TW200400965A - Antiviral compounds - Google Patents

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TW200400965A
TW200400965A TW092100713A TW92100713A TW200400965A TW 200400965 A TW200400965 A TW 200400965A TW 092100713 A TW092100713 A TW 092100713A TW 92100713 A TW92100713 A TW 92100713A TW 200400965 A TW200400965 A TW 200400965A
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Scott D Larsen
Paul D May
Karen Romines
Mark E Schnute
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Upjohn Co
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Description

200400965 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供3-經取代之-7-酮基-4,7-二氫-嘧吩并[3,2-b]峨 啶-6-羧酸芊基醯胺衍生物其可用作抗病毒劑，例如用作為 對抗疱疹屬病毒之藥劑。 【先前技術】 疱疹病毒包含一大家族雙股DNA病毒。其亦為人類最常 見之病毒疾病來源。八種疱療病毒包括單純疮參病毒第1及 2型（HSV-1及HSV-2)、帶狀疱疹病毒（VZV)、人類細胞巨病 毒（HCMV)、EB病毒（EBV)及人類疱疹病毒6、7及8 (HHV-6 、HHV-7及HHV-8)皆顯示可感染人類。 HSV-1及HSV-2分別於唇及生殖器引發疱疹病變。HSV-1 及HSV-2偶而也造成眼部感染及腦炎。HCMV造成嬰兒生育 缺陷以及免疫受損病人之多種疾病，例如視網膜炎、肺炎 、及胃腸道疾病。VZV為水痘及帶狀疱疹起因。EBV造成 傳染性單核細胞增多症。EBV也造成免疫受損病人的淋巴 瘤，可能引起巴奇氏（Burkitt’s)淋巴瘤、鼻咽癌、移植後淋 巴增生病（PTLD)、及何杰金氏病。HHV-6為玫瑰疹病原因 子，可能引起多發性硬化以及慢性倦怠症候群。HHV-7與 疾病的關聯未明，但可能引發某些玫瑰疹病例。HHV-8引起 卡波西氏肉瘤、以體腔為主之淋巴瘤以及多發性骨髓瘤。 被疱疹病毒感染或疱疹病毒再度活化引起若干宿主的心 血管病或病情，例如動脈粥狀硬化以及由於冠狀血管壁發 炎導致的血管再狹窄。相信許多於冠狀血管擴張術後再狹 82882.doc 200400965 窄病人，病毒感染特別CMV的感染於疾病的增生上扮演重 要角色。動脈粥狀硬化相信係與整體宿主之傳染病負荷有 關，特別疱疹病毒如HSV、CMV及EBV之負荷。 動物族群（牲畜或伴侣動物）受疱疹病毒種系感染屬於地 方性傳染病，包括牛（牛疱疹病毒1_5，Bhv)、羊（羊疱疹病 毒1及2)、犬（犬疱疹病毒1)、馬（馬疱疹病毒丨_8，EHV)、貓 (貓疱疹病毒卜FHV)、豬（假性狂犬病病毒，pRV)以及多種 禽類。以牛疱疹病毒感染為例，牛可能患有眼、呼吸道咬 消化道病症。假性狂犬病為極為具有傳染性之病毒性病原❿ ，可感染多種動物例如牛、馬、犬、貓、羊及山羊，結果 導致快速死亡。此種病毒對成豬為良性，但仍然有傳染性 ’結果導致3週齡以下的仔豬死亡率高。馬疱疹病毒感染馬 結果導致神經症候群、呼吸道疾病以及新生馬疾病。猫之 疱疹病毒感染結果導致稱作貓病毒性鼻氣管炎（FVR)之疾 病’ FVR係以鼻炎、支氣管炎、喉炎及結膜炎為特徵。 資訊描示 JP 08301849揭示雜環幾酿胺化合物，據報告可用作為速 鲁 激肽（tachykinn)受體拮抗劑。 US 6,239，142揭示帶有嘍吩并[2,3-b]吡啶中心之化合物 ，其據報告可用於治療疱疹病毒感染。 118 5,352,685揭示帶有嘧吩并[3,2-1)]吡啶衍生物，其據報 告可用於治療胃腸道病症。該種化合物也據報告可用於、、A 療焦慮症及神經官能症及心律不整。 EP 269295揭示嘧吩并[3,2-b]吡啶化合物，其據報告可用 82882.doc 200400965 作為心血管藥劑。 EP 46990揭示0塞吩并[3,2-13]^3比咬化合物，其據報告可用作 為廣效抗生素。 JP 57116〇77揭示p塞吩并[3,2-b]峨淀化合物，其據報告可 用作為抗生素。 】？ 57142985揭示>1塞吩并[3,2-13](»比淀化合物，其據報告可 用作為抗微生物劑。 藥物未來’ 1999, 24, 966，揭示噻吩并[3,2-b]吡啶化合物 MKC-733，其據報告可用作為供治療便秘及GERD用之 5-HT3受體激動劑。 化學製藥公報’ 1989, 37, 1256，揭示一種經製備且評估 其柷過敏活性之噻吩并[3，2-b]吡啶化合物7。化合物7據報 告為無活性。 JP 08143573 A2揭示嘧吩并[3,2_b]吡啶化合物，其據報告 可用於治療腸道功能異常。 US 5，155，115揭示包括某些嘧吩并[3,2_b]吡啶化合物之 化合物，其據報告可用作為S3拮抗劑而用於止吐劑及抗偏 頭痛劑。 US 5,219,864揭示包括某些嘧吩并吡啶化合物之化合物 ，其據報告可用作為免疫調節劑以及抗鬆骨病藥物。
Pharmazie 2000, 55, 595，揭示某些嘧吩并吡啶化合物之 製備，其據報告可用作為迴轉酶（gyrase)抑制劑用於抑制細 菌的生長。 四面體1987, 43, 3295，揭示某些用作為潛在抗菌劑之噻 82882.doc 200400965 吩并!1比V»定化谷物之製備。 WO 00/07595揭示某些嘧吩并吡啶化合物，其據報告可用 於治療性功能異常。 WO 97/40846揭示一種包含LH釋放激素激動劑及lh釋放 激素拮抗劑之藥物。所揭示之LH釋放激素拮抗劑包括一組 雙環化合物，該組成物化合物包括嘍吩并吡啶類。未曾報 告LH釋放激素拮抗劑具有任何抗病毒活性。 EP 505058揭示噻吩并吡啶酮化合物，其據報告具有免疫 調節活性及骨質吸收抑制活性。 儘管前文教示，仍然需要有具滿意之抗病毒活性之化合 物。 【發明内容】 本發明提供一種式I化合物：
其中G為經以1至5個R1取代基取代之苯基，此處 各個R1分別為 (a) Cl ， (b) Br ， (c) F， (d) 氰基， (e) 基，或 (f) N〇2 ； 82882.doc 200400965 R2為 (a) H ’ (b) R5 ， (c) NR7R8， (d) S02R9，或 (e) OR9 ； R3為 (a) H， (b) 鹵原予， (c) 芳基， (d) S(0)mR6， (e) (C = 0)R6， (f) (C=0)0H， (g) (C=0)0R9， (h) 氰基， (i) 雜環基，其中雜環基係透過一個碳原子键結， ⑴ OR14， (k) NR7R8， (l) SR14， (m) NHS02R12， (n) C i _ 7 fe基其視需要為部分未飽和^以及視需要地經 以一或多個R11取代基取代，或 (〇) C3_8環烷基其視需要地為部分未飽和，以及視需要 地經以一或多個R11取代，或經以一或多個CN7烷基 82882.doc -10- 200400965 取代基’该C1 ·7燒基視需要地經 以一或多個R11取代； R4為 (a) 鹵原子， (b) C"烷基其，見需要為料未飽和，以及視需要地經 以一或多個R11取代基取代， (c) NR7R8，或 ⑷ S(0)mR9 ； 或R4與R3共同形成一個飽和碳環系或雜環系環，其視需要 地經以OR14 ’ SR14 ’ NR7R8取代，或經以一或多個Ci 7烷基 取代，该C 1 -7纪基其視需要地經以一或多個R11取代； R5為 (a) (CH2CH20)iR10 « (b) 雜環基，其中雜環基係透過一個瑗原子鍵結， (c) 方基’ (d) C丨-7烷基其可視需要為部分未飽和，以及視需要地 經以一或多個R11取代基取代，或 (e) C3_8環垸基其視需要地為部分未飽和，以及視需要 地經以一或多個R11取代，或經以一或多個Cu烷基 取代基，該Cp烷基視需要地經以一或多個R11取代； R6為 (a) 視需要地經以芳基、雜環基、OR13 ' SR13、NR13R13 、鹵原子或C3-8環烷基取代之Ci-7烷基’該Cn環燒 基視要地經以OR13取代， (b) C3-8環烷基，其視需要地為部分未飽和’且視需要 82882.doc -11- 200400965 地經以一或多個鹵原不、。。。 ,, ,,,, ㈡眾于、OR 、SR13或nr13r!3取代 基取代， (c) NH7R8， (d) 方基，或 (e) 雜％基，其中該雜環基係透過一個碳原子鍵結； R7及R8分別為 (a) Η， (b) 芳基， (c) Ch烷基，其視需要為部分未飽和，以及視需要地 經以一或多個 NR13RU、〇Rl4、sr14、s(〇)mR9、 P(=0)(0R 4)(R14)、C〇NRi4R14、c〇2R13、（C=0)R9 、雜裱基、芳基、氰基或自原子取代基取代， (d) C3-8垓烷基，其視需要地為部分未飽和，且視需要 地經以一或多個鹵原子、〇Rn、SRn、酮基或nrUr13 取代， (e) (C=0)R9，或 (f) R7及r8與其附接之氮共同形成一個雜環基； R9為 (a) 芳基， (b) 雜環基， (c) C3-8環烷基，或 (d) ci_7淀基’其视需要地為部分未飽和，且視需要地 經以一或多個丨3、QR14、SR14、鹵原子、 CC)Nr13r13、c〇2R13、雜環基或芳基取代基取代； 82882.doc -12- 200400965 R10 為 — (a) Η ，或 (b) 視需要地經以OH取代之Cr7烷基； R丨1為 (a) OR14， (b) SR14， (c) NR7R8， (d) 鹵原子， (e) CONH2， (f) CONHR9， (g) CONR9R9， (h) C02H， (i) C02R9， (j) 雜環基， (k) 芳基， (l) 氰基， (m) 酮基，或 ⑻ SOmR6，或 (〇) P( = 0)(0R14)(R14)； (p) NHSOmR6 ； (q) N3 ; R12為 (a) H， (b) 雜環基， 82882.doc -13- 200400965 (c) 芳基， (d) 視需要地經以R11取代之C3_8環烷基，或 (e) 視需要地經以R11取代之C!-7烷基； R13為 (a) Η ，或 (b) C丨-7烷基； R14為 (a) Η， (b) 芳基， (c) 雜環基， (d) Cn烷基，其視需要地為部分未飽和，且視需要地 經以芳基、雜環基、OR13、Si(R13)3、SR13、NR13R13 、鹵原子或C3-8環烷基取代，該C3-8環烷基視需要地 經以一或多個OR13取代，或 (e) C3-8環烷基，其視需要地為部分未飽和，且視需要 地經以一或多個鹵原子、OR13、SR13、或NR13R13 取代基取代； R15為 (a) Η， (b) 鹵原子， (c) OR13， (d) SR13， (e) NRnR13， (f) 0(CH2CH20)nR10， 82882.doc -14- 200400965 (g) 苯基； (h) 氰基， (i) 硝基， (j) conr13r13， (k) co2r" ’ (l) S(0)mNR13R13 ’ (m) Cn烷基，其視需要地為部分未飽和，且視需要地 經以一或多個酮基、苯基、4-嗎啉基、OR13、SR13 、nr13r13、自原子、C02R13、CONR13R13或(：3-8環 烷基取代，該C3-8環烷基視需要地經以一或多個 OR13取代， (n) Ca環燒基’其視需要地為部分未飽和，且視需要 地經以一或多個酮基、鹵原子、〇Rn、 u、 11 -7 烷基或NR13R13取代基取代， (〇)嘧啶基、吡啶基、吡咯基、吡畊基、嗒畊基、咪唑 基或P比哇基； (p) 嗎p林基，或 (q) NR13COR13 ； 各個i分別為2、3或4 ; 各個η分別為1、2、3、4或5 ; 各個m分別為1或2 ; —或多個R15取代基取 其中G以外之任何芳基視需要地經以 代；以及 =N-OR13 或 R15 其中任-雜環基視需要地經以1多個〜 82882.doc -15- 200400965 取代基取代f 或其醫藥可接受性鹽。 另一方面’本發明也提供： 一種醫藥組成物，包含一種式i化合物或其醫藥可接受性 鹽以及一種醫藥可接受性賦形劑（該組合物較佳包含有效 抗病毒量之化合物或鹽）； 一種治療疱疹病毒感染之方法，包含對需要此種治療之 哺礼類（例如人類）投予一種式；[化合物或其醫藥可接受性鹽； 一種治療動脈粥狀硬化或血管再狹窄之方法，包含對需 要此種治療之哺乳類（例如人類）投予—種式丨化合物或其= 藥可接受性鹽； 一種抑制病毒DNA聚合酶之方法，包含（於試管内或活體 内）该聚合酶接觸有效抑制量之一種式];化合物，或其醫藥可 接受性鹽。 一種式I化合物或其醫藥可接受性鹽用於醫藥治療（例如 治療疱疹病毒感染、或治療動脈粥狀硬化或血管再狹窄厂 式I化合物或其醫藥可接受性鹽用於製備哺乳類（例如人 類）治療疱疹病毒感染用藥之用途； 式I化合物或其醫藥可接受性鹽用於製備哺乳類（例如人 類）治療動脈粥狀硬化或血管再狹窄用藥之用途；以及 式I化合物或其醫藥可接受性鹽用於製備哺乳類（例如人 類）抑制病毒DNA聚合酶用藥之用途。 本發明也提供此處揭示之新穎中間物之方法，其可用於 製備式I化合物包括遺傳工程學中間物及特定中間物、以及 82882.doc -16- 於圖式及實施例說明之合成方法。 【實施方式】 除非另行說明，否則使用下列定義：鹵原子為氟、氯 、漠或硤。烷基、烷氧基等表示直鏈基團或分支基團；但 提及個別基圈「丙基」一詞時只包括直鏈基團，分支鏈異 構物例如「異丙基」須特別指稱。當烷基可為部分未飽和時 k基鏈包含一或多個（例如1、2、3或4)雙键或參鍵於鏈。 万基」表示含9至10個環原予之苯基或鄰位稠合雙環碳 %基，其中至少一個環為芳香族。 雉環基」為含1、2、3或4個雜原子例如氧（_〇_)、硫（_s_) 、氧合硫例如亞磺醯基（8 = 〇)及磺醯基（s( = 〇)2)、或氮或其 N-氧化物之4_〖6員飽和或未飽和單環、雙環或三環環系。 雜％基包括「雜芳基」，雜芳基涵蓋透過單環系芳香環之一 個環碳附接之基團，該單環系芳香環含有由碳以及卜2、3 或4個雜原子組成之5或6個環原子，雜原子例如為非過氧化 (〇 )石瓜（_s_)、氧合石瓦如亞磺醯基（s=〇)以及石夤酿基 0)2)或氮N(X)其中x為不存在或為H、0、CV4烷基、 f基或节基；以及雜芳基涵蓋由其中衍生而得之含8至1〇個 環原子之鄰位稠合雙環雜環基團，特別苯Μ生物、或經 由稠合伸丙基 '三亞甲基或四亞甲基雙基團而衍生得之基 團。當雜芳基為鄰位铜a装社少_ & ^ 土 们0丰并何生物時，其可透過芳香環 之任一個原子（例如苯環原子）附接。 一 刀未I和」例如視需要為部分未飽和之Cl 7烷基，表 不所列舉《取代基有—或多個未飽和度例如—或多個雙鍵 82882.doc -17· 200400965 一或多個參鍵或二者。 匕括」、「例如」、「如」等詞係供舉例說明之用而非意 圖囿限本發明。 了清專利範圍時，表示「至少—個」或「一或多個」。 曰視而要」或「視需要地」表示後述事件或情況可能發 生、:必要’說明包括茲事件或情況發生之案例以及未發 处衣例例如「視需要地經取代」表示列舉之取代基可 、但非必要，說明包括含括所列舉取代基之情況、 未含括所列舉取代基之情況。 哺礼類J表示人類及動物。動物 物或伴侣動物。 冑物特幻“例如肉用動 可藝人士須了解具有一個對掌中心之本發明化合物 能具3形式及外消旋形式存在以及分離。若干化合物可 外；、Α %性。須了解本發明涵蓋本發明化合物之任—種 二π光性、多形性、互變異構或立體異構形式或其 製備旋光形式(例如藉再1技衍光“广所周知如何 旋學分割外消旋形式，由 之釔物料合成，藉對掌合成， 層析衡分龜h . '忧用對旱静相而藉 )以及如何使用此處所述標準μ ^ + 眾所周知+ # t知卞忒驗或使用業界 、〜其匕類似試驗決定抗病毒活性。 式I化合物其中特別，須了解 為虱可以對應互變異構「 ，如下式舉例說明 布知」形式存在
OH
Η
G 82882.doc •18- 200400965 此種互變異構物也含括作為本發明化合物。 各個含烴部分之碳原子含量係依前標表示，前標指定該 部分之碳原子數下限及上限，亦即前標Ch指示含整數「乙 至整數「j」個碳原子（含）之部分。如此，CM烷基表示含^ 至7個碳原予（含）之烷基。 本發明化合物通常係根據iUPAC或CAS命名系統命名。可 使用熱琦技藝人士眾所周知縮寫（例如「ph」表示苯基， 「Me」表示甲基，「Et」表示乙基，「h」表示小時，以及 「rt」表示室溫）。 % 以下列舉基團、取代基及範園之特定及較佳值僅供舉例 說明之用；絕非排除基團及取代基之其它定義值或定義範 圍之其它值。本發明化合物包括具有此處所述數值、特定 值、更特定值及較佳值之任一種組合之式I化合物。 特別Cw烷基可為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異 丁基、第二丁基、戊基、3-戊基、己基或庚基；C3-8環燒基 可為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基 0 ;Cu烷氧基可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁 氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、3-戊氧基、己氧 基、1-甲基己氧基或庚氧基；CV7烷醯基可為乙醯基、丙醯 基、丁酸基、戊醯基、4-甲基戊驢基、己驢基或庚醯基； 芳基可為苯基、茚基或萘基。 「雜芳基」可為ρ比咬、p塞吩、吱喃、ρ比咬淋、喊唉、2-p比咬基、3 - 4淀基、4 - p比p定基、2 -σ密淀基、4 - »密咬基、5 - π密 淀基、3-塔畊基、4-塔畊基、3-吡畊基、2-ρ|:ρ林基、3-4琳 82882.doc -19- 200400965 基、1 _異峻P林基、3-異4 P林基、4-異峻琳基、2-4:唑琳基、 4-喳唑啉基、2-4呤啉基、1-酞畊基、4-酮基-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-異嘮唑基、4-異噚唑基、5-異哼唑基 、3-4ί:σ坐基、4-?比峻基、5-*1比唆基、2-'"号吐基、4-崎也基、 4-酮基-2-，唑基、5-呤唑基、4,5-二氫啰唑基、1，2,3-哼噻 σ坐、2-^σ坐基、4-p塞峻基、5-違吐基、3-異ρ塞峻、4-異u塞咬 、5-異嘧唑、2-啕哚基、3-4哚基、3-啕唑基、2-苯并崎唑 基、2-苯并嘍唑基、2-苯并咪唑基、2_苯并呋喃基、3-苯并 呋喃基、苯并異4唑、苯并異11号唑、2-呋喃基、3-呋喃基、 2-噻吩基、3-嘧吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-異吡咯基、 4- 異吡咯基、5_異吡咯基、1，2,3-哼嘧唑-1-氧化物、ι，2,4-号二唆-3-基、1,2,4-11号二峻-5-基、5-酮基-1，2,4-，号二吐-3-基、1，2,4-喳二唑-3-基、1,2,4-4 二唑-5-基、3-酮基-1,2,4-p塞二峻-5-基、l，3,4-違二峻-5-基、2-酮基-l，3,4-p塞二峻-5-基、1,2,4-三唑 _3-基、1,2,4-三唑 _5_ 基、1,2,3,4-四唑-5-基、 5- 哼唑基、1_吡咯基、卜吡唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,4-三°圭-1 -基、1 _四吐基、1 -叫丨11朵基、1 - Μ丨°坐基、2 -異'^卜朵基、 7-酮基-2-異吲味基、1 _嘌呤基、3-異ρ塞吐基、4-異ρ塞唾基及 5-異塞嗤基、1,3,4-0号二峻、4-酉同基-2-違峻琳基、或5 -曱基 -l，3,4-p塞二味 _2_ 基、p塞吐二酮、1，2,3,4-?塞三吐、ι，2,4-二口墓 唆酮。此等部分各自可經適當取代，或若屬適當可包括其 對應N-氧化物。 當C !，7燒基為部分未飽和時’其特別為乙晞基、丙晞基、
82882.doc -20 - 1_丙烯基、2’埽基、“丁埽基、2-丁烯基、3_丁烯基、" 丁-缔基、K戊埽基、2_戊缔基、 ’ 己烯基、2-己蘇装 4戊沛基、1- 土、3_己烯基、4-己缔基、5-己埽基 '乙炔 基、2_己 ^基、3-戊晞基、4-戊缔基、5_己晞小块 3·己炔基、4-己炔基或5-己炔基。 雖環基」之特定值為含Μ、3或*個 、五-(5)、二 m /、_()或七-(7)員飽和或未飽和單環、雙環或參環 衣雖原子例如為氧（_〇_)、硫（各）、氧化硫如亞續酿基 (S-Ο)及错酉氣其八、 —s m 土（S( = 0)2)、或氮，該環系可視需要地稠合至 本％或其N-氧化物。 柄基〈另一特定值為含有i、2、3或4個雜原子，例如 非過氧化物氧基、硫基、亞磺醯基、磺醯基及氮之五·(5) （6)或七_(7)員飽和或未飽和環；以及由其中衍生含约8 至12個環原子之鄰位稠合雙環系雜環基，特別苯并衍生物 或 '.工由稠合伸丙基、三亞甲基、四亞甲基或另一個單環系 雜環二基至其上而衍生得之基團。 庫每基」之特定值例如但非限於吡啶、嘧吩、嗅喃、 比圭林、嘧啶、2_吡啶基、3·吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基 、4_嘧哫基、5-嘧啶基、3-嗒哜基、4-嗒畊基、3-吡畊基、 4-酮基-2-咪唑基、2-咪唑基' 4-咪唑基、3-異啰唑基、4_異 11可唑基、5-異哼唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2 呤唑基、4-呤唑基、4-酮基-2-啐唑基、5-噚唑基、^，夂气 嘍唑基、1，2,3-哼二唑基、1，2,4-咩二唑基、1，2,5-嘮二唑基 82882.doc -21 - 200400965 、1,3,4-噚二唑基、2-噻唑基、4_嘧唑基、5_嘧唑基、3_異 噻唑、4-異嘧唑、5-異嘍唑、2_呋喃基、3_呋喃基、2_噻吩 基、3-嘧吩基、2-吡咯基、3_吡咯基、3_異吡咯基、私異吡 咯基、5-異吡咯基、1,2,3-气噻唑_丨_氧化物、丨，2,4_吟二嗤小 基、1，2,4-哼二唑-5-基、5_酮基-丨，2,4_噚二唑_3_基、 噻二唑-3-基、1，2,4-噻二唑_5_基、3_酮基塞二唑_5_ 基、1，3,4-嘍二唑-5-基、2-酮基_丨，3,4-11塞二唑_5_基、丨二仁 二唑-3-基、1，2,4-二唑-5-基、ι，2,3,4-四唑-5-基、5-$唑基 、3-異嘍唑基、4-異嘍唑基' 5_異嘧唑基、u，4_噚二唑、· 4-酮基-2-嘧唑啉基、5-甲基嘍二唑_2_基、嘧唑二酮 、1，2,3,4-違二唑、1，2,4-二嘍唑酮、酞醯亞胺、峻p株基、嗎 啉基、苯并吟唑基、二畊基、三畊基、喳啉基、喳嘮啉基 、莕哫基、吖丁啶基、吡咯啶基、乙内醯脲基、氧雜硫戊 環基、二氧伍圜基、咪唑啶基、氮雜雙環[2 21]庚基、以 及視需要地其對應N-氧化物。 雜環基之另一特定值為吡啶基、嘧唑基、吡畊基、嘧吩 籲 基、喊呢基、呋喃基、吡唑基、吡咯基、吡啩基、3,4_二氫 _2H-苯并[丨，4]11号畊基、吡啶基-N-氧化物、喳啉基、或咪唑 基。 〇又特定值為經以_個Rl取代之苯基。 〇之更特定值為經以兩個Ri取代之苯基。 G之另一特定值為經以三個R1取代之苯基。 G之另-特定值机氯苯基。 G之另一特定值為4-氟苯基。 82882.doc -22· 200400965 G之另一特_定值為3,4-二氯苯基。 G之另一特定值為3,4-二氟苯基。 G之另一特定值為2,4-二氯苯基。 G之另一特定值為2,4-二氟苯基。 G之另一特定值為4-氯-2-氟苯基。 G之另一特定值為2-氯-4-氟苯基。 G之另一特定值為3,4,5-三氟苯基。 G之另一特定值為4-溴苯基。 G之另一特定值為4-甲基苯基。 G之另一特定值為4-氰基苯基。 G之另一特定值為4-稍基苯基。 R1之特定值為F、C1或Br。 R1之更特定值為cn。 R1之另一特定值為甲基。 R1之另一特定值為甲基。 R2之特定值為氰基。 R2之特定值為Cn烷基，其視需要地為部分未飽和且視需 要地經以一或多個R11取代基取代。 R2之另一特定值為甲基。 R2之另一特定值為乙基。 R3之特定值為Η、鹵原子、芳基、S(0)mR6、（C=0)R6、 (ΟΟ)ΟΗ、（C=0)0R9、氰基、OR14、NR7R8SR14或NHS02R12。 R3之另一特定值為Cl、F、或氰基。 R3之另一特定值為CU7烷基，其視需要地為部分未飽和以 82882.doc -23- 200400965 及視需要地經以一或多個R11、OR13、SR10、SR13、NR7R8 、鹵原子、Cm烷醯基及SOmR9取代基取代。 R之特定值為C 1 - 7健基’其視需要地為部分未飽和以及視 需要地經以一或多個R11取代基取代，或c3_8環烷基其為視 需要地部分未飽和以及視需要地經以一或多個r"或CU7烷 基取代基取代。 另一 R3之特定值為Cw烷基’其視需要地為部分未飽和以 及視需要地經以一或多個R11取代基取代，或C3_8環烷基其 為視需要地部分未飽和以及視需要地經以一或多個rU或 C 1 - 7 fe基取代基取代。 R3 之特定值為（Z 或 E)-CH=CH(CH2)nRa或-〇C(CH2)nRa， 其中 Ra 為 R11、OR"、SRl〇、SR13、皿7r8、鹵原子、Ci_7 燒 醯基或SOmR9。 R3之特定值為CH2NR7R8。 R3之更特定值為CH2NR7R8，此處R7為Cl_7烷基，以及R8 為Cm燒基’其視需要地為部分未飽和以及視需要地經以一 或多個 NR13R13、〇r14、SR14、s(〇)mR9、c〇nr13r13、c〇2R13 、（C=0)R9、雜環基、芳基、氰基或鹵原子取代基取代。 R3之另—特定值為CH2NR7R8，此處R7為甲基，以及R8為 經以芳基或雜環基取代之乙基，以及ORM。 R3之另一特定值*Cl 7烷基，其包含—或多個雙鍵，且視 需要地經以一或多個R11取代基取代。 R3之另一特定值gCi7烷基’其包含—或多個參鍵，且視 需要地經以一或多個R"取代基取代。 82882.doc -24- 200400965 R3之另一特定值為雜環基，其中該雜環基係透過碳原予 鍵結至噻吩環。 R3之另一特定值為雜環基，其中該雜環基係透過氮原予 鍵結至嘍吩環。 R3之另一特定值為Η。 R3之另一特定值為羥基曱基。 R3之另一特定值為1^_甲基_Ν•丨2_(4-羥基苯基）_2_羥基-乙 基}胺基甲基。 R3之另一特定值為嗎啉基甲基。 R3之另一特定值為Ν-甲基-Ν-{2-苯基-2-羥基-乙基}胺基 甲基。 R3之另一特定值為Ν•甲基_Ν_(2_呋喃_2•基_2_羥基_乙基） 胺基曱基。 R之另一特定值為沁甲基_Ν_{2_(3_甲氧基苯基）_2_羥基_ 乙基}胺基甲基。 R3之另一特定值為苯基_2_羥基-乙基}胺基甲基。 R3之另一特定值為{2-羥基-1-芊基乙基}胺基甲基。 R3之另一特定值為N-丨苯基膦基甲基卜Ν-(甲基）胺基甲基。 R3之另一特定值為^甲基-Ν_{2·(吡啶_2_基）_2_羥基-乙基} 胺基曱基。 R4之特定值為_原子。 R之另一特定值為C17燒基，其視需要地為部分未飽和以 及視需要地經以一或多個RU取代基取代。 R4之另一特定值為曱基。 82882.doc -25- 200400965 R之另—特定值為nr7r8。 R4之另—特定值為S(0)mR9。 R4之另一特定值為丙基磺醯基。 之另特足值為R4與R3共同形成飽和碳環系環或雜環 系環，其视需要地經以〇R丨4、SRl、Nr7r8或CM烷基取代 C 1 7烷基視需要地經以一或多個R π取代基取代。當R4 與R3形成碳環時，r>r3可共同形成為2、3、4、5或6員飽 和或未飽和碳鏈，該鏈可視需要地稠合至苯環。 R5之特定值為（CH2CH20)iR10。 R之更特定值為C ! -7烷基，其為视需要地部分未飽和且為 視需要地經以一或多個Rn取代基取代，或c38環烷基其為 視需要地邵分未飽和且為視需要地經以一或多個Rl!或c ^ 烷基取代基取代，且為視需要地經以R1 1取代。 一組特定化合物為式I化合物’其中當R2、R3及R4皆為Ci_7 烷基，該Ch烷基取代基為視需要地部分未飽和且視需要地 經以一或多個R11取代基取代時，G為經以一或二個R1基取 代之苯基。 另一組特定化合物為式I化合物，其中G為於4-位置經以 R1取代之苯基’以及R3和R4為CN7烷基，該(^_7烷基視需要 地經以NR7R8取代；以及R2為CH3。 當 R3 為 CH2N(CH3)CH2CH(OH)芳基或 CH2N(CH3)CH2CH(〇H) 雜環基，以及R2為CH3時’ G之另一特定值為4_氯苯基。 本發明之特定化合物為N-(4-氯苄基）_2-(羥基曱基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7_二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-6-叛龜胺。 82882.doc -26- 200400965 本發明之另一特定化合物為N-(4-氯苄基）-2-{[[2-羥基 -2-(4-羥基苯基）乙基κ甲基）胺基]曱基卜3,4_二甲基_7_酮基 -4,7-二氫4吩并[3,2-b]吡啶-6-叛醯胺。 本發明之另一特定化合物為N-(4-氯苄基）-2-丨[(2-羥基-2-苯乙基）（甲基）胺基]甲基卜3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫噻吩 并[3,2-b]p比淀-6-幾S盘胺。 本發明之另一特定化合物為N-(4-氯苄基）-2-{[[2-羥基 -2-(3-曱氧基苯基）乙基](甲基）胺基]甲基卜3,4_二甲基_7-酮 基-4,7-二氫嘍吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。 本發明之另一特定化合物為N-(4-氣芊基）-2- {[[2-(2-呋喃 基）-2-羥基乙基](曱基）胺基]甲基卜3,4-二曱基-7_酮基_4,7_ 二氫塞吩并比淀-6-叛酿胺。 本發明之另一特定化合物為N-(4-氯芊基）_2_{[(2-羥基-2-吡啶-2-基乙基）（甲基）胺基]甲基卜3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘍吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。 本發明之另一特定化合物為N-(4-氯苄基）_2-{[(2-羥基-2-苯乙基）胺基]甲基}-3,4-二曱基-7-酮基-4,7-二氫違吩并 [3,2-b]*7比淀-6-搜酿胺。 本發明之另一特定化合物為N-(4-氯芊基）-3,4-二甲基-2-(嗎淋-4-基曱基）-7-酮基-4,7-二氫嘍吩并[3，2-b]吡啶-6-叛醯 胺。 本發明之另一特定化合物為2-({[(18)-1-苄基_2-羥基乙基] 胺基}甲基）-N-(4-氯芊基）-3,4-二甲基-7-酮基_4,7_二羥P塞吩 并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。 82882.doc -27- 200400965 本發明之另一特定化合物為[[(6_{[(4_氯芊基）胺基】羰基} -3,4_二甲基酮基_4,7·二氫嘧吩并[3,2_b]吡啶_2_基）甲基] (甲基）胺基]甲基（苯基）亞膦酸。 本發明之另一特定化合物為N_(4_氯苄基）_7_酮基_3_(丙 基％醯基）-4,7-二氫ν»塞吩并[3,2-b]p比淀-6-幾酿胺。 本發明包括前述任一種化合物之醫藥可接受性鹽。 本發明之另一種特定化合物為一種式I化合物其中： 經以1至5個R1取代基取代之苯基；此處 各個R1分別為 (a) Cl ， (b) Br ， (〇) F， (d) 氰基， (e) C丨-7烷基，或 (f) N〇2 ; R2為 (a) H， (b) R5 ， (c) NR7R8， (d) S02R9，或 (e) OR9 ； R3為 (a) H， (b) 原子， 82882.doc -28· 200400965 (c) 芳基， ⑷ S(〇)mR6， (e) (C = 0)R6， (0 (C=0)0H， (g) (OO)OR9， (h) 氰基， (i) 雜環基，其中雜環基係透過一個碳原予键結， ⑴ OR14， (k) NR7R8， (l) SR14， (m) NHS02R12 ! (n) CK7烷基其視需要為部分未飽和，以及視需要地經 以一或多個R"取代基取代，或 (〇) C3_8環烷基其視需要地為部分未飽和，以及視需要 地經以一或多個R"取代，或經以一或多個CN7烷基 取代基，該C!-7烷基視需要地經以一或多個R11取代； R4為 (a) i原子， (b) CN7烷基其視需要為部分未飽和，以及視需要地經 以一或多個R11取代基取代， (c) NR7R8，或 ⑷ S(〇)mR9 ; 或R4與R3共同形成一個飽和碳環系或雜環系環’其視需要 地經以OR14，SR14，NR7R8取代，或經以一或多個C!_7烷基 82882.doc -29- 200400965 取代，該c 1 -7燒基其視需要地經以一或多個R11取代’ R5為 (a) (€Η2€Η20)^10 - (b) 雜環基’其中雜環基係透過一個碳原子键結， (c) 芳基， (d) C π烷基其可視需要為部分未飽和，以及視需要地 經以一或多個R11取代基取代，或 (e) C3—8緣燒基其視需要地為部分未飽和，以及視需要 地經以一或多個Rn取代，或經以一或多個Cp烷基 取代基’該C 1 -7燒•基視需要地經以一或多個R11取代 , R6為 (a) 視需要地經以芳基、雜環基、OR13、SR13、NR13R13 、鹵原子或C3-8環烷基取代之Cn烷基，該C3-8環烷 基視要地經以OR13取代， (b) C3-8環基’其視需要地為邵分未飽和，且視需要 地經以一或多個鹵原子、OR13、SR13或NR13R13取代 基取代， (c) NR7R8， (d) 芳基，或 (e) 雜每基，其中該雜琢基係透過碳原子鍵結； R7及R8分別為 (a) Η， (b) 芳基， 82882.doc -30- 200400965 (c) Ci-7燒基’其視需要為部分未飽和，以及視需要地 經以一或多個 NR13R13、、SR14、S(0)raR9、 P(=〇K〇R丨4)(r14)、c〇nr13r13、c〇2R13、（C=〇)R9 、雜壤基、芳基、氰基或齒原子取代基取代， (d) 匸3-8環丨元基’其視需要地為部分未飽和，且視需要 地經以一或多個鹵原子、OR13、SR13、酮基或NR13R13 取代基取代， (e) (C=0)R9，或 (f) R7及R8與其附接之氮共同形成一個雜環基； R9為 (a) 芳基’ (b) 雜環基， (C) (：3_8環烷基，或 (d) Ci-7’k基，其視需要地為部分未飽和，且視需要地 經以一或多個NRl3R13、OR14、SR丨4、由原子、 C〇NRl3Rl3'C(^13、雜環基或芳基取代基取代， R10為 (a) Η ，或 ⑻C"㈣’其視需要地經以OH取代； 尺丨丨為 (a) OR14， (b) SR14， (c) NR7R8， (d) 鹵原子， 82882.doc •31 - 200400965 (e) CONH2， (f) CONHR9， (g) CONR9R9， (h) C02H， (i) C02R9， (j) 雜環基， (k) 芳基， (l) 氰基， (m) 酮基，或 (n) SOmR6，或 (o) P( = 0)(0R14)(R14)； R12為 (a) Η， (b) 雜環基， (c) 芳基， (d) 視需要地經以R11取代之(：3_8環烷基；或 (e) 視需要地經以R11取代之Cp烷基； R13為 (a) Η ，或 (b) Cu烷基； R14為 (a) Η， (b) 芳基， (c) 雜環基， 82882.doc -32- 200400965 (d) C!_7烷基，其視需要地為部分未飽和’且視需要地 經以芳基、雜環基、OR13、SR13、NR13R13、鹵原子 或C3_8環烷基取代，該C3_s環烷基視需要地經以一或 多個OR13取代，或 (e) C3_8環烷基，其視需要地為部分未飽和’且視需要 地經以一或多個鹵原子、OR13、SR13、或NR13R13 取代基取代； R15為 ⑻ Η， (b) 鹵原子， (c) OR13， (d) SR13， (e) NR13R13， (f) 0(CH2CH20)nRl()， (g) 苯基， (h) 氰基， (i) 硝基， (j) CONR13R13， (k) C02R13， (l) S(0)mNR13R13， (m) Cw燒基，其視需要地為部分未飽和，且視需要地 經以一或多個酮基、苯基、4-嗎η林基、OR13、SR13 、NR13R13、鹵原子、C02R13、CONR13R13 或 C3.8環完 基取代’該〇3_8環燒基視需要地經以一或多個OR!3 82882.doc -33- 200400965 取代，或 (n) C3-8環烷基，其視需要地為部分未飽和，且視需要 地經以一或多個酮基、鹵原子、OR13、SR13、CN7 燒基或NR13R13取代基取代； 各個i分別為2、3或4 ; 各個η分別為1、2、3、4或5 ; 各個m分別為1或2 ; 其中G以外之任何芳基視需要地經以一或多個r 15取代基取 代；以及 其中任一雜環基視需要地經以一或多個酮基（ = 0)、肟 (=N-0R13)、或R15取代基取代； 或其醫藥可接受性鹽。 特別本發明提供一種式IV化合物：
其中： G、R2及R4具有此處所述之任一值或特定值， R16為 (a) Η， (b) 芳基， (c) C 1 燒基’其為視需要地部分未飽和’且視需要地 經以〆或多個 NR13R13、OR14 或 SR14、S(0)mR9、 82882.doc -34- 200400965 C〇NR RM、c〇2R13、（C=0)R9、雜環基、芳基、氰 基、或自原子取代基取代， (d) Cw環烷基，其為視需要地部分未飽和，且视需要 地經以—或多個鹵原子、OR13、SR13、酮基、或 NRI3R13取代基取代，或 (e) (C=0)R9 ; R17為 (a) 芳基，或 (b) 雜環基； R9為 (a) 芳基， (b) 雜環基， (c) C；s_8環烷基，或 (d) C!-7坑基’其視需要地為部分未飽和，且視需要地 經以一或多個NR13R13、OR14、SR14、鹵原子、 CQNRl3Rl3、C〇2r〖3、雜環基或芳基取代基取代； R10為 (a) Η ，或 (b) Ci-7燒基，其視需要地經以〇H取代； R13為 (a) Η ，或 (b) C1-7燒基；
Ri4為 (a) Η 82882.doc -35- 200400965 (b) 芳基， (c) 雜環基， (d) C! — ·；燒基，其視需要地為部分未飽和’且視需要地 經以芳基、雜環基、OR13、Si(R")3、SRl3、nR13R13 、鹵原子或(33-8環燒基取代，該C3-8%•燒*基視需要地 經以一或多個OR13取代，或 (e) C3_8環烷基’其視需要地為部分未飽和’且視需要 地經以一或多個鹵原子、OR13、SR13、或NR13R13 取代基取代； R15為 (a) Η， (b) 鹵原子， (c) OR13， (d) SR13， (e) NRi3R13， (f) 0(CH2CH20)nR10 , (g) 苯基， (h) 氰基， (i) 硝基， (j) CONR13R13， (k) C02R13， (l) S(0)mNR13R13， (m) C燒基’其視需要地為部分未飽和，且視需要地 經以一或多個酮基、苯基、4-嗎啉基、OR13、sr丨3 82882.doc -36- 200400965 、NR13R13、鹵原子、CO2R13、CONR13R13、或 c3 { 環烷基取代’該Cw環烷基視需要地經以一或多個 OR13取代， (n) C3_8環烷基，其視需要地為部分未飽和，且視需要 地經以一或多個酮基、鹵原予、〇R13、Sr13、 ^1-7 烷基、或NR13R13取代基取代， (0)嘧啶基、吡啶基、吡咯基、吡啡基、嗒畊基、咪唆 基或峨唾基； (p) 嗎林基’或 (q) NR13COR13 ； 各個m分別為1或2 ; 各個η分別為1、2、3、4或5 ; 其中G以外之任一個芳基視需要地經以一或多個R!5取代基 取代；以及 其中任一個雜環基視需要地經以一或多個=〇、=N_〇Rn或 R15取代基取代； 或其醫藥可接受性鹽。 本發明也特別提供一種式IV化合物為式V化合物：
或其醫藥可接受性鹽。 本發明也特別提供—種式Iv化合物為式¥1化 ： 82882.doc -37- 200400965
OH
或其醫藥可接受性鹽。 特別本發明於提供後述製備例及實施例（例如製備例6、 10、11、12、15、16、17、20、21、22、23、24、25、26 、27 、 28 、 29 、 30、 31 、 32 、 33 、 34、 35 、 36 、 38、 39、 4〇 、及41)所述之合成方法及中間物。 如下反應圖A - K說明本發明化合物之製備。全部起始物料 皆係藉反應圖所述程序或其類似程序製備，該等程序為有 機化學界熟讀技藝人士眾所周知。全部本發明之終化合物 係藉反應圖所述程序、其類似程序、或有機化學界熟諳技 藝人士已知程序製備。反應圖使用之全部變數定義如後或 定義如申請專利範圍。 式A-1視需要地經取代之3_胺基P塞吩_2·羧酸酯（M〇rris等 人，雜環化學期刊1999, 36, 423-7 ; Jourdan等人，雜環化學 期刊1994, 33, 436-40 ; Kirsch等人，雜環化學期刊1982, 19, 443 ; Saito等人’合成 1982, 1056-59 ; Stephens等人，雜環 化學期刊 1999, 36, 659-65 ; Sauter等人，Helv. Chim. Acta, 1998，81，14-34 ; jourdan等人，雜環化學期刊 1994，31， 305-12)可使用氫氧化鈉水溶液皂化，然後使用乙酸酸化。 結果所得3 -胺基υ塞吩可與乙氧基亞甲基丙·一 fe二乙酿 (DEEM)反應獲得式A_2之胺基亞甲基丙二酸酯。於二苯基 82882.doc -38- 200400965 醚回I幻起式a-3化合物之環化。與過量強驗例如二異苯基 醞胺鋰（LDA)反應’接著使用適當極性溶劑及甲醯基來源例 如二甲基甲醯胺（DMF)淬熄，獲得式A_4羧醛。使用視需要 地經取代之烷基鹵進行N-烷化反應係於碳酸鉀存在下於 DMF進行，獲得式A-5化合物。使用三乙醯氧硼氫化鈉還原 ’獲得式A-6醇’其與經取代之芊基胺反應，獲得式a_7醯 胺。醇可經由與例如甲烷磺醯氯（MsC1)於二甲基胺基吡啶 (DMAP)存在下反應轉成式a_8氯化物。氯化物於適當鹼存 在下使用視需要地經取代之親核基團NuH (例如Nu=R140、 RI4S或R7R8N)置換，獲得式a-9化合物。 反應圖A.
