克/公斤/天 3.1克 85740 -44· 200403240 第一代P奎婼酮類萘淀酸 55毫克/公斤/天第二代喹諾酮類西普洛克新 50毫克 750毫克 2.5毫克/公斤/劑 15毫克/公斤/劑 62.5毫克 750毫克 2.5毫克/公斤/劑 15毫克/公斤/劑嗯諾可新 50毫克 400毫克洛美可新 400毫克諾氟可新 400毫克阿氟可新 50毫克 400毫克第三代喹諾酮類左氟可新 62.5毫克 750毫克斯帕氟可新 50毫克 400毫克第四代P奎諾酮類阿拉特氟可新 50毫克 300毫克格提氟可新 50毫克 400毫克莫斯氟可新 400毫克磺胺藥甲氧芊胺嘧啶/績 15毫克 800毫克胺甲基異噁唑 3.75毫克/天 150毫克/天績胺二甲基異噁唑 18.75毫克 150毫克磺胺甲基異噁唑 •25克 2克四環素類強力黴素 5毫克 100毫克二曱胺四環素 25毫克 200毫克四環素 62.5毫克 500毫克其他 85740 -45- 氯黴素 12.5毫克/公斤/天 100毫克/公斤/天氯潔黴素 150毫克 900毫克 37.5毫克 450毫克 5毫克/公斤/天 40毫克/公斤/天 2毫克/公斤/天 25毫克/公斤/天喹奴普累斯停/ 達氟普累斯停 1.875毫克/公斤 7.5毫克/公斤q8 鱗黴素 3克硝基咬喃妥英 12.5毫克 100毫克 1.25毫克/公斤/天 7毫克/公斤/天利福平 2.5毫克/公斤 600毫克/公斤 2.5毫克/公斤 600毫克/公斤甲氧苄胺嘧啶 25毫克 200毫克 10毫克/公斤/天萬古黴素 1克 2.5毫克/公斤q6 15毫克/公斤q8 200403240 在對抗由革蘭陽性及革蘭陰性菌所致之感染疾病時，式i 化合物可與其他對抗革蘭陰性菌有活性的抗生素合用。此類革蘭陰性抗生素的例列於表2。有些革蘭陰性抗生素也有對抗革蘭陽性菌的活性。表2 可與式I化合物作組合治療的革蘭陰性抗生素劑低劑量高劑量標準劑量胺基糖苷類丁胺卡那黴素 15毫克/公斤/天慶大黴素 0.75毫克/公斤/天 5毫克/公斤/天 0.5毫克/公斤 2.5毫克/公斤奇放線黴素 40毫克/公斤/天 85740 -46- 200403240 妥布黴素 0.75毫克/公斤/天 5毫克/公斤/天 0.5毫克/公斤/天 5毫克/公斤/天類音核素依米品噥 62.5毫克 1克 6.25毫克/公斤 25毫克/公斤美洛品嚷 40毫克/公斤 0.5毫克/公斤 2.5毫克/公斤第二代頭孢素類頭抱氯 62.5毫克 500毫克 5毫克/公斤/天 40毫克/公斤/天頭孢特停 0.125 克 3克一 10毫克/公斤/天 80毫克/公斤/天頭孢違吩 0.25 克 3克 20毫克/公斤/天 160毫克/公斤/天頭孢普吉 62.5毫克 500毫克 1.875毫克/公斤/劑 15毫克/公斤/劑頭包洛遠 187.5毫克 3克 31.25毫克 500毫克 12.5毫克/公斤/天 150毫克/公斤/天 31.25毫义公斤/天 500毫克/公斤/天洛卡比夫 50毫克 400毫克 3.75毫克/公斤/天 500毫克/公斤/天第三代頭孢素類頭孢淀尼 75毫克 600毫克頭孢菲禮 50毫克 400毫克頭孢比腙 0·25克/天 12克/天 25毫克/公斤/天 150毫克/公斤/天頭抱胺1(2塞 0.25 克 2克 85740 -47- 200403240 12.5毫克/公斤/劑 300毫克/公斤/天頭孢普多嘧 25毫克 400毫克 10毫克/公斤/天頭孢嘧甲酸肟 62.5毫克 2克q8 25毫克/公斤/天 150毫克/公斤/天頭孢布停 2.25毫克/公斤 400毫克 400毫克頭孢哇肟 0.25 克 4克 12.5毫克/公斤/天 200毫克/公斤/天頭孢三嗔月亏 31.25毫克 2克 12.5毫克/公斤/天 100毫克/公斤/天第四代頭孢素類頭孢喊肟 0.125 克 2克 12.5毫克/公斤 50毫克/公斤q8 大環内酯類氮蘇黴素 62.5毫克 500毫克 62.5毫克 500毫克克蘇黴素 62.5毫克 500毫克 7.5毫克/公斤/天的里蘇黴素 500毫克第三代青黴素類阿摩西林 62.5毫克 875毫克 5毫克/公斤/天 45毫克/公斤/天阿摩西林/棒酸 62.5毫克 875毫克 6.25毫克/公斤/天 45毫克/公斤/天氯芊青黴素 62.5毫克 12克/天q4 6.25毫克/公斤/天 300毫克/公斤/天氯爷青徽素/ sulbactam 0.375 克 3克 300毫克/公斤/天第四代青黴素類梅茲洛西林 0.375 克 4克 75毫克/公斤 85740 -48- 200403240 旅淀西林 1.5克/天 24克/天 25毫克/公斤/天 300毫克/公斤/天旅淀西林/他吐貝克坦 240毫克/公斤/天替卡西林 0·25 克 4克 12.5毫克/公斤/天 300毫克/公斤/天替卡西林/棒酸鹽 50毫克/公斤/天 300毫克/公斤/天 0.775 克 3.1克第一代喹諾酮類莕啶酸 55毫克/公斤/天第二代P奎諾酮類西普洛克新 50毫克 750毫克 2.5毫克/公斤/劑 15毫克/公斤/劑 62.5毫克 750毫克 2.5毫克/公斤/劑 15毫克/公斤/劑嗯諾可新 50毫克 400毫克洛美可新 400毫克諾氟可新 400毫克阿氟可新 50毫克 400毫克第三代喹諾酮類左氟可新 62.5毫克 750毫克斯帕氟可新 50毫克 400毫克第四代奎語g同類阿拉特氟可新 50毫克 300毫克格提氟可新 50毫克 400毫克莫斯氟可新 400毫克磺胺藥甲氧苄胺嘧淀/磺 15/200毫克 85740 -49- 200403240 胺甲基異噁唑 3.75毫克/天 150毫克/天績胺二曱基異噁唑 18.75毫克 150毫克磺胺甲基異噁唑 0.25 克 2克四環素類強力黴素 5毫克 100毫克二甲胺四環素 25毫克 200毫克四環素 62.5毫克 500毫克其他氯黴素 12.5毫克/公斤/天 100毫克/公斤/天阿茲催喃 125毫克 2克 37.5毫克 450毫克 5毫克/公斤/天 40毫克/公斤/天 2毫克/公斤/天 25毫克/公斤/天磷黴素 3克硝基咬喃妥英 12.5毫克 100毫克 1.25毫克/公斤/天 7毫克/公斤/天 2.5毫克/公斤 600毫克/公斤甲氧苄胺嘧啶 25毫克 200毫克 10毫克/公斤/天於表1及2中，”低劑量”一詞意謂本發明組合治療所推薦的較低劑量。視要治療的病患的需要及細菌感染的嚴重性，此劑量還可調得更低。在以本發明式I化合物合用時，最低劑量可達0 · 1毫克。π高劑量’’ 一詞意謂組合治療所推薦的最高劑量。根據美國藥物食品管理局後面可作改變。’’標準劑量”一詞意謂本發明組合治療所推薦的標準劑量。視要治療的病患的需要及細菌感染的嚴重性，此劑量還可調低。特定的抗生素可有一種以上的推薦劑量。 85740 -50- 200403240 一般而言，本發明式i化合物的抗菌有效劑