82882.doc -39- 200400965 本發明之#定化合物’此處R3為氫，可如反應圖B所述製 備。酯A-3 (反應圖A)與苄基胺（例如4_氯苄基胺、4-溴苄基 胺或4-氟芊基胺）於高溫例如高於約501縮合，獲得對應通 式B-2化合物。另外’酯A-3經皂化獲得對應酸，然後酸偶 合苄基胺，該反應例如係藉1，Γ-羰基二咪唑或適當羧酸活 化劑媒介，同理獲得通式Β·2化合物《式B-2醯胺可經由使 用視需要地經取代之’坑基1¾或甲坑續酸完酿，於驗（例如石炭 酸鉀）存在下處理、或經由與視需要地經取代之烷醇於密茲 諾布（Mitsunobu)條件下反應，式B-2醯胺於環氮被燒化，獲 得通式B-3化合物，此處R為R2子集。 反應圖B.
A-3 B-2 B·3 甲基噻吩酯C-1 (市售）可如反應圖A所述皂化且環化而獲 得化合物C-3。使用視需要地經取代之烷基齒進行N-燒*化反 應係如反應圖A所示進行，而獲得式C-4化合物。C-4與N-溴丁二醯亞胺以及過氧化苯曱醯於回流中之二氯乙烷進行 基團溴化反應，接著與視需要的經取代之親核基團NuH (例 如Nu=R140、R14S或R7R8N)於適當鹼存在下反應獲得式C-5 化合物。隨後如反應圖A所述，與芊基胺反應獲得式C-6化 合物。 828S2.doc -40- 反應圖C.
200400965 式D_3胺之製法例如係經由酮D-1之溴化反應，形成對應 >臭辆D-2 ’接著與式R7Nh2之第一胺例如甲基胺反應，且使 用適當還原劑例如硼氫化鈉還原，獲得式D_3化合物，其中 Y為芳基或雜環基（反應圖D)。 反應圖D. 〇 〇 7 Λ -^ π Br __ H〇 R7
Y 八 CH3 丫八^Br γ 人/NH D_1 D-2 D-3 式A-7醇之另一種製法示於反應圖E。醛A-4使用硼氫化鈉 還原獲得醇E-1。與經取代之苄基胺反應獲得式E-2醯胺。 使用視需要地經取代之烷基由化物’於DMF於碳酸鉀存在 下進行N-烷化獲得式A-7化合物。 82882.doc -41 - 200400965 反應圖E.
Ε·2
Α-7 ㈣吏㈣曱㈣及碳酸鉀進㈣化獲得叫反應圖F)。 ΓΜ舁NBS進行基團溴化反應獲得^ 鋰鹽反應’接著與各種經取代之苄 〜 ^ I恥進行醯胺化反應， 而k件式F-3醚。F-3之甲醯化反應係噠由
土粗工由使用二異丙醯胺鋰 去g子化，接著加入DMF完成，獲得式F 。駿可使用三 乙醯氧硼氫化鈉還原而獲得式F-5醇，臏接一 丨延傻式F-5醇經由盥甲 垸續酿氯反應轉成F-6氯化物。然後加人各種經取代之胺可 產生式F-7化合物，其中Y為芳基或het。 反應圖F.
OCH, F-3 S_A^CO,Et - C-3
82882.doc -42- 200400965 溴化物F-2也可與各種經取代之醇R〇H (其中r例如為 Me3SiCH2CH2i^CH=CHCH2RM鹽反應，接著使用各種經 取代 < 卞基胺醯胺化獲得式Gq醚（反應圖G)。如反應圖F所 述進仃〒醯化，接著使用三乙醯氧硼氫化鈉還原所得醛， 產生式G-3醇。此等醇可使用甲烷磺醯氯轉成對應式氯 化物，且與各種經取代之胺反應而製造式G_5胺。於熟諳技 蟄人士已知之標準條件下裂解醚，獲得式G-6二醇（其中γ為 芳基或雜環基）。 反應圖G.
溪化物F-2可與疊氮化鈉反應獲得疊氮化物H—丨（反應圖 H) °醋可經由與各種經取代之芊基胺反應，而轉成對應式 H-2SS胺。然後使用lda/dmF進行曱醯化獲得式H-3越’該 酸可使用三乙醯氧硼氫化鈉還原成為式H-4醇。轉化成為氯 化物H-5 ’接著加入各種經取代之胺’產生式h-6胺。疊氮 化物运原成為對應第一級胺h_7可使用三苯基鱗達成。然後 82882.doc -43 - 200400965 胺使用例如甲廿 τ % %醯氣磺醯化，獲得式H_8磺醯胺（其中γ為 芳基或雜環基）。 反應圖H.
式1-3胺之製法例如係經由式丨醛使用去曱基颯鑌内鹽 環氧化’獲得對應式1_2環氧化物，接著加入各種經取代之 胺類（如甲基胺）獲得式1_3胺（其中Y為雜環基或芳基以及R7 定義如此處）。 反應圖I.
1-2 CHO 1-1 〇H Η Υ 人J-R7 1-3 式J-6胺之製法例如係經由使用三異丙基矽烷基三氟甲 烷磺酸酯以及二異丙基乙基胺，將酮J-1轉成式J-2締醇矽烷 基醚（反應圖J)。然後使用Ν_氣丁二醯亞胺氯化，接著使用 82882.doc -44 - 200400965 水f生氟化氫水解，獲得式j_4 ^ _氯酮。酮之還原可使用硼氫 化鈉以及二氯化鈽達成，獲得式J-5外消旋醇。另外酮j_4可以 非對％方式還原，例如使用甲酸以及催化劑（由[RuC12( 7? 6_ 對異丙基甲苯）]2 ’ S乙基胺以及（1R，2R)|對甲苯磧驗基 -1,2-一苯基伸乙基二胺製備）氫化獲得式j_5旋光醇。醇 與各種經取代之胺（如甲基胺）反應，獲得式扣6胺（其中γ為 芳基或雜環基，以及R7定義如此處）。 反應圖J.
~ ^ νΑΛ.. ---- ?H OH R7 Y CH2C, yAch2c,-"人、 J-4 J-5 J-6 式K-5胺例如可如反應圖K所示製備。式胺基醇可與三 苯基甲基氯反應，獲得式κ_2醇。於史旺（Swern)條件下氧化 ’獲得式K-3酸，於其中加入式Y_u(其中γ為芳基或雜環基） 之芳基-或雜壤基鋰’獲得式κ_4醇。三苯甲基使用氣化氫 於二呤烷裂解，獲得式〖_5胺（其中R7定義如此處）。 反應圖Κ. 82882.doc HO R7 K-1
Υ OH R7
Ph K4 Ο R7 ηλ> Κ-3 OH R7 γΑ^Λ、Η K-5 -45 - 200400965 本發明也提供可用於製備本發明化合物之此處所述方法
及中間物。例如其中R2非為Η之式I化合物可由其中R、H '子底式1化&物例如藉燒化製備。如此，本發明提供一種 I備式1化β物（其中R2非為H)之方法，包含使用式R2_Z化合 物（其中Z為適當離去基）烷化對應式〗化合物（其中R2為氫） ’後传其中R2非為]9之化合物。適當2離去基為g諸技藝人 士已知〇 本發明也提供一種製備式化合物之方法： 其中G、R及R4具有前述值，以及R3具有式_CH2Ra，此處Ra 例如為OR14、SR14、NR7R8、N-鍵聯之雜環基或CN，該方法 包含：對應親核基團與式Ιπ化合物反應：
III 其中X為離去基例如Cl、Br、烷基酯、酐、甲苯續醯基、甲 境磺醯基等基團’於適合獲得式][化合物之條件下反應。如 此’本發明提供一種製備式I化合物之方法，其中R3為 CH2-N11’此處Nu為親核基團。 本發明也提供可用於製備本發明化合物之此處所述方法 及中間物。例如，本發明提供一種製備式I化合物之方法， 82882.doc -46- 200400965 其中R及R3具有此處所述值，該方法包含：例如式 NH^CHyG之親核基團與式π化合物
此處X為離去基，例如C1、Br、烷基酯、酐、甲苯磺醯基 、甲烷磺醯基等基團，於適合獲得式丨化合物之條件下反應 。由對應羧酸製備醯胺之適當條件為業界眾所周知。反應 可於任一種適當條件下進行。例如，反應之方便進行方法 ’係經由使用適當活化劑活化式c(=〇)_〇H羧酸，以及使用 例如經取代之芊基胺等反應劑處理式c(=0)_x之活化後之 故’獲得式I化合物。適當胺類包括例如4_氯苄基胺、4•氣 T基胺、4-溴芊基胺、4-氰基苄基胺、4-硝基芊基胺等胺類 。如此’本發明也提供式Η中間化合物，其中X為活代離去 基。 本發明也提供一種製備式Α-4化合物之方法： Ο Ο
其中R2為Η，R4定義如此處、以及X為離去基或封阻基，該 方法包含使用強質子惰性驗處理式Α-3化合物：
200400965 其中R3為Η ;然後所得中間物與甲醯化劑反應。 若化合物充分驗性或充分酸性而可形成穩定之無毒酸鹽 或驗鹽’則適合呈鹽類投予化合物。醫藥可接受性鹽例如 為與酸生成之有機酸加成鹽’該酸可生成生理可接受性陰 離予例如甲苯磺酸根、甲烷績酸根、乙酸根、檸檬酸根、 丙二酸根、酒石酸根、丁二酸根、笨甲酸根、抗壞血酸根 〇：-酮基戊二酸根、及α _甘油基磷酸根。也可形成適當無 機鹽類包括氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸 氫鹽及碳酸鹽。 醫藥可接受性鹽可使用業界眾所周知之程序獲得，該程 序例如係經由充分鹼性化合物如胺與適當酸反應獲得生理 可接受性陰離子。也可製造羧酸之鹼金屬鹽如鈉、鉀或鋰 鹽’或羧酸之驗土金屬鹽如每鹽。 本發明化合物可呈醫藥組成物方便地投藥，該醫藥組 物含有本發明化合物組合適當賦形劑，組成物可用於對
病毒感染。含有適合供抗病毒用之化合物之醫藥組成物 精業界人士眾所周知之方法製備，且含有業界人士眾所 知之賦形劑。一般已知此種方法及成分之概要可參 頓製藥科學，作者E.w‘Martm(馬克出版公司，心 15版)。本發明化合物及组成物依據該製劑係用於治療内、 或㈣病毒感染可經腸道外（例如藉靜脈、腹内或肌肉注」 才又藥）經局部、經口或經直腸投藥。 用於經口治療性投藥，活性化合物可组合一或多 劑且以可使用的鍵劑、頻用鍵、口含片、膠囊劑、㈣ 82882.doc -48· 200400965 懸浮液劑、糖漿劑、夾層劑等形式使用。此種組成物及製 劑含有至少0 _ 1 %活性化合物。组成物與製劑之百分比當然 可改變’方便地係占指定單位劑型之約2至約重量比。 活性化合物於此種具有治療用途之組成物之含量為可為獲 得有效劑量水平之含量。 各片、丸劑、膠囊劑等也含有下列成分 錠劑
劑例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑$ 如磷酸二鈣；崩散劑如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻蛋白酉 等；潤滑劑例如硬脂酸鎂·’及甜味劑如蔗糖、果糖、乳老 或阿斯巴甜；或矯味劑如歐薄荷、冬綠油、或草莓口味与 可添加。當單位劑型為膠囊劑時，膠囊劑除了前述類型木 料外’可含有液體載劑如植物油或聚乙二醇。可存在有名 種其它材料如包衣’或以其它方式修改固體單位劑型之伞 理形式。例如錠劑、丸劑或膠囊劑可包覆明膠、蠟、蟲瑪 或糖等。糖漿劑或酏劑可含有活性化合物，蔗糖或果糖力 為甜味劑，對羥基苯甲酸甲酯及丙酯作為保藏劑，染料石 鱗味劑例如草莓或柳撥口味1然任—種用於製造單位资 型之材料須為醫藥可接受性且於其用量實質無毒。此外: 活性化合物可攙混於持續釋放製劑及裝置。 ， 化合物或組成物可藉輸注或注射經靜脈或腹内投 性化合物或其鹽之溶液係可於水視需要地 性劑製備。分散，也可.人. A ” ·、母界面活 刀欢戶丨〗也可於甘油、液態聚乙二醇、三醋 及其混合物製備或於油製備。於尋常儲存及使用料^、 此寺製劑含有保藏劑來防止微生物的生長。 ’ 82882.doc -49- 適合注射或齡、、} 1 /用之藥物劑型包括無菌水性溶液劑或分 g /夜y或包含活性成八、> _ b斗、、 成刀 <無菌粉末，粉末適合供臨時準備 播囷可’/主射或可於、' 、 囊 Μ〉王落液劑或分散液劑，粉末視需要地包 我毛彳政脂粒。純而士、 ^ Ά έ <，最終劑型須為無菌、流體且於製 造劑鍺存條件下稃定、、 权 私入讲 心疋。硬體載劑或媒劑可為溶劑或液體分 ^ ^ 欠、乙醇、多元醇（如甘油、丙二醇、液 怨聚乙二醇等丨、枯丄 7 物油、無毒甘油酯及適當混合物。例如 起·由开）成微脂粒，於八典、、产、卜主、 卜 、刀政液之·炀況下，經由維持所需粒 ^或經由使用界面活性劑可維持適當流動性。微生物作 用广預防可利用各種抗菌劑及抗真菌劑達成，例如對羥基 本甲酸醋類、氯丁醇、酉分、山梨酸、柳流汞等。多種情況 :較佳含括等張劑例如糖類、緩衝劑或氯化納。注射用組 、物〈延長吸收可經由使用延遲吸收劑例如—硬脂酸銘及 明膠之組合物達成。 ‘、··、囷/王射用溶;夜劑之製法係經由以需要量攙混活性化合 物万:通當溶劑，溶劑内若有所需可帶有前文列舉之多種其 匕成分著為過滤滅菌而製備。以製備無菌注射用溶液 7之無菌粉末為^較佳製法為真空乾燥及滚乾技術，獲 得活性成分粉末加任何其它希望存在於前述無菌過遽溶液 劑之成分。 供局部投藥’本化合物可於純質形式換言之為液劑使用 :但通常希望組合皮膚可接受性載劑，該載劑可為固體或 液體，而呈组成物或調配物投藥於皮膚。 有用^固體載劑包栝精細分割固體例如滑石、黏土、微 82882.doc -50- 200400965 晶纖維素、It化矽、氧化鋁等。 寺有用 < 欣體載劑包括水、
_或甘醇類或水醇/甘醇攙合物，本化合物可以有效濃产 溶解或分散於該等液體載劑，视需要地可借助於無毒㈣ 活性劑而溶解或分散。佐劑例如香料及其它抗微生物劑可 添加至其中而對指Μ途獲得最理想性質。結果所得液體 組成物可由吸收螯施用、可㈣浸潰繃帶及其它敷料、或 可使用幫浦型或喷霧器施用於患部區域。增稠劑如合成聚 合物、脂肪酸、脂肪酸鹽及酷、脂肪醇、改性纖維素或改 性礦物質也可用於液體載劑，俾形成直接施用於使用者皮 膚之可展開糊劑、膠漿劑、軟膏劑 '皂劑等。 可用於傳遞式I化合物至皮膚之有用的皮膚用組成物之 實施例為業界已知；例如參考jacquet等人（美國專利第 4,608,392號）’ Geria (美國專利第 4 992,478號），Smhh等人（美 國專利第號）及Wortzman (美國專利第^风綱號）。
式I化合物之有用劑量可經由比較其試管試驗活性以及 動物試驗模式之活體實驗活性決定。小鼠及其它動物之有 效劑量外推至人類之方法為業界已知；例如參考美國專利 第 4,938,949號。 本化合物可方便地以單位劑型投藥；例如每一單位劑型 含有5至1，〇〇〇愛克’方便地1〇至750毫克，最方便地5〇至5〇〇 耄克活性成分。期望劑量可方便地以單劑投藥，或平分多 劑於適當間隔例如每日二、三、四或四次以上小劑量投藥 。小劑量之本身例如可進一步平分為多次間隔稀鬆之投藥 次數投藥；例如由吹入器作多次吸入、或施用數滴藥水至 82882.doc -51 - 200400965 眼球。 用於體内感染，組成物可以（自由態鹼計算之）約〇1至3⑽ 笔克/千克，較佳1.0至30毫克/千克動物體重之劑量口服或 腸道外投藥，可以單位劑型以每單位劑量丨至丨’000毫克之量 每日投藥一至四次供人類使用。 供腸道外投藥、或呈滴劑用於眼部感染’本化合物可包 裝成濃度約0.1至約10%，且更佳約01至約7%之水溶液。溶 液可含有其它成分，例如乳化劑、抗氧化劑或緩衝劑。 通常式I化合物於液態組成物例如洗劑之濃度為約〇1_25 Wt-%且較佳約0.5_10重量百分比。於半固體或固體組成物如 J:膠劑或散劑之;辰度為約〇 1 _5重量百分比且較佳約〇 $$ 重量百分比。 、此處指示化合物及组成物之確切投藥方式係依據接受治 療個體需要、治療類別以及當然依據臨床醫師之判定決定。 本發明化合物之抗病毒活性可使用業界眾所周知之藥理 模式或使用下式試驗A決定。 式（I)化合物及其醫藥可接受性鹽可用作為抗病毒劑。如 :，可用於對抗動物體包括人類之病毒感染。本化合物通 常可對抗疱療病毒’特別可用於對抗帶狀祕病毒、e_b病 毒:單純祕病4、人類苑療病毒第8型⑽v_8)及細胞巨 病毒(CMV)。本發明化合物也可用於動物體治療疱疹病毒 感染’、例如由牛癌療病毒丨_5⑽v)、羊疱療病毒⑴、犬 疱殄病毒卜馬疱疹病毒^(EHV)、貓疱疹病毒i (FHV)及 狂犬病病毒（PRV)引發的疾病。 82882.doc -52- 200400965 雖然多種本發明化合物已經顯示可對抗CMV聚合酶，但 此等化合物也可藉此種或其它作用機轉而可活性對抗細胞 巨病毒。如此，後文說明本化合物對抗CMV聚合酶之活性 絕非意圖囿限本發明於特定作用機轉。 試驗A, HCMV聚合酶檢定分析係如若干參考文獻所述使用閃爍 正端檢定分析（SPA)進行，如N. D. Cook等人，國際製藥， 49-53頁（1992年）；K. Takeuchi，實驗規範，九月版（1992年） ;美國專利第4,568,649號（1986年）；以引用方式併入此處。 反應係於96孔孔板進行。檢定分析係於100微升容積進行， 檢定分析係使用5.4 mM HEPES (pH 7.5)，11.7 mM氯化鉀， 4.5mM氯化鎂，0.36毫克/毫升BSA及90nM3H-dTTP。檢定 分析可以含以及未含終濃度2 mM之CHAPS (3-[(3-膽醯胺 基丙基）-二甲基-銨基]-1-丙烷-磺酸鹽）進行。HCMV聚合酶 於酶稀釋緩衝液稀釋，緩衝液含有50%甘油，250 mM氯化 鈉，10 mM HEPES (pH 7.5)，100 微克 / 毫升 BSA，及 0.01% 疊氮化鈉。HCMV聚合酶係於感染重組桿病毒SF-9細胞表現 ，且根據參考文獻程序純化，HCMV聚合酶以10% (或10微 升）終反應容積（亦即100微升）添加。化合物稀釋於50% DMSO，10微升添加至各孔。對照孔含有等濃度DMSO。除 非另行陳述，否則反應係之引發係透過添加6 nM生物素化 poly(dA)-oligo(dT)樣板/引子至含酶、酶基質及感興趣化合 物之反應混合物進行。孔板於25°C或37°C水浴培育，透過 加入每孔40微升/反應之0.5 M ETDA (pH 8)結束反應。反應 82882.doc -53- 200400965 係方、時框内結束，於該時框内酶基質之攙混為線性，酶基 頁攙此係根據使用的酶及條件改變，亦即用於Hcmv聚合 酉母為30分鐘。反應結束後添加1〇微升鏈絲菌抗生物素_SPA 珠粒（20毫克/耄升於pBS/1〇%甘油）。孔板於培育1〇分鐘 乂後平衡至立概，於派克桌面計數器（packar(j T〇pC〇unt) 計算數目。進行線性迴歸，使用電腦軟體求出iCm。 月ίΐ述HCMV聚合酶檢定分析之修改版本進行如後，但略 有變化：化合物係於1〇〇% DMS〇稀釋至檢定分析緩衝液直 至終濃度。先前之檢定分析，化合物係稀釋於5〇% dms〇 。添加4.5 mM二硫赤絲醇（DTT)至聚合酶緩衝液。也使用不 同批CMV聚合酶，其顯然活性較高，結果導致更快速之聚 合酶反應。代表性式ί化合物於本檢定分析為有效。出人意 表地’發現式I化合物典型具有比其中R4為氫之對應化合物 更高的活性。 較隹具體實施例之說明 製備例1· 2-{[(4-甲基p塞吩基-3-基）胺基]亞甲基}丙二酸二 乙酯。 於3-胺基-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯（市面上得自阿瓦卡多 (Avocado)公司，型號10115，5.00克，29.2毫莫耳）於95%乙 醇（25毫升）之溶液内加入1.0 N氫氧化鈉（35毫升）。混合物回 流加熱及攪拌2.5小時。所得溶液冷卻至室溫，隨後加入冰 醋酸（2.05毫升’ 35·8毫莫耳）。於室溫攪拌5分鐘後，加入乙 氧基亞甲基丙二酸二乙酯（DEEM，6.5毫升，32.2毫莫耳）。 混合物激烈攪拌至接近固化（約5分鐘），然後於室溫放置3 82882.doc -54· 200400965 小時。加人95%乙醇（6〇毫升），混合物於水蒸氣浴溫熱至形 成溶液。加水(50毫升），伴以於水蒸氣浴連續加熱結果獲 得略微混濁之溶液。燒瓶由水蒸氣浴移開，讓其冷卻至室 溫，然後置於(TC冰箱，此時產物結晶成細小白纖絲之速度 快速。於0°C放置2小時後，混合物經過濾。收集之固體以 50%乙醇/水洗滌及脫水，獲得白色固體（5·79克）。濾液以水 稀釋至總容積500毫升，於(TC放置隔夜，過滤獲得第二收 穫物（0.96克），其藉HPLC分析與第一收穫物之純度相等。 物理特性如後： *H NMR (DMSO-d6)5 10.67 (1 Η), 8.32 (1 Η), 7.46 (1 Η), 7.27 (1 Η), 4.18 (2 Η), 4.11 (2 Η), 2.16 (3 Η), 1.26 (3 Η), 1.23 (3 Η);分析實測值：c，55·05; Η，6.05; Ν，4.93; C13H17N04S 之 MS (ESI-) m/z 282 (Μ-Η)-。 製備例2. 7-¾基-3-甲基n塞吩并[3,2-b]p比淀-6-幾酸乙酿。 2-{[(4-甲基魂吩基-3 -基）胺基]亞甲基}丙二酸二乙酯 (5.79克）於二苯基醚（200毫升）之溶液，置於500毫升圓底 (RB)燒瓶’藉三次抽真空與氮氣掃除循環除氣。然後溶液 使用加熱罩斗快速加熱至回流，於該溫度攪拌1 〇分鐘。移 開加熱罩斗，然後金黃色溶液攪拌3小時，於期間出現大量 沉澱。混合物以乙醚（300毫升）稀釋，隨後藉真空過濾收集 固體。收集得之固體以醚徹底洗滌及真空脫水，留下白色 固體（3.94克）。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 12.6 (1 Η), 8.33 (1 Η), 82882.doc •55- 200400965 7.69 (1 H)，4.22 (2 Η), 2.35 (3 Η), 1.28 (3 Η);分析實測值： C，55.61; Η, 4.71; Ν, 5.92; ChHhNC^S之 MS (ESI+) m/z 238 (M+H)+。 製備例3. 2-甲醯基-3-甲基-7-酮基-4,7-二氫噻吩并[3,2-b]吡 啶-6-羧酸乙酯。 LDA新鮮溶液之製法，係經由將正丁基鋰（1.6 Μ於己烷， 7.94毫升，12.7毫莫耳）添加至二異丙基胺（1.95毫升，13.9 毫莫耳）於無水THF (20毫升）之0°C溶液而製備。然後LDA溶 液透過注射器於-78 °C以約10分鐘時間逐滴添加至7-羥基 -3-甲基嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧酸乙酯（1.00克，4.22毫莫耳） 於THJF (30毫升）之懸浮液。加入LDA後’溶液於_78°C攪拌1 小時15分鐘，隨後逐滴加入無水DMF (1.63毫升，21.1毫莫 耳）。反應於-78°C攪拌20分鐘，然後移開乾冰浴。讓溫度升 高至超過，隨後反應藉加入飽和水性氯化銨（25毫升）泮 熄。加水（20毫升）及乙酸乙酯（25毫升），混合物激烈攪拌！ 小時。於0°C放置隔夜後，藉真空過濾收集固體沉澱，固體 以乙酸乙酯及水洗滌。真空脫水留下黃色固體（1.04克）。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (1 Η), 8.66 (1 H), 4.22 (2 H), 2.68 (3 H), 1.29 (3 H) ； ES MS (ES+): 266. C12H„N04S之 MS (ESI+) m/z 266 (M+H)+。 製備例4, 2-甲醯基·3,4-二甲基_7_酮基-4,7-二氫嘧吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧酸乙酯。 2-曱醯基-3-甲基-7-酮基_4,7_二氫嘧吩并[3，2-b]吡啶-6- 82882.doc •56- 200400965 竣酸乙酯（1.06克，3.99毫莫耳；），碳酸鉀（826毫克，5 98毫 莫耳）及甲基琪（1.24毫升，19.9毫莫耳）於DMF (3〇亳升）之混 合物於50。(：攪拌24小時。混合物以水（6〇毫升）稀釋，使用冰 浴攬拌冷卻5分鐘然後過濾。收集得之固體以水洗滌，真空 脫水，留下灰褐色固體（764毫克，69%)。 物理特性如後·· 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 10.31 (1 Η), 8.58 (1 Η), 4.23 (2 Η)，4,20 (3 Η)，2.95 (3 Η)，1·28 (3 Η);分析實測值： C，55.49; Η，4.81; Ν，4.89。 製備例5. 2-(羥基甲基）-3,4-二甲基_7·酮基_4,7·二氫邊吩并 [3,2-b]<»比淀-6-叛酸乙醋。 於2 -甲酿基-3,4-二甲基-7-嗣基-4,7-二氫p塞吩并[3,2-b]外匕 咬-6-叛酸乙酯（695毫克’ 2.49毫莫耳）及冰醋酸（0.71毫升， 12.5¾莫耳）於1,2 -二氯乙燒（23¾升）之〇°C混合物内加入三 乙酿氧删氫化納（1.06克，4.98毫莫耳）。於〇°C攪:拌5分鐘後 ，反應於室溫攪拌3.5小時。反應倒入飽和水性碳酸氫納（5〇 毫升）及二氯甲烷（30毫升），激烈攪拌5分鐘且過濾。收集固 體以水及二氯甲垸《洗滕，然後真空脫水留下灰白色固體 (665毫克，93%)。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.41 (1 Η), 5.82 (l Η), 4.69 (1 Η), 4.21 (2 H)，4.12 (3 Η), 2.44 (3 H)，1.27 (3 Η);分 析實測值：C，54.13; Η，5.34; Ν，4.82。 實施例1. Ν-(4-氯芊基）-2-(羥基甲基）-3,4-二甲基-7-酮基 82882.doc -57- 200400965 4’7 -—風?1塞吩并[3,2-13]>1比症-6-叛酉盛胺。
2-(羥基甲基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫噻吩并[3,2_b] 11比啶·6-羧酸乙酯（627毫克’ 2.23毫莫耳），4-氯芊基胺（2 〇 毫升，16.4毫莫耳），〇.5 Μ甲氧化鈉於甲醇（25毫升，8.92 毫莫耳）及甲醇（10毫升）之溶液於緊密加蓋之250毫升圓底 瓶内於50°C於氮氣下攪拌24小時。反應期間初始溶液緩慢 落下稠厚白色沉澱。冷卻至室溫後，混合物經過濾，收集 得之固體以曱醇洗滌及真空脫水，留下白色固體。粗產物 固體懸浮於沸曱醇（200)，冷卻至室溫，過濾獲得標題化合 物呈白色粉末（585毫克）。 物理特性如後： *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 10.42 (1 Η), 8.58 (1 Η), 7·40, 7.34 (4 Η), 5.88 (1 Η), 4.72 (2 Η), 4.53 (2 Η), 4.21 (3 Η), 2,47 (3 H); 13C NMR (DMSO-d6)5 171.1, 164.2，150.5, 147.6, 143.8, 138.5, 131.3, 129.5, 129.1, 128.2, 122.4, 110.6, 57.8, 43.4, 41.3, 14.0 ;分析實測值：C，55.17; Η，4.44; Ν，7.09。 製備例6· Ν-(4-氣芊基）-2-(氯甲基）-3,4-二曱基-7-酮基-4,7-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-6-叛醯胺。 甲烷磺醯氯（0.23毫升，3.0毫莫耳）添加至N-(4-氯苄基） -2-(輕基甲基）-3,4-二曱基-7-酮基-4,7-二氫嘍吩并[3,2_b]吡 哫-6-羧醯胺（446毫克’ 1.19毫莫耳），可力汀（c〇iiidine)(〇.39 82882.doc -58 - 200400965 毫升，3.0毫莫耳mDMAp(22毫克，〇18毫莫耳）於_⑺ 毫升）之混合物。反應於室溫攪拌丨小時15分，轉成橙/琥柏 色溶液。反應於冰浴冷卻，隨後以水稀釋成總容積ι〇〇毫升 。混合物激烈攪拌5分鐘，隨後藉過遽收集固體沉殿，以水 洗滌及真空脫水，留下標題化合物，呈白色固體（46〇毫克）。 物理特性如後： Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1 〇.3 (1 H), 8.65 (1 Η), 7.39, 7.34 (4 Η)5 5.13 (2 Η), 4.54 (2 Η), 4.25 (3 Η), 2.60 (3 H); MS (ESI + ) m/z 395, 397 (Μ+Η)+ 〇 貫施例2· Ν-(4-氯苄基）-2-{[[2-羥基-2-(4-羥基笨基）乙基] (甲基）胺基]甲基卜3,4-二曱基-7-酮基_4,7-二氫嘍吩并 [3,2-b]峨淀-6-效酿胺。
N-(4-氯芊基）-2-(氯曱基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫噻 吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺（48毫克，0.12毫莫耳）辛内夫靈 (synephrine)(亞力胥（Aldrich)公司，30毫克，0.18毫莫耳）及 二異丙基乙基胺（31微升，0.18毫莫耳）於無水DMF (2.0毫升） 之混合物加熱至60°C變成溶液。反應於該溫度攪拌3小時。 冷卻至室溫後，溶液以水（5毫升）稀釋。所得乳狀懸浮液激 烈攪拌30分鐘，然後於室溫放置隔夜。混合物經過遽，收 集得之固體以水洗滌及真空脫水，留下白色固體。由乙月奮 (10毫升，以溫熱溶解然後冷卻至〇°C隔夜）再結晶，獲得標 82882.doc -59- 200400965 題化合物（49毫克）呈白色固體。 物理特性如後： NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 10.42 (1 Η), 9.2 (1 Η), 8·57 (1 Η), 7.40, 7.34 (4 Η), 7.10 (2 Η), 6.66 (2 Η), 4.92 (1 Η), 4.65 (1 Η), 4.53 (2 Η), 4.20 (3 Η), 3.85, 3.78 (2 Η), 2.6 (2 Η)，2,46 (3 Η)，2.30 (3Η);分析實測值：C, 59.17; Η，5.34; Ν, 8.36; C27H28C1N304S之 MS (ESI+) m/z 526, 528 (Μ+Η)+。 實施例3· Ν-(4-氣苄基）-2-{[(2-羥基-2-苯基乙基）（甲基）胺 基]f基卜3,4-二曱基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-叛酿胺。
藉由實施例2所述程序而由2-(甲基胺基）_1_苯基乙醇（亞 力胥公司）製備。再結晶獲得41當克標題化合物，呈白色固 體。 物理特性如後： *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.42 (1 Η), 8.57 (1 Η), 7.2-7.45 (9 Η), 5.15 (1 Η), 4.76 (1 Η), 4.53 (2 Η), 4.20 (3 Η),
3.85, 3.80 (2 Η)，2.68, 2.60 (2 Η)，2.46 (3 Η)，2.32 (3 Η);分 析實測值：C，59,92; Ή，5.15; Ν, 7.74; C27H28C1N303S之 MS (ESI+) m/z 510, 512 (M+H)+。 貫施例4. N-(4 -氯爷基）-2-{[[2-輕基- 2-(3 -甲氧基苯基）乙 基](甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7 -二氫p塞吩并 82882.doc -60 - [3,2-b]吡啶-6-叛醯胺。
藉由實施例2所述程序而由1-(3-甲氧基笨基）_2_(甲基胺 基）乙醇（化學摘要；1957; 6548)製備。再結晶獲得5〇毫克標 題化合物，呈白色固體。 物理特性如後： (H NMR (400 MHz，DMSO-d6)(5 8.58 (1 H)，7,40, 7.34 (4 Η), 7.20 (1 Η), 6.89 (1 Η), 6.88 (1 Η), 6.78 (1 Η), 5.15 (1 Η), 4·72 (1 Η), 4.54 (2 Η), 4.20 (3 Η), 3.87, 3.79 (2 Η), 3.71 (3 Η), 2.63 (2 Η), 2.46 (3 Η)，2.33 (3 Η);分析實測值：c, 62.16; Η, 5.59，Ν, 7.79，C28H30ClN3O4S"^MS (ESI+) m/z 540, 542 (Μ+Η)+。 製備例7· 2-溴-1-(2-呋喃基）乙酮。 /臭（6·5 Φ升，127毫莫耳）於0。〇以丨小時時間逐滴添加至2_ 乙醯基呋喃（11.0克，100毫莫耳）於二噚烷/乙醚（1/2，6〇毫 升）之溶液。添加％成後，反應溫熱至室溫及攪拌2小時。 然後加入飽和氯化銨溶液（7〇毫升）。去除有機層，水層使用 乙鍵（2x50毫升）萃取。合併有機層以硫酸鎂脫水，過濾及 濃縮。所得褐色固體使用拜耳堤吉（Bi〇tage)4〇M管柱（己燒 /乙酸乙醋’ 70/30)純化獲得溴網，呈黃色油，油於放置時 固化（4.40克）。 物理特性如後： 82882.doc -61 - 200400965 iH NMR (DMSO-d6) <5 4.66 (2 H)，6 78 (1 H)，7 66 (1 H)， 8.09 (1 Η)。 製備例8. 1-(2-呋喃基）-2-(甲基胺基）乙醇。 2-溴-1-(2-吱喃基）乙酉同（3.0克，15.88毫莫耳）於肀醇（Ιό毫 升）之溶液於0°C逐滴添加至甲基胺於甲醇之2,〇 Μ溶液 (79.4毫升，158.8毫莫耳）。反應於〇艺攪拌3〇分鐘。然後逐 滴加入硼氫化鈉（0.90克，23 _82毫莫耳）於水（丨6毫升）之溶液 。反應混合物於〇°C攪拌30分鐘然後以2 N鹽酸淬熄（至pH 3 -4)。反應混合物經真空濃縮去除曱醇’然後倒入乙酸乙酿 (80毫升）及2 N鹽酸（40毫升）之冷混合物。去除有機層。水 層以2 N氫氧化鈉調整至pH 12 ’使用乙酸乙酯萃取p x 8〇 耄升）。合併萃取物以硫酸鎂脫水，過濾及真空濃縮。所得 褐色油使用拜耳堤吉40 Μ管柱（氯仿/曱醇，95/5 ;氯仿/甲醇 /氫氧化銨’ 90/10/1)純化獲得胺基醇，呈褐色油（〇.86克）。 物理特性如後： lH NMR (DMSO-d6)5 2.33 (3 Η), 2.77-2.66 (2 Η), 4.61 (1 Η), 6.26 (1 Η), 6.38 (1 Η), 7.56 (2 Η). OAMS (ES+) m/z 141.9 (Μ+Η)+。 實施例5. Ν-(4-氯苄基）-2-{[[2-(2-呋喃基）-2-羥基乙基](甲 基）胺基]甲基}_3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-13]吡 啶-6-羧醯胺。
82882.doc -62- 200400965 藉由實施例2所述程序而由ι_(2-呋喃基）-2-(甲基胺基）乙 醇（製備例8)製備。再結晶獲得43毫克標題化合物，呈白色 固體。 物理特性如後：
1 U H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 10.42 (1 Η), 8.57 (1 Η), 7·55 (1 Η), 7.39, 7.34 (4 Η), 6.38 (1 Η), 6.28 (1 Η), 5.30 (1 Η)，4.75 (1 Η), 4.53 (2 Η), 4.21 (3 Η), 3.83, 3.77 (2 Η), 2.79 (2 Η), 2.48 (3 Η), 2.28 (3 Η);分析實測值：C，55.72; Η, 5.06; Ν，7.80; C25H26C1N304S之 MS (ESI+) m/z 500, 502 (Μ+Η)+。 實施例6· Ν-(4-氯苄基）_2_ {[(2-羥基-2-吡啶-2-基乙基）（甲 基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫魂吩并[3,2-b]吡 啶-6·羧醯胺。
CI 藉由實施例2所述程序而由丨_(2_吡啶基）-2-(甲基胺基）乙 醇（藉製備例7及8摘述之程序而由2-乙醯基吡啶製備）製備 馨 。反應混合物以水稀釋及過濾獲得3〇毫克標題化合物，呈 白色固體。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.42 (1 Η), 8.57 (1 Η), 8.45 (1 Η), 7.76 (1 Η), 7.48 (1 Η), 7.39, 7.34 (4 Η), 7.24 (1 Η), 5.36 (1Η), 4.82 (1Η), 4.53 (2 Η), 4.20 (3 Η), 3.84 (2 Η), 2.85, 2.70 (2 Η), 2.46 (3 Η), 2.33 (3 Η);分析實測值：c， 57.10; Η，4.99; Ν，10.19; C26H27C1N403S之 MS (ESI+) m/z 82882.doc 、63- 200400965 5"，513 (M+H)+。 二甲基-2-(嗎啉-4-基甲基）-7- 咬羧醯胺。 實施例7. N-(4-氯苄基）_3,4_二 酮基-4,7-二氫p塞吩并[3,2-b]吡啶
再結晶獲得41毫克 藉由實施例2所述程序而由嗎啉製備 標題化合物，呈白色固體。 物理特性如後·· H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ι〇.42 (1 Η), 8.59 (1 Η), 7.39, 7.34 (4 Η), 4.53 (2 Η), 4.22 (3 Η), 3.74 (2 Η), 3.60 (4 Η)，2.54 (3 Η), 2.50 (4 Η);分析實測值：c，56 64; η, 5.61; Ν， 9.00; C22H24C1N303S之 MS (ESI+) m/z 446, 448 (Μ+Η)+。 實施例8. [[(6-{[(4-氯芊基）胺基]羰基卜3,4-二曱基-7-酮基 -4,7-二氫4吩并[3,2-b]吡啶-2-基）甲基](甲基）胺基]甲基（苯 基）亞膦酸。
N-(4-氣芊基）-2-(氯甲基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘍 吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺（25毫克，0.063毫莫耳），1-(甲基 胺基）甲基（苯基）亞膦酸（R.Tyka，合成1984,218)(24毫克， 0.0 13毫莫耳）及碳酸钾（35毫克，0.25毫莫耳）於無水DMF (1.0 82882.doc -64- 200400965 毫升）及水（0.25毫升）之混合物於6〇°C攪拌30分鐘，形成溶 液。HPLC分析指承反應冗成。真空去除溶劑，所得白色固 體以二氯甲烷洗滌。固體溶解於水（5毫升），以1，〇 M水性鹽 酸調整至pH 7。於0°C冰箱放置隔夜後，混合物經過攄，收 集得之固體以冷水洗蘇。真里脫水’留下標題化合物，呈 白色粉末（23毫克）。 物理特性如後： !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 10.38 (1 Η), 8.57 (1 Η), 7.72 (2 Η), 7.54 (1 Η), 7.44 (2 Η), 7.40, 7.34 (4 Η), 4.53 (2 Η), 4.17 (3 Η), 3.89 (2 Η), 2.97 (2 Η), 2.37 (3 Η), 2.33 (3 Η) ;分析實測值：C，55.30; Η, 5.11; Ν，7.38; C26H27C1N304S2 MS (ESI-) PS m/z 542, 544 (M-Η)—。 實施例9. N-(4-氯芊基）-2-{[[2-羥基-2-( 1,3-嘧唑-2-基）乙 基](甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并 [3,2-b]咐啶-6-叛 胺。
藉由實施例2所述程序而由2-(甲基胺基）-1-( 1,3-嘧唑_2_ 基）乙醇（藉類似製備例7及8所述程序而由2-乙醯基_ 1，3_P塞 峻製備）製備。再結晶獲得59毫克標題化合物。 物理特性如後： NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 10.43, 8.58, 7.72, 7.62, 7-39, 7.34, 6.22, 5.06, 4.54, 4.21, 3.88, 2.95, 2.79, 2.49, 2.36 82882.doc -65- 200400965 ;分析實測值：C，53.92; Η，5,02; Ν, 1〇·35; 〇AMS (Esl+) _ 517, 519 (M+H)+。 實施例1〇· N-(4_氯_基）1 {[[2-(5-氰基噻吩_2-基）_2-羥 基乙基](甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基酉同基·4,7·二氫p塞吩 并[3,2-b]»1比咬-6-叛酿胺。
藉由實施例2所述程序而由5-[經基-2-(f基胺基）乙基],塞 吩-2-甲腈（藉類似製備例7及8所述程序而由5_乙酿基遠吩 -2-甲腈製備）製備。再結晶獲得標題化合物（37毫克）。 物理特性如後： HPLC駐留時間：2.65 分鐘；〇AMS (esi+) _ 54i (m+h)+ λ施例11. N-(4-氯下基）_2_川2_經基_2_峨呼_2_基乙基）乙 基）（甲基）月女基]甲基卜3,4_二甲基_7_酉同基_4,7_二氯違吩并 [3,2-b]峨淀-6·幾醯胺。
CI 藉由實施例2所述程序而由2-(甲綠基）小^井-2-基乙 醇（藉類似製備例7及8所述程序而由2-乙醯基t井製備）製 備。再結晶獲得31毫克標題化合物。 物理特性如後·· HPLC駐留時間 2,25 分鐘；〇amS (ESI+) m/z 512 (M+H)+。 82882.doc -66 - 200400965 實施例12. N-(4-氯芊基）-2-{[{2-羥基_2_[4_(甲基磺醯基） 苯基]乙基}(曱基）胺基]甲基卜3,4-二甲基_7_酮基_4,7-二氫 p基吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。 o2s
C! 藉由實施例2所述程序而由2-(甲基胺基）444-(甲基磺醯 基）苯基]乙醇（藉類似製備例7及8所述程序而由4_甲基磺醯 基苯乙酮製備）製備。再結晶獲得71毫克標題化合物。 物理特性如後： NMR (400 MHz，DMSO-d6)(5 ι〇·4, 8 56, 7 85, 7 59, 7.40, 7.34, 5.46, 4.90, 4.52, 4.19, 3.82, 3.20, 2.67, 2.44, 2.34 :分析實測值：C, 56.66; H，5.30; N，7,13;〇AMS(ESI+)m/z 588, 590 (M+H)+。 實施例13· N_(4-氯苄基）-2_{[[2-羥基-1-(3-酮基_3,4_二氫 -2H-M-苯并噚基-6_基）乙基）（〒基）胺基]〒基}_3,4_二甲基 -7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。
藉由實施例2所述程序而由6_[2_羥基_丨_(甲基胺基）乙美 J-2H-M-苯并噚畊_3(4H)_酮（藉類似製備例7及8所述程^ 而由6-乙醯基_2H-1，4-苯并十井_3(4Η),製備）製備。再結 82882.doc -67- 200400965 晶獲得56毫克標題化合物。 物理特性如後： H NMR (400 MHz, DMSO-dg) S 10.7, 10.4, 8 57, 7 40 7·34, 6’92, 4.66, 4,55, 4.54, 4,21, 3.76, 3.59, 2.48, 2.21 ;分析 只測值.C, 59.20; Η, 5.08; N, 9.58; OAMS (ESI+) m/z 581, 583 (M+H)+ 0 製備例9. 7-羥基-2-(羥基甲基）-3-甲基嘧吩并[3,2_b]吡啶_6_ 羧酸乙酯。 2-甲醯基-3 -甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3，2-b]吡啶-6-叛酸乙酯（製備例3)(1.50克’ 5.66毫莫耳）於i:i二氣甲燒：甲 醇（15耄升）之懸浮液於冰浴冷激，隨後加入硼氫化鈉（〇 2 j 4 克，5.66毫莫耳）。反應於攪拌丨小時，然後藉加入水（3〇 毫升）淬熄。連續於冰浴冷激時，混合物藉小心加入1 N鹽 凋整至pH 4。所得稠厚混合物於〇°c揽拌1小時然後過滤 。收集得之固體以水洗滌及真空脫水獲得標題化合物（〇 9〇 克）呈灰白色固體。滤液經真空濃縮至約5〇毫升容積，加入 額外量水’於冰冷激後，混合物再度過濾，又獲得〇 29克標 題產物。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.36 (1 Η), 4.69 (2 Η), 4·22 (2 Η)，2.24 (3 Η)，1.28 (3H); HPLC駐留時間=1.57分鐘 ，MS (ESI+) m/z 268。 製備例10. N-(4-氣苄基）-7-羥基-2-(羥基甲基）-3_甲基嘧吩 并[3,2-b]p比淀-6-叛龜胺。 B2882.doc -68- 200400965 7-羥基-2-(羥基曱基）-3-曱基嘍吩并[3,2_b]吡啶_6_羧酸乙 酯（1.27克，4.77毫莫耳）溶解於4-氯苄基胺（116毫升，954 毫莫耳），加熱至80°C歷18小時。冷卻至室溫後，混合物使 用1 N鹽水（100毫升）處理。於冰箱冷激2小時後，結果所得 稠厚》儿澱經收集，以大量1 N鹽酸洗滌至全部未反應之‘氯 苄基胺皆被洗滌去除。所得灰白色固體經真空脫水獲得標 題化合物（1.60克）。A NMR (DMSO-d6) <5 2_27 (3 H), 4.53 (3 Η), 4.72 (2 Η), 5.06 (1 Η), 7.38 (4 Η), 8.52 (1 Η), 10.49 (1 Η) 12.95(11*1).1'!?1^駐留時間：2.73分鐘；（：171115(：以2038之 MS (ESI-) m/z 361，363。 製備例11 · 4-(2-胺基-2-酮基乙基）_N_(4_氯芊基）_2_(羥基甲 基）_3_甲基-7-酮基-4,7-二氫噻吩并[3,2_b]吡啶·6_羧醯胺。 N-(4-氯爷基）-7-輕基-2-(經基甲基）_3_甲基p塞吩并[3,2_b] 吡啶-6-羧醯胺（1〇〇毫克，0·276毫莫耳），碳酸鉀（57毫克， 0·41毫莫耳）及碘乙醯胺（255毫克，1.38毫莫耳）於DMF (1 5 毫升）之混合物於5(TC攪拌18小時。加入額外碘乙醯胺（255 毫克）及碳酸鉀（57毫克）’反應又於同溫攪拌12小時。冷卻 後加入冷水，於冰浴冷激後藉過濾收集所得沉澱。收集得 之粗產物固體由水性乙醇再結晶獲得標題化合物（65毫克） ，呈淺褐色固體。 物理特性如後： NMR (DMSO-d6)5 1〇 4 n m s π μ tT、 ’ H)，8·58 (1 H), 7.82 (1 H)， 7.49 (1 H)，7.37 (4 H)，5.87 (1 H)，5.25 (2 H)，4.71 (2 H), 4.54 (2H)，2.31 (3H); HPLC駐留時間=2 51 分鐘；叫则 m/z 82882.doc -69- 420, 422 〇 製備例12，4-(2-胺基-2-銅基乙基）_N-(4-氯芊基）-2-(氯甲基） -3 -甲基-7-酮基·4,7-二氫4吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。 於4-(2-胺基_2-酮基乙基）-N-(4-氯芊基）-2-(羥基甲基）-3_ 甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺（58毫克 ’ 〇‘ 1 3毫莫耳），可力汀（44微升，0.33毫莫耳）及DMAP (2.4 毫克）於DMF (2.25毫升）之混合物内加入曱烷磺醯氯（26微 升，0.33毫莫耳）。混合物於室溫攪拌48小時。加入額外量 反應物（原先之半量），反應又攪拌4小時。加水（8毫升）前反 應於冰中冷激。過濾收集沉澱，以水洗滌及真空脫水，獲 得標題化合物呈淺白色固體（58毫克）。 物理特性如後： 11^1^駐留時間=3.23分鐘；1\/18(丑3+)111/2 438,440。 貫施例14. 4-(2 -胺基-2-S同基乙基）-N-(4 -氣亨基 (2-呋喃基）-2-羥基乙基](曱基）胺基]甲基}-3-甲基-7-酮基 -4,7-二氫p塞吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。
藉實施例2所述程序而由i_(2_呋喃基）-2-(甲基胺基）乙醇 (製備例8)以及4-(2-胺基_2_酮基乙基）-N-(4-氯芊基）_2_(氯 甲基）-3-甲基_7·酮基-4,7-二氫4吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺 製備。由乙腈再結晶獲得17毫克標題化合物，呈白色固體。 -70· 82882^0, 200400965 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 10.4 (1 Η), 8.56 (1 Η), 7·82 (1 Η), 7.54 (1 Η), 7.48 (1 Η), 7.37 (4 Η), 6.38 (1 Η), 6.28 (1 Η), 5.30 (1 Η)，5.24 (2 Η), 4.75 (1 Η), 4.54 (2 Η), 3.79 (2 Η)，2.79 (2 Η), 2.32 (3 Η)，2.27 (3Η) ; HPLC駐留時間=2.30 分鐘；MS (ESI+) m/z 543, 545。 貫施例15. N-(4-氯爷基）-4-(氰基甲基）-2-{[[2-(2-咬喃基） •2-羥基乙基](甲基）胺基]曱基}-3-甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧 吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。
採用溴乙腈替代碘乙醯胺，經由製備例11 _ 12及實施例14 所述程序製備，由乙腈再結晶後，獲得標題化合物，呈白 色非晶形固體（25毫克）。 物理特性如後： *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 10.25 (1H), 8.80 (1H), 7.55 (1H), 7.37 (4H), 6.38 (1H), 6.29 (1H), 5.84 (2H), 5.32 (1H), 4.75 (1 H), 4.54 (2 H), 3.85 (2 H), 2.81 (2 H), 2.54 (3H), 2.30(3出；册1^駐留時間=2.58分鐘；？^斤8+)111/2 525,527。 實施例l6. N-(4-氟苄基）_2-{[(2-羥基-2-峨啶-2-基乙基） (甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫4吩并 [3,2-b]吡啶-6-叛醯胺。 82882.doc -71 - 200400965
採用4-氟+基胺替代4H其眩，雜奋& λ-.ι ,
化合物（69毫克）’呈灰白色固體。 物理特性如後：
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.4 (1H), 8.57 (1H), 8.45 (1H), 7.76 (1H), 7.47 (1H), 7.37 (2H), 7.24 (1H), 7.i6 (2H), 5.36 (1H), 4.81 (1H), 4.52 (2H), 4.20 (3H), 3.84 (2H), 2.8 (2H)，2.46 (3H), 2.33 (1H) ; HPLC駐留時間=2·〇6分鐘；MS (ES + ) m/z 495 ° 實施例18. 2-{[(2-羥基-2-吡啶-2-基乙基）（甲基）胺基]甲 基}-3,4-二甲基-7-酮基-N-(3,4,5-三氟芊基）_4,7_二氫噻吩并 [3,2-b]p比淀-6-幾醯胺。
採用3，4，5 -二氟+基胺替代4 -氯节基胺，藉實施例1、製備 例6及貫施例6所述程序製備。粗產物固體溶.解於乙腈及過 濾去除不溶物。濾液經真空濃縮，所得殘餘物使用醚（3〇毫 升）濕磨’真空脫水獲得標題化合物（101毫克 物理特性如後： 82882.doc -72- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.45 (1H), 8.57 (1H), 8-45 (1H), 7.76 (1H), 7.48 (1H), Ί.21 (2H), 5.38 (1H), 4.83 (1H), 4.52 (2H), 4.20 (3H), 3.85 (2H), 2.8 (2H), 2.47 (3H), 2.34 (3H)，HPLC駐留時間=2.27分鐘；MS (ES + ) m/z 53 1. 實施例19, N-(4-氟苄基）_2-{[[(2R)-2-羥基-2-吡啶-2-基乙 基](曱基）胺基]曱基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫4吩并 [3，2 - b ]外匕咬-6 ™竣酉盘胺。
使用（lR)-2-(曱基胺基）-1_吡啶基乙醇（製備例69)替代 外消旋2-(甲基胺基）-1-吡啶-2-基乙醇，藉實施例16所述程 序製備。粗產物固體攝取於熱乙腈，於冰箱冷卻隔夜，過 滤’滤液經真空;辰縮。所得油使用水濕磨，獲得標題化人 物呈灰黃色固體（82毫克）。 物理特性如後： ’H NMR (400 MHz, DMSO-d6)資料同實施例 16 ; HpLC駐 留時間=2.03分鐘；MS (ES+) m/z 495 ;分析實測值：c 59 97· H，5.46; N，10.36。 實施例20. N-(4-氯苄基）-2-{[[(2R)-2-羥基·2_ρ比症_2_基乙 基](甲基）胺基]甲基}-3,4-二曱基_7_酮基_4,7_二氫ρ塞吩并 [3,2-b]p比淀-6·叛驢胺。 82882.doc •73 -
200400965 使用（lR)-2-(甲基胺基）-1-吡啶-2-基乙醇（製備例69)替代 外消旋2 -(甲基胺基）-1 - p比淀-2 -基乙醇’藉實施例16所述程 序製備。粗產物固體由乙腈再結晶獲得標題化合物呈白色 針晶（656毫克）。 物理特性如後： !H NMR (400 MHz, DMSO-d6)資料同實施例 6 ; HPLC駐留 時間=2.26分鐘；分析實測值：C, 60.92; Η, 5.37; N, 10.94。 實施例21 · Ν-(4-氯芊基）-2-{[[(2S)-2-羥基_2_吡啶·2_基乙 基](曱基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基_4,7-二氫p塞吩并 [3,2-b]吡啶-6-複醯胺。
序製備。粗產物固體由乙赌再結晶獲得標題化人物呈白色 針晶（3 9毫克）。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz，DMSO-d6)資料同實施例 6 ; hPLC駐留 時間=2.25分鐘；分析實測值：C, 60.62; H，5.32. N 10 %。 82882.doc -74- 200400965 -2-吡畊-2-基乙基）（甲 •—氫ρ塞吩并[3，2 - b ]叶匕 實施例22· N-(4-氯苄基）-2_{[(2_羥基_2 基）胺基]甲基卜3,4-二甲基-7-酮基_4,7_二 啶-6-¾醯胺。
外消旋2-(曱基胺基）-1-吡啶-2-基 τίτ I· r** - 乙醇（藉製備例7及8摘
，7〇毫升/分鐘流速，310毫克樣本負载）分離成個別對映異 構物。較’反洗提之對映異構物（_旋光性，89% ee)用於製備 標題化合物（如實施例U所述）。粗產物由乙腈/水再結晶獲 得標題化合物（57毫克），呈白色固體。 物理特性如後： ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.4 (1H), 8.71 (1H), 8.56 (1H), 8.52 (2H), 7.37 (4H), 5.64 (1H), 4.88 (1H), 4.53 (2H), 4.19 (3H), 3.81 (2H), 2.91, 2.8 (2H), 2.42 (3H), 2.31 (3H)； HPLC駐留時間=2.25分鐘；MS (ES + ) m/z 512, 514 ;分析實 測值=58.50; H，5.09; N，13.31。 實施例23. N-(4-氯苄基）-2-{[(2-羥基-2-吡畊-2-基乙基）（甲 基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡 淀-6-幾_驗胺。
82882.doc -75 · 外消旋2-(甲基胺基）_ι_吡啶-2-基乙醇（藉製備例7及8摘 迷之程序而由2_乙醯基吡畊製備）透過對掌hplC (5 X 50厘 米開洛沛克（Chiralpak) AD管柱，0.1%二乙基胺/乙醇洗提劑 7 〇毫升/分鐘流速，3 10毫克樣本負載）分離成個別對映異 構物。較快速洗提之對映異構物（+旋光性，95% ee)用於製 備標題化合物（如實施例11所述）。粗產物由乙腈/水再結晶 獲得標題化合物（57毫克），呈白色固體。 物理特性如後： !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 10.4 (1H), 8.71 (1H), 8.56 OH), 8.52 (2H), 7.37 (4H), 5.64 (1H), 4.88 (1H), 4.53 (2H), 4.19 (3H), 3.81 (2H), 2.91, 2.8 (2H), 2.42 (3H), 2.31 (3H)； HPLC駐留時間=2.24分鐘；MS (ES+) m/z 512, 514 ;分析實 測值=57.59; Η, 5_24; N, 13.01。 實施例24. N-(4-氯芊基）-2-{[[2-經基-2-(1-氧化物基峨咬 -3-基）乙基](甲基）胺基]甲基}-3,4-二曱基-7-酉同基-4,7-二氫 嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。
N-(4-氣芊基）-2-(氯甲基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7_二氫„塞 吩并[3,2-bp比症-6·叛醯胺（135毫克，0.3 42毫莫耳），2-(甲胺 基）_1_(丨_氧化物基吡啶-3-基）乙醇（製備例86，69毫克，0.50 毫莫耳）及二異丙基乙基胺（89微升，0.51毫莫耳）於無水 DMF (5.0毫升）之混合物於室溫攪拌20小時。然後溶液以水 82882.doc -76- 200400965 (20¾升）稀釋。所得沉澱藉過滤收集’收集得之固體經真空 脫水’獲得107毫克標題化合物，呈白色固體。 物理特性如後： \ τ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.40 (1H), 8.56 (1H), 8·18 (1H), 7.56 (1H), 7.36 (4H), 5.74 (1H), 5.29 (1H), 4.53 (!H), 4.20 (3H), 3.88 (2H), 3.17 (1H), 2.85 (1H), 2.77 (1H), 2‘48 (3H), 2.35 (3H). C^HnClii^OA+HAHRMS計算值 = 527.1520。實測值 527.15〇6。 實施例25. N-(4-氯芊基）-2-{[羥基（2-羥基-2-苯基乙基）胺 基]曱基}-3,4-二甲基_7-酮基-4,7-二氫嘍吩并[3,2-b]吡啶-6- 羧醯胺。
N_(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫4 吩并[3,2-b]响啶-6-羧醯胺（220毫克，0.557毫莫耳），3-羥基 -3-苯基丙基經基胺半草酸鹽（亞力胥§662〇〇3，204毫克， 0.839毫莫耳）以及二異丙基乙基胺（389微升，2 23毫莫耳） 於播水DMF (1 〇毫升）之混合物加熱至6〇 t：歷1 8小時。然後 溶液以水（75毫升）稀釋。所得沉澱藉過濾收集，收集得之固 體經真空脫水。由乙腈再結晶三次，獲得標題化合物（41毫 克），呈白色固體。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 10.40 (1H), 8.58 (1H), 82882.doc -77- 8·33 (1H)，7.36 (8H)，7.23 (1H)，5.09 (1H)，4.84 (1H), 4.53 (2H)，4_20 (3H)，4.05 (2H)，2.96 (1H), 2.82 (1H), 2.48 (3H)。 實施例26. N-(4-氯苄基）_2_{[(2-羥基乙基）（甲基）胺基]甲 基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩幷[3,2-b]吡啶-6-羧醯 胺0
N-(4-氯芊基）-2-(氣甲基）_3,4-二甲基_7_酮基_4,7_二氫嘧 刀并[3,2-b]p比淀-6-叛酿胺（75毫克，0.190毫莫耳），α-2-經 基乙基胺基甲基醇（日本化學會公報，212-18; ^83)(51毫克，0.28毫莫耳）及二異丙基乙基胺（5〇微升，〇.29 鼋莫耳）於典水DMF (4.0毫升）之混合物加熱至6〇歷1 8小 時。然後溶液以水（20毫升）稀釋。所得沉澱藉過濾收集，收 集得之固體於60°C經真空脫水獲得標題化合物（92毫克），呈 白色固體。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 10.45 (1H), 8.57 (1H) 7.31 (9H), 5.17 (1H), 4.74 (1H), 4.54 (2H), 4.46 (1H), 4.20 (3H)，4,00 (2H)，3.47 (2H)，2.74 (2H)，2.67 (2H)，2.46 (3H)。 之分析計算值 C:62.27; h:5.60; N:7 78。 實測值：C:62.05; H:5.68; N:7.74。C28H3〇cliN3〇4Si + Hi之皿 MS計算值=54〇. i 724。實測值 540.1744。 製備例13. 1-(1，4-苯并二呤烷-6_基）_2_(曱基胺基）乙醇。 82882.doc -78- 於6-氣乙醯基-i，4-苯并二 二°号燒（亞力胥，53258-4，3.03克
鎂）及/辰縮獲ί于2 ·96克鹵醇中間物。於可再密封管内，鹵醇 中間物（2.26克，10.6¾莫耳）組合曱基胺（52毫升2 μ於甲醇） 及碘化鈉（188毫克，1.25毫莫耳），將試管密封。混合物於 60°C於屏障後方加熱24小時，然後濃縮成為沾黏油。油於 拜耳堤吉管柱（40 M’使用二氯甲烷：甲醇：氫氧化銨；94:5:1 洗提）藉矽膠層析術純化獲得標題化合物（62〇毫克），呈白色 固體。 物理特性如後： H NMR (400 MHz, DMSO-de) <5 6.78 (4H), 5.13 (1H), 4.20 (5H), 2.51 (2H 於 DMSO 下），2.28 (3H). + 之 OAMS (ES +，m/z)計算值：210。實測值：210。 實施例27. N-(4-氯芊基）-2-{[[2-(2,3-二氫-1，4-苯并二氧 己環-6 -基）-2-¾基乙基](甲基）胺基]曱基}-3,4 -二甲基-7 -酮 基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。
82882.doc -79 · 200400965 N_(4-氯芊基）-2-(氯甲基）-3,4-二甲基-7_酮基_4,7_二氫嘧 刀并[3,2-13]吡啶-6-幾醯胺（100毫克，〇.253毫莫耳），1_(14 苯并二呤烷_6-基）-2-(甲基胺基）乙醇（製備例13，79毫克，〇 38 耄莫耳），及二異丙基乙基胺（66微升，〇 38毫莫耳）於無水 DMF (5.5毫升）之混合物於室溫攪拌18小時。然後溶液以水 (20毫升）稀釋。所得沉澱藉過濾收集，收集得之固體於的它 真空脫水，獲得標題化合物（1〇5毫克），呈灰白色固體。 物理特性如後·· Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 10.40 (1H), 8.75 (1H), 7.38 (4H)，6.78 (3H)，5.03 (1H), 4.65 (1H)，4.54 (2H)，4.20 (7H)， 3.81 (2H), 2.57 (2H), 2.47 (3H), 2.31 (3H) 〇 C29H3〇C11N305S1+Hl 之 HR MS計算值=568.1673。實測值 568,1671。 製備例14. 6-(1-(2-甲基胺基）乙醇苯并噚__3(4h)_ 酮。 於6-(氯乙醒基）-2Η-1，4-苯并嘮畊_3(4H)-酮（亞力胥， 47548-3，2.57克，11.4毫莫耳）於5〇毫升甲醇之漿液内，於 氯化鈉/冰浴冷卻，維持溫度低於51，分成數份添加硼氫 化鈉（648毫克，17.1毫莫耳）於1〇毫升水溶液。混合物攪拌 至藉薄層層析術觀察得起始物料完全耗用。然後於混合 物内以每份5 *升加入7毫升濃鹽酸。混合物變混濁， 加入1 2 5毫升飽和水性碳酸氫鈉。混合物以乙酸乙酯 萃取（3次），合併有機層經脫水（硫酸鎂）及濃縮獲得2.77克 鹵醇中間物。於可再密封管内，函醇中間物組合甲基胺 (50毫升2 Μ於甲醇）及碘化鈉（166毫克，1U毫莫耳），將 82882.doc -80- 200400965 試管密封。混合物於6〇t：於屏障後方加熱24小時，然後濃 縮成深褐色油。油於拜耳堤吉管柱（4〇 M)藉矽膠層析術純 化獲得標題化合物（8 7 0毫克），呈黃褐色固體。 物理特性如後： Ή NMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6) (5 6.86 (3H), 4.53 (3H), 2.55 (2H)，2.308 (3H). CnH14N203+HA0AMS (ES +，m/z)計算值 :223。實測值：223。 貫施例28. N-(4-氯苄基）-2-{[[2-羥基-2-(3-酮基-3,4-二氫 -2H-M-苯并二畊_6_基）乙基](甲基）（胺基]甲基卜3,4_二甲 基-7-酮基-4,7-二氫p塞吩并[3，2-b]吡啶-6-叛醯胺。
N-(4-氯卞基）_2-(氯甲基）-3,4-二曱基-7-酮基-4,7-二氳噻 '%并[3,2-1?]吡啶-6-羧醯胺（1〇2毫克，〇.258毫莫耳），6-(1_(2_ 曱基胺基）乙醇笨并吟畊-3(4H)-酮（製備例14，89 *克’ 0.40毫莫耳）及二異丙基乙基胺（68微升，〇·39毫莫耳）_ 於無水DMF (5.0毫升）之混合物於室溫攪拌18小時。然後溶 液以水（2〇鼋升）稀釋。所得沉澱藉過濾收集，獲得膠狀殘餘 物。殘餘物攝取於甲醇及二氯曱烷，然後再濃縮成黃褐色 固體。然後固體於矽膠藉徑向層析獲得標題化合物，呈：包 沫狀固體（84毫克）。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d l〇.66 (1H), 10.40 〇H) 82882.doc -81 - 200400965 8-56 (4H), 7.34 (4H), 6.85 (3H)) 5.15 (1H), 4.67 (1H), 4.54 (4H), 4.20 (3H), 3.80 (2H), 2.57 (2H), 2.46 (3H), 2.33 (3H) 〇 之 HR MS 計算值=581 1625。實測值 56.1619。 實施例29-5 1.多重並列合成實施例29_5丨之概略程序。 於加蓋之8¾升小瓶内，0.02毫莫耳選用之胺（如表3指示 獲得），1.0毫升0.037 MN-C4-氯爷基）-2_(氯甲基）_3,4_二甲 基-7-酮基-4,7-二氫噻吩并[3，2-b]吡啶_6_羧醯胺於DMF之溶 液，以及20微升（0.115¾莫耳）二異丙基乙基胺之混合物使 用潔肯（J-chem)加熱塊於旋轉振搖器上加熱至6〇<t隔夜。然 後反應混合物移至羅賓斯（Robbins)區段，該區段預先載荷 84尾克（0.30 φ莫耳）參胺（trisamine)樹脂（亞格那（Arg〇naut) ，料00230, 3.58毫莫耳/克）/孔，加熱至6〇t：隔夜。區段之 各孔隨後過濾入2毫升試管内。内容物經分析及於減壓下濃 、啦，獲得標題化合物，呈非晶形固體（表2)。HpLc Rt為於 下述條件下之HPLC駐留時間：儀器：惠普公司Hp丨丨〇〇 ;管 柱：左巴斯（Zorbax) SB_C18 (4.6 χ 75毫米，3·5微米）偵測器 .糸外光於210奈米’ 254奈米；流速：2.0毫升/分鐘；方法 hydro2 ·梯度：25:75至9〇:1〇乙腈：0 07〇/〇水性磷酸經45分 叙時間，然後9〇: 1 〇乙腈：〇 〇7%水性磷酸經丨.5分鐘時間。 82882.doc -82· 200400965 表2.實施例29-51. 實施例 編號 化合物結構式，名稱 觀察得 之離子 (M+H) HPLC Rt (分鐘） 29 ο Η, 2-[(4-乙醯基哌啩-1-基）曱基]-N- (4-氯芊基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫 噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺 487 2.23 30 N-(4-氯芊基）-2-[(4-羥基哌啶-1-基） 曱基]-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫 噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺 460 2.18 31 OH 飞/ ^0， N-(4-氯苄基）-2-{[(3-羥基-3-苯基丙 基）（甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6- 羧醯胺 524 1.76
82882.doc -83- 200400965 貫施例 編號 化合物結構式，名稱 觀察得 之離子 (M+H) HPLC Rt (分鐘） 32 ° λ-s 〇 N-(4-氯芊基）-2-{[(3R)-3-羥基吡 咯啶-卜基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮 基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-13]吡啶-6- 羧醯胺 446 2.19 33 HO N-(4-氯苄基）-2-{[(3R)-3-羥基哌 啶-1-基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基 -4,7-二氫p塞吩并[3,2-b]?比淀-6-叛 醯胺 460 2.21 82882.doc -84- 200400965 實施例 編號 化合物結構式，名稱 觀察得 之離子 (M+H) HPLC Rt (分鐘） 34 ά 0 Ν-(4-氯苄基）-2-{[[2-羥基-3-(1Η-卜呆-4 -基氧基）丙基](異丙基）胺 基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺 607 2.17 35 N-(4-氯苄基）-2-{[3-(羥基甲基） -2-苯基哌啶-1-基]甲基}-3,4-二甲 基-7-酮基-4,7-二氫4吩并[3,2-b] τ»比淀-6 -叛醯胺 550 2.04
82882.doc -85- 200400965 實施例 編號 化合物結構式，名稱 觀察得 之離子 (M+H) HPLC Rt (分鐘） 36 〇〆 Μ 1 ^0, N-(4-氣苄基）-2-{[[2-(3,4-二甲氧 基苯基）-2-酮基乙基](甲基）胺基] 曱基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二 氫p塞吩并[3,2-b]!1比淀-6-幾醯胺 568 2.73 37 OH γ-ΟΗ N-(4-氯芊基）-2-{[2-( 1,2-二羥基 乙基）哌啶-1-基]甲基}-3,4-二甲 基-7-酮基-4,7-二氫噻吩并[3，2-b] 吡啶-6-羧醯胺 504 1.22
82882.doc -86- 200400965 實施例 編號 化合物結構式，名稱 觀察得 之離子 (M+H) HPLC Rt (分鐘） 38 Ci 〇γΗ 兵、 (Y〇J N-(4-氯苄基）-3,4-二甲基-7-酮基 -2-[(4-嘧啶-2-基哌畊-1-基]甲基} -4，7 -—鼠 ρ 塞吩并[3，2 - b ] p 比暖-6 醯胺 523 2.51 39 〇 1: N-(4-氯苄基）-3,4-二甲基-2-[(甲 基{(lS)-l-[(3S)-2-酮基吡咯啶-3-基]乙基}胺基）曱基]-7-酮基-4,7-i二氫p塞吩并[3,2-b]»1比咬-6-獲ΙΪ胺 501 1.5
82882.doc -87 - 200400965 實施例 編5虎 化合物結構式，名稱 觀察得 之離子 (M+H) HPLC Rt (分鐘） 40 Ν-(4-氯芊基）-2-{[[2-(4-氯-3-硝基 苯基）-2-羥基乙基](甲基）胺基]甲 基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫 51塞吩并[3,2-b] f1比淀-6-叛醯胺 589 2.34 41 Ci NH 。 〇XN^ nh2 2-{[4-(2-胺基-2-酮基乙基）-3-酮 基哌畊-1-基]甲基}-N-(4-氯苄基） -3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫噻吩 并[3,2-b]峨啶-6-羧醯胺 516 1.73
82B82.doc -88- 200400965 實施例 編號 、匕合物結構式，名稱 觀察得 之離子 (M+H) HPLC Rt (分鐘） 42 0¾ ° A 2-{[4-(胺基羰基）哌畊-1-基]甲基} -N-(4-氯芊基）-3，4-二甲基-7-酮基-4,7-二 氫噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺 488 1.32 43 N-(4-氯芊基）-2-{[{2-[(2-氯-6-甲基笨 基）胺基]-2-酮基乙基}(甲基）胺基]甲 基}-3,4-二曱基-7-酮基-4,7-二氫噻吩 并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺 572 2.43 44 Cx」 ^>0, 2-{[(2-胺基-2-酮基乙基）（環己基）胺 基]甲基}-N-(4-氯苄基）-3,4-二甲基 -7 -酉同基-4,7 -二氮口塞吩并[3,2-b]p比淀 -6-羧醯胺 515 2.28
82882.doc -89- 200400965 實施例 編號 化合物結構式，名稱 觀察得 之離子 (M+H) HPLC Rt (分鐘） 45 CI ^ NH Η 1(4-氯苄基）-2-[(8-甲氧基-1,4,5,6-四氫一氮庚環并[4,5-b]啕哚 -3(2H)-基）甲基]-3,4-二甲基-7-酮 基-4,7-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-6- 複酿胺 575 2.27 46 OH 0 N-(4-氯苄基）-2-({乙基[2-(2-羥基 苯氧基）-1-甲基乙基]胺基}曱基） -3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘍吩 并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺 554 2.17
82882.doc -90- 200400965 實施例 編5虎 化合物結構式，名稱 觀察得 之離子 (M+H) HPLC Rt (分鐘） 47 h〇<) % NX N-(4-氯苄基）-2-{[[2-羥基-2-(3-羥 基苯基）乙基](甲基）胺基]甲基} -3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘍吩 并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺 526 1.72 48 ° rvO ° ^c, N-(4-氯芊基）-2-{[[2-(4,4-二甲基 -1，3-二酮基-3,4-二氫異喹啉 -2( 1H)-基）乙基](甲基）胺基]曱基 }-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧 吩并[3,2-b]峨啶-6-羧醯胺 605 2.69
82882.doc -91 - 200400965 實施例 化合物結構式，名稱 編號 觀察得 HPLC 之離子 Rt (M+H) (分鐘）
N-(4-氯苄基）-2-{[(2-羥基-1-甲基 -2-苯基乙基）（吡啶-3-基甲基）胺 基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-—氮？塞吩并[3,2-1)]?比淀-6-援酸胺
N-(4-氯芊基）-2-{[(2-羥基-1-甲基 乙基）（曱基）胺基]曱基}-3,4-二甲 基-7-酮基-4,7-二氫噻吩并[3,2-b] 吡啶-6-羧醯胺 448 1.44 82882.doc -92 - 200400965 實施例 化合物結構式 ----—_____ ~___ 觀察得 之離予 編號 一 - _ HPLe Rt 51 ~~~~~~--^ 鐘） 448 1.45 Ν-(4-氯卞基羥基丙基 :甲基）胺基]曱基}_3,4_二甲基，7_ 嗣基-4,7-二氳,塞吩并[3,2_b]吡啶 6-幾醯胺