600毫克。

予，例如，每天給予二、三、别以早一量或分成多數劑給二、四或更多個次劑量。次劑量本身又可再分成，例如，數個劑量作有彈性的給予；例女由吸入器吸入多次或滴入眼睛多次。此外，應了解到，給予的開始劑量可增加到上述上限之外以求迅速達到所需血漿濃度。另一方面，起始劑量也可較適宜劑量為少，而每日劑量可在治療中視特定情況而逐漸增加。如果是局部給予或選擇性吸收，藥物的有效局部濃度可與血漿濃度無關，可用此技藝已知的其他方法測定所需劑作組合治療時，式；[化合物可與其他抗生素同時給予。 ’’ 一起”一到意謂治療中的病患使用一藥物約5分鐘内又使用另一樂物。”同時”（concomitantly)意謂治療中的病患使用一樂物的同時也使用另一藥物。同一治療期較佳是在十二小時及達四十八小時内。作組合治療時，式以匕合物及一或多種其他抗生素可以同 85740 200403240 一物理形式或分別的物理形式給予，即可以同一投藥載體或不同的投藥載體給予。作組合治療時，有些抗生素還可與β-内醯胺酶抑制劑合用。例如，依米品噥可與西拉斯特停（celastatin)合用，氯爷青黴素可與舒爾貝克坦（sulbactam)合用，p比咬西林可與他口坐貝克坦（tazobactam)合用，及氯苄青黴素可與舒爾貝克坦 (sulbactam)合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與丁胺卡那黴素合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與慶大黴素合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與奇放線菌素合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與妥布黴素合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與依米品噥/西拉斯他停合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與美洛品噥合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與頭孢羥胺苄合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與頭孢唑淋合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與先鋒黴 85740 -52- 200403240 素合用。具體地說合用。具體地說停合用。具體地說吩合用。具體地說吉合用。具體地說嘧合用。具體地說夫合用。具體地說尼合用。具體地說遠合用。具體地說腙合用。具體地說噻合用。具體地說多遠合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與頭孢氯，本發明組合治療是本發明式I化合物與頭孢特，本發明組合治療是本發明式I化合物與頭孢嘧，本發明組合治療是本發明式I化合物與頭孢普，本發明組合治療是本發明式I化合物與頭孢洛，本發明組合治療是本發明式I化合物與洛卡比，本發明組合治療是本發明式I化合物與頭孢啶，本發明組合治療是本發明式I化合物與頭孢菲，本發明組合治療是本發明式I化合物與頭孢吡，本發明組合治療是本發明式I化合物與頭孢胺，本發明組合治療是本發明式I化合物與頭孢普，本發明組合治療是本發明式I化合物與頭孢嘧 85740 -53- 200403240 甲酸肋合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與頭孢布停合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與頭孢唑月亏合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與頭孢三嗪辟合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與頭孢哌肟合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與氯蘇黴素合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與克蘇黴素合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與的里蘇黴素合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與青黴素 G合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與氯唑西林合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與雙氯青黴素合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與乙氧莕黴素合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與苯甲異 85740 -54- 200403240 嗔吐青黴素合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與阿摩西林合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與阿摩西林/棒酸合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與氯苄青黴素合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與氯苄青黴素/sulbactam合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與梅茲洛西林合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與吡哌西林合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與吡哌西林/tazobactam合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與羧嘧吩青黴素合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與羧嘧吩青黴素/棒酸合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與莕啶酸合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與西普洛克新合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與嗯諾可 85740 -55- 200403240 新合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與洛美克新合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與諾氟可新合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與阿氟可新合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與左氟可新合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與斯帕氟可新合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與阿拉特氟可新合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與格提氟可新合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與莫斯氟可新合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與甲氧苄胺嘧啶/磺胺甲基異噁唑合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與磺胺二甲基異鳴·17坐合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與磺胺甲基異0惡吐合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與強力黴 85740 -56- 200403240 素合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與二甲胺四環素合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與四環素合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與阿茲催喃合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與氯黴素合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與氯潔黴素合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與喹奴普累斯停/達氟普累斯停合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與磷黴素合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與滅滴靈合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與硝基呋喃妥英合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與利福平合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與甲氧苄胺p密淀合用。具體地說，本發明組合治療是本發明式I化合物與萬古黴 85740 -57- 200403240 素合用。給予涂您在治療或對抗哺乳動物（例如人及動物）細菌感染的治療使用上’本發明化合物，其醫藥組合物，或與其他抗菌劑的組合物可經口，非經腸，局部，經直腸，經黏膜，或經腸給予。非經腸給予包括直接注射以產生系統性效果或直接注射至病痛處。非經腸給予的例是皮下、靜脈内、肌肉内、皮内、鞘内、關節内、鼻内、心室内注射或輸液技術。局部給予包括易於局部使用可接近的感染處或器官的治療’例如眼，耳，包括外耳及中耳感染，陰道，開放傷口，皮膚’包括表面皮膚及皮下構造或其他下腸道。局部給予也包括經皮投藥以產生系統效果。直腸給予包括塞劑的形式。經黏膜給予包括鼻噴霧劑或吸入使用。較佳的給予途徑是經口及非經腸給予。 Μ合物/調配物本發明醫藥組合物可藉此技藝已知方法製造，例如藉習用的混合’溶解，顆粒化，打錠，研磨，乳化，成膠囊，包載（entrapping)，凍乾方法或喷乾方法。根據本發明使用的醫藥組合物可以習用方式使用一或多種生理上可接受的載劑調配，此類載劑包括促進活性化合物製成可作醫藥使用的調配物的賦形劑及助劑。適宜的調配取決於選用的給予途徑。 85740 200403240 供經口給予時，仆的醫藥上可接受的^ 藉將活性化合物與此技藝週知化合物調配成錠，合作調配。/類載劑能使本發明、b s片，糖衣錠，膠囊，液，溶液，礼液’統膠，择骚，縣。永’懸浮液等供病人經口攝取。載今】