供貫她例29.51製備用之起始胺可由 文獻已知、或可使用類似參考文獻所逑程序而由可2考 起始物料製備。 < 甲基）-3 -甲基p塞吩 製備例15. N-(4-氟苄基）·7-羥基_2_(羥基 并[3,2-b]p比淀-6·幾酸胺。 140¾克（0.52毫莫耳）7-¾基_2_(羥基甲基）_3_甲基嘍吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯乙酯於丨.28毫升（11.2毫莫耳）4-氟苄基胺 之懸浮液加熱至80°C歷24小時。然後混合物冷卻至室溫，添 加至10毫升1N鹽酸’然後於冰箱冷卻3小時。所得混合物經 過濾，所得固體以1N鹽酸洗數次（5〇毫升總容積），於60X：真 空烘箱脫水隔夜’獲得154毫克標題化合物，呈黃褐色固體。 物理特性如後·· 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 13.0 (1 Η), 10.45 (1 Η), 8.52 (1 Η), 7.38 (2 Η), 7.17 (2 Η), 4.72 (2 Η), 4.52 (2 Η), 2.27 82882.doc -93 - (3 Η) ’· C17H15N203S 之 MS (ES)計算值 346 ;實測值 345 m/z (ES-) ’ 347 m/z(ES+)。HPLC駐留時間=2·48分鐘。 製備例16. Ν-(4-氟芊基）-2-(羥基甲基）_3,4_二甲基_7_酮基 -4,7-二氫違吩并[3,2-b]?比咬-6-幾醯胺。 杰3.34克（9.64¾莫耳）N-(4-氯芊基）_7_禮基_2_(幾基甲基） -3 -甲基β塞吩并[3,2-b]p比淀-6-羧酸胺及ι·99克（14.4毫莫耳） 碳酸鉀於50毫升無水DMF之漿液内加入〇·89毫升（η」毫莫 耳）碘甲烷。混合物於室溫攪拌。4〇分鐘後漿液變均質然後 變混濁。又經1 5分鐘後混合物變成稠厚漿液，停止攪拌。 又加入30毫升無水DMF，稠厚漿液於室溫攪拌隔夜。然後 1 50毫升水加至漿液，藉真空過遽收集固體，於6〇它於真空 烘柏脫水獲得3.3 0克標題化合物呈黃褐色固體。 物理特性如後： *Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 10.4 (1 Η), 8.59 (1 Η), 7.37 (2 Η), 7.16 (2 Η), 5.91 (1 Η), 4.72 (2 Η), 4.52 (2 Η), 4.21 (3扣，2.47(3 11).(：181117卩>^2〇38+111之皿]^計算值361.1022 ;實測值361.1037 ; HPLC駐留時間=2.60分鐘。 製備例17. Ν-(4-氟苹基）-2-(氯曱基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-一虱p塞吩并[3,2-b]p比淀-6-叛酿胺。 於3.3克（9.2毫莫耳）N-(4-氟苄基）-2-(羥基甲基）-3,4-二甲 基-7-酮基-4,7-二氫嘍吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺於200毫升 無水DMF之漿液内於〇t加入3.0毫升（22.7毫莫耳）2,4,6-可 力汀及0.75克（6.14毫莫耳）4-(二甲基胺基）吡啶。此混合物 内分成兩份各0.9毫升加入1,8毫升（23.3毫莫耳）甲烷磺醯氯 。讓混合物緩慢溫熱至室溫伴以攪拌隔夜。19小時後，均 82882.doc -94- 200400965 質深褐色混合物倒入1.0升水中。所得漿液於室溫授拌2小時 。藉真空過濾收集固體’又以水洗猶，於60艺於真空洪箱 脫水渡週末。如此獲得2.91克標題化合物呈黃褐色固體。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 1〇.3 (i H), 8.65 (1 Η) 7.36 (2Η)，7.16 (2Η), 5.12 (2Η)，4‘52 (2Η)，4.24 (3Η)，2.60 (3Η). C18H16C1FN202S 之 MS (ES)計算值 378 ;實測值 377 m/z (ES-), 379 m/z (ES+)。HPLC駐留時間=3·51 分鐘。 貝施例52· Ν-(4-氟+基）-2-{[[(2R)-2-輕基_2-υ比〇井_2-基乙 聲 基](甲基）胺基]甲基}-3,4 - 一甲基-7 -酮基-4,7 -二氫ρ塞吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。
N-(4-氟苄基）-2-(氯甲基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘍 吩并[3，2-b]峨淀-6-複酸胺（1〇4毫克，0.275毫莫耳），（1R)-2-(甲基胺基）-1-吡畊-2-基乙醇（製備例8〇，65毫克，〇 42毫莫 鲁 耳）及二異丙基乙基胺（72微升，〇·4ΐ毫莫耳）於無水DMF (5·5 覺升）之混合物於室温授拌17小時。然後溶液以水（2〇毫升） 稀釋。所得沉澱經過濾收集，收集得之固體經真空脫水， 獲得白色固體。試圖由乙腈（2〇毫升，以溫熱溶解然後冷卻 至室溫）再結晶’濃縮濾液時獲得標題化合物（3 1毫克），呈 白色固體。 物理特性如後： 'Η NMR (400 MHz, DMS〇-d6) 5 10.35 (1H), 8.71 (1H), 82882.doc -95 - 200400965 8.56 (1H), 8.52 (2H), 7.37 (2H), 7.16 (2H), 5.65 (1H), 4.88 (1H), 4.52 (2H), 4.18 (3H), 3.80 (2H), 2.92 (1H), 2.81 (1H), 2.42 (3H)，2.31 (3H)。之 HRMS計算值 = 496.1 8 1 8。實測值 496.1 83 1。 實施例53-69.多重並列合成實施例53-69之概略程序。 於加蓋之8毫升小瓶内，0.25-0.40毫莫耳選用之胺（如此處 相關實施例所述製備）’ 3.0毫升0.05 Μ Ν-(4-氟苄基）_2-(氯 曱基）-3,4-二甲基酮基_4,7-二氫p塞吩并[3,2-b]峨淀-6-羧 醯胺（製備例17)於DMF之溶液及250微升（1.4毫莫耳）二異丙 基乙基胺之混合物使用潔肯加熱塊於旋轉振搖器上加熱至 60°C隔夜。然後反應混合物倒入20毫升水中，形成之固體 藉真空過濾收集’於真空烘箱於60°C脫水隔夜。實施例示 於表4。HPLC Rt定義如實施例29-51之程序。 表4.實施例53-69. 貫施例 編號 化合物編號，結構式 觀察得 之離子 (ESI) HPLC Rt (分鐘） 53 〇 H〇 ； 0¾ ° A N-(4-氟苄基）-2-{[(2-羥基-2-嘧啶-2-基乙基）（曱基）胺基]曱基}-3,4-二甲 基-7-酮基-4,7-二氫噻吩并[3,2-b]吡 啶-6-叛醯胺 518 (M+23) 2.01 82882.doc -96- 200400965 實施例 編號 化合物結構式，名稱 觀察得 之離子 (M+H) HPLC Rt (分鐘） 54 〇 H>F N-(4-氟苄基）-2-{[[2-羥基-2-(1Η-W哚-3-基）乙基](甲基）胺基]甲基} -3,4-二曱基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩 并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺 533 (M+H) 2.35 55 H〇 / V\ / 〇% r^N N-(4-氟苄基）-2-{[[(2R)-2-(2-呋喃 基）-2-羥基乙基](甲基）胺基]甲基} -3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫噻吩 并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺 506 (M+23) 2.23
82882.doc -97- 200400965 實施例 編號 化合物結構式，名稱 觀察得 之離子 (M+H) HPLC Rt (分鐘） 56 1: aF 2-{[{2-[4-(乙醯基胺基）苯基]-2-羥 基乙基}(曱基）胺基]甲基}-N-(4-氟苄基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二 氫p塞吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺 549 (M-H) 2.15 57 r\ 2-{[[2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧己 環-6-基）-2-羥基乙基]乙基](甲基） 胺基]曱基}-1(4-氟苄基）-3,4-二 甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并 [3,2-bp比淀-6-叛龜胺 550 (M-H) 2.44 82882.doc -98- 200400965 實施例 編號 化合物結構式，名稱 觀察得 之離子 (M+H) HPLC Rt (分鐘） 58 s\^ / η〇 / 〇% A N-(4-氟芊基）-2-{[[2-羥基-2-(1,3-嘧唑-2-基）乙基](曱基）胺基]甲基} -3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩 并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺 523 (M+23) 2.17 59 α 1 0 ^ N-(4-氟苄基）-2-{[(2-羥基-2-吡啶 -3-基乙基）（甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫噻吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺 495 (M+H) 1.72
82882.doc -99- 200400965 實施例 編號 化合物結構式，名稱 觀察得 之離子 (M+H) HPLC Rt (分鐘） 60 H〇>-\ 1: ,° W N-(4-氟芊基）-2-{[{2-羥基-2-[4-(羥基曱基）苯基]乙基}(甲基）胺基] 甲基卜3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二 氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺 522 (M-H) 2.13 61 η,ν-Ο 2-{[[2-(3-胺基苯基）-2-羥基乙基] (甲基）胺基]甲基}-N-(4-氟芊基） -3,4-二曱基-7-酮基-4,7-二氫噻吩 并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺 507 (M-H) 1.81
82882.doc -100- 200400965 實施例 編號 化合物結構式，名稱 觀察得 之離子 (M+H) HPLC Rt (分鐘） 62 N-(4-氟苄基）-2-{[(2-羥基-2-喳啉 -2-基乙基）（甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺 545 (M+H) 2.43 63 严NH H〇 ； 〇 N-(4-氟芊基）-2-{[[2-羥基-2-(1Η-吡唑-5-基）乙基](甲基）胺基]甲基} -3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫噻吩 并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺 484 (M+H) 1.82
82882.doc -101 - 200400965 霄施例 編5虎 化合物結構式，名稱 觀察得 之離子 (M+H) HPLC Rt (分鐘） 64 1, _i^-N N-(4-氟芊基）-2-{[[(2S)-2-羥基-2-吡啶-3-基乙基](甲基）胺基]甲基} -3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘍吩 并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺 495 (M+H) 1.72 65 ° 2-{[[2-(1,3-苯并二氧戊環-5-基） -2-羥基乙基](甲基）胺基]曱基} -N-(4-氟苄基）-3,4-二甲基-7-酮基 -4,7-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧 醯胺 536 (M-H) 2.45
82882.doc -102- 200400965 實施例 編?虎 化合物結構式，名稱 觀察得 之離子 (M+H) HPLC Rt (分鐘） 66 1 ° N-(4-氟芊基）-2-{[{2-羥基-2-[4-(2-羥基乙氧基）苯基]乙基}(甲基） 胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基 -4,7-二氫嘧吩并[3,2吨]吡啶-6-羧 醯胺 554 (M+H) 2.17 67 Q 0 N-(4-氟苄基）-2-{[[2-羥基-2-(4-嗎 啉-4-基苯基）乙基](曱基）胺基]甲 基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氳 嘍吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺 no ion 1.78
82882.doc -103 - 200400965 實施例 編號 化合物結構式，名稱 觀察得 之離子 (M+H) HPLC Rt (分鐘） 68 ^ / ho / / 力 °/-¾ N-(4-氟芊基）-2-{[[2-羥基-2-(1-甲 基-1H-吡咯-2-基）乙基](甲基）胺 基]曱基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘍吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺 495 (M-H) 2.30 69 N-(4-氟苄基）-2-{[[2-(3-呋喃基） -2-羥基乙基](甲基）胺基]甲基} -3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩 并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺 506 (M+Na) 2.25
實施例70. N-(4-氯苄基）-2-{[(2-羥基-2-苯基乙基）胺基] 甲基}-3,4-二曱基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3，2-b]吡啶-6-羧 酿胺。 82882.doc -104- 200400965
藉實施例2所述程序而由2-胺基-1-苯基乙醇（亞力胥公司） 製備。再結晶獲得35毫克標題化合物，呈白色固體。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 10.42 (1 Η), 8.57 (1 Η), 7·2'7.4 (9 Η), 5.39 (1 Η), 4.71 (ΓΗ), 4.53 (2 Η), 4.21 (3 Η), 4·〇1，3.96 (2 Η)，2.72 (2 Η), 2.51 (3 Η);分析實測值：c， 61·52; Η, 5.39; Ν，8.22; C26H26C1N303S之 MS (ESI+)m/z 496, 498 (M+H)+。 實施例71. 2-( {[(1S)-1-芊基-2-羥基乙基]胺基}甲基） •N-(4-氯芊基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嚙吩并[3,2_b]峨 啶-6-羧醯胺。
藉實施例2所述程序而由（2S)-2 -胺基-3-苯基丙_ι_醇（亞力 胥公司）製備。再結晶獲得5 6當克標題化合物，呈白色固體。 物理特性如後：
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 10.45 (1 H), 8.56 (1 H), 7.39, 7.34 (4 H), 7.15-7.3 (5 H), 4.63 (1 H), 4.53 (2 H), 4.19
(3 H)，4.02, 3.91 (2 H)，3.36 (2 H)，2.78 (1 H), 2‘71 (2 H), 2.44 (3 H);分析實測值：C, 60.51; H, 5.49; N, 7.99; C27H28C1N303S 82882.doc -105- 200400965 之 MS (ESI+)m/z 510, 512 (M+H)+。 製備例18. 3，4 —曱基-7-酬基-4,7-二氫I?塞吩并[3,2-b]»1比咬 -6-幾酸乙酉旨。 500毫升三頸瓶配備有架空攪拌器及氬氣進氣口，燒瓶内 饋進21.9克7-經基-3 -甲基p塞吩并[3,2-b]p比淀-6-羧酸乙酿及 150毫升DMF。混合物經攪拌，同時分成數分加入25 5克粉 狀碳酸鉀’然後冷卻至〇°C。以45分鐘時間逐滴加入換甲燒 (1 5 ^:升）’冤成後混合物經激烈攪拌，當冰浴中之冰塊熔解 時緩慢溫熱。次日混合物以水緩慢稀釋至終容積毫升， 所得固體經過滤’以水徹底洗務，及真空脫水獲得17 2克標 化合物’呈褐色結晶固體。12.2克使用2-4%甲醇於二氯 甲烷進行急速層析術，獲得11.43克淺褐色固體。 物理性質如後： 'Η NMR (CDC13 + CD30D)5 1.40, 2.64, 4.14, 4.37, 7.39 8.28 ppm. TLC Rf0.26 (5%甲醇於二氯曱烷）。 製備例I9. 3-(溴甲基M-甲基-7-酮基_4,7_二氫嗓吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧酸乙酯。 5.0克3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘍吩并[3,2_1)]吡啶_6_羧 酸乙酯及4.8克NBS之溶液係於500毫升圓底瓶内藉加為而 於200毫升二氣乙烷製備。燒瓶加塞有效回流冷凝器， cm "1^用 鎢絲太陽燈於約3吋照光。2.5小時後讓溶液冷卻，以水性0 酸氫鈉洗滌，脫水（硫酸鈉）及於減壓下濃縮。殘餘物於妙^ 使用3%甲醇於二氯甲烷急速層析，獲得5.8克乳白夕 'Ή 〇
固體使用醚濕磨及真空脫水獲得5,34克標題化合物，Q 82882.doc -106- 200400965 色固體。 物理性質如後： H NMR (CDC13)(5 1.40, 4.29, 4.38, 4.77, 7.71, 8.25 ppm. TLC Rf0.18 (5%甲醇於二氯甲烷）。 製備例20. N-(4-氯苄基）_3-[(2-甲氧基乙氧基）甲基]_4_甲基 -7-酮基-4,7-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。 於氬氣氣氛下’於2.0毫升2-甲氧基乙醇於15毫升無水THF 之冷（-78°C)且經攪拌之溶液内，加入3.9毫升丁基鋰（2.5 Μ 於己燒）。溶液簡短溫熱至周圍溫度，然後再度冷卻至_78。〇 ，透過套管加入2.67克3-(溴甲基）-4-甲基-7-酮基-4,7-二氫噻 吩并[3,2-b]吡啶-6-羧酸乙酯於1〇毫升無水〇]^17之溶液。讓 混合物溫熱至室溫，獲得澄清琥珀色溶液。3〇分鐘後，混 合物分溶於二氣甲燒及稀鹽酸，水相又以三份二氯甲垸萃 取。合併有機相經脫水（硫酸鈉）’於減壓下濃縮。殘餘物於 珍膠使用5%甲醇於二氯曱烷急速層析，獲得2.59克中間物 混合酯，呈黃色固體。此種產物與58克對氯苄基胺之混合 物於1 50 C加熱1 8小時，然後冷卻及使用4〇毫升1 n鹽酸徹底 擾拌。固體經過濾，以水徹底洗滌及真空脫水。固體於石夕 膠使用2%甲醇於二氯甲烷急速層析，獲得2 47克白色固體 由乙酸乙酿16 0愛升再結晶獲得2 · 3 1克驢胺標題化合物， 呈小型白色針晶。 物理性質如後：
Mp 158-159〇C. *H NMR (CDC13) (5 3.36, 3.56, 3.65, 4.25, 4.62, 4.74, 7.29, 7.71，8.58, 10.41 ppm. TLC Rf〇.3〇 (5〇/0 曱醇 82882.doc -107- 200400965 於二氯甲燒）。IR (漫反射）3046，1656，1601, 1551，1525, 1511,1491，1218, 1099, 1092，1080，1055, 820, 809, 799厘米.1 ;OAMS證實離子於：ESI+ 421.2; HRMS (FAB) 421.0996 ; 分析實測值：C, 57.12; H, 5.11; N，6.62。 製備例21. N-(4-氯苄基）-2-甲醯基-3-[(2-甲氧基乙氧基）曱 基]-4-甲基-7-酮基-4,7-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。 210毫克N-(4-氯苄基）-3-[(2-甲氧基乙氧基）甲基]_4_曱基 -7-酮基-4,7-二氫p塞吩并[3,2-bp比淀-6-羧酿胺及5.0毫升無 水THF之混合物於氬下加熱至沸騰，溶解固體然後冷卻至 -78°C。於混合物内以套管加入LDA於THF之溶液，以尋常 方式由0.35毫升二異丙基胺及0.80毫升2.5 Μ (於己烷）丁基 鋰於4.0毫升THF製備。所得深藍色混合物於-78°C揽拌15分 鐘，然後加入0 ·25毫升無水DMF ’讓混合物溫熱至周圍溫度 。然後混合物分溶於二氯甲烷及稀鹽酸，有機相經脫水（硫 酸鈉），於減壓下濃縮。於矽膠使用2%曱醇於二氯甲燒急速 層析，獲得146毫克標題化合物呈橙色固體。樣本由乙酸乙 酯再結晶獲得分析樣本，呈白色固體。 物理性質如後：
Mp 152-153〇C . 'H NMR (CDC13) (5 3.37, 3.5 7, 3.73, 4.30, 4.61，5.14，7.29, 8.66，10.18，10.29 ppm. TLC Rf〇,24 (5% 甲 醇於二氯甲烷）。IR (漫反射）1675, 1646, 1596, 1569, 1545, 1517， 1493， 1443， 1320, 1221， 1205, 1195, 1126, 1088, 798 cm-1 ; 〇AMS證實離子於：ESI+ 449.2; HRMS (FAB) 449.0933 ;分析實測值：C, 56.13; Η, 4.64; N，6.18。 82882.doc -108- 200400965 製備例22· N♦氯节基）_2-(經基甲基）-3-[(2-曱氧基乙氧基） 甲基]_4_甲基_7_g同基_4,7·二氣喧吩并[3,2外比咬·6邊酿胺。 於1·〇5克N-(4-氯苄基）_2_甲醯基_3_[(2_甲氧基乙氧基）甲 基]-4-甲基-7-酮基-4J-二氫嚷吩并[3,2_b]p比咬冬叛醯胺於 20¾升—氯曱坑之冷（〇°c )經攪拌溶液内加入〇 毫升乙酸 及1.5克二乙醯氧硼氫化鈉。讓混合物溫熱至室溫及攪拌2 小時，然後为溶於二氯甲烷及水性碳酸氫鈉。有機相經脫 水（硫酸鈉）’於減壓下濃縮。殘餘物於矽膠使用25_4%甲醇 於二氯甲烷急速層析，獲得1.〇8克（1〇〇%)標題化合物，呈黃 色結晶固體。由乙腈再結晶獲得白色晶石。 物理性質如後：
Mp 167.0-168.5°C . !H NMR (CDCl3 + CD3OD) δ 3.36, 3.55, 3.62, 4.24, 4.61, 4.86, 7.32, 8.42, 10.50 ppm. TLC Rf0.21 (5% 甲醇於二氯甲烷）〇IR (漫反射）33〇5, 1644, 1595, 1555, 1531， 1507, 1351, 1215, 1133, 1113, 1097, 1063, 1056, 853, 800厘米.1 ;OAMS證實離子於：ESI+ 451.2; HRMS (FAB) 451.1098 ; 分析實測值：C，55.86; H, 5.12; N, 6.23。 製備例23. Ν-(4·氯苄基）-2-(氯甲基）-3-[(2-甲氧基乙氧基）甲 基]-4-甲基-7-酮基-4,7-二氫p塞吩并[3,2-b]Ptb喊-6-叛醯胺。 於932毫克N-(4-氯苄基）-2-(羥基甲基）-3-[(2-甲氧基乙氧 基）甲基]-4-甲基-7-酮基-4,7-二氫4吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯 胺及1.1毫升2,4,6-可力汀於11毫升無水DMF之冷（0°C )經攪 拌溶液内加入0.32毫升曱烷磺醯氯。讓反應溫度隨著冰浴中 冰塊的熔解而緩慢升高。次日，反應混合物以水稀釋成120 82882.doc -109- 200400965 所得固體經過濾，以水徹 Φ升容積’加入15毫升in鹽酸。 底洗滌，真空脫水獲得89〇毫克氯化物，呈褐色固體 物理性質如後：
7.29，8.58，10.33 ppm. IR (漫反射）3〇53, 2931，1654，16〇〇, 1554，1513，1491，1353，1220，1133，1101, 1〇92, 796, 731， 685厘米 ’ 〇AMS證實離子於：ESI+ 469.1; HRMS (FAB) 469_0732 ;分析實測值：c，53·3〇; Η，（μ; N，5 84。 貫施例72. N-(4-氣芊基）_2-{[(2-經基- 2-p比啶-3-基乙基） (甲基）胺基]甲基}-3-[(2-甲氧基乙氧基）曱基]_4_甲基-7-酮 基_4,7-二氫p塞吩并[3,2-b]吡啶-6-複醯胺。
1U毫克N-(4-氯芊基）-2-(氯甲基）-3-[(2-甲氧基乙氧基）甲 基]-4-甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]p比啶-6-羧醯胺，54 毫克2-(甲基胺基）-1-吡啶-3-基乙醇（製藥檔案（1961), 294, 45 3)及62微升二異丙基乙基胺於1.5毫升DMF之混合物於50°C 加熱1 8小時，然後冷卻及分溶於乙酸乙酯及水。有機相又 以兩份水及鹽水洗滌，脫水（硫酸鈉）及於減壓下濃縮。殘餘 物於矽膠使用5%甲醇於二氯甲烷急速層析獲得128毫克標 題化合物，呈白色發泡體。樣本由乙酸乙酯再結晶獲得白 色晶體。 物理性質如後： 82882.doc -110- 200400965
Mp 129-132〇C . !H NMR (CDC13) (5 2.49, 2.62, 2.69, 3.36, 3.56, 3.69, 3.85, 3.85, 4.01, 4.24, 4.62, 4.68, 4.81, 7.3, 7.70, 8.52, 8.53, 8.56, 10.43 ppm. TLC Rf0_36 (10% 甲醇於二氯甲 烷）。IR(漫反射）2893, 1645，1596, 1569, 1542，1523，1489, 1428, 1352, 1344，1215，1132, 1088, 800, 717厘米-1 ; OAMS 證實離子於：ESI+ 5 85.0; HRMS (FAB) 5 85.1946 ;分析實測 值：C，59.24; H, 5.73; N，9.51。 實施例73. N-(4-氯芊基）-2-{[[2-羥基-2-(3-甲氧基苯基） 乙基](甲基）胺基]甲基}-3-[(2-曱氧基乙氧基）甲基]-4-甲基 -7-銅基- 4,7 -二氫η塞吩并[3,2-b]^淀-6-幾醯胺。
遵照實施例72之製備程序製備。於矽膠使用2%甲醇於二 氯甲烷急速層析，接著由乙酸乙酯再結晶，獲得粒狀晶體。 物理性質如後：
Mp 135-138〇C . lE NMR (CDC13) (5 2.46, 2.63, 2.69, 3.36, 3.55, 3.66, 3.79, 3.83, 3.98, 4.23, 4.62, 4.66, 4.76, 6.80, 6.91, 7.24, 7.30, 8.51，10.45 ppm. TLC Rf0.29 (0.5 甲醇於二氯甲燒) 。：[R (漫反射）1655，1648, 1639, 1598，1542, 1534, 1522, 1518, 1508, 1502, 1491, 1487, 1214, 1092, 804 cm'1 ； OAMS 證實離子於：ESI+ 614.2; HRMS (FAB) 614.2111 ;分析實測 值·· C, 60.47; H，5.95; N, 6.83。 貫施例74. N-(4-氯苄基）-2-{[[(2R)-2-(2-吱喃基）-2-¾基 82882.doc -Ill - 200400965 乙基](甲基）胺基]甲基}-3-[(2-甲氧基乙氧基）甲基]_4_甲基 -7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-幾醯胺。 〇 〇
^^och3 遵照實施例72之製備程序製備。於矽膠使用2%甲醇於二 氯甲烷急速層析，接著由乙酸乙酯再結晶，獲得白色晶體。 物理性質如後：
Mp 146-147〇C. *H NMR (CDC13) (5 2.42, 2.74, 2.99, 3.36, 3.55, 3.65, 3.67, 3.83, 3.97, 4.22, 4.61, 4.69, 4.81, 6.29, 6.33, 7·30’ 7·36’ 8·50’ 1〇·45 ppm· TLC Rf 0.30 (5% 甲酵於二氣甲燒) 。IR (漫反射）1654, 1648，1642，1596，1542，1534，1522,
15 18, 1513, 1508, 1502, 1488, 1215, 1093, 801 cm'1 ； OAMS 證實離子於：ESI+ 575.1; HRMS (FAB) 574.1799 ;分析實測 值：C, 58.48; H, 5.56; N，7.26。 實施例75. Ν·(4-氯苄基）_2-{[[2-經基-2-(1ΗΚ3-基）乙 基](曱基）胺基]曱基}_3_[(2_曱氡基乙氧基）甲基]_4_曱基-7_ 酮基-4,7_二氫嘍吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。
遵照實施例72之製備程序製備。於矽膠使用3%甲醇於_ 氯曱烷急速層析’接著由乙酸乙酯再結晶，獲得白色晶體 物理性質如後： 82882.doc -112- 200400965
Mp 167-169〇C . 'H NMR (CDC13) δ 2.48, 2.84, 2.98, 3.35, 3.53, 3.56, 3.63, 3.83, 3.97, 4.17, 4.63, 5.14, 7.04, 7.14, 7.30, 7.59, 8.48, 8.50, 10.47 ppm. TLC Rf0.16 (5%甲醇於二氯甲烷) 。IR (漫反射）3224，1645，1599，1544，1526, 1516, 1492, 1 133, 1 104, 1087, 800, 743, 736, 713, 706 cm—1 ; OAMS證實 離子於：ESI+ 623.3; HRMS (FAB) 623.2087 ;分析實測值： C, 61.35; H， 5.68; N, 8.97 。 實施例76. N-(4-氯芊基）-2-{[(2-羥基-2-吡啶-2-基乙基） (曱基）胺基]曱基]·_3-[(2-甲氧基乙氧基）曱基]-4-甲基-7-酉同 基-4，7-二氫ρ塞吩并[3，2-b] ρ比淀-6-叛S盛胺。
遵照實施例72之製備程序製備。於矽膠使用4-5%甲醇於 二氯甲烷急速層析，接著由乙酸乙酯再結晶，獲得白色晶 體。 物理性質如後：
Mp 150.5-152.0°C . *H NMR (CDC13) ^ 2.47, 2.76, 2.91, 3.36, 3.55, 3.67, 3.87, 4.02, 4.15, 4.24, 4.62, 4.68, 4.89, 7.20, 7.30, 7.49, 7.70, 8.52, 8.533, 10.46 ppm. TLC Rf0.14 (5% 甲 醇於二氯甲烷）。IR (漫反射）2888，1645，1594, 1542, 1520, 1487，1351，1343，1214, 1132，1 105, 1093，1082，802，770 cm—1 ; OAMS證實離子於：ESI+ 585.1; HRMS (FAB) 585.1961 ;分析實測值·· C, 59.54; Η, 5.72; N, 9.59。 82882.doc -113- 200400965 貫施例77· N_(4_氯芊基）-2-{[(2-羥基-2-嘧啶-2-基乙基] (甲基）胺基]甲基卜3-[(2-甲氧基乙氧基）甲基]-4-甲基-7-酮 基-4,7-二氫嘍吩并[3,2_b]吡啶_6_羧醯胺。
遵照貝施例72之製備程序製備。於矽膠使用5%甲醇於二 氯甲烷急速層析，接著由乙酸乙酯再結晶，獲得白色晶體。 物理性質如後：
Mp 146.5-147.5°C . !H NMR (CDC13) (5 2.42, 3.01, 3.11, 3.36, 3.55, 3.66, 3.91, 4.11, 4.23, 4.32, 4.61, 4.70, 5.05, 7.30 8.51，8.74, 8.75, 10.47 ppm. TLC Rf0.13 (5%甲醇於二氯甲烷） 。IR (漫反射）1645, 1597, 1568, 1542, 152〇, 1487, 1428,
1423，1352，1346，1213，1130, 1105，1092，800 cm-1 ; OAMS 證實離子於：ESI+ 586.3; HRMS (FAB) 586.1890 ;分析實測 值：C, 57.41; Η, 5.57; N， 11.94 。 貫施例78. 2-{[[2-(3-胺基苯基）_2_羥基乙基](甲基）胺基] 甲基基）-3-[(2-甲氧基乙氧基）甲基]_4_甲基_7_ 酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-叛醯胺。
遵照實施例72之製備程序製備，1〇〇%產率。於矽膠使用 4%甲酵於二氯甲烷急速層析，接著由乙酸乙酯再結晶，獲 82882.doc -114- 200400965 得白色晶體。 物理性質如後：
Mp 128.5-131.0°C . 'H NMR (CDC13) (5 2.45, 2.60, 2.67, 3.35, 3.55, 3.58, 3.66, 3.67, 3.82, 3.96, 4.23, 4.62, 4.67, 4.68, 6.57, 6.69, 7.09, 7.30, 8.52, 10.46 ppm. TLC Rf0.13 (5% 甲醇 於二氯甲烷）。IR (漫反射）1653，1644，1596, 1542，1523, 15 11, 1490, 1458, 1353, 1345, 1214, 1132, 1088, 799, 699 cm-1 ; OAMS證實離子於：ESI+ 599.3; HRMS (FAB) 599,2122 ，·分析實測值：C，59.99; Η, 6.19; N, 9.21。 實施例79. N-(4-氯芊基）-2-{[(2-羥基2-{3-[2-(2-甲氧基乙 乳基）乙乳基]本基}乙基）（甲基）胺基]甲基卜3_[(2_甲氧基乙 氧基）甲基]-4-曱基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2_b]吡啶_6_竣 醯胺。
遵照實施例72之製備程序製備。於矽膠使用3%甲醇於 氯甲烷急速層析，獲得黃色半固體。 物理性質如後： Ή NMR (CDC13)(5 2.45, 2.61, 2.67, 3 35 , 5 3·39, 3,56, 3.65, 3.71,3.83,3.98,4.12,4.23,4.62,4.66 a IS ’ ，，〇, 6·81，6.90, 6.94, 7.22, 7.30, 8.5 1，10.45 ppm· TLC Rf〇.n (5% 曱醇於二氯 。OAMS證實離子於：ESI+ 599.3。 、 實施例80.仏（4-氣芊基）-2-{[[2-(5-考其金\ U 1氰基嚯吩-2-基）_2_羥 82882.doc -115 - 200400965 基乙基](曱基）胺基]甲基}-3-[(2-甲氧基乙氧基）甲基]-4-甲 基-7-酮基-4,7-二氫p塞吩并[3,2-b]p比淀-6-瘦St胺。
遵照實施例72之製備程序製備。於矽膠使用2〇/〇甲醇於二 氯甲燒急速層析，接著由乙酸乙酯再結晶，獲得白色晶體。 物理性質如後：
Mp 163-164〇C. !H NMR (CDC13) (5 2.46, 2.75, 3.36, 3.56, 3-68, 3.86, 3.97, 4.22, 4.23, 4.61, 4.64, 5.00, 6.93, 7.30, 7.48, 8.48, 10.41 ppm. TLC Rf 0.29 (5°/。甲醇於二氯甲烷）。IR (漫 反射）2217, 1655, 1599, 1545, 1525, 1491，1456, 1352, 1216, 1133, 1090，1038，1015，811，797 cm-1 ; Ο AMS證實離子於： ESI+ 615.2; HRMS (FAB) 615.1525 ;分析實測值：c, 56.47; H, 5.15; N，9.04 0 製備例24. 3-[(丙烯氧基）甲基]_N_(4_氯芊基）_4_甲基_7_酮基 -4，？-二氫0塞吩并[3,2-b]p比淀-6-叛醯胺。 於0.82毫升丙埽醇於12毫升無水thf之冷（〇。(：）經攪拌溶 液内，於氬下加入2.1毫升2.5 Μ丁基鋰於己烷溶液。溶液攪 拌5分鐘，然後透過套管添加至丨.25克3气溴甲基）曱基_7_ 嗣基-4,7-二氫嘍吩并[3,2-b]吡啶-6-羧酸乙酯（製備例19)於8 4升播水DMF之冷（〇 C )經攪拌之混合物。所得溶液於〇攪 拌20分鐘，然後以稀鹽酸淬熄。水性後續處理（乙酸乙酯/ 稀鹽酸）接著於矽膠使用3%甲醇於二氯甲烷急速層析，獲得 82882.doc -116- 200400965 乙酯與丙晞酯混合物（873毫克）。165毫克混合酯與580毫克 對氯芊基胺之混合物於12〇。(：加熱18小時，然後冷卻及以醚 稀釋。所得固體經過濾，以醚徹底洗滌，及真空脫水。固 體於矽膠使用2%甲醇於二氯甲烷急速層析，獲得922毫克標 題化合物’呈灰黃色固體。由乙酸乙酯再結晶獲得閃爍黃 色棱晶。 物理性質如後：