可以至少是一種物暂 #丄取戶丨J 、其有稀釋劑、矯味劑、助溶劑、滑潤劑、懸浮齋{、纟士人令丨、 …口剑、錠崩解劑、及包裹劑的作用。此類載劑或賦形劑的彳列# t , 括，但不限於，碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石粉’糖’乳糖，薦糖，果糖，糊精，甘露糖醇，山梨糖醇’則分，明膠，纖維素物質，低熔蠟，椰子油或散，聚合物如聚乙二醇及其他醫藥上可接受的物質。糖衣錠核是作適宜塗覆的。作塗覆時，可用濃縮的糖溶液，其内可視需要加阿拉伯膠，滑石粉，聚乙缔吡咯酮，聚丙烯酸凝膠，聚乙二醇，及/或二氧化鈦，漆溶液，及適宜的有機溶劑或溶劑混合物。錠或糖衣錠塗覆内可加染料以供識別或標明活性化合物劑的不同組合。可經口使用的醫藥組合物包括以明膠製成的推裝（push_ fit)膠囊’以及用明膠與成塑劑如甘油或山梨糖醇製成的軟的、密封的膠囊。推裝膠囊可含活性成分及與其相混合的填充劑如乳糖，結合劑如澱粉，及/或滑潤劑如滑石粉或硬脂酸4美’及視需要加入的安定劑。於軟膠囊中，活性化合物可溶於或懸浮於適宜的液體内，如油，液體石4氣，液骨豊聚乙二酵，氮化盘麻油’ capmul ’中等或長鍵單-，- _或： -酸甘油醋。此種調配物内也可加安定劑。液體形式的組合物包括溶液，懸浮液及乳液。例如，可 85740 -59- 200403240 製成本發明化合物溶於水及水-丙二醇及水-聚乙二醇系統内的溶液，視需要可含適宜的習用增色劑，矯味劑，安定劑及增稠劑。此等化合物也可調配成供非經腸給予，例如注射，藥團注射（bolus injection)或連續輸液。供非經腸給予的調配物可製成單位劑形，例如，製成安叛或製成多劑容器内的劑形’内加防腐劑。此等組合物可以是如油性或水性載體内的懸浮液’溶液或乳液，並可含調配物質如懸浮劑，安定劑，及/或分散劑。供注射用時，本發明化合物可調配成水溶液，較佳是生理上相容的緩衝液或生理鹽水緩衝液内的溶液。適宜的緩衝劑包括正磷酸三鈉，碳酸氫鈉，擰檬酸鈉，N-甲基葡糖胺，L(+)·賴胺酸及l(-)-精胺酸。非經腸給予也包括溶於水的形式的，如活性化合物的鹽的水溶液。此外，活性化合物的懸浮液可以親脂載體製備。適苴的親脂載體包括脂油如芝麻油，合成脂肪酸酯如油酸乙酯及二酸甘油酯，或如脂質體物質。水性注射懸浮液可含增加懸浮液黏度的物質，如羧基甲基纖維素鈉，山梨糖醇，或葡聚糖。視需要，懸浮液也可含適宜的安定劑及/或增加化合物溶解度的劑以便製備高濃度的溶液。或者是’活性成分可以是散的形式，供以適宜的載體，如滅菌無熱原的水，於使用前建構。供基刎給丁時，此等化合物也可藉與適宜的無刺激性的賦形劑混合調配，此等賦形劑在室溫下是固體但在直腸溫 85740 -60- 200403240 度下是液體，所以可於直腸融化釋出藥物。此類物質包括椰子油，蜂蠟，及其他甘油酯。供吸入給予時，本發明化合物可經由溶液形式的、散形式的、及懸浮液形式的噴霧劑投送。此喷霧劑可用加壓包裝或喷嘴及適宜的推進劑。如係加壓喷霧劑，劑量單位可用閥投送計量控制。用於吸入器的膠囊及藥筒可用散基，如乳糖或殿粉，調配。供局邵使用時，醫藥組合物可調配成適宜的膏，内含懸浮或落解於一或多種載劑的活性成分。供局部給予本發明化合物的載劑包括，但不限於，礦物油，液體石蠟，白石墙’丙二醇’聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化的蠟及水。或者是，此醫藥組合物可調配成適宜的洗液，如懸浮液，乳液，或霜，其内含懸浮或溶解於一或多種載劑的活性成分。適宜的載劑包括，但不限於，礦物油，山梨糖醇單硬脂酸酯，多乙氧基醚60，鯨蠟基酯蠟，鯨蠟基醇，2_辛基十二烷醇，苄基醇及水。

供眼及耳炎時用時，醫藥組合物可調配成微粒化的，pH 調整過的滅菌生理鹽水内的等張懸浮液，或較佳是pH調整過的滅菌生理鹽水内的等張溶液，加或不加防腐劑如氯化苯殺克。或者是，供眼科使用時，醫藥組合物可調配成如礦脂内的膏。除上述_配物外，此等化合物也可調配成長效調配物。此種長效調配物可以是植入物形式。本發明化合物可以適罝的生物聚合體，親水物質，或是作為不易溶解的衍生物， 85740 -61 - 200403240 如，但不限於，不易溶解的鹽調配，供此途徑給予。此外，此等化合物可以持續釋出系統投送。現已發展成各種持續釋出物質，也是精於此技藝者所週知的。持續釋出的膠囊，視其化學性質而異，可持續釋出此等化合物24 小時達數天。視治療試劑的化學性質及生物安定性而異，可用另外的方法作蛋白質安定。活性成分，即本發明化合物，於醫藥組合物及其單位劑形内的量’可視給予方式，特定化合物的效價及所需濃度在大範圍内變化或調整。治療有效量的測定是精於此技藝者所輕易作到的。一般而含一句0 活性成分的量是組合物重ΐ 的約0.5%至90%。 85740 62-

Claims

200403240 拾、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物

或其醫藥上可接受的鹽，其中 R是-CH2_或-CH2CH2_ ; R2及3獨立是-Η或-F ; X是 _Ν_ 或-CH-; YS_SO-，-S02-，或 _SONR4-;及 R4 是-Η 或-Cw 烷基。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2及R3是Η。 3 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2及R3是F。 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2及R3之一是 Η ’另一是F。 5·根據申請專利範圍第2, 3或4項之化合物，其中R是-CH2-。 6·根據申請專利範圍第2，3或4項之化合物，其中X是Ν。 7·根據申請專利範圍第2，3或4項之化合物，其中X是CH。 8·根據申請專利範圍第2，3或4項之化合物，其中Υ是S02。 9.根據申請專利範圍第2，3或4項之化合物，其中Y是SO。 10·根據申請專利範圍第2，3或4項之化合物，其中Y是 S(=〇)NR4。 lh根據申請專利範圍第10項之化合物，其中R4是Η或CH3。 12·根據申請專利範圍第1項之化合物，其為式la，lb，Ic，或 85740 ^Λί4. 200403240 Id化合物

13.根據申請專利範圍第1項之化合物，其為 (1) 2,2_ 二氟-N-[((5S)-3-{3·氟_4·[1·(甲基亞胺基）-1-氧橋-1 λ，4-p塞嘻-4-基]本基}-2 -氧-1，3-嗯p坐说-5-基）甲基]乙燒硫代S盛胺’ (2) 2,2-二氟-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-亞胺基-1-氧橋六鼠-1λ -遠喃-4 -基）苯基]-2 -氧-1，3 -p惡吐燒-5-基）甲基]乙烷硫代醯胺（Ζ-異構物）， (3) 2,2-二氟-N-({(5S)_3-[3-氟-4-(1-亞胺基-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃-4_基）苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲 85740 -2- 200403240 基）乙烷硫代醯胺（E-異構物）， (4) 2,2_二氟-N-({(5S)-3_[3_ 氟-4-(1-甲基亞胺基_1_ 氧橋六氫-1λ4_噻喃-4-基）苯基]_2_氧_；ι，3-噁唑烷-5-基）甲基}乙烷硫代醯胺（Z_異構物）， (5) 2,2_ 二氟-N-({(5S)-3_[3_ 氟-4_(1-甲基亞胺基-1-氧橋六氫-1λ4-噻喃_4_基）苯基]-2-氧_1，3_噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺（Ε-異構物）， (6) 2,2_ 二氟-N-({(5S)-3-[4-(l，l_ 二氧橋硫代嗎福啉 -4-基）-3_氟苯基]_2_氧-l，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺， (7) 2,2-二氟-N-({(5S)-3_[4_(1，1-二氧橋四氫-2H-嘧喃 -4-基）-3-氟苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺， (8) 2,2_ 二氟-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-氧橋四氫-2H-口塞喃-4-基）苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺（Z-異構物）， (9) 2,2-二氟-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1·氧橋硫代嗎福啉 -5-基）苯基]-2-氧-1，3-噁唑燒-5-基}甲基）乙烷硫代酿胺， (10) 2,2-二氟->^-({(58)-3-[4_(1，1-二氧橋-1，4_硫氮雜萆 -4-基）-3-氟苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺， (11) 2,2_二氟-N-({(5S)-3-[4-(l，l-二氧橋 _1,4-硫氮雜萆 -4-基）苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代 85740 200403240 醯胺， (12) 2,2-二氟-N-({(5S)-3-[4-(l，卜二氧橋硫代嗎福啉 -4-基）-3,5-二氟苯基]-2-氧·1，3-噁唑烷_5_基}甲基）乙烷硫代醯胺， (13) 2,2-二氟-N-({(5S)-3-[4_(l，卜二氧橋四氫-2Η-嘧喃 -4-基）-3,5-二氟苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷_5-基}甲基）乙烷硫代醯胺， (14) 2,2-二氟-N_({(5S)-3-[3,5-二氟-4-(1-氧橋硫代嗎福啉_4·基）-苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷_5-基}甲基）乙烷硫代醯胺， (15) 2,2-二氟-N-({(5S)-3-[4-(l，l-二氧橋-1，4-硫氮雜革 -4_基）-3,5-二氟笨基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺， (16) 2，2-二氣-N-({(5S)-3-[4_(l，l - —•乳橋硫代嗎福琳 -4-基）苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺， (17) 2,2-二氟 _N-({(5S)-3-[4-(l-氧橋硫代嗎福啉-4-基）苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺， (18) 2,2-二氟 _N-({(5S)-3_[3-氟·4-(1_ 亞胺基-1·氧橋 -1入4,4-嘍嗪-4-基）苯基]-2-氧-1，3_噁唑烷-5_基}甲基）乙烷硫代醯胺， (19) 2,2_ 二氟-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-氧橋 _1，4_硫氮雜革-4-基）苯基]-2-氧-1,3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺， 85740 -4- 200403240 (20) 2,2-二氟-N-({(5S)-3-[4-(卜亞胺基-1-氧橋- U4,4-噻嗪-4-基）苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷_5-基}甲基）乙烷硫代醯胺， (21) 2,2-二氟-N-(((5S)-3-{4-[l-(甲基亞胺基）-1-氧橋 -1入4,4-嘧嗪-4-基]苯基}-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）乙烷硫代醯胺， (22) 2,2-二氟-N-({(5S)-3-[3-氟 _4_(1_ 氧橋四氫 _2Η·噻喃-4-基）苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷_5-基}甲基）乙烷硫代醯胺（Ε-異構物）， (23) 2,2-二氟-1^_({(58)-3-[4-(1，卜二氧橋四氫-211-嘧喃 -4-基）苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷_5 —基丨甲基）乙烷硫代醯胺（Ε-異構物）， (24) 2,2-二氟 _N_({(5S)-3-[4-(卜氧橋四氫-2Η-嘧喃-4-基）苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基丨甲基）乙烷硫代醯胺（Ζ-異構物）， (25) 2,2-二氟-N-({(5S)-3-[3,5-二氟·4_(1·氧橋四氫-2Η-嘧喃-4-基）苯基]-2-氧-1,3-噁唑烷-5_基}甲基）乙烷硫代醯胺（E-異構物）， (26) 2,2_ 二氟-N-({(5S)-3-[4-(l-氧橋四氲-2H-喧喃-4-基）苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺（B-異構物）， (27) 2,2-二氟-义（{(5 8)-3-[3,5-二氟-4-(1-氧橋四氫_211-4喃-4-基）苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺（Z-異構物）， 200403240 14. 15. 16. 17. 18. 19. (28) 2,2·二氟-N_({(5S)-3_[4-(l-亞胺基小氧橋六氫 -1λ4-嘧喃-4-基）苯基]_2_氧-丨，弘噁唑烷基）甲基）乙烷硫代醯胺（Ζ-異構物）， (29) 2,2_ 二氟-N_({(5S)-3-[4-(l-亞胺基-1-氧橋六氫 -1λ4_嘧喃-4-基）苯基]_2-氧_1，3_噁唑烷_5-基}甲基）乙烷硫代醯胺（Ε-異構物）， (30) 2,2·二氟-N-({(5S)-3-[4-(l-甲基亞胺基 _1_氧橋六氫-1λ4-嘍喃—4-基）苯基]-2-氧-i，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺（Z-異構物），及 (31) 2,2-二氟-Ν-({(58)-3_[4_(1•甲基亞胺基氧橋六氫-1λ4-噻喃-4·基）苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）乙烷硫代醯胺（Ε·異構物）。一種治療細菌感染的方法，其包括給予要治療的哺乳動物醫藥有效量的根據申請專利範圍第1項之化合物。根據申請專利範圍第14項之方法，其中根據申請專利範圍第1項之化合物是非經腸，局部，經直腸，或鼻内給予。根據申請專利範圍第14項之方法，其中根據申請專利範圍第1項之化合物是經口給予。根據申請專利範圍第15項之方法，其中非經腸給予是皮下’淨脈内’肌肉内，皮内，鞘内，眼内，心室内注射。根據申请專利範圍第15項之方法，其中該化合物是以約 0·1至約100毫克/公斤體重/天的量給予。 j據申清專利範圍第丨5項之方法，其中該化合物是以約1 土約5〇晕克/公斤體重/天的量給予。 85740 -6 - 200403240 20.根據申請專利範圍第14項之方法，其中該感染是皮膚感染。 21·根據申請專利範圍第14項之方法，其中該感染是眼晴感染。 22.根據申請專利範圍第14項之方法，其中該感染是耳感染。 23·根據申請專利範圍第14項之方法，其中該哺乳動物是人。 24·根據申請專利範圍第14項之方法，其中該哺乳動物是動物。 25· —種醫藥組合物，其含根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽及醫藥上可接受的載劑。 26. —種治療哺乳動物細菌感染的方法，其包括給予該哺乳動物（a)醫藥有效量的根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上有效的鹽，及（b)醫藥有效量的至少一種抗生素或其醫藥上有效的鹽。 27·根據申請專利範圍第26項之方法，其中抗生素是丁胺卡那黴素（Amikacin)，慶大黴素（Gentamicin) ’奇放線菌素 (Spectinomycin)，妥布黴素（Tobramycin)，依米品噥 (Imipenem)，美洛品噥（Meropenem)，頭孢經胺苄 (Cefadroxil)，頭孢吐琳（Cefazolin)，先鋒黴素（Cephalexin) ，頭孢氯（Cefaclor)，頭孢特停（Cefotetan)，頭孢屬吩 (Cefoxitin)，頭孢普吉（Cefprozil)，頭孢洛 τι塞（Cefuroxime) ，洛卡比夫（Loracarbef)，頭孢淀尼（Cefdinir)，頭孢菲ρ塞 (Cefixime)，頭孢比腙（Cefoperazone)，頭孢胺口塞 (Cefotaxime)，頭孢普多隹（Cefpodoxime)，頭孢碟甲叛月亏 (Ceftazidime)，頭孢布停（Ceftibuten)，頭孢峻月亏 85740 - 7 - 200403240 (Ceftozoxime)，頭孢三嗪月亏（Ceftriaxone)，頭孢哌月亏 (Cefepime) ’ 氮蘇黴素（Azithromycin)，克蘇黴素 (Clarithromycin)，的里蘇黴素（Dirithromycin)，青黴素 G (Penicillin G)，氯唑西林（cioxaxillin)，雙氯青黴素 (Dicloxacillin)，乙氧莕青黴素（Nafcillion)，苯甲異噁唑青黴素（Oxacillin)，阿摩西林（Amoxicillin)，胺苄青黴素 (Ampicillin)，梅茲洛西林（Mezlocillin)，吡哌西林 (Piperacillin)，萘啶酸（Nalidixic