Mp 156-158〇C. NMR (CDC13) 5 4.04, 4.23, 4.62, 4.68, 5.28, 5.90, 7.30, 7.69, 8.57, 10.41 ppm. TLC Rf0.39 (5% 甲醇 於二氯曱烷）。IR (漫反射）3〇55，1655，16〇3，1545，15〇9, 1484, 1091, 1084, 997, 932, 852, 797, 713, 659, 652 cm'1 ； OAMS證實離子於：ESI+ 403.3; HRMS (FAB) 403.0873 ;分 析實測值：C, 59.43; H, 4.81; N, 6.96。 製備例25. N-(4-氣芊基）-4-甲基-7-酮基-3-{[2-(三甲基矽烷 基）乙氧基]甲基}-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。 於5.7毫升2-(三曱基矽烷基）乙醇於4〇毫升無水THF之冷 (-78°C )攪拌溶液内逐滴加入14.4毫升2.5 Μ丁基鋰之己烷溶 液。溶液於-78°C揽拌10分鐘’然後加入15毫升無水DMF， 接著加入2.64克3-(溴甲基）-4-甲基-7-酮基-4,7-二氫噻吩并 [3,2-b]吡啶-6-叛酸乙酯（製備例19)。讓混合物溫熱至〇。〇， 於該溫攪拌1 0分鐘’然後淬總入5 〇毫升1N鹽酸。水性後續 處理（乙酸乙酯’稀鹽酸），及於減壓下去除溶劑，獲得混合酯 呈蠟狀黃色固體。此種物質於5.7克對氣芊基胺於12〇。(：淨加 熱1 8小時。然後反應混合物經冷卻及接受水性後續處理（氣 82882.doc -117- 200400965 仿’稀鹽酸）。粗產物使用35-40%乙酸乙酿於二氯甲炫*急速 層析，獲得2.03克標題化合物呈灰黃色固體。由乙酸乙酯-己烷再結晶獲得白色小片狀物。 物理性質如後：
Mp 135-136t：.巾 NMR (CDC13) 6 0.00, 0.96, 3.57’ 4.23, 4‘61，4.63, 7.29, 7.68, 8.56, 10.42 ppm. TLC Rf0.37 (1:1 乙酸 乙酯於氯仿）。IR (漫反射）3056, 1656, 1603，1543，1509, 1487，1249，1086, 994, 863, 852, 834, 798, 713, 653 cm—1 ; OAMS證實離子於：ESI+ 463.3; HRMS (FAB) 463.1291 ;分 析實測值：C, 56.77; H, 5.99; N, 6.00。 製備例26. 3-[(丙烯氧基）甲基]-N-(4-氯苄基）-2-曱醯基-4-甲 基-7-酮基-4,7-二氫'1¾吩并[3,2-b]!»比咬-6-叛醯胺。 於922毫克3-[(丙稀氧基）甲基]-N-(4-氯苄基）-4-甲基-7-酮 基-4,7-二氫塞吩并[3,2-b]p比咬-6-幾醯胺於30毫升無水THF 之冷（-78 C )經攪拌溶液内，於氬下透過套管加入lda之THF /谷液’該〉谷液係以寻常方式由1.3毫升二異丙基胺及2.7毫升 2.5 Μ(己燒）丁基經於20毫升THF製備。溶液於_78°C攪拌1〇 分鐘，然後加入0.89毫升無水DMF，讓混合物溫熱至〇°c。 10分鐘後進行水性後續處理（氯仿/稀鹽酸），接著於矽膠使 用1.5%甲醇於二氯甲烷急速層析，獲得62〇毫克標題化合物 ，呈黃橙色固體。由乙酸乙酯再結晶獲得黃色晶體。 物理性質如後：
Mp 144-147°C. >H NMR (CDC13) <5 4.12, 4.28, 4.61, 5.04, 5.31’ 5.92’ 7.29, 8.64, 10.17, 10.24 ppm· TLC Rf〇.39 (5% 甲 82882.doc •118« 200400965 醇於氯仿）。IR (漫反射）1677, 1647, 1595, 1569, 1549, 1545, 1518, 1490, 1442, 1426, 1343, 1206, 1070, 797, 723 cm'1 ； OAMS證實離子於：ESI+ 431.3; HRMS (EI) 430.0744 ;分析 實測值：C，58.30; H, 4.34; N，6,50。 製備例27. N-(4-氯苄基）-2-甲醯基-4-甲基-7-酮基-3-{[2-(三 甲基5夕奴基）乙氧基]甲基}-4,7-二氫盡吩并[3,2-b]p比咬-6-幾 醯胺。 於2.03克N-(4-氣苄基）-4-甲基-7-酮基-3-{[2-(三甲基矽烷 基）乙氧基]甲基} -4,7-二氫嘍吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺於50 毫升無水THF之冷（-78°C)經攪拌之混合物内透過套管加入 1^八溶液，1^入溶液如常係於25毫升無水1'1^，由2.5毫升 二異丙基胺以及5.3毫升2.5 Μ丁基鋰於己烷溶液製備。結果 所得深色著色溶液於-78°C攪拌5分鐘，然後加入1.7毫升無 水DMF，讓混合物固化。讓混合物溫熱至〇°C，此時變成流 體且使用50毫升1N鹽酸淬熄。水性後續處理（二氯曱烷/稀 鹽酸），接著於矽膠使用30-40%乙酸乙酯於二氣甲烷急速層 析，獲得1.56克標題化合物，呈黃色固體。由乙酸乙酯再結 晶獲得灰黃色晶體。 物理性質如後：
Mp 174-176〇C. 'H NMR (CDC13) (5 0.02, 0.99, 3.66, 4.29, 4.61，5.01，7.30，8.66，10.19，10.29 ppm. TLC Rf0.39 (1:1 乙 酸乙醋於二氯曱燒）。1尺（漫反射）3253, 1664，1595, 1563, 1526, 1506, 1486, 1441, 1348, 1249, 1218, 1191, 861, 835, 803 cm.1 ; HRMS (FAB) 491.1231 ;分析實測值：c, 56.15; H， 82882.doc -119- 200400965 5.55; N, 5.68 ° 製備例28. 3-[(丙晞氧基）甲基卜N_(4_氯苄基）_2_(羥基甲基） -4-甲基-7-酮基-4,7-二氫,塞吩并[3,2_b]吡啶_6_羧醯胺。 於310¾克3-[(丙埽氧基）甲基]_N_(4_氯苄基）_2_甲醯基·4_ 甲基-7-酮基-4,7-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺於8毫升 二氯f坑之冷（o°c )經攪拌之溶液内加入0 21毫升乙酸及 462毫克二乙醯氧硼氫化鈉。移開冰浴，所得溶液於室溫攪 拌2.5小時。水性後續處理（二氯甲烷/水性碳酸氫鈉），接著 於矽膠使用3%甲醇於二氯甲烷急速層析，獲得286毫克標題 化合物，呈灰黃色固體。由乙腈再結晶獲得灰黃褐色針晶。 物理性質如後：
Mp 184-185〇C. ]H NMR (CDC13+CD30D) (5 4.01, 4.24, 4.55, 4.60, 4.85, 5.24-5.34, 5.90, 7.31, 8.42 ppm. TLC Rf0.23 (5% 甲醇於氯仿）。IR(漫反射）3234 3181 3〇58, 1659, 16〇7, 1555, 1541, 1513, 1494, 1350, 1346, 1068, 1056, 917, 794 cm·1 ; OAMS證實離子於：ESI+ 433 3; HRMS (FAB) 433 〇98i ;分析實測值：C, 58.20; H，4.94; N, 6.52。 製備例29_ N-(4-氯苄基）-2-(經基曱基）_4_甲基酮基 -3-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}·4,7•二氫噻吩并 [3,2-b]吡啶-6-幾醯胺。 於1.56克N-(4-氯苄基）_2_甲醯基-4-甲基基-3-{[2_(三 曱基矽烷基）乙氧基]甲基卜4,7-二氫噻吩并[3,2_b]吡啶_6_羧 醯胺及0.91毫升乙酸於32毫升二氯曱烷之冷（〇<t )經攪拌混 合物内加入1·7克三乙醯氧硼氫化鈉。移開冰浴，讓反應於 82882.doc -120- 200400965 A溫攪拌4小時，然後分溶於氯仿及水性碳酸氫鈉。有機相 經脫水（硫酸鈉）及於減壓下濃縮，殘餘物於矽膠使用2〇/〇甲 酉手於二氯甲烷急速層析，獲得丨·53克標題化合物，呈灰黃色 固體。由乙腈再結晶獲得白色小板晶。 物理性質如後：
Mp 193-194〇C . 'H NMR (CDC13) (5 0.00, 0.88, 3.37, 4.14, 4.27, 4.59, 4.63, 4.72, 7.37, 8.01, 10.52 ppm. TLC Rf0.31 (5% 甲醇於二氣甲烷）。1尺（漫反射）2953, 1645, 16〇1, 155〇, 1545, 1531，1526，1512，I486，1350，1249，1207, 1066，835, 802 cm 1 ; OAMS證實離子於：ESI+ 493.3; HRMS (FAB) 493.1397 ;分析實測值：C, 55.92; H, 5.94; N，5.59。 製備例30. 3-[(丙晞氧基）曱基]_N-(4-氯芊基）-2-(氯甲基）-4-甲基-7-嗣基-4,7 - 一鼠0塞吩并[3,2-b]»1比唉-6-叛酿胺。 於436毫克3-[(丙晞氧基）甲基]_N_(4_氣芊基）_2_(羥基甲 基）-4_甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺及 0.53毫升2,4,6-可力汀於5毫升無水DMF之冷（〇。〇溶液内加 入0.20毫升曱烷磺醯氯。移開冰浴，混合物於室溫攪拌18 小時’然後以水稀釋至5 〇毫升容積。所得固體經過濾，以 水徹底洗滌，及真空脫水獲得441毫克氯化物，呈黃褐色固 體。 物理性質如後： 'H NMR (CDCl3) <5 4.11, 4.25, 4.62, 4.69, 4.82, 5.32, 5.94，7.29，8.58，10.33 ppm. IR (漫反射）3053, 1653，1600, 1554，1512，1491，1437, 1343, 1221, 1134，1093，1077, 1015, 82882.doc -121 - 200400965 796, 689 cm·1; HRMS (FAB) 451.0649;分析實測值：c，6l 2i H, 5.54; N, 9.92。 5 製備例31· N-(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-4-甲基_7_酮基_3_{[2、（二 甲基矽烷基）乙氧基]甲基} -4,7-二氫嘍吩并[3,2_b]吡啶 醯胺。 於426 *克N-(4-氯苄基）-2-(羥基甲基）_4_甲基酮式 -3-{[2-(三甲基碎烷基）乙氧基]甲基M，7_二氫嘧吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺及0.46毫升2,4,6-可力汀於4毫升無水 DMF足冷（0 ς )溶液内加入〇.17毫升曱烷磺醯氯。移開冰浴鲁 ，混合物於室溫攪拌18小時，然後以水稀釋至25毫升容積 。所得固體經過濾，以水徹底洗滌，及真空脫水獲得429毫 克標題化合物，呈褐色固體。 物理性質如後： 'HNMR (CDC13) 5 〇.〇2, 0.99, 3.64, 4.25, 4.62, 4.65,4.83, 7·29’ 8.58, 10.34 ppm· TLC Rf0.38 (3〇%乙酸乙酷於二氯甲 烷）。 實施例8 1 · 3-[(丙埽氧基）甲基]_N_(4_氣爷基）_2_ {[[(2r)-2_ · 經基-2-峨淀-2-基乙基](甲基）胺基]甲基M_甲基_7_g同基 -4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。
標題化合物係遵照實施例72之製備程序製備。於珍膠使 用3%甲醇於二氯甲燒急速層祈，接著由乙酸乙酿_己燒再結 82882.doc -122, 200400965 晶，獲得灰黃褐色晶體。 物理性質如後：
Mp 125-127〇C. !H NMR (CDC13) <5 2.46, 2.75, 2.91, 3.84, 4.00, 4.06, 4.15, 4.21, 4.60, 4.61, 4.89, 5.25-5.35, 5.92, 7.19, 7.29, 7.49, 7.69, 8.51，8.52, 10.45 ppm. TLC Rf0.28 (5% 甲醇 於二氣曱烷）。IR (漫反射）3055, 1646，1595, 1569, 1542, 1523, 1489, 1455, 1432, 1405, 1354, 1342, 1215, 1076, 801 cm'1 ; OAMS證實離予於：esi十 567.4; HRMS (FAB) 567.1853 ;分析實測值：C，61.21; H，5.54; N，9.92。 實施例82. N-(4-氯芊基）-2-{[(2-禮基-2-峨畊-2-基乙基） (曱基）胺基]甲基}-4-曱基-7-酮基-3-{[2-(三曱基矽烷基）乙 氧基]甲基}-4,7-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。
標題化合物係遵照實施例72之製備程序製備。於矽膠使 用3%甲醇於二氯甲烷急速層析，接著由乙酸乙酯-己烷再結 晶，獲得閃爍白色晶體。 物理性質如後：
Mp 154.0-155.5°C . *H NMR (CDC13) 5 0.02, 0.99, 2.50, 2.78, 2.92, 3.60, 3.85, 4.0, 4.03, 4.23, 4.56, 4.62, 4.93, 7.30, 8.48, 8.51，8.52, 8.81, 10.44 ppm. TLC Rf0.30 (5% 甲醇於二 氯甲烷）。IR (漫反射）2950, 1645, 1598, 15 19，1491，1474, 1347，1249，1220，1091，1071，1014，861, 836，801 cm.1 ; 82882.doc -123- 200400965 〇AMS證實離子於：ESI+ 628.3 ; HRMS (FAB) 628.2189 ;分 析實測值：C, 57.18; Η, 6.17; N, 11.12。 製備例32· N-(4-氯苄基）-2-{[[2-(5-氰基嘍吩基）-2-羥基 乙基）（甲基）胺基]甲基}-4-甲基-7-嗣基-3-{[2-(三甲基石夕燒 基）乙氧基]甲基}-4,7-二氫p塞吩并[3,2-b]p比唉-6-幾酿胺。 標題化合物係遵照實施例72之製備程序製備。於秒膠使 用2%甲醇於二氯甲燒急速層析’接著由乙酸乙酯-己燒再結 晶，獲得粒狀黃色晶體。 物理性質如後：
Mp 152.5-154.5°C . 'H NMR (CDC13) <5 〇.〇2, 0.99, 2.47, 2.75, 3.59, 3.84, 3.96, 4.21, 4.28, 4.51, 4.61, 5.01, 6.93, 7.30, 7.48, 8.46, 10.42 ppm. TLC Rf 0.40 (5% 曱醇於二氯甲燒）。ir (¾ 反射）1645，1597，1549，1532，1509，1491，1354, 1343, 1245，1221，1086，957，841，799，723 cm·1 ; OAMS證實離子 於：ESI+ 657.3 ; HRMS (FAB) 657.1777 ;分析實測值：C， 56.58; H，5.78; N，8.36。 製備例33. N-(4-氣芊基）-2-{[[2-羥基-2-(3-甲氧基苯基）乙基] (甲基）胺基]甲基丨-4-甲基-7-酮基-3-{[2-(三甲基矽烷基）乙 氧基]甲基}-4,7-二氫違吩并[3,2-b]p比唉-6-複驢胺。 標題化合物係遵照實施例72之製備程序製備。於矽膠使 用2%甲醇於二氯甲烷急速層析，接著由乙酸乙酯·己烷再結 晶’獲得白色針晶。 物理性質如後：
Mp 149.5-151.5°C . NMR (CDC13) 5 0.03, 0.99, 2.48, 82882.doc -124- 200400965 2.64, 2.71, 3.60, 3.70, 3,80, 3.83, 3.99, 4.24, 4.56, 4.63, 4.77, 6.81，6.92, 7.30, 8.52，10.47 ppm. TLC Rf 0.46 (5% 甲醇於二 氯甲烷）。IR (漫反射）2950，1638，1589，1532, 1507，1489, 1456, 1352, 1280, 1248, 1218, 1090, 1078, 837, 805 cm'1 ； OAMS證實離子於·· ESI+ 656.3 ; HRMS (FAB) 656.2396 ;分 析實測值：C, 60.34; Η, 6.22; N, 6,54。 製備例34. 2-{[[2-(l-笨并呋喃-2-基）-2-羥基乙基](甲基）胺 基]甲基卜N-(4-氯苄基）-4-甲基-7-酮基-3-{[2-(三甲基矽烷 基）乙氧基]甲基}-4,7-二氫嘍吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。 標題化合物係遵照實施例72之製備程序製備。於矽膠使 用0-2%甲醇於1:1乙酸乙酯-二氯甲烷接著由乙酸乙酯再結 晶獲得白色晶體》 物理性質如後：
Mp 157-159〇C. !H NMR (CDC13) 5 0.02, 0.99, 2.48, 2.92, 3.05, 3.58, 3,85, 3.89, 3.97, 4.18, 4.49, 4.53, 4.63, 4.95, 6.69, 7.18-7.35, 7.42, 7.52, 8.48, 10.47 ppm. TLC Rf0.32 (1:1 乙酸 乙酯於二氣甲烷^IR (漫反射）1643, 1596, 1536, 1524, 15〇9, 1483, 1353, 1249, 1215, 1038, 858, 838, 801, 756, 745 cm'1 ； OAMS證實離子於：ESI+ 666.3 ; HRMS (FAB) 666.2218 ;分 析實測值：C, 61.15; Η, 6.21; N, 6.26。 製備例35. Ν-(4-氯芊基）-2-{[[(2R)-2-(2-呋喃基）-2-羥基乙 基](甲基）胺基]甲基卜4-甲基-7-酮基-3-{[2-(三甲基矽烷基） 乙氧基]甲基}-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-叛醯胺。 標題化合物係遵照實施例72之製備程序製備。於矽膠使 82882.doc -125 - 200400965 用0-2%甲醇於1:1乙酸乙酯-二氯曱烷接著由乙酸乙酯己烷 再結晶獲得白色晶體。 物理性質如後：
Mp 110-113°C. *H NMR (CDC13) 5 0.02, 0.99, 2.43, 2.74, 2.99, 3.59, 3.82, 3.97, 4.22, 4.56, 4.62, 4.81, 6.29, 6.32, 7.30, 7.36, 8.51，10.45 ppm. TLC Rf 0.25 (1:1 乙酸乙酯於二氯甲烷） 。IR (漫反射）2948，1644，1596，1541，1521, 1491，1342, 1249, 1216, 1086, 1071，1015, 860, 838, 800 cnT1 ; OAMS證 實離子於：ESI+ 616.3 ; HRMS (FAB) 616.2065 ;分析實測 值：C, 58.20; Η, 6.29; N，6.74。 製備例36. Ν-(4-氣芊基）-2-{[(2-羥基-2-喹啉-2-基乙基）（甲 基）胺基]甲基}-4-甲基-7-酮基-3-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基] 甲基}-4,7-二氫遠吩并[3,2-b]p比淀-6-叛趨胺。 標題化合物係遵照實施例72之製備程序製備。於矽膠使 用2%曱醇於二氯甲烷急速層析，接著由乙酸乙酯-己烷再結 晶*獲得白色針晶。 物理性質如後：
Mp 163-166〇C. *H NMR (CDC13) (5 0.02, 0.96, 2.52, 2.88, 3.02, 3.57, 3.93, 4.03, 4.18, 4.51, 4.55, 4.63, 4.69, 5.07, 7.30, 7.53, 7.58, 7.71, 7.82, 8.04, 8.15, 8.51, 10.49 ppm. TLC Rf 0,3 9 (5% 甲醇於二氯甲烷）。iR (漫反射）i652，i6〇〇，i549, 1545, 1530, 1527, 1507, 1247, 1215, 1093, 1086, 858, 837, 824, 799 cm·1 ; OAMS證實離子於：Esi+ 677.3 ; HRMS (FAB) 677.23 54 ;分析實測值：c, 61.89; H, 6.21; N, 8.12。 82882.doc -126- 貫施例83.仏(4-氯芊基）-3-(羥基甲基）-2-{[[(211)-2-羥基 比咬-2-基乙基](f基）胺基]甲基卜4_甲基_7_酮基_4,7_二 氫吩并[3,2_b]吡啶-6-羧醯胺。
200400965 !〇4毫克3-[(丙晞氧基）甲基]-N-(4-氯苄基）-2-{[[(2R)-2-羥 基-2-吡啶·2_基乙基](曱基）胺基]曱基}·4_曱基_7_酮基_4,7_ —氫噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺及75毫克5%鈀/碳於5毫升 甲醇之混合物於密封管内經攪拌及於1 〇〇°C加熱3日，然後 冷卻’經西萊特（Celite)過濾。濾液於減壓下濃縮，殘餘物 於石夕膠使用5%甲醇於二氣甲烷急速層析，獲得28毫克標題 化合物呈灰黃色玻璃狀物。由乙酸乙酯-己烷再結晶獲得i 8 毫克白色固體。 物理性質如後： !H NMR (COCh) 6 2.52, 2.59, 2.65, 3.74, 4.01, 4.32, 4.60, 4.77, 4.84, 4.92, 7.21, 7.28, 7.69, 8.46, 8.55, 10.42 ppm. TLC Rf 0.33 (10%甲醇於二氯甲烷）。IR (漫反射）3176, 3053, 3030，1649，1599，1550，1517，1488，1435，1322，1216, 999, 798, 765, 747 cm—1 ; OAMS證實離子於：ESI+ 527.4 ; HRMS (FAB) 527.1536 ;分析實測值：C, 58.52; H, 5.35; N，10.61。 實施例84. N-(4-氯芊基）-3-(羥基甲基）-2-{[(2-羥基-2-吡 畊-2-基乙基）（甲基）胺基]甲基}-4-甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧 吩并[3,2-b]p比淀-6-叛醯胺。 82882.doc -127-
200400965 144毫克N-(4-氯苄基）-2-{[(2-禮基-2-吡畊_2-基乙基）（甲 基）胺基]甲基卜4-甲基-7-酮基-3-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基] 甲基}-4,7-二氫，塞吩并[3,2_b]吡啶_6_羧醯胺於3毫升75%三 氟乙酸於二氯甲烷之溶液於室溫攪拌3小時，然後以氯仿稀 釋’添加至經攪拌之水性碳酸氫鈉。水相藉加入氫氧化鈉調 整至pH 10-11，然後以6份氯仿萃取。合併有機相經脫水（硫 fe納）及於減壓下濃縮。殘餘物於石夕膠（化合物預先使用氯仿 -甲醇載荷於矽膠上）使用5-8%甲醇於二氯甲烷急速層析， 獲得Π 4毫克標題化合物呈白色固體。與沸騰乙腈濕磨獲得 白色固體。 物理性質如後：
Mp 211-213〇C. *H NMR (CDC13) (5 1.75, 2.48, 2.70, 3.70, 3.98, 4.29, 4.59, 4.75, 4.86, 4.92, 7.28, 8.46, 8.51, 8.68, 10.38 ppm. TLC Rf〇.34 (10%甲醇於二氣甲烷）。ir (漫反射）3270, 1654, 1600, 1551，1520, 1503, 1489, 1406，1353，1211，1083, 1016, 1002, 801，612 cm’1; OAMS證實離子於：ESI+ 528.2; HRMS (FAB) 528.1479 ;分析實測值：C，55.75; Η, 4.92; N, 12.93。 實施例85. N-(4-氣苄基）-2-{[[2-(5-氰基嘧吩-2-基）-2-羥 基乙基）（甲基）胺基]甲基}-3-(羥基甲基）-4-甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。 82882.doc -128- 200400965
no毫克N-(4-氯苄基）_2-{[[2_(5_氰基，塞吩_2_基）_2_羥基 乙基）（甲基）胺基]甲基}-4-甲基-7-酮基-3-{[2-(三甲基矽烷 基）乙氧基]曱基卜4,7-二氫喳吩并[3,2_b]吡啶_6•羧醯胺於3 愛升75。/〇三氟乙酸於二氯甲烷之溶液於室溫攪拌4小時，然 後以氯仿稀釋，添加至經攪拌之水性碳酸氫鈉。水相以4份 二氯甲烷萃取，合併有機相經脫水（硫酸鈉），於減壓下濃縮 。殘餘物於矽膠使用5%甲醇於二氯甲烷急速層析，獲得146 t克標題化合物呈白色固體。由乙腈再結晶獲得白色針晶。 物理性質如後：
Mp 188-190〇C. NMR (CDC13) <5 2.35, 2.59, 2.71, 3.63, 3.82, 4.25, 4.56, 4.6, 4.71, 4.77, 4.99, 6.91, 7.29, 7.45, 8.40, 10.3 5 ppm. TLC Rf0.39 (10%甲醇於二氯甲烷）。IR (漫反射） 2972, 2958, 2934, 2901, 1681, 1497, 1451, 1415, 1397, 1330, 1242，1135，1102，1033, 765 cm·1 ; OAMS證實離子於：ESI+ 557.2 ; HRMS (FAB) 557.1098 ;分析實測值：C，56.02; H, 4.52; N, 9.98 。 實施例86. N-(4-氯苄基）-2-{[[2-羥基-2-(3-甲氧基苯基）乙 基](曱基）胺基]曱基}-3-(羥基曱基）-4-甲基-7-酮基4,7-二氫 p塞吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。
82882.doc -129- 200400965 U7毫克N-(4-氯节基）.2_{[[2遍基_2_(3_甲氧基苯基）乙基] (甲基）胺基]甲基M-甲基—7-酮基-3暑（三甲基㈣基）乙 氧基]甲基}-4,7-一氫違吩并[3,2_化比症_6_幾酿胺於3毫升 75。/。三氣乙酸於二氯甲燒之溶液於室溫攪拌*小時，然後以 氣仿稀釋’添加至經攪拌之水性碳酸氮納。水相則份二氯 曱烷萃取，合併有機相經脫水（硫酸鈉），於減壓下濃縮。殘 餘物於矽膠使用3-6%甲醇於二氣f烷急速層析，獲得丨4〇毫
克標題化合物呈白色固體。由乙腈再結晶獲得白色晶體。 物理性質如後：
Mp 165-168〇C. *H NMR (CDC13) (5 2.39, 3.41, 2.67, 3.61, 3.75, 3.88, 4.20, 4.57, 4.70, 4.76, 4.82, 6.78, 6.83, 7.21, 7.28, 8.45, 10.39 ppm. TLC Rf 0.40 (10%甲醇於二氯甲烷）。IR (漫 反射）3082, 3043, 3012, 2980, 2950, 2917, 2887, 2840, 2666, 2560, 1685, 1316, 1265, 923, 747 cm—1 ; OAMS證實離子於： ESI+ 55 6.3 ; HRMS (FAB) 556.1674 ;分析實測值：C, 60.37; H， 5.53; N， 7.54 。 實施例87. 2-{[[2-(1-苯并呋喃-2-基）-2-羥基乙基](甲基） 胺基]甲基}-N-(4-氯苄基）-3-(羥基甲基）-4-甲基-7-酮基-4,7-二氫p塞吩并[3,2-b]!1比淀-6-叛驢胺。
OH 154毫克2-{[[2-(1-苯并呋喃-2-基）-2-羥基乙基](甲基）胺 基]甲基卜N-(4-氯芊基）-4-甲基-7-酮基-3-{[2-(三甲基矽烷 828S2.doc -130- 基）乙氧基]曱基}-4,7-一氫吩并[3,2-b] p比唆-6-幾酿胺於3 毫升75%三氟乙酸於二氯甲烷之溶液於室溫攪拌4小時，然 後以氯仿稀釋’添加至經攪拌之水性碳酸氫鈉。水相以4份 二氯甲烷萃取’合併有機相經脫水（硫酸鈉），於減壓下濃縮 。殘餘物於矽膠使用4%甲醇於二氯甲烷急速層析，獲得ι〇3 毫克標題化合物呈白色固體。由乙腈再結晶獲得白色針晶。 物理性質如後： 4.79, 4.94, 6.59, 7.17, 7.22, 7.27, 7.35, 7.47, 8.38，10.38 ppm· TLC Rf 0,18 (5% 甲醇於二氯甲烷）。IR (漫反射）3336, 1651，1598, 1545, 1521，1508, 1453, 1360, 1252, 1210, 1088, 1052, 1015, 799, 746 cm·1 ; OAMS證實離子於：ESI+ 566.2 ;HRMS (FAB) 566.1510 ;分析實測值：C，61.53; H, 4.96; N, 7.42。 實施例88. N-(4-氯芊基）-2-{[[(2R)-2-(2-呋喃）-2-羥基乙 基](甲基）胺基]甲基}-3-(羥基甲基）-4-甲基-7-酮基-4,7-二氫 0塞吩并[3,2-b]!1比峻-6-幾醯胺。
121毫克N-(4-氯芊基）-2-{[[(2R)-2-(2-呋喃基）-2-羥基乙 基](曱基）胺基]甲基}-4-曱基-7-酮基-3-{[2-(三甲基矽烷基） 乙氧基]曱基}-4,7-二氫嘍吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺於3毫 升75%三氟乙酸於二氯曱烷之溶液於室溫攪拌4小時，然後 以氯仿稀釋，添加至經攪拌之水性碳酸氫鈉。水相以4份二 82882.doc -131 - 200400965 氣曱fe萃取’合併有機相經脫水（硫酸納），於減壓下濃縮。 殘餘物於矽膠使用3%甲醇於二氯甲烷急速層析，獲得19毫 克標題化合物呈白色固體。由乙酸乙酯-己烷再結晶獲得粒 狀褐色晶體。 物理性質如後： 'H NMR (CDC13) ά 2.40, 2.60, 2.95, 3.67, 3.95, 4.26, 4.61 4.74, 4.86, 4.86, 6.25, 6.31, 7.29, 7.34, 8.51, 10.41 ppm. TLC 〇. 1 5 (5%甲醇於二氯甲燒）。OAMS證實離子於：ESI+ 5 16.2。 實施例89. N-(4-氯苄基）-3-(羥基甲基）-2-{[(2-羥基-2-4 琳-2-基乙基）（甲基）胺基]曱基}-4-曱基-7-嗣基-4,7·二氫邊 吩并[3,2-b]p比淀-6-羧醯胺。
174毫克N-(4-氣苄基）-2-{[(2-羥基-2-4啉-2-基乙基甲 基）胺基]甲基}-4-甲基-7-酮基-3-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基] 甲基}-4,7-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺於3毫升75%三 氟乙酸於二氯甲烷之溶液於室溫攪拌2.5小時，然後以氯仿 稀釋，添加至經授拌之水性碳酸氫鈉。水相以4份二氣甲火定 萃取，合併有機相經脫水（硫酸鈉），於減壓下濃縮。殘餘物於 矽膠使用3%甲醇於二氯甲烷急速層析，獲得146毫克標題化 合物呈白色固體。由乙酸乙酷-己燒再結晶獲得白色固體。 物理性質如後：
Mp 196-198〇C. 'H NMR (CDC13) δ 2.52, 2.64, 2.74, 3.69 82882.doc -132· 200400965 4.00, 4.25, 4.58, 4.72, 4.89, 4.98, 5.31, 7.26, 7.34, 7.52, 7.69, 7.78, 7.97, 8.11，8.47, 10.40 ppm. TLC Rf0.21 (5% 甲醇於二 氣曱烷）。IR (漫反射）3226, 3194, 3050，1655，1600, 1551, 1510, 1486, 1336, 1220, 1098, 1002, 829, 794, 747 cm'1 ； OAMS證實離子於：ESI+ 577.3 ; HRMS (FAB) 577.1696 ;分 析實測值：C，62.29; H，5.12; N，9.67。 製備例37. 3-(疊氮基甲基）-4-甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧酸乙酯。 1.14克3-(溴曱基）-4-甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b] 吡啶-6-羧酸乙酯（製備例19)及337毫克疊氮化鈉於6毫升 DMF之混合物於室溫攪拌3小時，然後緩慢以水稀釋成50毫 升容積。所得固體經過濾，以水徹底洗滌，及真空脫水獲 得7 5 9耄克標題化合物，呈乳白色固體。樣本由乙腈再結晶 獲得黃褐色針晶。 物理性質如後：
Mp 218〇C (d). 'H NMR (CDC13 + CD30D) δ 1.40, 4.19, 4.33, 4.62, 7,79, 8.3 6 ppm. TLC Rf 0.22 (5%甲醇於二氯甲烷）。IR (漫反射）2113，1717, 1608，1579, 1496，1450, 1426, 1306 1242, 1215, 1165, 1126, 1089, 1046, 800 cm.1 ; 〇AMS證實離 子於：ESI+ 292.5 ; HRMS (FAB) 293.0703 ;分析實測值： C，49.43; Η, 4_01; N，17.56。 製備例38，3-(疊氮基甲基）-N-(4-氣苄基）-4-曱基_7_酮基 -4,7-—虱p塞吩并[3,2-1)]峨淀-6-叛醯胺。 610毫克3-(疊氮基甲基）_4-甲基-7-酮基-4,7-二氫,塞吩并 -133 - 82882.doc 200400965 [3,2-b]口比咬-6-叛酸乙酿及i .89克對氣节基胺之混合物於⑽。c
色晶體。 物理性質如後：
Mp 184.5-187.5〇C (d). *H NMR (CDC13) (5 4.14, 4.52, 4.61, 7.29, 7.71，8.54, 10.33 ppm. TLC Rf 0.43 (5〇/0甲醇於二氯甲燒) 。IR(硬反射）2100, 1666, 1601，1550, 1534, 1516, 1508, 1421， 1411，1262, 1262, 1230, 1213 1091，807, 685 cm·1 ; 0AMS證 實離子於：ESI+ 388.2 ; HRMS (FAB) 388.0653 ;分析實測 值：C，52.95; H, 3.46; N, 17.33。 製備例39. 3-(疊氮基甲基）_N-(4-氯芊基）-2-甲醯基-4-甲基 -7-酮基-4,7-二氫嘍吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。 於2.54克3-(登氮基曱基）_]^-(4-氯芊基）-4-甲基_7-酮基 -4,7-一風11塞吩并[3,2-b]!1比症-6-叛酿胺於1〇〇毫升無水thf之 冷（-78°C)經攪拌溶液内，於氬下透過套管加入lda之THF 溶液’該溶液係以尋常方式由3 7毫升二異丙基胺及8 〇毫升 2.5 Μ(己烷）丁基鋰於5〇毫升THF製備。溶液於_78。〇攪拌9〇 分鐘’然後加入2.5毫升無水DMF，讓混合物溫熱至οχ：。水 性後續處理（氯仿/稀鹽酸），接著於矽膠使用2%甲醇於二氯 甲垸急速層析’獲得1.61克標題化合物呈琥珀色發泡體。 物理性質如後： 82882.doc 200400965 H NMR (CDC13) (5 4.23, 4.61, 5.ΟΟ, 7.30, 8.63, 10.10, 10.15 ppm. TLC Rf0.30 (5%甲醇於氯仿）。〇AMS證實離子於 :ESI+ 416.2。 製備例40. 3-(疊氮基甲基）-N_(4_氯苄基）_2_(羥基甲基）_4_甲 基-7-酮基-4,7-二氫噻吩并[3,2-b>]吡啶_6_羧醯胺。 於230當克3-(璺氮基甲基）_N_(4-氯苄基）_2_甲醯基·4-曱 基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并p，2-b]吡啶羧醯胺於ό毫升二 氟甲之冷（0 C )經攪拌之溶液内加入〇. 16毫升乙酸及296 耄克二乙酿氧硼氫化鈉。移開冰浴，所得溶液於室溫攪拌2 小時。水性後續處理（二氯甲烷/水性碳酸氫鈉），接著於矽 膠使用3%甲醇於二氯甲烷急速層析，獲得15〇毫克標題化合 物’呈白色固體。由乙腈再結晶獲得灰白色晶體。 物理性質如後：
Mp 215〇C (d). lE NMR (CDCI3 + CD3OD) (5 4.22, 4.58, 4.61, 5.32, 7.31，8.51 ppm. TLC Rf 0.26 (5%甲醇於二氯甲烷）。ir (漫反射）3266, 2107, 2090，1650，1598，1544, 1527，1502, 1451，1343, 1337, 1215, 1076，801，791 cm·1 ; OAMS證實離 子於：ESI+ 418.3; HRMS (FAB) 418.0745 ;分析實測值：c， 51.69; H， 3.74; N, 16.74 ° 製備例4 1 · 3-(疊氮基甲基）-N-(4-氯爷基）-2-(氯甲基）-4_甲基 -7-酮基-4,7 -二氫塞吩并[3,2-b]?比淀-6-叛S&胺。 於810毫克3-(疊氮基甲基）-N-(4-氯芊基）-2-甲醯基-4-甲 基-7-酮基-4,7-二氫p塞吩并[3，2-b]^^- 6-幾驢胺11毫升無水 DMF之冷（〇°C )溶液内加入1.05毫升2,4,6-可力汀及〇·39毫升 82882.doc - 135- 200400965 甲烷磺醯氯。移開冰浴，混合物於室溫攪拌18小時。然後 緩慢加水至100毫升容積。所得固體經過濾，以水徹底洗條 ’及真空脫水獲得807毫克氯化物，呈褐色固體。 物理性質如後： *H NMR (CDC13)(? 4.22, 4.62, 4.67, 4.83, 7.29, 8.59, 1〇.25 ppm. TLC Rf 0.42 (5%甲醇於二氣甲烷）。〇AMS證實離予於 :ESI+ 436.3 0 實施例90. 3-(疊氮基甲基）-N-(4-氯芊基）-2-{[[(2R)-2-幾 基-2-峨啶-2-基乙基](曱基）胺基]曱基}-4-甲基_7_酮基_4,7_ 二氫p塞吩并[3,比咬-6-叛醯胺。