Acid)，西普洛克新 (Ciprofloxacin)，嗯諾可新（Enoxacin)，洛美克新 (Lomefloxacin)，諾氟可新（Norfloxacin)，阿氟可新 (Ofloxacin)，左氟可新（Levofloxacin)，斯帕氟可新 (Sparfloxacin)，阿拉特氣可新（Alatrofloxacin)，格提氟可新（Gatifloxacin)，莫斯氟1 可新（Moxifloxacin)，甲氧爷胺嘧淀（Trimethoprim)，續胺二甲基異噁嗤（Sulfisoxazole)，石黃胺甲基異嗔唆（Sulfamethoxazole)，強力黴素（Doxycycline) ，二甲胺四環素（Minocycline)，四環素（Tetracycline)，阿茲催喃（Aztreonam)，氯黴素（Chloramphenicol)，氯潔黴素 (Clindamycin)，p奎奴普累斯停（Quinupristin)，鱗黴素 (Fosfomycin)，滅滴靈（Metronidazole)，硝基吱喃妥英 (Nitrofurantion)，利福平（Rifampin)，甲氧苄胺口密淀 (Trimethoprim)，或萬古黴素（Vancomycin)。 28. —種治療哺乳動物由革蘭陽性菌引起的細菌感染的方法，其包括給予該哺乳動物（a)醫藥有效量的根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其醫藥上有效的鹽；及（b)醫 85740 200403240 藥有效量的至少一種抗生素或其醫藥上有效的鹽。 29.根據申請專利範圍第28項之方法，其中抗生素是丁胺卡那黴素（Amikacin)，慶大黴素（Gentamicin)，奇放線黴素 (Spectinomycin)，妥布黴素（Tobramycin)，依米品噥 (Imipenem)，美洛品噥（Meropenem)，頭孢#胺苄 (Cefadroxil)，頭孢峻淋（Cefazolin)，先鋒黴素（Cephalexin) ，頭孢氣（Cefaclor)，頭孢特停（Cefotetan)，頭孢遠吩 (Cefoxitin)，頭孢普吉（Cefprozil)，頭孢洛p塞（Cefuroxime) ，洛卡比夫（Loracarbef)，頭孢淀尼（Cefdinir)，頭孢菲口塞 (Cefixime) 頭孢比腺（Cefoperazone)，頭孢胺口塞 (Cefotaxime) ’頭孢晋多隹（Cefpodoxime)，頭孢遠甲叛月亏 (Ceftazidime) ’ 頭孢布停（Ceftibuten)，頭孢口坐月亏 (Ceftozoxime)，頭孢三嗅肋（ceftriaxone)，頭孢喊月亏 (Cefepime)，氮·穌黴素（Azithromycin)，克蘇黴素 (Clarithromycin)，的里蘇黴素（Dirithromycin)，青黴素 G (Penicillin G)，氯唑西林（cl〇xaximn)，雙氯青黴素 (Dicloxacillin) ’乙氧莕青黴素（Nafcim〇n)，苯甲異噁唑青黴素（Oxacillin)，阿摩西林（Am〇xicimn)，胺节青黴素 (Ampicillin) ’ 私：茲洛西林（Mezi〇ciiiin)，p比嗓西林 (Piperacillin)，萘啶酸（Nalidixic Acid)，西普洛克新 (Ciprofloxacin)，嗯諾可新（En〇xacin)，洛美克新 (Lomefloxacin) ’ 諾氟可新（N〇rfi〇xacin)，阿氟可新 (Ofloxacin)，左氟可新（Lev〇fi〇xacin)，斯帕氟可新 (Sparfloxacin)’ 阿拉特氟可新（Aiatr〇fi〇xacin)，格提氟可 85740 200403240 新（Gatifloxacin)，莫斯氟可新（Moxifloxacin)，甲氧爷胺口密淀（Trimethoprim)，績胺二甲基異口惡口坐（Sulfisoxazole)，石黃胺甲基異嗔口坐（Sulfamethoxazole)，強力黴素（Doxycycline) ，二甲胺四環素（Minocycline)，四環素（Tetracycline)，氯黴素（Chloramphenicol)，氯潔黴素（Clindamycin)，p奎奴普累斯停/達夫普瑞斯停（Quinupristin /dalfopristin)，磷黴素 (Fosfomycin)硝基吱喃妥英（Nitrofurantion)，利福平 (Rifampin)，甲氧苄胺嘧淀（Trimethoprim)，或萬古黴素 (Vancomycin)。 30. —種治療哺乳動物由革蘭陰性菌引起的細菌感染的方法，其包括給予該哺乳動物（a)醫藥有效量的根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其醫藥上有效的鹽；及（b)醫藥有效量的至少一種抗生素或其醫藥上有效的鹽。 31. 根據申請專利範圍第30項之方法，其中抗生素是丁胺卡那黴素（Amikacin)，慶大黴素（Gentamicin)，奇放線菌素 (Spectinomycin)，妥布黴素（Tobramycin)，依米品噥 (Imipenem)，美洛品嚷（Meropenem)，頭孢氯（Cefaclor)，頭孢特停（Cefotetan)，頭孢碟吩（Cefoxitin)，頭孢普吉 (Cefprozil)，頭孢洛口塞（Cefuroxime)，洛卡比夫（Loracarbef) ，頭孢咬尼（Cefdinir)，頭孢菲p塞（Cefixime)，頭孢比腙 (Cefoperaxone)，頭孢胺口塞（Cefotaxime)，頭孢普多口塞 (Cefpodoxime)，頭孢遠甲叛肋（Ceftazidime)，頭胞布停 (Ceftibuten)，頭孢吐肋（Ceftozoxime)，頭孢三嗪月亏 (Ceftriaxone)，頭孢哌肟（Cefepime)，氮蘇黴素 (Azithromycin)，克蘇黴素（Clarithromycin)，的里蘇黴素 85740 -10- 200403240 (Dirithromycin)，阿摩西林（Amoxicillin)，胺爷青黴素 (Ampicillin)，梅茲洛西林（Mezlocillin)，叶匕喊西林 (Piperacillin)，萘淀酸（Nalidixic Acid)，西普洛克新 (Ciprofloxacin)，嗯諾可新（Enoxacin)，洛美克新 (Lomefloxacin)，諾氟可新（Norfloxacin)，阿氟可新 (Ofloxacin)，左氟（可新（Levofloxacin)，斯帕氟可新 (Sparfloxacin)，阿拉特氟可新（Alatrofloxacin)，格提氣可新（Gatifloxacin)，莫斯氟可新（Moxifloxacin)，甲氧爷胺口密淀（Trimethoprim)，績胺二甲基異口惡口坐（Sulfisoxazole)，續胺甲基異嗔峻（Sulfamethoxazole)，強力黴素 (Doxycycline)，二甲胺四環素（Minocycline)，四環素 (Tetracycline)，阿茲催喃（Aztreonam)，氯黴素 (Chloramphenicol)，磷黴素（Fosfomycin)，硝基吱喃妥英 (Nitrofurantoin)或甲氧爷胺口密淀（Trimethoprim)。 32. 根據申請專利範圍第26或31項之方法，其中根據申請專利範圍第1項之式I化合物及其他抗生素是非經腸，局部，經直腸，或鼻内給予。 33. 根據申請專利範圍第26或31項之方法，其中根據申請專利範圍第1項之式I化合物及其他抗生素是經口給予。 34. 根據申請專利範圍第32項之方法，其中非經腸給予是皮下，靜脈内，肌肉内，皮内，鞘内，眼内，心室内注射。 35. 根據申請專利範圍第26或3 1項之方法，其中該感染是皮膚感染。 36. 根據申請專利範圍第26或3 1項之方法，其中該哺乳動物是 -11- 85740 200403240 人。 37·根據申請專利範圍第26或3 1項之方法，其中該哺乳動物是動物。 38·根據申請專利範圍第26或31項之方法，其中式I化合物及抗生素是伴隨（concomitantly)給予。 39·根據申請專利範圍第26或3 1項之方法，其中式I化合物及抗生素是同時（concurrently)給予。 40· —種組合物，其含有： (a)醫藥有效量的根據申請專利範圍第1項之所示之式I化合物或其醫藥上有效的鹽；及（b)醫藥有效量的一或多種抗生素或其醫藥上有效的鹽；及（c)醫藥上可接受的載劑。 41.根據申請專利範圍第40項之組合物，其中抗生素是丁胺卡那黴素（Amikacin)，慶大黴素（Gentamicin)，奇放線菌素（Spectinomycin)，妥布黴素（Tobramycin)，依米品噥 (Imipenem)，美洛品噥（Meropenem)，頭孢經胺爷 (Cefadroxil)，頭孢也琳（Cefazolin)，先鋒黴素（Cephalexin) ，頭孢氯（Cefaclor)，頭孢特停（Cefotetan)，頭孢p塞吩 (Cefoxitin)，頭孢普吉（Cefprozil)，頭孢洛碟（Cefuroxime) ，洛卡比夫（Loracarbef)，頭孢淀尼（Cefdinir)，頭孢菲口塞 (Cefixime)，頭孢比腙（Cefoperazone)，頭孢胺口塞 (Cefotaxime)，頭孢普多遠（Cefpodoxime)，頭孢隹甲叛月亏 (Ceftazidime)，頭胞布停（Ceftibuten)，頭孢唑肟 (Ceftozoxime)，頭孢三嗪肟（Ceftriaxone)，頭孢哌 Μ (Cefepime)，氮蘇黴素（Azithromycin)，克蘇黴素 85740 -12- 200403240 (Clarithromycin)，的里蘇黴素（Dirithromycin)，青黴素 G， .户 ' f f 氯口坐西林（Cloxacillin)，雙氯青黴素（Dicloxacillin)，乙氧莕青黴素（Nafcillin)，苯甲異噁唑青黴素（Oxacillin)，阿摩西林（Amoxicillin)，胺爷青黴素（Ampicillin)，梅茲洛西林 (Mezlocillin)，ρ比威西林（Piperacillin)，莕淀酸（Nalidixic Acid)，西普洛克新（Ciprofloxacin)，嗯諾可新（Enoxacin)，洛美克新（Lomefloxacin)，諾氟可新（Norfloxacin)，阿氟可新（Ofloxacin)，左氟可新（Levofloxacin)，斯帕氟可新 (Sparfloxacin)，阿拉特氟可新（Alatrofloxacin)，格提氟可新（Gatifloxacin)，莫斯氟可新（Moxifloxacin)，甲氧爷胺口密淀（Trimethoprim)，續胺二甲基異口惡吐（Sulfisoxazole)，磺胺甲基異嗔吐（Sulfamethoxazole)，強力黴素 (Doxycycline)，二甲胺四環素（Minocycline)，四環素 (Tetracycline) ’ 阿茲催喃（Aztreonam)，氯黴素 (Chloramphenicol)，氯潔黴素（Clindamycin)，p奎奴普累斯停（Quinupristin)，磷黴素（Fosfomycin)，滅滴靈 (Metronidazole)，硝基吱喃妥英（Nitrofurantoin)，利福平 (Rifampin)，甲氧苄胺嘧啶（Trimethoprim)，或萬古黴素 (Vancomycin) 〇 42. —種製備式I化合物的方法， 85740

-13- 200403240 其包括以式π化合物

II 與0-(3,3-二苯基丙基）二氟乙烷硫代酸酯於質子或非質子溶劑，或其混合物内於溫度約5°c -100°C範圍内反鹿· 中X是N或CH ; R2及R3獨立是Η或F ; Y是-SO、，_s〇其 -SONR4·;及 R4 是He"院基。 2 ^ 43·根據申請專利範圍第42項之方法，其中溶劑是甲醇腈，二嘮烷-二氯甲烷，N，N-二甲基甲醯胺，— 乙 'T Λ or 等，或其混合物。土兑石風 44. 根據申請專利範圍第42項之方法，其中溫度是約2。。(：範圍内。 C 一 75 14- 85740 200403240 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Y X

R3

/F CH 〜F 85740