標題化合物係遵照實施例72之製備程序製備。於矽膠使 用3%曱醇於二氯甲烷急速層析，接著由乙酸乙酯-己烷再結 晶獲得白色晶體。 物理性質如後： 'H NMR (CDC13)(5 2.43, 2.82, 2.96, 3.92, 4.03, 4.16, 4.2, 4.53, 4.59, 4.61, 4.97, 7.22, 7.30, 7.46, 7.71, 8.50, 8.54, 10.39 ppm. TLC Rf0.23 (5%甲醇於二氯甲烷）。ir (漫反射）2111, 2092, 1640, 1594, 1532, 1506, 1471, 1337, 1247, 1221, 860, 804, 761，745, 727 cm] ; OAMS證實離子於：ESi+ 552.4 ; HRMS (FAB) 552.1592 ;分析實測值：C, 56.35; H, 4.89; N, 17.45。 82882.doc -136- 200400965 實施例91. '3-(胺基甲基）-N-(4-氯芊基）-2-{[[(2R)-2-羥基 -2-说咬-2-基乙基](甲基）胺基]甲基卜4_〒基_7_酮基_4,7_二 氫4吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。
克3-(疊氮基甲基）_N-(4-氯苄基）-2-{[[(2R)-2-羥基 -2-吡啶-2-基乙基](子基）胺基]甲基卜4-甲基_7_酮基_4,7_二 氫嘧吩并[3，2-b]吡啶-6-羧醯胺及58毫克三苯基膦於2毫升 含5滴水之THF之溶液攪拌隔夜，然以氯仿/甲醇共沸蒸餾於 減壓下濃縮β於矽膠使用4-10%甲醇系氨於二氯甲烷急速層 析，獲得83.1毫克胺，呈白色固體。由乙腈再結晶獲得白色 固體。 物理性質如後：
Mp 144-148〇C. 'H NMR (CDC13) (5 2.42, 2.4, 2.76, 2.88, 3.81, 3.97, 4.04, 4.37, 4.61, 4.91, 7.20, 7.29, 7.45, 7.69, 8.50, 8.52, 10.47 ppm. TLC Rf 0.23 (6%甲醇系氨於二氯甲烷）。IR (漫反射）3052, 1648，1600，1568，1544，1525, 1491，1433 1351，1339, 1324, 1216, 799, 760, 753 cm·1 ; OAMS證實離子 於：ESI+ 526.3 ; HRMS (FAB) 526.1678 ;分析實測值：c 59.10; Η, 5.41; N， 12.94 。 實施例92. N-(4-氣芊基）-2-{[[(2R)-2-經基-2-<»比淀-2-基乙 基](曱基）胺基]曱基}-4-甲基-3-{[(甲基磺醯基）胺基]甲基} -7-酮基-4,7 -二氫ρ塞吩并[3,2-b]p比淀-6-幾醯胺。 82882.doc 137-
200400965 於96¾克3-(胺基甲基）_]^_(4_氯苄基）_2_{[[(2R)_2_羥基-2_ 吡啶-2-基乙基](甲基）胺基]甲基卜4_甲基_7_酮基_4,7_二氫 噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧醯胺及4〇微升二異丙基乙基胺於2 t升二氯甲燒之冷（0°C )經攪拌溶液内加入15微升甲烷磺醯 氣。溶液於〇°C攪拌20分鐘，然後以稀鹽酸之水性碳酸氫鈉 淬熄至pH 7.0。混合物以氯仿萃取三次，合併萃取物經脫水 (硫fe鈉）及於減壓下濃縮。殘餘物於石夕膠使用3_4%曱醇於 二氯曱烷急速層析獲114毫克標題化合物，呈白色發泡體。 由乙酸乙酯再結晶獲得白色晶體。 物理性質如後：
Mp 171-177°C (顏色變深）· 4 NMR (CDC13) <5 2.41，2.55, 2.61， 3,13， 3.53, 4.07， 4.19， 4.38， 4.45， 4.57， 4.94， 5.4, 7 2 7.66, 8.47, 8.67, 10.32 ppm. TLC Rf 0.21 (5% 甲醇系氨於二氯 甲烷）°IR(漫反射）1651，1599, 1549, 1510, 1488, 1434, 1417, 1346, 1322, 1213, 1146, 1011，823, 798, 774 cm·1 ; OAMS證 實離子於：ESI+ 604.3 ; HRMS (FAB) 604.1472 ;分析實測 值：C, 53.60; H， 5.06; N, 11.47 。 製備例42. 3-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基]苯甲醛。 3.66克3-羥基苯甲醛，4.6克粉狀碳酸鉀及5.5克1_溴_2_(2_ 甲氧基乙氧基）乙烷於40毫升丙酮之混合物經檀拌及於氣 下回流1 8小時，然後冷卻及過滅。遽液於減恩下濃縮，殘 82882.doc -138- 200400965 餘物分溶於二氯甲烷及1N氫氧化鈉。水相又以兩份二氯甲 烷萃取，合併有機萃取物經脫水（硫酸鈉）及於減壓下濃縮。 殘餘物於矽膠使用20%乙酸乙酷於二氯甲烷急速層析，獲得 1.3 2克標題化合物，呈灰黃色油。 物理性質如後： *H NMR (CDCI3) (5 3.40, 3.59, 3.73, 3.89, 4.21, 7.21 7.4-7.5, 9.97 ppm. TLC Rf 0.3 8 (25% 乙酸乙酯於二氯甲烷）。 OAMS證實離子於：ESI+ 225.0。 製備例43. 2-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基]苯基}環氧乙 燒。 1.32克3-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基]苯甲醛以及ι5毫克 溴化四正丁基銨於15毫升二氯甲烷之經攪拌之溶液内加入 2.4克甲基硫酸三甲基磺鑕於4毫升水之溶液，接著加入⑺ 毫升50%氫氧化鈉。混合物經攪拌及回流4小時，然後冷卻 ，以醚及鹽酸稀釋及過濾。有機相以鹽水洗滌，脫水（硫酸 鎂）及於減壓下濃縮’獲得1.78克標題化合物，呈灰黃色油。 物理性質如後： 'H NMR (CDC13)(5 2.77, 3.13, 3.40, 3.58, 3.72, 3.83, 3.86 4.14, 6.86，7.25 ppm。OAMS證實離子於：ESI+ 239 2。 製備例44. 1-{3-[2-(2-曱氧基乙氧基）乙氧基]笨基}_2_(甲基 胺基）乙醇。{36824-SRT-3} 1，78克2-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙氡基]笨基}環氧乙烷 於30毫升2.0 Μ曱基胺於曱醇之溶液於室溫攪拌隔夜，然後 於減壓下濃縮。殘餘物於矽膠使用5-7%甲醇系氨於二羞田 82882.doc -139- 燒急速層析獲得809毫克標題化合物，呈無色油。 物理性質如後： H NMR (CDC13)6 2.3, 2.47, 2.71，2.82，3.39, 3.58, 3.73, 3-86, 4.15, 4.70, 6.82, 6.95, 7.24 ppm。TLC Rf0.27 (8% 甲醇 系氨於二氯甲烷）。〇AMS證實離予於：ESI+ 239.2.270.3。 實施例93_ N-(4-氯苄基）-2-{[[2-(2,6-二曱氧基苯基-2-羥 基-乙基](甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基_4,7-二氫噻 吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。
N-(4-氯芊基）-2-(氣曱基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘍 吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺（50毫克，0.13毫莫耳），1-(2,6-二 甲氧苯基）-2-(曱基胺基）乙醇（PNU-149291，國際藥力學檔 案。1965, 154, 26-39)(42毫克，0.20毫莫耳）及二異丙基乙基 胺（34微升’ 〇.2〇毫莫耳）於無水DMF (2.7毫升）之混合物加熱 至60 C變成溶液。反應於該溫搅拌7小時。冷卻至室溫後， 溶液以水稀釋（7毫升）。所得乳狀懸浮液激烈攪拌3〇分鐘， 然後於室溫放置隔夜。混合物經過濾，收集得之固體以水 洗條及真空脫水’留下白色固體。由乙腈（1〇毫升，以溫熱 溶解然後冷卻至〇°C隔夜）再結晶獲得標題化合物（39毫克） ，呈白固體。 物理特性如後： 82882.doc -140- 200400965 lB NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 10.43 (1 H), 8.57 (1 H), 7.38 (4 H), 7.17 (1 H), 6.59 (2 H), 5.26 (1 H), 4.53 (2 H), 4.28 (1 H), 4.19 (3 H),3.82 (1 H), 3.68 (7 H), 2.86 (2 H), 2.41 (3 H), 2.28 (3 H);分析實測值：C, 60.80; H, 5.70; N, 7.43; C29H32C1N305S之MS (ESI+) m/z 570 (M+H)+ ; C29H32C1N305S + H 之1^]^3(£31+)計算值 570.1829，實測值570.1840。 實施例94. 2-{[(1-苄基-2-羥基乙基）（甲基）胺基]甲基} -N-(4-氯苄基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡 咬-6-羧酿胺。
仏(4-氯芊基）-2-(氯甲基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫噻 吩并[3,2-b]4啶-6-羧醯胺（50毫克，0.13毫莫耳），2-(甲基胺 基）-3-苯基丙-1-醇（四面體2001，57, 3425)(33毫克，0.20毫莫 耳）及二異丙基乙基胺（35微升，0.20毫莫耳）於DMF (2.7毫升） 之混合物加熱至60 °C變成溶液。反應於該溫擾拌1 〇小時。 冷卻至室溫後，溶液以水稀釋（7毫升）。所得乳狀懸浮液激 烈授拌3 0分鐘，然後於室溫放置隔夜。混合物經過滤，收 集得之固體以水洗滌及真空脫水，留下白色固體。由乙腈 再結晶（5毫升，以溫熱溶解然後冷卻至〇。(3隔夜）獲得標題化 合物（52毫克），呈白固體。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.45 (1 Η), 8.55 (1 Η), 82882.doc -141 - 200400965 7.41, 7.33 (4 Η), 7.28, 7.16 (5 Η), 4.52 (3 Η), 4.19 (3 Η), 3.94 (2 Η), 3.60 (1 Η), 3.47 (1 Η), 2.95 (1 Η), 2.80, 2.68 (2 Η), 2.42 (3 Η)，2.34 (3 Η);分析實測值：C, 63.61; Η, 5.76; Ν, 7.95; C28H30ClN3O3S之MS (ESI+) m/z 524 (Μ+Η)+ ; C28H3〇C1N303S + Η 之HRMS(ESI+)計算值 524·1774，實測值 524.1781。 實施例95. 2-{[{2-[4-(乙醯胺基）苯基]-2-羥基乙基}(甲基） 胺基]甲基丨-N-(4-氯爷基）-3,4-二甲基-7-酮基_4,7_二氫υ塞吩 并[3,2-b]吡啶-6-叛醯胺。
N-(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-3,4-二甲基_7_酮基_4,7_二氳嘍 吩并[3,2-bp比啶-6-羧醯胺（50毫克’ 0.13毫莫耳）， 為基-2-(甲基胺基）乙基]苯基}乙醯胺（製備例56)(42毫克， 0.20毫莫耳）及二異丙基乙基胺（35微升，0.20毫莫耳）於DMF (2.7¾升）之混合物加熱至6〇°C變成溶液。反應於該溫攪拌7 小時。冷卻至室溫後，溶液以水稀釋（7毫升）。所得乳狀懸 浮液激烈攪拌30分鐘，然後於室溫放置隔夜。混合物經過 遽’收集得之固體以水洗滌及真空脫水，留下白色固體。 由乙骑/DMF/水（5毫升/2滴/丨毫升，以溫熱溶解，加水，然 後冷卻至o°c隔夜）再結晶，獲得標題化合物（58毫克），呈白 固體。 物理特性如後： iH NMR (400 MHz，DMSO-d6)(n〇.44 (1 H)，9.87 (1 H)， 82882.doc -142- 200400965 8.57 (1 Η), 7.48 (2 Η), 7.36 (4 Η), 7.22 (2 Η), 5.06 (1 Η), 4.71(1 Η), 4.53 (2 Η), 4.20 (3 Η), 3.82 (2 Η), 2.6 (2 Η), 2.46 (3 Η)，2.31 (3 Η);分析實測值：C, 60.61; Η, 5.59; Ν, 9.72; C29H3IC1N404S + Η之 HRMS (ESI+)計算值 567.1832，實測值 567.1822。 實施例96.义(4-氯苄基）-2-{[(2-羥基-2-{3-[2-(2-甲氧基 乙氧基）乙氧基]苯基}乙基）（甲基）胺基]曱基卜3,4-二甲基 -7-酮基-4,7-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。
氫噻 N-(4-氣+基）-2-(氯甲基）_3,4-二甲基-7-酮基-4,7 吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺（85毫克，0.21毫莫耳），1_{3_[2_(2_ 甲氧基乙氧基）乙氧基]苯基丨_2-(甲基胺基）乙醇（製備例 44)(85毫克，〇.32毫莫耳）及二異丙基乙基胺（56微升，〇32 毫莫耳）於DMF (4.4毫升）之混合物加熱至6〇χ：變成溶液。反 應於該溫攪拌5小時。冷卻至室溫後 溫後’溶液以冰（6克）稀釋。
(107毫克），呈白固體。 物理特性如後： 82882.doc -143 - 200400965 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 10.44 (1 H), 8.58 (1 H), 7.38 (4 H), 7.19 (1 H), 6.90 (2 H), 6.78 (1 H), 5.15 (1 H), 4.73 (1 H), 4.54 (2 H), 4.20 (3 H), 4.02 (2 H), 3.82 (2 H), 3.69 (2 H), 3.55 (2 H), 3.43 (2 H), 3.23 (3 H), 2.63 (2 H), 2.45 (3 H), 2.33 (3 H);分析實測值：C, 60.79; H，6.22; N, 6.65; C32H38C1N306S之 MS (Cl) m/z 628 (M + H)+ > 628, 404, 392, 390, 363, 362, 361, 242, 142, 140 。 實施例97. 2-{[[2-(3-(胺基苯基）-2-羥基乙基](甲基）胺基] 甲基}-N-(4-氣苄基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。
N-(4-氯芊基）-2-(氯甲基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘍 吩并[3,2-b]吡啶-6-叛醯胺（90毫克，0.23毫莫耳），1-(3-胺基 笨基）-2-(曱基胺基）乙醇（Khim.-Farm. Zh 1983，17，1093)(69 毫克，0.42毫莫耳）及二異丙基乙基胺（60微升’ 0.34毫莫耳） 於DMF (4.6毫升）之混合物加熱至60°C變成溶液。反應於該 溫攪拌5小時。冷卻至室溫後’溶液以冰（6克）稀釋。所得乳 狀懸浮液激烈攪拌3 0分鐘’然後於室溫放置隔夜。混合物 經過濾，收集得之固體以水洗滌及真空脫水’留下白色固 體。由乙腈（10毫升，以溫熱溶解’然後冷卻至〇°C隔夜）再 結晶，獲得標題化合物（79毫克）’呈白固體。 物理特性如後： 82882.doc -144- 200400965 ιΉ. NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 10.44 (1 H), 8.58 (1 H), 7.37 (4 H), 6.91 (1H), 6.54 (1 H), 6.42 (2 H), 4.96 (2 H), 4.93 (1 H), 4.61 (1 H), 4.53 (2 H), 4.21 (3 H), 3.83 (2 H), 2.5 (2 H), 2·48 (3 H)，2.34 (3 H);分析實測值：c，61.19; H, 5.59; N，
10.46; C27H29C1N403S之 MS (Cl) m/z 525(M+H)+，364, 363, 362, 361，347, 327，167，153，139，120 ; C27H29C1N403S + H 之^111]\18(£81+)計算值 525.1727，實測值525 1718。 製備例45. N-{3-[l-羥基-2-(甲基胺基）乙基]苯基}乙醯胺。 標題化合物係遵照類似對製備N- {4-[ 1 -經基-2-(甲基胺基） 乙基]苯基}乙醯胺（製備例54-56)所述程序合成，使用3_乙酿 胺基苯乙酮替代4-乙醯胺基苯乙酮。 物理特性如後： *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 9.91 (i H) 7 53 (1 H) 7.49 (1 H), 7.21 (1 H), 4.58 (1 H), 2.5 (2 H), 2.30 (3 H), 2.02 (3 H)。 實施例98. 2-{[{2-[3-(乙醯胺基）笨基]·2_羥基乙基}(曱 基）胺基]曱基}-N-(4-氯；基）-3,4-二甲基_7_酮基_4,7_二氫 噻吩并[3,2-b]吡啶-6-叛醯胺。
82882.doc -145 - 200400965 0.38¾莫耳）及二異丙基乙基胺（67微升，〇·38毫莫耳）於dmf (5耄升）之混合物加熱至60。(：變成溶液。反應於該溫攪拌6 小時。冷卻至室溫後，溶液於高度真空濃縮。油狀殘餘物 以矽膠層析板純化，獲得樣題化合物（62毫克），呈白固體。 物理特性如後： [H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 10.42 (1 Η), 9.89 (1 Η) 8.57 (1 Η), 7.48 (2 Η), 7.36 (4 Η), 7.19 (1 Η), 6.97 (1 Η), 5.15 (1 Η), 4.71 (1 Η), 4.54 (2 Η), 4.19 (3 Η), 3.81 (2 Η), 2.5 (2 Η), 2.43 (3 Η)，2.34 (3 Η)，1.99 (3 Η) ; C27H31C1N404S>^MS (CI) m/z 567 (Μ+Η)+，570, 568, 567, 361，209, 195, 181，153, 96, 61;(：291131(：1队048之皿?^(£81+)計算值567.1832，實測值 567.1 835。 實施例99.1^-(4-氣芊基）-2-{[[2-羥基-2-(3,4,5-三氟苯基） 乙基](甲基）胺基]甲基}-3,4-二曱基-7-酮基-4,7-二氫嘍吩并 [3,2-1>]11比徒-6-幾自盛胺。
N-(4-氯芊基）-2-(氯曱基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫p塞 吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺（1〇〇毫克，0.25毫莫耳），2-(甲基 胺基）-1-(3，4,5-三氣苯基）乙醇（製備例46)(77毫克，0.38毫莫 耳）及二異丙基乙基胺（67微升，0.38毫莫耳）於DMF(5毫升） 之混合物加熱至60°C變成溶液。反應於該溫攪拌6小時。冷 82882.doc -146- 200400965 卻至室溫後，溶液以水（15毫升）稀釋。所得乳狀懸浮液激烈 攪摔3 〇分鐘’然後於室溫放置隔夜。混合物經過滤，收集 得之固體以水洗滌及真空脫水，留下白色固體。由乙腈（3〇 寬升’以溫熱溶解’然後冷卻至〇 °C隔夜）再結晶，獲得標 題化合物（71毫克），呈白固體。 物理特性如後： H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 10.42 (1 Η), 8.57 (1 Η), 7.41, 7.33 (4 Η), 7.26 (2 Η), 5.54 (1 Η), 4.76 (1 Η), 4.53 (2 Η), 4.20 (3 Η), 3.80 (2 Η), 2.6 (2 Η), 2.46 (3 Η), 2.30 (3 Η) ’分析實測值：C, 57.11; Η, 4.65; Ν, 7.45; C27H25C1F3N303S 之 MS (Cl) m/z 564 (Μ+Η)+ ’ 566, 564, 363, 362, 361, 347, 206, 204，188，61 ; C27H25C1F3N303S + H之 HRMS (ESI+)計算 值 564.1335，實測值 564.1356。 製備例46. 2-(甲基胺基）-1-(3,4,5-三氟苯基）乙醇。 於曱基胺溶液（20毫升，2·0 Μ於甲醇，40毫莫耳）内於室 溫加入2-(3,4,5-三氟苯基）環氧乙垸（0.17克，0.98毫莫耳）。 反應混合物於該溫攪拌24小時。蒸發去除溶劑及過量甲基 胺，留下固體。固體溶解於二氯甲烷（5毫升）^所得澄清溶 液加入己烷（15毫升）’放置隔夜。過濾收集固體沉澱，獲得 標題化合物（0.14克），呈白固體。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.04 (2 Η), 4.82 (1 Η), 2.92 (1 Η)，2.71 (1 Η)，2·56 (3 H);分析實測值：C，52.66; η，4.92; Ν, 6.82; C9H10F3NO之 MS (Cl) m/z 206 (Μ+Η)+，207, 206, 204, 82882.doc -147- 200400965 190, 189, 188, 160, 96, 79, 61 ; C9H10F3NO+H之 HRMS (ESI+) 計算值206.0793，實測值206.0795。 製備例47. 2-(3,4,5-三氟苯基）環氧乙烷。 二氣卞& (3,2克’ 0,02吴耳）及》臭化四丁基按（16.2克’ 0.05 莫耳）於二氯甲烷（70毫升），氫氧化鈉（28克，0.7莫耳於60 毫升水），甲基硫酸三曱基磺鏆（9.4克，0.05莫耳，於30毫升 水）之混合物回流5小時。冷卻至室溫後，混合物以乙醚（70 毫升）稀釋。有機相經分離。水相以乙醚（3 X 50毫升）萃取° 有機相經合併，以水（1 50毫升）及鹽水（150毫升）洗滌，以硫 酸鈉（20克）脫水。去除乾燥劑後，乙醚溶液經濃縮獲得粗產 物黃色油。快速庫索勒（Kugelrohr)獲得無色油（1.6克）。油 進一步以矽膠管柱純化獲得標題化合物（1.1 2克），呈無色 油。 物理特性如後： *H NMR (400 MHz, CDC13) (5 6.94 (2 Η), 3.82 (1 Η), 3.16 (1 Η), 2,70 (1 Η) ; C8H5F30之 MS (ES-) m/z 173 (Μ-Η).。 實施例100. Ν-(4-氯芊基）-2-{[(2-羥基-2-嘧啶-2-基乙基） (甲基）胺基]曱基}-3,4-二曱基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并 [3,2-b]·?比咬-6-叛酸胺。
N-(4-氣芊基）-2-(氯甲基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧 82882.doc -148- 200400965 吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺（100毫克，0.25毫莫耳），2·(甲基 胺基）-1-嘧啶-2-基乙醇（製備例61)(59毫克，0 38毫莫耳）及 一異丙基乙基胺（67微升，〇·38毫莫耳）於無水DMF (5毫升） 之混合物於室溫攪拌72小時。溶液以水（7毫升）稀釋《所得 乳狀懸浮液激烈攪拌30分鐘，然後於室溫放置隔夜。混合 物經過濾’收集得之固體以水洗滌及真空脫水，留下白色 固體。由乙腈（5毫升，以溫熱溶解，然後冷卻至〇它隔夜） 再結晶，獲得標題化合物（11 〇毫克），呈白固體。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.42 (1 Η), 8.76 (2 Η), 8.56 (1 Η), 7.42, 7.33 (5 Η), 5.35 (1 Η), 4.85 (1 Η), 4.53 (2 Η), 4.19 (3 Η), 3.79 (2 Η), 3.01 (1 Η), 2.82 (1 Η), 2.42 (3 Η), 2.28 (3 Η);分析實測值：C, 58.56; Η，5.17; Ν，13.75; C25H26C1N503S之 MS (Cl) m/z 512 (Μ+Η)+，512, 361，142, 140, 136, 123, 109, 108, 107, 96 ; C25H26C1N503S + H之HRMS (ESI+)計算值512.1523 ，實測值 512.1525。 實施例101. N-(4-氯芊基）-2-{[[2-(3-呋喃基）-2-羥基乙基] (曱基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。
N-(4-氣芊基）-2-(氯甲基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧 吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺（1〇〇毫克，〇·25毫莫耳），1-(3-呋 82882.doc •149- 200400965 喃基）-2-(甲基胺基）-乙醇（製備例64)(54毫克，〇38毫莫耳） 及二異丙基乙基胺（67微升，0.38毫莫耳）於無水〇]^17(5〇毫 升）之混合物於室溫攪拌24小時。溶液以水（15毫升）稀釋。 所得乳狀懸浮液激烈攪拌30分鐘，然後於室溫放置隔夜。 混合物經過濾，收集得之固體以水洗滌及真空脫水，留下 白色固體。由乙腈（5毫升，以溫熱溶解，然後冷卻至隔 夜）再結晶’獲得標題化合物（1 〇2毫克），呈白固體。 物理特性如後： !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.44 (1 Η), 8.58 (1 Η), 7.55 (2 Η), 7.41, 7.33 (4 Η), 6.45 (1 Η), 5.02 (1 Η), 4.72 (1 Η), 4.53 (2 Η), 4.21 (3 Η), 3.84 (2 Η), 2.6 (2 Η), 2.50 (DMSO + 3 Η), 2.3 1 (3 Η);分析實測值：C, 59.36; Η, 5.25; Ν，8.32; C25H26C1N304S之 MS (Cl) m/z 500 (Μ+Η)+，503, 502，501, 500, 486, 363, 361，142, 69, 61 ; C25H26C1N304S + H之 HRMS (ESI+)計算值 500.1411，實測值 500.1409。 貫施例102. N-(4-乳卞基）-2-{[2 -經基-2-口密淀-4-基乙基） (甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并 [3,2-b>比咬-6-叛醯胺。
N-(4-氣芊基）-2-(氯甲基）_3,4_二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧 吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺（1〇〇毫克，0.25毫莫耳），2-(甲基 82882.doc -150- 胺基）-1-吡啶-4-基乙醇（Arch. Pharm. Ber. Deut. Pharm. Ges. 1972, 305, 248-53)(58毫克，0.38毫莫耳）及二異丙基乙基胺 (67微升，0.38毫莫耳）於無水DMF (5.0毫升）之混合物於室溫 攪拌48小時。溶液以水（1 5毫升）稀釋。所得乳狀懸浮液激烈 攪拌30分鐘，然後於室溫放置隔夜。混合物經過濾，收集 得之固體以水洗滌及真空脫水，留下白色固體。由乙腈（5 毫升’以溫熱溶解，然後冷卻至0°C隔夜）再結晶，獲得標 題化合物（83毫克），呈白固體。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.42 (1 Η), 8.57 (1 Η), 8.48 (2 Η), 7.40 (2 Η), 7.35 (4 Η), 5.46 (1 Η), 4.80 (1 Η), 4.53 (2 Η), 4.20 (3 Η), 3.84 (2 Η), 2.68 (2 Η), 2.44 (3 Η), 2.32 (3 H); C26H27C1N403S 之 MS (Cl) m/z 511 (Μ+Η)+，511，363, 361, 153, 135, 122, 108, 106, 96, 94 ; C26H27ClN4〇3S + Η之 HRMS (ESI+)計算值 51 1.15 70，實測值 511.1567。 實施例103. N-(4-氯苄基）-2-{[[2-羥基-2-(4-嗎啉-4-基苯 基）乙基](甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧 吩并[3,2-b] p比53定-6-幾S盘胺。
〇 N-(4-鼠卞基）-2-(氣甲基）-3,4-一甲基-7-酉同基_4,7_二氮口塞 吩并[3,2-b]<啶-6-羧醯胺（100毫克，0.25毫莫耳），2-(甲基 82882.doc -151 - 200400965 胺基）-1-(4-嗎啉-4-基苯基）乙醇二鹽酸鹽（製備例89)(118毫 克’ 0.38毫莫耳）及二異丙基乙基胺（18〇微升，I。毫莫耳） 於無水DMF (5.0毫升）之混合物於室溫攪拌48小時。溶液以 水（10毫升）稀釋。所得乳狀懸浮液激烈攪拌3〇分鐘，然後於 室溫放置隔夜。混合物經過濾’收集得之固體以水洗滌及 真空脫水’留下白色固體。由乙腈（1 〇毫升，以溫熱溶解， 然後冷卻至0 C隔仗）再結晶’獲得標題化合物（7 6毫克），呈 白固體。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 10.44 (1 Η), 8.58 (1 Η), 7.41, 7.34 (4 Η), 7.17 (2 Η), 6.86 (2 Η), 4.95 (1 Η), 4.67 (1 Η), 4.53 (2 Η), 4.20 (3 Η), 3.85, 3.78 (2 Η), 3.72 (4 Η), 3.05 (4 Η), 2.6 (2 Η), 2.46 (3 Η)，2.31 (3 Η);分析實測值：c, 62.09; Η，5.94; Ν，9.61; C31H35C1N404S2MS (Cl) m/z 595 (Μ+Η)+ ’ 363, 361，220, 219, 206，192，190, 142, 96, 88 ; C31H35C1N404S + Η之 HRMS (ESI+)計算值 595.2145，實測值 595.2161 ° 實施例104. N-(4-氯苄基）-2-{[(2-羥基-3-苯基丙基）（曱基;) 胺基]曱基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫違吩并[3,2-b]吡啶 -6-叛醯胺。
N-(4-氯爷基）-2-(氯甲基）-3,4-二甲基-7-_基-4,7-二氫u塞 82882.doc -152- 200400965 吩并[3，2-b]吡啶-6-羧醯胺（loo毫克，0.25毫莫耳），1-(甲基 胺基）-3-苯基丙-2-醇（Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. 1979, 14, 165-70)(63毫克’ 0.38毫莫耳）及二異丙基乙基胺（67微升 ，0.38毫莫耳）於無水DMF (5.0毫升）之混合物於室溫攪拌24 小時。溶液以水（15毫升）稀釋。所得乳狀懸浮液激烈攪拌3〇 分鐘’然後於室溫放置隔夜。混合物經過濾，收集得之固 體以水洗滌及真空脫水’留下白色固體》由乙腈（1()毫升， 以溫熱溶解，然後冷卻至〇。(：隔夜）再結晶’獲得標題化合 物（94毫克），呈白固體。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.44 (1 Η), 8.59 (1 Η), 7.41, 7.33 (4 Η), 7.2 (4Η), 7.15 (1 Η), 4.54 (3 Η), 4.22 (3 Η), 3.8 (1 Η), 3.79 (2 Η), 2.88 (1 Η), 2.6 (2 Η), 2.5 (DMSO + 3 Η), 2.43 (2 Η), 2.28 (3 Η);分析實測值：C，63.80; Η, 5.75; Ν, 8.01; C28H30ClN3O3S之 MS (Cl) m/z 524 (Μ+Η)+，526, 524, 363, 362, 361，166, 164, 152, 148, 96 ; C28H30C1N3〇3S + H之 HRMS (ESI+)計算值 524.1774，實測值 524.1777。 實施例1〇5，N-(4-氯芊基）-2-{[(2-羥基-2-吡啶-3-基乙基） (甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并 [3,2-b]峨咬-6-叛醯胺。
N-(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嗓 82882.doc -153- 200400965 吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺（loo毫克，〇·25毫莫耳），2-(曱基 胺基）-1-吡啶-3-基乙醇鹽酸鹽（製藥檔案，1961, 294, 453-68)(89毫克’ 0.38毫莫耳）及二異丙基乙基胺（134微升， 0.76毫莫耳）於無水DMF (5毫升）之混合物於室溫攪拌30小 時。溶液以水（1 5毫升）稀釋。所得乳狀懸浮液激烈攪拌3〇 分鐘’然後於室溫放置隔夜。混合物經過濾，收集得之固 體以水洗滌及真空脫水，留下白色固體。由乙腈（1〇毫升， 以溫熱〉谷解’然後冷卻至〇 C隔夜）再結晶，獲得標題化合 物（87毫克），呈白固體。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 10.43 (1 Η), 8.57 (1 Η), 8.53 (1 Η), 8.44 (1 Η), 7.70 (1 Η), 7.41, 7.34 (4 Η), 7.31 (1 Η), 5.38 (1 Η), 4.82 (1 Η), 4.53 (2 Η), 4.20 (3 Η), 3.8 (2 Η), 2.7 (2 Η), 2.43 (3 Η), 2.31 (3 Η);分析實測值：C, 59.31; Η， 5,13; Ν，10.40; C26H27C1N403S之 MS (Cl) m/z 511 (Μ+Η)+， 361, 153, 135, 125, 122, 109, 108, 106, 94, 80; C26H27C1N403S + H之HRMS (ESI+)計算值 511.1570，實測值 511.1570。 實施例106.1^-(4-氯苄基）-2-{[[2-羥基-2-(1^1-峭哚-3-基） 乙基](甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。
82882.doc -154- 200400965 N-(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氮嘧 吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺（1〇〇毫克，0.25毫莫耳）， 啕哚-3-基）-2-(甲基胺基）乙醇（Khim.-Farm. Zh· 1970，4, 5-9)(73毫克，0.38毫莫耳）及二異丙基乙基胺（67微升，0.38 毫莫耳）於無水DMF (5.0毫升）之混合物於室溫攪拌48小時 。溶液以水（15毫升）稀釋。所得乳狀懸浮液激烈攪拌30分鐘 ’然後於室溫放置隔夜。混合物經過濾，收集得之固體以 水洗滌及真空脫水，留下白色固體。由乙腈（10毫升，以溫 熱溶解，然後冷卻至0°C隔夜）再結晶，獲得標題化合物（112 毫克），呈白固體。 物理特性如後： *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 10.85 (1 Η), 10.45 (1 Η), 8.57 (1 Η)，7.51 (1 Η)，7.41，7.34 (4 Η)，7.31 (1 Η)，7.21 (1 Η), 7.01 (1 Η), 6.86 (1 Η), 5.05 (1 Η), 4.82 (1 Η), 4.54 (2 Η), 4.18 (3 Η), 3.8 (2 Η)，2.83 (2 Η)，2.43 (3 Η)，2.37 (3 Η);分 析實測值：C，62.33; Η，5.31; Ν，10.05; C29H29C1N403S之MS (Cl) m/z 549 (M+H)+，390, 363, 361, 173, 156, 146, 144, 142, 132，118;C29H29ClN403S + H之HRMS(ESI+)計算值549.1727 ，實測值 549.1730。 實施例107. 2-{[{2-[4-胺基磺醯基）苯基]-2-羥基乙基}(曱 基）胺基]曱基}-1^-(4-氯苄基）-3,4-二曱基-7-酮基-4,7-二氫 p墓吩并[3,2-b]p比淀-6-叛酸胺。
828S2.doc -155- 2〇〇4〇〇965 N-(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘍 吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺（1〇〇毫克，0.25毫莫耳），4-[1-羥 基-2-(甲基胺基）乙基]苯磺醯胺（製備例48)(60毫克，0,26毫 美耳）及二異丙基乙基胺（67微升，〇·38毫莫耳）於無水DMF (5.0毫升）之混合物於室溫攪拌72小時。溶液以水（15毫升） 稀釋。所得乳狀懸浮液激烈攪拌3 0分鐘，然後於室溫放置 隔夜。混合物經過濾’收集得之固體以水洗滌及真空脫水 ’留下白色固體。由乙腈（5毫升，以溫熱溶解，然後冷卻 至〇°C隔夜）再結晶，獲得標題化合物（69毫克），呈白固體。 物理特性如後： *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 10.42 (1 Η), 8.58 (1 Η), 7.75 (2 Η), 7.51 (2 Η), 7.40, 7.34 (4 Η), 7.30 (2 Η), 5.40 (1 Η), 4.85 (1 Η), 4.54 (2 Η), 4.20 (3 Η), 3.88, 3.78 (2 Η), 2.7 (2 Η), 2.46 (3 Η), 2.32 (3 Η) ; C27H29C1N405S2之 MS (ΕΙ+) m/z 588 (M+) ’ 222, 220, 193，192, 164，140，106, 94, 77, 76 ; C27H29ClN4〇5S2+H^HRMS (ESI+)tf ^ ^1 589.1346 « f 589.1357。 製備例48. 4-[l-羥基-2-(甲基胺基）乙基]苯磺醯胺。 於曱基胺之溶液（20毫升，40毫莫耳，2.0 Μ於甲醇）於〇t： 加入4-環氧乙烷-2-基苯磺醯胺（製備例49)(0.52克，2.6毫莫 耳）。澄清溶液溫熱至室溫及攪拌隔夜。蒸發去除溶劑及過量 甲基胺獲得油。粗產物油溶解於甲醇（5毫升），與樹脂（拜耳 拉得（BioRad) 50Wx2，1克）共同攪拌4小時。藉過濾收集樹 脂’以甲醇（3 X 1 5毫升）洗滌。樹脂上之產物使用氫氧化銨 82882.doc -156- 200400965 /甲醇[20毫升，10%氫氧化铵水溶液（亞力胥，29.4%氨）於甲 醇]洗去。溶液濃縮至乾，使用高度真空處理獲得標題化合 物（0.9克），呈白固體。 物理特性如後： *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 7.77 (2 Η), 7.53 (2 Η), 4.74 (1 Η), 2.64 (2 Η)，2.32 (3 Η) ; C9H14ClN2〇3S之 MS (ES+) m/z 231 (M+H) +，213。 製備例49. 4-環氧乙烷-2-基苯磺醯胺。 於4-績醯胺基苯乙烯（1.83克，0.01毫莫耳）及礙酸氫銨（I6 克’ 0.02莫耳）於乙腈/水（60毫升/30毫升）之懸浮液内加入過 氧化氫（30%溶液，1〇毫升，〇.〇9)。混合物維持於暗處，未 經攪拌72小時，期間緩慢引進兩份過氧化氫（各5毫升）。 HPLC顯示全部起始4-磺醯胺基苯乙烯皆被耗用，緩慢加入 硫代硫酸鈉（10%，60毫升）及攪拌15分鐘。混合物使用二氣 甲烷（3X80毫升）萃取。有機相經合併，以鹽水洗滌及以硫 酸鎂脫水。溶液經濃縮獲得粗產物標題化合物（〇 52克），呈 油0 物理特性如後： Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) ^ 7.78 (2 Η), 7.31 (2 Η 3·84 G Η)，3·12 (1 Η)，2.69 (3 Η)。 貝她例108. Ν-(4-氯字基）_2-{[(3_幾基_2_苯基丙基甲基 胺基]f基卜3,4-二甲基-7-酮基句-二氫4吩并[3,2懒η -6-羧醯胺。 82882.doc •157·
200400965 N-(4-氣苄基）-2-(氯〒基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫4 吩并[3,2-b]p比咬-6-幾赌胺（100毫克’ 0.25毫莫耳），3-(甲基 胺基）-2-苯基丙-1-醇（DE 1261862 19680229 CAN 69:35694) (74毫克’ 0.38毫莫耳）及二異丙基乙基胺（67微升，0.38毫莫 耳）於無水DMF (5毫升）之混合物加熱至60°C變成溶液。反 _ 應於遠溫度授摔7小時。冷卻至室溫後’溶液以水（15毫升） 稀釋。所得乳狀懸浮液激烈攪拌30分鐘，然後於室溫放置 隔夜。混合物經過濾，收集得之固體以水洗滌及真空脫水 ’留下白色固體。由乙腈（10毫升，以溫熱溶解，然後冷卻 至〇°C隔夜）再結晶，獲得標題化合物（86毫克），呈白固體。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.43 (1 Η), 8.57 (1 Η), 7.41, 7.33 (4 Η), 7.2 (5 Η), 4.62 (1 Η), 4.53 (2 Η), 4.19 (3 Η), · 3-79 (3 Η), 3.58 (1 Η), 2.99 (1 Η), 2.81 (1 Η), 2.66 (1 Η), 2.42 (3 Η), 2·20 (3 Η);分析實測值：C, 63.68; Η，5.76; Ν, 7.98; C28H3〇C1N303S之 MS (Cl) m/z 524 (Μ+Η)+，526, 524，361, 166，164, 134, 96, 61，59，58 ; C28H30ClN3O3S + H之 HRMS (ESI + )計算值 524.1774，實測值 524.1768。 實施例109. N-(4-氯苄基）-2-{[[2-羥基-2-(1Η-峨唑-5-基） 乙基](甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘍吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。 82882.doc -158·
200400965 N-(4-氯芊基）-2-(氯甲基）-3,4-二甲基-7-酮基_4,7-二氯4 吩并[3,2-b]p比啶-6-羧醯胺（1〇〇毫克，〇,25毫莫耳），2_(甲基 胺基说唑-5-基）乙醇二鹽酸鹽（製備例97)(67毫克， 0.38¾吴耳）及·一共丙基乙基胺（201微升，1.14毫莫耳）於無 水DMF (5毫升）之混合物加熱至60°C變成溶液。反應於該溫 度撥掉4 8小時。冷卻至室溫後’溶液以水（15毫升）稀釋。所.鲁 ί于乳狀懸浮液激烈攪拌3 0分鐘，然後於室溫放置隔夜。混 合物經過濾，收集得之固體以水洗滌及真空脫水，留下白 色固體。由乙腈（5毫升’以溫熱溶解，然後冷卻至〇。〇隔夜） 再結晶，獲得標題化合物（63毫克），呈白固體。 物理特性如後： ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12.5 (1 Η), 10.44 (1 Η), 8.57 (1 Η), 7.5 (1 Η), 7.41, 7.33 (4 Η), 6.16 (1 Η), 4.85 (1 Η), · 4.53 (2 Η), 4.21 (3 Η), 3.84 (2 Η), 2.75 (2 Η), 2.49 (3 Η), 2.32 (3 Η);分析實測值：C, 55.56; Η, 5.43; Ν, 13.33; C24H26ClN5〇3S 之 MS (Cl) m/z 500 (Μ+Η)+，502, 501，500, 361，142, 140， 128, 114, 96, 61 ; C24H26C1N503S + H之 HRMS (ESI+)計算值 500.1523，實測值 500.1523。 實施例110. N-(4-氯芊基）-2-{[[2-羥基-2-(1-曱基-1H-吡咯 -2-基）乙基](甲基）胺基]甲基卜3,4-二甲基_7_酮基-4,7-二氫 魂吩并[3,2-b]p比咬-6-複酿胺。 82882.doc -159-
200400965 N-(4-氯芊基）_2_(氯甲基）_3,4_二甲基_7_酮基-4,7_二氫嘧 吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺（1〇〇毫克，〇.25毫莫耳），2彳甲基 胺基）-1-嘧啶-2-基乙醇（製備例62)(63毫克，〇.38毫莫耳）及 二異丙基乙基胺（67微升，〇·38毫莫耳）於無水dmf (5毫升） 之混合物加熱至60t變成溶液。反應於該溫度攪拌24小時 。冷卻至室溫後，溶液以水（15毫升）稀釋。所得乳狀懸浮液 激烈攪拌30分鐘，然後於室溫放置隔夜。混合物經過濾， 收集得之固體以水洗滌及真空脫水，留下白色固體。由乙 腈（1 〇毫升’以溫熱溶解’然後冷卻至〇 隔夜）再結晶，獲 得標題化合物（86毫克），呈白固體。 物理特性如後： *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.43 (1 Η), 8.58 (1 Η), 7.41, 7.33 (4 Η), 6.62 (1 Η), 5.90 (1 Η), 5.86 (1 Η), 4.88 (1 Η), 4.79 (1 Η), 4.53 (2 Η), 4.21 (3 Η), 3.85 (2 Η), 3.58 (3 Η), 2.81 (1 Η), 2_50 (DMSO + 3 Η), 2.31 (3 Η);分析實測值：C, 59.78; Η，5.80; Ν，10·69; C26H29C1N403S之 MS (Cl) m/z 513 (M+H)+，513, 361，137，127, 124，110，108, 96, 82, 61 ; (：26出9(：以4038 + 11之1^]^3卩81+)計算值 513.1727，實測值 513.1721 。 實施例111.义(4-氯芊基）-2-{[{2-羥基-2-[4-(羥基甲基）苯 基]乙基}(甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘍 82882.doc -160- 200400965 吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。
N-(4-氣+基）-2-(氣甲基）-3,4 -二甲基-7-嗣基-4,7 -二氫^塞 吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺（100毫克，0.25毫莫耳），1_[4-(羥 基甲基）苯基]-2-(甲基胺基）乙醇（製備例93)(69毫克，0.38毫 莫耳）及二異丙基乙基胺（67微升，0.38毫莫耳）於無水DMF (5毫升）之混合物加熱至60°C變成溶液。反應於該溫度攪拌5 小時。冷卻至室溫後，溶液以水（15毫升）稀釋。所得乳狀懸 浮液激烈攪拌30分鐘，然後於室溫放置隔夜。混合物經過 濾，收集得之固體以水洗滌及真空脫水，留下白色固體。 由乙腈/DMF (15毫升/1毫升，以溫熱DMF溶解，添加乙腈 及然後冷卻至0°C隔夜）再結晶，獲得標題化合物（92毫克） ，呈白固體。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 10.44 (1 Η), 8.58 (1 Η), 7.41, 7.34 (4 Η), 7.28, 7.22 (4 Η), 5.10 (2 Η), 4.75 (1 Η), 4.53 (2 Η), 4.46 (2 Η), 4.20 (3 Η), 3.84 (2 Η), 2.6 (2 Η), 2.47 (3 Η), 2.32 (3 Η);分析實測值：C，6ι,89; Η, 5.60; Ν, 7.96; C28H3〇C1N3〇4S 之MS (Cl) m/z 540 (Μ + Η)+，361, 148, 142, 140, 136, 122, 120, 108，106，59; C28H30ClN3O4S + H之 HRMS (ESI+)計算值 540.1724 ’ 實測值 540.1710。 實施例112· N-(4-氯苄基）-2-{[{2-羥基-2-[4-(2-羥基乙氧 82882.doc -161 - 200400965 基）苯基]乙基}(曱基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二 氫吩并[3,2-bp比淀-6-獲醯胺。
N-(4-氯芊基）-2-(氯曱基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧 吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺（100毫克，0.25毫莫耳），1-[4-(2-(羥 基乙氧基）苯基]-2-(曱基胺基）乙醇（製備例83)(70毫克，0.38 毫莫耳）及二異丙基乙基胺（67微升，0.38毫莫耳）於無水 DMF (5毫升）之混合物加熱至60°C變成溶液。反應於該溫度 攪拌4小時。冷卻至室溫後’溶液以水（15毫升）稀釋。所得 乳狀懸浮液激烈攪拌3〇分鐘’然後於室溫放置隔夜。混合 物經過濾，收集得之固體以水洗滌及真空脫水，留下白色 固體。由乙腈（5毫升’以溫熱溶解，然後冷卻至〇°C隔夜） 再結晶，獲得標題化合物（82毫克）’呈白固體。 物理特性如後： *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 10.44 (1 Η), 8.58 (1 Η), 7.41, 7.34 (4 Η), 7.21 (2 Η), 6.85 (2 Η), 5.03 (1 Η), 4.85 (1 Η), 4.70 (1 Η), 4.53 (2 Η), 4.20 (3 Η), 3.94 (2 Η), 3.82 (2 Η), 3.69 (2 Η), 2.6 (2 Η)，2.46 (3 Η), 2.31 (3 Η);分析實測值： C，60.20; Η，5.71; Ν，7.24; C29H32ClN305SiMS (FAB) m/z 570 (M + H)+ > 573, 572, 571, 570, 568, 402, 361, 360, 220, 192 ;C29H32ClN3O5S + H之HRMS(FAB)計算值 570.1829’實測 值 570.1838。 82882.doc -162- 200400965 實施例113. 2-{[[2-(1,3-苯并二氧戊環_5_基）-2-羥基乙基 ](甲基）胺基]曱基}-N-(4-氯苄基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二 氫遠吩并[3,2-b]?比淀-6-幾驢胺。
N-(4-氣苄基）-2-(氯曱基）_3,4·二甲基_7_酮基·4,7_二氫嘍 吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺（1〇〇毫克，〇·25毫莫耳）， 苯并二氧戊環-5-基）-2-(甲基胺基）（有機金屬化學期刊， 1998, 339, 267-75)(74毫克，〇.38毫莫耳）及二異丙基乙基胺 (67¼升’ 0.38¾莫耳）於無水DMF (5毫升）之混合物加熱至 6(TC變成溶液。反應於該溫度攪拌7小時。冷卻至室溫後， 溶液以水（15毫升）稀釋。所得乳狀懸浮液激烈攪拌3〇分鐘， 然後於室溫放置隔夜。混合物經過濾，收集得之固體以水 洗務及真空脫水，留下白色固體。由乙腈（丨〇毫升，以溫熱 溶解’然後冷卻至Ot：隔夜）再結晶，獲得標題化合物（1〇1 毫克），呈白固體。 物理特性如後： lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.44 (1 Η), 8.57 (1 Η), 7.41, 7.34 (4 Η), 6.86 (1 Η), 6.81 (2 Η), 5.96 (2 Η), 5.09 (1 Η), 4.67 (1 Η), 4.53 (2 Η), 4.20 (3 Η), 3.81 (2 Η), 2.6 (2 Η), 2.47 (3 Η)，2.30 (3 Η);分析實測值：c，60.00; Η，5.13; Ν, 7.44; C28H28C1N305S之 MS (FAB) m/z 554 (Μ+Η)十，556, 555, 554, 552, 402, 361，360, 359, 220，192 ; C28H28C1N305S + Η 82882.doc -163- 200400965 之 HRMS (ESI+)計算值 554.1 5 16，實測值 554.1 501。 實施例114. N-(4-氯芊基）-2-{[(2-{4-[(二甲基胺基）甲基] 苯基}-2-羥基乙基）（甲基）胺基]曱基卜3,4_二甲基_7_酮基 -4,7-二氫3塞吩并[3,2-bp比咬-6-叛S蠢胺。
化^-氯苄基丨-之-丨氯甲基丨^’斗-二甲基-了-酮基-七了-二氫嚷 吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺（100毫克，0.25毫莫耳），1-{4-[( 二甲基胺基）甲基]笨基}-2-(甲基胺基）乙醇（製備例50)(89毫 克’ 0.43¾莫耳）及·一異丙基乙基胺（67微升，0.38毫莫耳） 於無水DMF (5毫升）之混合物加熱至601變成溶液。反應於 該溫度攪拌7小時。冷卻至室溫後，溶液以水（7毫升）稀釋。 所得乳狀混合物濃縮至乾。殘餘物以碎膠層析板純化，獲 得標題化合物（3 6毫克），呈白固體。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 10.44 (1 Η), 8.57 (1 Η), 7.41, 7.34 (4 Η), 7.29, 7.21 (4 Η), 5.13 (1 Η), 4.77 (1 Η), 4.53 (2 Η), 4.20 (3 Η), 3.83 (2 Η), 3.4 (2 Η), 2.6 (2 Η), 2.46 (3 Η), 2.32 (3 Η)，2.16 (6 Η);分析實測值：C，61.66; Η，6.26; Ν， 9.48; C30H35ClN4O3S之 MS (Cl) m/z 567 (Μ+Η).，363, 361， 209, 165, 164, 74, 63, 61，60, 58 ; C3〇H35C1N403S + H之 HRMS (ESI + )計算值 567.2197，實測值567.2202。 製備例50. 1-{4-[(二甲基胺基）曱基]苯基}-2-(甲基胺基）乙 82882.doc -164- 200400965 醇。 . 於鹽酸_二喝烷（20毫升，4.0 Μ鹽酸於二噚烷）之溶液内加 入2-{4_[(二甲基胺基）甲基]苯基}-2-羥基乙基（甲基）_胺基 曱酸第一丁酉3 (1 24愛克’ 0.40毫莫耳）。《昆合物方令室溫擾摔 16小時。裔發去除溶劑及鹽酸。以高度真空處理μ分鐘後 ，殘餘物溶解於曱醇（2毫升），使用樹脂（拜耳拉得50wX2， 〇·20克）處王里3小時。樹脂藉過濾收集及以f醇洗滌。樹脂上 之產物使用氫氧化銨/曱醇[2 〇毫升，丨〇 %氫氧化銨水溶液（亞 力胥，29.4%氨）於甲醇]洗去。溶液濃縮至乾，且以高度真 空處理獲得標題化合物（89毫克）呈油。 物理特性如後： 咕 NMR (400 MHz，MeOH-d4)5 7.35 (4 H)，4.80 (1 H), 3.48 (2 Η), 2.76 (2 Η), 2.45 (3 Η), 2.25 (6 Η) ; C12H2〇N20之 MS (ES + ) m/z 209 (Μ+Η)+。 製備例5 1. 2-{4-[(二甲基胺基）甲基]苯基卜2_羥基乙基（甲基） 胺基甲酸第三丁酯。 於一甲基胺基曱酸第三丁酯（3 5〇毫克，2.4毫莫耳）及四甲 基伸乙基二胺（511毫克’ 4·4毫莫耳）於THF (無水10毫升）之 溶液内，於-781：加入第二丁基鋰（1.4 Μ於環己烷，2.2毫升 ，3.1¾莫耳）。混合物於該溫度攪拌丨小時隨後導入4_[(二甲 基胺基）甲基]苄醛（雜環化學期刊；26; 1989; 1325_133〇)(28〇 毫克’ 1 _7毫莫耳）。反應混合物攪拌2小時，溫熱至室温及 攪拌1小時。反應混合物冷卻至_78 後，加入飽和氯化銨 水溶液（10毫升）淬熄反應。有機相經分離，水相使用二氯甲 82882.doc ，165- k萃取。合併有機相，以鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水及濃縮 殘餘物使用矽膠管柱純化，獲得標題化合物（〇 4〇克），呈 白色固體。 物理特性如後：C17H2SN2〇3之MS (ES + ) m/z 309 (M+H)+。 實施例115. N-(4-氯苄基）-2-{[(2-羥基-2-峻啉-2-基）乙基） (甲基）胺基]甲基}_3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。
Ν·(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫4 吩并[3,2-b]p比咬-6-羧疏胺（150毫克，0.38毫莫耳），2-(甲基 胺基）-l-u奎啉_2_基乙醇（製備例63)( 150毫克，0.74毫莫耳）及 二異丙基乙基胺（134微升，0.76毫莫耳）於無水DMF (5毫升） 之混合物加熱至60°C變成溶液。反應於該溫度攪拌6小時。 冷卻至室溫後’溶液以水（1 5毫升）稀釋。所得乳狀懸浮液激 烈攪拌30分鐘，然後於室溫放置隔夜。混合物經過遽，收 集得之固體以水洗滌及真空脫水，留下白色固體。由乙腈 (10毫升，以溫熱溶解’然後冷卻至Ot：隔夜）再結晶，獲得 標題化合物（126毫克），呈白固體。 物理特性如後： NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.42 (1 Η), 8.56 (1 Η), 8·31 (1 Η), 7.93 (2 Η), 7.70 (1 Η), 7.64 (1 Η), 7.55 (1 Η), 7·41, 7.34 (4 Η), 5.57 (1 Η), 4.98 (1 Η), 4.53 (2 Η), 4.12 (3 82882.doc -166 - 200400965 Η), 3.85 (2 Η), 2.98, 2.82 (2 Η), 2.39 (3 H)，2.36 (3 Η);分析 實測值：C, 64.14; Η, 5.35; Ν，9.94; C30H29ClN4O3S之 MS (CI) m/z 561 (Μ + Η).’ 563, 562, 561，172, 158, 144, 130, 96, 69, 61 ;C3〇H29C1N403S + H之 HRMS (ESI+)計算值 561.1727，實測 值 567.1711。 實施例116. N-(4-氯苄基）-2-{[[2-羥基-2-(6-甲氧基吡啶 -3-基）乙基](甲基）胺基]甲基卜3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫 p塞吩并[3,2-b]?比淀-6-幾Si胺。
N-(4-氯苄基）-2-(氯曱基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫噻 吩并[3,2-b]说啶-6-羧醯胺（100毫克，0.25毫莫耳），1-(6-甲 氧基吡啶-3-基）-2-(甲基胺基）乙醇二鹽酸鹽（製備例52)(97 毫克’ 0.3 8毫莫耳）及二異丙基乙基胺（199微升，1.2毫莫耳） 於無水DMF (5毫升）之混合物加熱至60Ϊ變成溶液。反應於 該溫度攪拌6小時。冷卻至室溫後，溶液以水（丨5毫升）稀釋 。所得乳狀懸浮液激烈攪拌3 0分鐘，然後於室溫放置隔夜 。混合物經過濾，收集得之固體以水洗滌及真空脫水，留下 白色固體。由乙腈（10毫升，以溫熱溶解，然後冷卻至〇°c 隔夜）再結晶，獲得標題化合物（86毫克），呈白固體。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 10.43 (1 Η), 8.57 (1 Η), 8.〇8 (1 Η)，7.63 (2 Η)，7.41，7.33 (4 Η), 6.73 (1 Η), 5.22 (1 82882.doc -167- 200400965 Η), 4.73 (1 Η), 4.53 (2 Η), 4.20 (3 Η), 3.80 (5 Η), 2.72, 2.60 (2 Η), 2.45 (3 Η)，2.30 (3 Η) ; C27H29C1N404S之 MS (Cl) m/z 541 (M+H) ’ 152, 142, 140, 138, 136, 110, 108, 96, 61，58 ; (：271^29(：1]^4〇48 + 11之11111^3(£31+)計算值 541.1676,實測值 541,1685 。 製備例52. l-(6_甲氧基吡啶_3_基）_2_(甲基胺基）乙醇二鹽酸 鹽° 於鹽酸-一呀燒溶液（4,〇 μ，50毫升）加入2-經基-2-(6-甲氧 基批咬：-3-基）乙基（甲基）胺基甲酸第三丁酯（1〇克，3.5毫莫 耳）。懸浮液於室溫攪拌16小時。蒸發去除溶劑及過量鹽酸 ’留下白色固體。固體溶解於甲醇，以矽膠管柱純化，使 用1%氲氧化銨/5%曱醇/二氯甲烷稀釋，獲得標題化合物 (0.63克）呈無色油。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.10 (1 Η), 7.66 (1 Η), 6.77 (1 Η), 4.65 (1 Η), 3.83 (3 Η), 2.65 (2 Η), 2.32 (3 Η)； C9H14N202之 MS (Cl) m/z 183 (Μ+Η)+，183, 167，165, 152, 139，138, 136，110, 96, 61 ; C9H14N202 + H之 HRMS (ESI+) 計算值183.1 133 ’實測值183.1139。 製備例53. 2-羥基-2-(6-曱氧基吡啶-3-基）乙基（甲基）胺基甲 酸第三丁酯。 於二甲基胺基曱酸第三丁酯（1·8克，〇〇12莫耳）及四曱基 伸乙基二胺（2.6克，0.022莫耳）於THF (無水，30毫升）之溶 液内於-78°C加入第二丁基鋰（1.4 Μ於環己烷，11毫升，0.015 82882.doc -168- 200400965 笔莫耳）。混合物於該溫攪拌3〇分鐘，隨後導入6_甲氧基_3_ 口比"疋幾越溶液（有機化學期刊55; 1; 1990; 69-73)(1.4克，0.01 莫耳’於5毫升無水THF)。反應混合物攪拌30分鐘，溫熱至 鱼溫及攪拌3小時。反應混合物冷卻至-78 X：後，加入飽和 氯化録·水溶液（2〇毫升）俾淬熄反應。有機相經分離，水相以 —氯甲燒萃取。有機相經合併，以鹽水洗滌及以硫酸鈉脫 水及濃縮。殘餘物使用矽膠管柱純化，獲得標題化合物（j 2 克），呈白色固體。 物理特性如後： !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 8.03 (1 Η), 7.62 (1 Η), 6-80 (1 Η), 5.50 (1 Η), 4.71 (1 Η), 3.82 (3 Η), 3.3 (2 Η), 2.78 (3 Η), 1.3 (9 Η) » 實施例117. Ν-(4-氯芊基）_2-{[[2-羥基-2-(1Η-咪唑-2-基） 乙基](甲基）胺基]曱基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嶁吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。
N-(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-3,4-二甲基_7-酮基-4,7-二氫嘍 吩并[3,2-b]11比咬-6-叛酿胺（1〇〇毫克，0.25毫莫耳）， 咪唑-2-基）-2-曱基胺基）乙醇二鹽酸鹽（製備例99)(82毫克， 〇·38毫莫耳）及二異丙基乙基胺（230微升，1.3毫莫耳）於無水 DMF (5毫升）之混合物加熱至60°C變成溶液。反應於該溫度 攪拌5小時。冷卻至室溫後，溶液以水（1 5毫升）稀釋。所得 82882.doc -169- 200400965 乳狀懸浮液激烈擾拌3 〇分鐘，然後於室溫放置隔夜。混合 物經過濾’收集得之固體以水洗滌及真空脫水，留下白色 固體。由乙腈（10毫升，以溫熱溶解，然後冷卻至ot隔夜） 再結晶’獲得標題化合物1毫克），呈白固體。 物理特性如後： !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ^ H.88 (1 Η), 10.44 (1 Η), 8·57 (1 Η), 7.41, 7.33 (4 Η), 6.89 (2 Η), 5.44 (1 Η), 4.81 (1 Η), 4.53 (2 Η), 4.21 (3 Η), 3.82 (2 Η), 2.90, 2.75 (2 Η), 2.48 (3 Η), 2.31 (3 Η) ; C24H26C1N503S之 MS (ΕΙ+) m/z 499 (Μ+) ’ 402, 362, 360, 359, 222, 220, 193, 140, 77, 68 ; C24H26C1N503S + 狀时]^(丑81+)計算值500.1523，實測值500.1513。 實施例118. N-(4-氯苄基）-2-{[[2-羥基-2-(4-甲氧基苯基） 乙基](曱基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。
N-(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-3,4-二甲基-7-明基-4,7-二氫,塞 吩并[3,2-b]峨啶-6-羧醯胺（80毫克，〇.2〇毫莫耳），i_(4-甲氧 基苯基）-2-(甲基胺基）乙醇（四面體1999，55, 483 1，-4842)(；58 毫克’ 0,32毫莫耳）及二異丙基乙基胺（67微升，〇·38毫莫耳） 於無水DMF (5毫升）之混合物加熱至60°c變成溶液。反應於 該溫度授拌16小時。冷卻至室溫後，溶液以水（1 5毫升）稀釋 。所得乳狀懸浮液激烈攪拌3 0分鐘，然後於室溫放置隔夜 82882.doc -170- 200400965 。混合物經過滤，收集得之固體以水洗滌及真空脫水，留下 白色固體。由乙腈（10毫升，以溫熱溶解，然後冷卻至0〇c 隔仗）再結晶，獲得標題化合物（49毫克），呈白固體。 物理特性如後： H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ¢5 10.44 (1 Η), 8.58 (1 Η), 7.42, 7.34 (4 Η), 7.24 (2 Η), 6.85 (2 Η), 5.03 (1 Η), 4.72 (1 Η)^ 4.54 (2 Η), 4.21 (3 Η), 3.83 (2 Η), 3.72 (3 Η), 2.68, 2.54 (2 Η)，2.47 (3 Η)，2.31 (3 Η);分析實測值：c，61.72; Η, 5.71; Ν，7.74; C28H3〇C1N304S之 MS (Cl) m/z 540 (Μ+Η)+，542, 540, 363, 361，182, 168, 164, 154, 151, 137 ; C28H30ClN3O4S + Η 之 HRMS (ESI+)計算值 540.1724，實測值 5640.1743。 實施例119. N-(4-氯芊基）-2-{[(2-羥基乙基）（甲基）胺基]甲 基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-1>]吡啶-6-羧醯 胺。
N-(4-氣芊基）_2·(氯甲基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧 吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺（100毫克’ 0.25毫莫耳），2-(甲基 胺基）乙醇（40毫克，0.53毫莫耳）及二異丙基乙基胺（67微升 ’ 0.38¾莫耳）於無水DMF (5毫升）之混合物加熱至60。(3變成 溶液。反應於該溫度攪拌7小時。冷卻至室溫後，溶液以水 (15毫升）稀釋。所得乳狀懸浮液激烈攪拌3〇分鐘，然後於室 溫放置隔夜。混合物經過濾，收集得之固體以水洗條及真 82882.doc -171 - 200400965 空脫水，留下標題化合物（106毫克）呈白固體。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 10.44 (1 Η), 8.58 (1 Η), 7·41，7.34 (4 Η), 4.54 (2 Η)，4.49 (1 Η)，4.22 (3 Η), 3.78 (2 Η)，3.54 (2 Η)，2.5 (DMSO + 5 Η)，2.29 (3 Η);分析實測值： C，57.58; Η，5.74; Ν，9.33; C21H24C1N303S之 MS (El) m/z 433 (M + ) ’ 435, 433, 402, 361, 359, 266，220，193, 192，86 ; C21H24C1N303S 十 H之 HRMS (ESI+)計算值 434.1305，實測值 434.1283。 製備例54. N-[4-(2-溴乙醯基）苯基]乙醯胺。 於4-乙醯胺基苯乙酮（藍開斯特（Lancaster)公司，5,32克， 0.03莫耳）於1，4 -二ρ号燒/乙鍵（1〇〇毫升，ι:2，v/v)之懸浮液 内經由注射器添加溴0.53毫升，0.03莫耳）。反應混合物於 室溫攪拌4小時至混合物色彩由褐轉白。藉過濾收集固體， 以乙醚洗滌，於高度真空脫水獲得標題化合物呈白色固體 (4.8克）。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ί 10.36 (1 Η), 7.96 (2 Η), 7.73 (2 Η)，4.85 (2 Η)，2.10 (3 H); C10H10BrNO2之 MS (ESI+) m/z 256 (Μ + Η) +，258。 製備例55. Ν-[4-(2-溴-1-羥基乙基）苯基]乙醯胺。 於Ν-[4-(2-溴乙醯基）苯基]乙醯胺（21克，0.0082莫耳，於 30毫升甲醇）之溶液内於〇°C導入固體硼氫化鈉（1.0克’0.026 莫耳）該溫度攪拌15分鐘。混合物以乙醚（20毫升）及水（20毫 82882.doc -172- 200400965 升）稀釋。醚相經分離，水相以乙醚萃取。醚相經合併及以 鹽水洗滌，脫水。於矽膠管柱純化獲得標題化合物呈白色 固體（0.40克）。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 9.92 (1 Η), 7.52 (2 Η), 7.29 (2 Η), 5.73 (1 Η), 4.72 (1 Η), 3.61 (1 Η), 3.53 (1 Η), 2.02 (3 H); C10H12BrN〇2之 MS (ESI+) m/z 258 (Μ+Η) +，260。 製備例56. Ν-{4-[1-羥基-2-(甲基胺基）乙基]苯基}乙醯胺。 於N-[4-(2-溴-1-羥基乙基）苯基]乙醯胺（0.40克，於10毫升 曱醇）之溶液内於0°C導入曱基胺（10毫升，2.0 Μ於甲醇）。 30分鐘後，反應混合物溫熱至室溫，於該溫攪拌2小時。蒸 發去除溶劑及過量甲基胺。殘餘物溶解於甲醇（5毫升），與 樹脂（拜耳拉得5〇W X 2，0.5克）共同攪拌隔夜。藉過濾收集 樹脂，以甲醇洗滌。樹脂上之產物使用氫氧化銨/甲醇[10〇/〇 氫氧化銨水溶液（亞力胥，29.4%氨）於甲醇，Wv)洗掉《溶 液經濃縮獲得標題化合物，呈白色固體（0.16克）。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.89 (1 Η), 7.50 (2 Η), 7.23 (2 Η), 5.15 (1 Η), 4.56 (1 Η), 2.59, 2.53 (2 Η), 2.29 (3 Η), 2.02 (3 H); 之 MS (ESI+) m/z 209 (Μ+Η) +，191。 製備例5 7. 2 - {1 -[(三異丙基石夕燒基）氧基]乙晞基} ρ密淀。 2-乙 Si 基 〇密淀（Khim. Geterotsikl. Soedin., (7), 958-62; 1981)(7.37克’60.4毫莫耳）及〇比八（23.4克，181.2毫莫耳） 於氮氣下溶解於無水二氯甲烷，然後於冰浴冷卻。以2-3分 82882.doc -173- 200400965 鐘時間加入TIPS_S氟甲烷磺酸鹽（17·9毫升，20.4克，664 毫莫耳）及攪拌隔夜。蒸發去除溶劑’殘餘物使用鍵（200毫 升）處理，過濾及以飽和碳酸氫鈉溶液（2 X 50毫升）洗務。养 發獲得矽烷基醚定量產率，呈紅色油。 物理特性如後： 匸151126]^2€^+11之11111^3(?八6)計算值 279.1892，實測值 279,1898。4 NMR (300MHz, CDC13)6 1.15 (18 H), 1.31 (3 H)，4.90 (1 Η), 5.82 (1 Η), 7.16 (1 Η), 8.74 (2 Η)。 製備例58. 2-{2-氯-1-[(三異丙基矽烷基）氧基]乙烯基}嘧啶 。737980 Ν-氯丁二醯亞胺（9.97克，74.7毫莫耳）於氮下添加至 2-U-[(三異丙基矽烷基）氧基]乙烯基}嘧啶（17.3克，62.2毫 莫耳）於無水THF (120毫升）之溶液，然後於6。(：加熱5小時。 冷卻後加入醚（275毫升），然後以飽和碳酸氫鈉溶液（2 X 100 毫升）洗滌。有機層以硫酸鈉脫水，過濾及蒸發留下琥珀色 油。油溶解於己烷（250毫升），以硫酸鎂處理及過濾。蒸發 獲得產物，呈黃色油，定量產率。 物理特性如後： C15H25ClN2〇Si+H 之 HRMS (FAB)計算值 3 13.1503，實測值 3 13.1509。巾 NMR (300MHz，CDCl3)d 1.13 (18 H)，1.33 (3 H)，6.97 (1 Η), 7.17 (1 H)，8.68 (2 Η)。 製備例59. 2-氯-1-嘧啶-2-基乙酮。 2-{2-氯-1-[(三異丙基矽烷基）氧基]乙烯基}嘧啶（19.4克， 62,2毫莫耳）溶解於乙腈（9〇毫升），使用48%氫氟酸（1〇毫升） 82882.doc -174- 200400965 處理4小時。然後小心添加飽和碳酸氫鈉溶液（約25〇毫升） 至PH 7，混合物使用二氯甲烷（3 χ 2〇〇毫升）萃取。脫水（硫 酸鈉）後，過遽及蒸發獲得二油相，上無色油經傾析去除拋 棄，下方油相結晶成油狀固體。於矽膠（5〇〇克）使用2.5〇/〇甲 醇-氯仿洗提進行層析獲得產物，呈灰黃固體（65〇克）熔點 * 73-80 C。 物理特性如後： 分析實測值：C，46.05; Η, 3.09; Ν, 17.93。 備例60. 2 -鼠-1-喃淀-2-基乙醇。 2-氯-1-嘧啶-2-基乙酮（6.15克，39.3毫莫耳）溶解於乙腈 (125毫升），加入CeCl3.7H20 (14.64克，39.3毫莫耳）。連續 攪拌10分鐘’然後以2分鐘時間加入硼氫化鈉（丨.49克，39.3 愛莫耳）。1小時後過濾出固體，濾液經蒸發。加入飽和氯 化銨溶液（25毫升），接著加鹽水（250毫升），混合物使用in鹽 酸調整至pH 3-4。將乙酸乙酯（3 X 250毫升）萃取，獲得琥珀 色油’油於矽膠（150克）層析獲得產物呈灰黃色油（3.85克）。 物理特性如後： 分析實測值：C，45.08; H，4.47; N，17.46。 製備例61. 2-(甲基胺基）-1-嘧啶-2-基乙醇。 於加壓瓶内放置2-氯-1-嘧啶-2-基乙醇（3.525克，22.24毫 莫耳），碘化鈉（0.344克，2.29毫莫耳）及2M甲基胺（160毫升 ，320毫莫耳）於甲醇溶液。瓶經密封且於62°c加熱π小時 。蒸發去除溶劑，殘餘物與1 〇%甲醇-氯仿共同攪拌。過濾 及蒸發獲得深色油，油於矽膠（90克）使用含1%三乙基胺之 82882.doc -175- 200400965 5-10%曱醇-二氯甲烷層析。獲得產物呈琥珀色油（丨·625克）。 物理特性如後： NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 2.53 (3 Η), 3.03 (1 Η), 3.21 (1 Η), 3.66 (2 Η), 5.03 (1 Η)，7.26 (1 Η), 8.77 (2Η);分 析實測值：C，47.25; Η, 3.84; Ν, 10.28。 製備例62. 2-(甲基胺基）-ΐ_(丨-甲基_1Η•吡咯_2-基）乙醇。 2-氯-1-(1-甲基-1Η-吡咯_2-基）乙醇（Croce，P. D·; Ferraccioli， R.; Ritieni，A.合成，1990，212-213)(2.05 克）溶解於甲醇（40 毫升）’於0°C逐滴添加至2·〇 Μ甲基胺於甲醇溶液（65毫升） 。反應混合物於0°C攪拌1小時，然後讓其溫熱至室溫。反 應混合物於室溫攪拌18小時，然後冷卻至〇乞。逐滴加入硼 氫化納（0.738克）於水（4〇毫升）。反應混合物於〇°C攪拌30分 鐘’然後讓其溫熱至室溫。反應混合物於室溫攪拌丨8小時 。加入額外量0.738克（19.5毫莫耳）氫化鈉，反應混合物於 室溫授拌1 8小時。反應使用1 N鹽酸溶液淬媳，然後真空濃 縮去除甲醇。水層使用2 N氫氧化鈉溶液調整至pH 12，使 用二氣甲烷（4 X 100毫升）萃取。合併有機層經脫水（硫酸鎂） ’過濾及真空濃縮。所得黃色油由乙酸乙酯結晶，獲得0.772 克標題化合物呈白色固體。 物理特性如後：
Mp 64-66〇C ; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) ^ 6.63 -6.62, 5.90-5.86, 5.00, 4.62-4.59, 3.59, 2.81-2.68, 2.32; MS (ESI+) m/z 155 (M+H)+。 製備例63. 2-(甲基胺基）-1-喳啉-2-基-乙醇。 82882.doc -176· 200400965 氯氧化_(3·21克）及水（0.13毫升）添加至乙腈（50毫升）。然 後加入三甲基碘化磺鑌（5.84克）及2_喳啉羧醛（4 5〇克）。反 應混合物加熱至6(rc 4小時。讓反應混合物冷卻至室溫及以 乙链（25宅升）稀釋。沉澱經過濾出。一份濾液之iH nmr顯 示大部分為起始物料以及小量期望之環氧化物。濾液經真 £濃縮’殘餘物再度接受前述反應條件及加熱至6〇〇c歷1小 時。讓反應混合物冷卻至室溫，以乙醚（25毫升）稀釋，過濾 出沉澱’濾液經真空濃縮。所得粗產物環氧化物（5 5克）溶 解於甲醇（20毫升），添加至2.〇 Μ甲基胺於甲醇溶液（丨⑽毫 升）。反應混合物加熱至回流1小時。讓反應混合物冷卻至 室溫及真空濃縮。所得褐色油透過管柱層析術（氯仿/甲醇， 95/5，90/10 ’氣仿/曱醇/氫氧化按，90Π0/1)純化獲得1.191 克標題化合物，呈黃綠色油。 物理特性如後： *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 8.36-8.33, 7.98-7.94,
^•76-7.67, 7.59-7.54, 5.63, 4.88-4.84, 2.89-2.72 2 32' MS (ESI+) m/z 203 (M+H)+。 製備例64. 1 -(3-吱喃基）-2-(甲基胺基）乙醇。 三甲基碘化磺鏘（20.4克）及3_呋喃醛（8.65毫升）添加至氫 氧化鉀（11.2克）及水（0.45毫升）於乙腈（15〇毫升）。反應混合 物加熱至60 C歷2.5小時。讓反應混合物冷卻至室溫。沉澱 經過濾出’濾液經真空濃縮。所得粗產物環氧化物（1〇747 克）溶解於曱醇（50毫升），添加至2·〇 M甲基胺於甲醇溶液 (100毫升）。反應混合物於室溫攪拌3日，然後加熱至回流歷 82882.doc -177- 200400965 3〇分鐘。讓反應混合物冷卻至室溫及真空濃縮。所得褐色 油透過管柱層析術（氯仿/甲醇，95/5, 9〇/1〇;氯仿/f醇/氫 氧化銨，90/10/丨）純化，獲得2.7〇3克〇9%)標題化合物呈黃 色油。 物理特性如後·· Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.56-7.55, 7.51, 6.44, 5.07, 4.58-4.55, 2.62-2.56, 2.30; MS (ESI-f) m/z 142 (M+H)+ 〇 製備例65. 2-U-[(三異丙基矽烷基）氧基]乙烯基}吡啶。 2-乙醯基吡啶（50克，0.413莫耳）置於2升以圓底瓶，加入 梁水一氯甲垸（亞力胥修謝爾（Sure Seal)，0.65升），接著加 入二異丙基乙基胺（160.27克，1.24莫耳，3當量，216毫升） 。燒瓶配備有125毫升壓力平衡滴液漏斗，混合物置於氮下 及於冰水浴冷卻。冷激之酮/胺混合物内以1 · 5小時時間加入 TIP SOTf (139.7 克 ’ 0.456 莫耳 ’ 1.1當量 ’ 122.6 毫升）。讓混 合物溫熱至室溫隔夜。反應混合物於旋轉蒸發器（T<25） 真更;辰縮，獲得黃色油及白色固體。燒瓶内容物移至帶有 酸（1.2升）之2升分液漏斗’結果導致生成额外白色固體物質 (可能物為iPr2(Et)NH+-〇Tf’且可藉過攄去除，但於本實驗 則否）’混合物以飽和水性碳酸氫鈉（2 X 〇·65升）洗滌。有機 相經分離，以硫酸鈉脫水，然後真空濃縮獲得粗產物^[卜 二異丙基碎燒基氧基-乙缔基]U比症（13 1 · 5克），呈黃橙色油。 粗產物未經進一步純化，反而即刻進行次—步驟。 物理特性如後： lH NMR (400 MHz，CDC13): 5 =8.57, 7.71，7.21，5.65 4 58, 82882.doc -178 - 200400965 1.36,1.15。 製備例66. 2- {2-氯-1 -[(三異丙基石夕；t完基）氧基]乙晞基丨p比淀。 粗產物2- {1 -[(三異丙基矽烷基）氧基]乙烯基丨吡啶（丨3 j. 5 克’假设為0.413¾莫耳）置於2升1N圓底瓶，溶解於無水THF (亞力胥修謝爾，0.6升）’燒瓶配備有回流冷凝器，裝置置 於氮下。加入NCS (60.66克，0.454莫耳，1.1當量），混合物 加熱至回流及於回流維持2小時。反應混合物冷卻至室溫， 倒入含醚（1.5升）之4升分液漏斗，且以飽和水性碳酸氫鈉（2 X 0.7升）洗滌。有機相經分離，脫水（硫酸鈉）及真空濃縮獲 考于目標（117，5克’ 91 %)呈黃燈色油。粗產物未經進一步純化 ，反而即刻進行次一步驟。 物理特性如後： lH NMR (400 MHz, CDC13): (5 =8.53, 7.71, 7.52, 7.22, 6.58, 1.21, 1.13 。 製備例67. 2-氯-1-吡啶-2-基乙酮 粗產物2-{2-氯-1-[(三異丙基矽烷基）氧基]乙烯基}吡啶 (117.3克’ 0.376莫耳）置於4升塑膠瓶，溶解於乙腈（〇·4升） 。攪拌溶液内加入48%水性氫氟酸（170毫升，0.45毫升/毫莫 耳）’藉反相分析HPLC監視反應之進行。約2小時後判定反 應完成，溶液pH小心使用飽和水性碳酸氫鈉調整至約8。混 合物導入含二氯曱烷（1.5升）之分液漏斗。有機相經去除， 水層使用二氯甲烷（2 X 1 .〇升）萃取。合併有機層經脫水（硫 酸鈉）’真玄濃縮獲得標題化合物（49.5克，85%)，呈黃褐色 固體（冷卻後）。粗產物藉1H NMR及HPLC判定為相當純質， 82882.doc -179- 200400965 且就此用於諾優麗（Noyori)非對稱還原反應。 物理特性如後： *H NMR (400 MHz, CDC13): 5 =8.66, 8.09, 7.88, 7·54, 5.12。 製備例68. (lS)-2-氯-1-吡啶-2-基乙醇 [RuChU6-對異丙基甲苯）]2 (0.84克，l37毫莫耳），三乙 基胺（0.67克，6.66毫莫耳’ 0.93毫升）及（1R, 2R)-N-對甲苯 績S盛基-1,2-二苯基伸乙基二胺（1.〇克，2.72毫莫耳，基於酮 為1.78莫耳％)組合於5〇〇毫升in圓底瓶。加入異丙醇，附上 回泥冷凝器，混合物經回流溫熱，維持1小時。冷卻至室溫 及真空濃縮（旋轉蒸發器接著為真空幫浦濃縮），獲得催化劑 呈褐色粉狀固體。催化劑内加入無水DMF (亞力胥修謝爾， 225毫升），接著循序加入2-氯吡啶_2_基乙酮（23.88克， 0.153莫耳）及甲酸/三乙基胺（5:2，夫路卡（Fluka) ’ 55毫升） 。約攪拌2-3分鐘（室溫）後，出現氣泡（推定為二氧化碳）， 由紅黑色溶液由攪拌漩渦中冒出。藉反相分析HPLC監視反 應之進行，攪拌6分鐘後起始物料被耗盡（95:5磷酸二氫鈉/ 磷酸緩衝水/乙腈至5:95, 17分鐘；起始氣酮駐留時間：7.39 分鐘，鹵醇駐留時間2.66分鐘）。反應藉加入甲醇（25毫升） 淬熄，攪拌5分鐘，然後真空（冷指旋轉蒸發器，真空幫浦） 去除DMF等，獲得紅黑色黏稠油。粗產物攝取於乙醚/二氯 甲烷（4:1，1.25升），置於3升分液漏斗，使用飽和水性碳酸 氫鈉（1 ·0升）、鹽水（1 .〇升）洗務及脫水（硫酸鈉）。過滤及真空 濃縮獲得粗產物，呈紅橙色油，油於矽膠管柱[7〇毫米外徑 ，250克230-400篩目，填充己烷；化合物施用於二氣甲烷/ 82882.doc -180- 200400965 己烷60:40;使用己烷/乙醚（75:25 2升；65:35 2升.5545 升；350毫升洗提分）洗提]使用急速技術藉層析術純化。洗 提分11-17合併獲得16.41克（68%)目標化合物，呈灰黃色固 體。 物理特性如後： MP: 49-50°C; Ή NMR (400 MHz, CDC13)： ^ =8.60) 7 ?y 7.58, 7.30, 5.00, 4.20, 3,85 ; EI-MS (70EV): 160(M+, 35)’ 158(M，90)，122(90)，106(驗）；分析實測值：c，53 27· H 5.19; N，8.81，Cl, 22.29，比旋[a]D25=62 (c 〇94，甲醇）。 製備例69. (lR)-2-(甲基胺基）吡啶·2·基乙醇 (lS)-2-氣基乙醇㈣克，38毫莫耳 (0.57克’ 3.8毫莫耳)合併於5〇〇毫升塑膠製經塗覆之厚壁瓶 内，以2Μ甲基胺於甲醇（0.19升）覆蓋。鐵氣龍筛包裹於鐵 氟龍帶，將瓶密封。開始㈣，瓶浸沒於6Qt：油浴Μ小時 。黃褐色混合物冷卻至室溫，藉分析反相HpLc分析，指示 反應完成(駐留時間起始物料=2 44分鐘；駐留時間產物 <•24分鐘）。真空濃縮獲得粗產物呈黃色油，油使用二氯甲 烷-THF (0.25升，10:90)處理獲得黃色溶液及白色沉澱。過 遽去除沉殿’使用二氯甲燒_THF〇㈣）清洗，合併滤液經 真空濃縮獲得黃褐色油。粗產物於梦膠管柱⑺毫米外徑， 250克230-400筛目，以二氯甲燒-甲醇9〇· 填充；以二氣 甲垸-甲醇關’2升洗提，5〇〇毫升洗提分；二氯甲垸-甲 鮮-風氧化銨89:10:1，8升洗提，350毫升洗提分）使用急速技 術藉層析純化。合併洗提分叫〇獲得3.18克（54%)目標化合 82882.doc -181 - 200400965 物呈琥珀色油。 物理特性如後： !H NMR (400 MHz, CDC13): 5 =8.49, 7.79, 7.52, 7.25, 4.75, 2.90，2,67, 2.32 ; EI-MS (70EV): 153(M+，鹼），135(18)， 122(20)，108(62) ; HRMS (FAB):實測值 153.1009 ;比旋[α ]D25=49 (c 0.36，二氯曱燒）。 製備例70. (lS)-2-(甲基胺基）-1-吡啶-2-基乙醇 如對（1 R)-2-(甲基胺基）-1 比唆-2-基乙醇（製備例65-69)之 製備所述，使用（1S,2S)-N-對甲苯磺醯基-1，2-二苯基伸乙基 二胺替代（1R,2R)-N-對曱苯磺醯基-1，2-二苯基伸乙基二胺 ’ 2-乙醯基吡啶轉成標題化合物，分離呈琥珀色油。 物理特性如後： lU NMR (400 MHz, DMSO-d6)： (5 =8.48, 7.78, 7.50, 7.25, 4.70, 2.85, 2.67, 2.34 ; MS (Cl) m/z (相對強度）153 (MH+, 99), 153 (99), 151 (18), 137 (23), 135 (13), 122 (27), 110 (15)，108 (37), 106 (25)，80 (20), 52 (49) ; HRMS (ESI)實測 值 153.1046;比旋[〇;]25[)=46(。0.37，二氯甲烷）。 製備例76. (lS)-2-(甲基胺基）-l-吡啶-3-基乙醇 如對（lR)-2-(甲基胺基）_1-吡啶_2-基乙醇（製備例68-69)之 製備所述，3-氯乙醯基吡啶（Chem. Ber. 1951，84, 147-149) 轉成標題化合物，呈灰黃色非晶形固體分離。 物理特性如後： OAMS證實離子於：ESI+ 153.1 ESI- 151.1; HRMS (ESI) ;實測值 153.1017 ;比旋[a]25D=70 度（c 1.03，二氯甲烷）； 82882.doc -182- 200400965
2-乙醯基呋 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz CDC13): (5 =7.41, 6.37, 4.95, 3.85, 2.58 MS (El) m/z (相對強度）146 (M+，17)，129 ⑺，98 ⑹，97 (鹼），95 (3)，94 (Ό, 69 (3), 41 (2) ； HRMS (2) ; HRMS (EI)實測值
於（lS)-2-氯-1-(2-呋喃基）乙醇（5〇克，34·2毫莫耳）於無水 二氯甲烷（亞力胥修謝爾，75毫升）於氮下於冰水浴中冷卻， 其中加入三乙基胺（1.38克，137毫莫耳，〇4當量，19毫升） 。攪拌5分鐘，然後透過注射器以2分鐘時間加入異氰酸甲 醋（3.32克’ 58.21毫莫耳’ h7當量，3.46毫升讓冰熔化， 混合物朝向室溫溫熱，同時藉HpLC監視反應。45分鐘時反 應約冗成35% (鹵醇駐留時間=6.355分鐘；產物駐留時間 =7_826分鐘）。讓其攪拌隔夜，16小時之HpLC指示反應完成 。混合物洗If於乙鍵（〇·3升）及鹽水（〇.3升）。有機相經反轉 ’水層以乙醚（2 X 0.2升）萃取，合併有機相以鹽水（〇 4升） 洗蘇及脫水（硫酸鈉）。真空濃縮獲得粗產物胺基甲酸酯呈褐 色黏性油’油藉層析術純化（拜耳堤吉4〇克管柱，乙酸乙酿 /甲烷10:90 1升’乙酸乙酯/己烷2〇:8〇 1升，5〇毫升洗提分） 。洗提分25-42獲得4.56克（65%)目標胺基曱酸酯， 828S2.doc -183· 200400965 呋喃基）-2-氯乙醇-士甲基胺基甲酸酯，呈澄清灰黃色油， 油於冷卻時固化成象牙色固體。 粗產物胺基甲酸酯[得自95.88毫莫耳呋喃 基）乙醇溶解於無水THF(〇2升，亞力胥修謝爾），溶液於氮 下於冰水浴冷卻。冷激之胺基甲酸酯溶液内以15分鐘時間 加入第三丁氧化鉀（1·〇 M於THF，97毫升，97毫莫耳，丨·01 當量）。添加完成後，讓混合物攪拌，HPLC分析提示反應 於1 5分鐘以内冗成。混合物澆鑄於乙醚（1.25毫升）及含1N 水性鹽酸（50毫升）之鹽水（1 .〇升）。有機相經分離，水層以乙 醚（1.0升）萃取。合併有機相以飽和水性碳酸氫鋼（1〇升）洗 蘇’及脫水（硫酸鈉）。真空濃縮獲得粗產物U号吐峻晒，呈紅 黑色油’使用戊烷-乙醚（2:1; 3 X 0.2升）濕磨。戊烷_乙醚經 真空濃縮獲得紅色固體，固體於120克拜耳堤吉管柱（呈於 二氯甲烷之溶液導入，使用乙酸乙酯/己烷，35:65，1.0升 ;乙酸乙酷/己燒，50:50’ 2.0升洗提，50毫升洗提分）藉層 析純化。洗提分21-45經合併獲得8.75克（55%得自卣醇）目標 崎吐淀酮，呈灰黃色油，油於冷卻水固化獲得象牙色固體。 物理特性如後： MP: 54-55〇C; 'H NMR (400 MHz, CDC13): (5 =7.47, 6.49, 6.41, 5.46, 3.78, 2.97 ； 13C-NMR (100 MHz, CDC13): 5 =155.9, 148.1，142.1，109.0, 108.4, 65.9, 48.8, 29·4; MS (El) m/z (相 對強度）：167 (M +，71)，167 (71), 123(鹼），108 (76)，95 (43)， 94 (59)，86 (45)，84 (64)，81 (70)，53 (28)，51 (50) ; KF水含 量：0.07% ;分析實測值：C，57.46; H，5_39; N，8.36 ;比旋 82882.doc -184- 200400965 [α ]D25 = - 1 06 (c 1.01，二氯甲燒）。 製備例79. (1R)-1-(2-呋喃基）-2-(甲基胺基）乙醇。 如對（5R)-5-(2-呋喃基）-3-甲基-1，3-哼唑啶-2-酮（8.0克， 47.8¾莫耳）於5〇〇毫升1N圓底瓶内加入1N水性氳氧化_ (240¾升，0.24莫耳，5當量）。燒瓶配備有回流冷凝器，置 於氮下，然後浸沒於預熱（50t )油浴。讓混合物攪拌，懸浮 液緩慢變成為澄清溶液。於501攪拌3小時後，HPLC分析 指示反應完成。混合物冷卻至室溫，澆鑄於分液漏斗，燒 瓶使用乙醚/二氣甲烷（95:5，0.5升）清洗入分液漏斗，水層 以鹽飽和。有機相經去除，水相使用乙醚/二氣甲燒（95:5， 2 X 0.5升）萃取，合併有機相經脫水（硫酸納）。真空濃縮獲 得所需胺基乙醇（6.50克，96%)，呈灰橙色油，油於冷凍器 (-20°C )溫度固化。 物理特性如後： !H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ =7.55, 6.37, 6.25, 4.59, 2.70, 2.25 ； 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ =157.3, 141.9, 110·5, 105.9, 65.5, 56.5, 36.5; MS (Cl) m/z (相對強度）：159 (M+NH4 +，14)，142 (M+H ’ 鹼），126 (15)，124 (8), 112 (4)，74 (7)，69 (6)，61 (18); KF水含量：0.83%;分析實剛值：c, 59.90; 沐7.83;队9.68;比旋[〇]1)25 = 32 ((：0.96，乙醇）。 製備例80. (lR)-2-(曱基胺基）_i-吡畊_2·基乙醇 如對（lR)-2-(曱基胺基）-1^比淀_2_基乙醇之製備所述，2-乙醯基吡畊被轉成標題化合物，呈淺橙色液體分離，其於 放置時固化。 82882.doc -185- 200400965 物理特性如後： MP: 78-81〇C; lU NMR (400 MHz, CD3OD): <5 8.79, 8.58, 8.53, 5.00, 3.15, 3.05, 2.55 ; 13C NMR (75 MHz，CD3OD): (5 159.1，145.1，144.6，143.9, 71.5, 57.5, 35.6; MS (Cl) m/z (相 對強度）154 (MH+, 73)，154 (73)，138 (62)，136 (57), 124 (24), 111 (32), 109 (31), 107 (87), 95 (56), 61 (41),52 (99) ； HRMS (FAB)實測值 154.0973;比旋[a ]D25 + 5 8 (c 1.02，甲醇）。 光學純度如前述升級：羰基二咪唑（4.26克，1.1當量，26,2 毫莫耳）溶解於二氯甲烷（80毫升）。溶液内透過套管緩慢加 入（111)-2-(甲基胺基）_1_吡畊_2-基乙醇（3.66克，23.9毫莫耳） 溶解於二氯曱烷（60毫升反應於室溫攪拌16小時。溶劑經 真空去除’藉矽膠管柱層析術（98:2二氣甲燒-甲醇、樣本及 石夕膠載荷於一氣甲fe )達成純化。任一種由管柱收集之未環 化之胺基甲酸酯溶解於甲醇’於其中加入催化量之1 M氫氧 化鈉’液回流至芫全環化。此種新製環化材料如前述述 藉管柱層析術純化。然後合併純B号唑啶酮洗提分經真空濃 瑞’獲传 88%產率（5R)-3-甲基 (3.77克，21.0毫莫耳），呈白色固體。此種材料藉對掌製備 性HPLC升級獲得材料帶有大於95% ee。MP: 113.5-114,1。； *H NMR (400 MHz, CDC13): (5 8.84, 8.62, 8.58, 5.62, 4.02, 3.80, 2.94 ； 13C NMR (400 MHz, CDC13): δ 157.4, 153.2,
144.8, 144.1，142.7, 72.2, 51.6, 31.1; MS (Cl) m/z (相對強度） 180 (MH +，12)，197 (45)，180 (12)，138 (35), 137 (17)，136 (99)，122 ⑴），i〇7 (24)，96 (14)，95 (1〇)，58 ; HRMS 82882.doc -186· 200400965 (FAB)實測值 180.0781 ;比旋[α ]D25+2〇 (c 〇·95，二氯甲烷） ;分析實測值：C，53,38; Η, 5.03; Ν，23 。 如對⑽·1·(2·吱喃基）_2.(甲基胺基）乙醇之製備所述"号 唑哫酮（1.51克，8.43¾莫耳）使用…水性氫氧化鉀㈠2.丨毫升 ，5當量，42]毫莫耳）處理獲得（1R)-2_(甲基胺基）_^井_2· 基乙醇（1.02克，6.65毫莫耳）79%產率，呈白色固體。Mp: 84-85(3，比旋[〇!]〇25+ 66 ((：0.94，甲醇）。 製備例81· 4-(2-·{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨乙氧基） 苄醛。 於4-(2-羥基乙氧基）芊醛（市售，〇5克，3毫莫耳）溶解於 DMF(10毫升）’加入咪唑（0·4克，6毫莫耳）及第三丁基二甲 基矽烷基氯（0.53克，3.5毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌2〇 小時。TLC分析（己烷··乙酸乙酯’7:3)顯示小量未反應之起 始物料。加入額外量第三丁基二甲基矽烷基氯（〇·25克，1毫 莫耳），持續擾拌16小時。反應以飽和水性氯化銨（2〇毫升） 洋媳，又以乙醚（20毫升）稀釋。水層經分離，使用醚（丨〇毫 升）萃取三次。合併有機相以無水硫酸鎂脫水，過濾及於減 壓下濃縮。殘餘物於矽膠使用2%至5〇/〇乙酸乙酯於己烷梯度 藉急速層析術純化’獲得0.42克標題化合物。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, CDC13) ： 5 9.78, 7.73, 6.92, 4.03, 3.90, 0.81， 0.00 〇 製備例82. 5-[4-(2-{(第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}乙氧基） 苯基]-3-甲基-1，3·崎唆淀-2-酮。 82882.doc -187- 200400965 於二甲基胺基甲酸第三丁酯（1.36克，9,4毫莫耳）於四氫 呋喃（40毫升）及N，N，N，N-四甲基伸乙基二胺（3毫升’汕口毫 莫耳）之溶液内於-78°C逐滴加入第二丁基鋰（丨·3 M於環己 烷，9毫升，11.8毫莫耳）。所得黃色溶液於此溫度攪拌乃 分鐘。然後於-78t逐滴加入4-(2-{[第三丁基（二甲基）矽烷 基]氧基}乙氧基）芊醛（2.0克’ 7.2毫莫耳）溶解於四氫咬喃 (1 〇毫升）’此種混合物攪拌2小時。溫熱至〇°c，攪拌丨5分鐘 後，反應混合物使用飽和水性氣化銨（3〇毫升）淬熄。混合物 以醚（50毫升）稀釋，有機層經分離，水層以醚（3〇毫升）萃取 。合併有機層以無水硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下濃縮獲 得含第三丁基-2-[4-(2- {[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}乙 氧基）苯基]-2-羥基乙基（甲基）胺基甲酸酯之粗產物混合物 (1.4克）。粗產物就此用於次一步驟。 於粗產物（1.4克’ 3.29¾莫耳）溶解於四氫p夫喃（1〇毫升） 加入氫化鈉（0.27克’ 6.6毫莫耳，60%於油之分散液）。所得 懸浮液於室溫攪拌2小時，然後小心以水淬熄。混合物以酸 稀釋’有機層經分離’水層以醚萃取兩次。合併有機相以 水洗一次，以硫酸鎂脫水，過濾且於減壓下濃縮。殘餘物 於矽膠使用10%至30%乙酸乙酯於己烷梯度藉急速層析術 純化獲得0.76克標題化合物。 物理特性如後： lH NMR (400 MHz，CDC13)5 7.18, 6.83, 5.30, 3.95, 3.87, 3.76, 3.34, 2.84, 0.81，0.00. MS (Cl) m/z 352 (MH+), 370, 369, 352, 310, 308, 194，159，132, 96，61。CuHwNC^SI+Hii 82882.doc -188- 200400965 HRMS (ESI) m/z計算值 352.1944，實測值 352.1933。 製備例83. l-[4-(2-羥基乙氧基）苯基]-2-(甲基胺基）乙醇。 於5-[4-(2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}乙氧基）苯基] •3-甲基-1,3-哼唑啶-2-酮（0.66克，1.87毫莫耳）及氫氧化鉀(4Μ 水溶液’ 1.4毫升，5.61毫莫耳）溶解於乙醇（8毫升），回流2.5 小時’然後於室溫攪拌16小時。反應混合物於減壓下濃縮 ’加水（5毫升）’混合物以氣仿：甲醇（9:1)(5 X 10毫升）萃取 。合併有機層以硫酸鎂脫水及濃縮獲得殘油。油使用醚濕 磨獲得白色固體（0.28克）。 物理特性如後： LH NMR (400 MHz, MeOH-d4) : (5 7.31, 6.95, 4.74, 4.05, 3·88, 2.75, 2.44. MS (Cl) m/z 212 (MH+), 212, 157, 113, 110, 98，97，96，81, 80，79. ChH丨7N03+HAHRMS (ESI) m/z 212·1287，實測值212.1290。 製備例84. 3-環氧乙烷-2-基吡啶{37134-PMG-24b} 於2.59克3-吡啶羧醛及62毫克溴化四正丁基銨於60毫升 二氣甲燒之溶液内，於室溫加入1〇〇克曱基硫酸三甲基磺鑌 於1 5毫升水溶液。所得溶液經設定攪拌及冷卻至。分成 數分加入水性氫氧化鈉（50% w/w ; 40毫升），同時攪拌，隨 後混合物回流丨小時。冷卻至室溫後，混合物經過濾，濾液 以二氯甲烷萃取。合併萃取物以硫酸鎂脫水，過濾及濃縮 獲得紅色油’油於高度真空於15〇。〇接受庫索勒蒸餾，獲得 838愛克標題化合物呈澄清淺黃色油。 物理特性如後： 82882.doc -189· 3.20-3.22, 3.90-3.91, 7.28- 'HNMR (CDC13)： (5 2.82-2.84, 7.32, 7.53-7.56, 8.54-8.60 ppm. 製備例85. 3-環氧乙烷_2_基吡啶_丨_氧化物{37134_pMG_25b} 於2·33克77%間氯過苯甲酸及1〇5克碳酸氯鈉於5〇毫升二 氯甲烷之溶液於室溫攪拌3分鐘。攪拌中之溶液内加入838 毫克3-環氧乙烷_2_基吡啶溶解於最小量二氯甲烷。所得溶 液於室溫攪拌隔夜。然後加入〇851克硫代硫酸鈉及丨㈦克 碳酸氣納於25毫升水溶液’所得溶液於室溫攪拌2〇分鐘。 雙相混合物以二氣甲烷(“25毫升)萃取，合併萃取物以硫 酸鎂脫水、過滤及濃縮獲得黏性黃色凝膠（398毫克）。凝膠 接受矽膠急速管柱層析術（3%甲醇/二氯〒烷）獲得198毫克 標題化合物。 物理特性如後： ^NMR (CDC13):c5 2.81-2.83, 3.22-3.24, 3.91-3.93, 7.32-7.40, 8.18-8.27 ppm. OAMS證實離子於：ESI+ 138 〇1。 製備例86. 2-(甲基胺基）-Wl_氧化物基吡啶_3_基}乙醇 {37134-PMG-27C} 甲基胺（7.22毫升，2.0 Μ於甲醇）添加至198毫克弘環氧乙 烷-2-基吡啶+氧化物’所得溶液於室溫攪拌3日。然後混 合物藉旋轉蒸發濃縮獲得黏性橙色油（23〇毫克）。油於氧化 鋁（Ak. Grad〗）使用5%曱醇/二氯甲烷（甲醇以氨飽和）進行 急速管柱層析術，獲得54毫克標題化合物。 物理特性如後： (CDC13)： (5 2.48, 2.67-2.72, 2.83-2.87, 4.72-4.75 82882.doc -190- 200400965 7.22-7.27, 7.30-7.32, 8.08-8.10, 8.26 ppm, 〇AMS證實離子於 :ESI+ 169.08。 製備例87. 2-酮基-2-(4-嗎啉-4-基苯基）乙基（曱基）胺基曱酸 第三丁酯。 2-溴-1-(4-嗎p林-4-基苯基）乙酮（四面體函件；39，（1998) 4987-4990)(3.40克，11.97毫莫耳）於氮氣下溶解於無水THF (30毫升）’於冰冷卻。加入2M甲基胺於THF溶液（12毫升， 24毫莫耳）’反應擾拌1小時。混合物經過濾，濾液於冰溫 以碳酸二第三丁酯（2.61克，12毫莫耳）處理。持續攪拌24小 時然後蒸發去除溶劑。殘餘物於矽膠（5〇〇克）使用1 %甲醇 -l/ί)二乙基胺-乙fe乙酉曰層析，獲得產物呈灰黃色固體（153 克，38%) : mp 87-89°C。 物理特性如後： lH NMR (400 MHz，CDC13)(1:1旋轉異構物混合物）δ 丨 4〇, 1.51, 2.95, 2.97, 3.33, 3.88, 4.54, 4.63, 6.89, 7.90. MS (ESI+) 335.0分析實測質：C, 64.45; Η, 7.75; N, 8.33。 製備例88. 2-羥基-2-(4-嗎啉-4-基苯基）乙基（甲基）胺基甲酸 第三丁酯。 2-酮基-2-(4-嗎啉-4-基苯基）乙基（甲基）胺基曱酸第三丁 酯（1.41克，4.22毫莫耳）於氮下於無水THF (25毫升）及絕對 乙醇（2毫升）攪拌》加入硼氫化鈉（〇16克，4 23毫莫耳），反 應攪拌18小時然後蒸發去除溶劑。殘餘物於矽膠（9〇克）層析 ，使用50%乙酸乙酯-己烷洗提。獲得產物（1〇克，， 呈透明膠狀物，其緩慢結晶而獲得白色固體。 ^ / 82882.doc -191 200400965 物理特性如後： mp 90-92°C. 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)(2:l旋轉異構 物混合物）(5 1.31, 1.38，2.76, 3.06, 3.22, 3.73, 4.63，5.23, 6.90, 7.15.分析實測質：C，64.18; H，8.48; N，8.31。 製備例89· 2-(甲基胺基）-1 -(4-嗎啉-4-基苯基）乙醇二鹽酸鹽。 2-羥基-2-(4-嗎啉-4-基苯基）乙基（曱基）胺基甲酸第三丁 酯（1.04克，3.095毫莫耳）於甲醇（4毫升）及醚（40毫升）之混合 物攪拌。通入氣化氫氣體經歷2-3分鐘時間，混合物攪拌30 分鐘。蒸發獲得產物呈黃褐色固體。 物理特性如後： mp 151°C (分解）。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)5 2.56, 3.00, 3.25, 3.86, 4.90, 7.29, 8.72, 9.10;分析實測質：c，49.72; H，7.36; N，8.72; C1，22.42。 製備例90. 2-(4-溴苯基）-2-羥基乙基（甲基）胺基甲酸第三丁 酉旨。 如對2-羥基-2-(4-嗎啉-4-基苯基）乙基（甲基）胺基曱酸第 三丁酯（製備例87-88)之製備所述，2,4，-二溴苯乙酮被轉成 標題化合物，呈灰黃色固體分離。 物理特性如後： mp 80-82°C. NMR (400 MHz, DMSO-d6)(2:l旋轉異構 物混合物）：（5 1.26, 1.36, 2.78, 2.79, 3.26, 4.70, 5.53, 7.26, 7.52。分析實測質：C, 50.91; H，6.09; N，4.27。 製備例91. 2-(4-曱醯基苯基）-2-禮基乙基（甲基）胺基甲酸第 三丁酯。 -192- 82882.doc 200400965 2-(4-溴苯基）-2-羥基乙基（甲基）胺基甲酸第三丁酯（36.7 克，111.2毫莫耳）於氮下溶解於無水TIiF (600毫升），加入 四曱基伸乙基二胺（42.2毫升，32.5克，280.1毫莫耳）。攪拌後 之混合物於冰浴及3 Μ曱基溴化鎂（46.4毫升，139.3毫莫耳） 醚溶液冷卻。攪拌1小時後加入1 ·6 Μ正丁基經（150毫升，240 毫莫耳）己烷溶液’又攪拌1小時，此時加入無水DMF (50毫 升’ 47_2克，647毫莫耳）。1小時後加入飽和氯化銨溶液（1〇〇 耄升）。大部分有機溶劑經蒸發，殘餘物質使用乙酸乙酿（3 X 500毫升）萃取。以水（300毫升）及鹽水（1〇〇毫升）洗滌，然後 以硫酸鎂脫水。過濾及蒸發獲得黏性油，油於矽膠（5〇〇克） 層析。使用25-40%乙酸乙酯-己烷洗提獲得產物，呈灰黃色 膠狀物（2 1.3克），其極為緩慢結晶成黃色固體。 物理特性如後： mp 37-39〇C . NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.49, 2.77, 3.51, 4.66, 5.04, 7.57, 7.90, 10.04 ° MS (FAB) m/z 280 (MH+), 280, 225, 224, 207, 206, 178, 162, 144, 57, 44。 製備例92. 2-羥基-2-[4-(羥基甲基）苯基]乙基（甲基）胺基甲 酸第三丁酯。 2-(4-曱醯基苯基）-2-羥基乙基（甲基）胺基甲酸第三丁酯 (1.808克，6.48毫莫耳）溶解於無水THF (50毫升）及絕對乙醇 (10毫升），然後於冰浴冷卻。加入硼氫化鈉（0.25克，6.61 毫莫耳），1小時後蒸發去除溶劑。殘餘物以飽和氯化銨溶 液（15毫升）、水（35毫升）及氯仿（50毫升）處理。水層又以氯 仿（2 X 50毫升）萃取。合併有機相以鹽水（30毫升）洗滌，脫 82882.doc -193- 200400965 水（硫酸缓）’過濾及蒸發獲得產物呈白色膠狀物（丨·82克）。 物理特性如後： 4 NMR (400 MHz，CDC13)(M.49, 2.83, 3.40, 3.54, 4.72, 4.96, 7.38 ° 製備例93. 1-[4-(羥基甲基）苯基]-2-(甲基胺基）乙醇。 2-起基-2-[4-(經基甲基）苯基]乙基（甲基）胺基甲酸第三丁 酯（1.804克’ 6.42¾莫耳）於4 N鹽酸於二t»号燒（1〇毫升）揽拌3 小時，此時蒸發去除溶劑。殘餘物溶解於甲醇（3 5毫升），與 MP-碳酸酯樹脂（3.1毫莫耳）共同攪拌15小時。樹脂經過滤， 蒸發去除溶劑。殘餘物於矽膠（90克）層析，使用1.5%氫氧化 銨-15%甲醇-氯仿洗提獲得乙醇胺產物，呈白色膠狀物 (0.462克），其緩慢形成晶體。 物理特性如後： mp 80-81〇C. !H NMR (400 MHz, DMSO-d3) (5 2.30, 2.57, 3.32, 4.46, 4.61, 5.13, 7.24, 7.28. MS (El) m/z 320 (M+), 195 168, 167, 140, 125, 109, 96, 78, 70, 63。 製備例94. 2-[曱基（三苯甲基）胺基]乙醇 2-甲基胺基-乙醇（5.0克，66.6毫莫耳）及三苯基甲基氯 (18.6克’ 66.6毫莫耳）於150毫升二氯曱烷之混合物使用三乙 基胺（9.3毫升’ 66.6毫莫耳）處理，於室溫攪拌2小時。真空 去除溶劑，殘餘物溶解於乙酸乙酯（2〇〇毫升）。有機溶液以 水（100毫升）及鹽水（50毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水，過遽及 真空濃縮。殘餘物於急速40 Μ矽膠（90克，32-63微米）卡g 層析，使用20%乙酸乙酯於正庚烷洗提，藉TLC (乙酸乙_ / 82882.doc -194- 200400965 己烷’ 3/7)具有Rf=0.5之洗提分經合併及真空濃縮獲得i87 克產物呈白色固體。 物理特性如後： Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.45-7.14 (15 Η), 4.56 (1 Η)，3.65 (2 Η), 2.12 (2 Η), 1.99 (3 Η)。 製備例95.[曱基（三苯甲基）胺基]乙醛 DMSO (1.47¾:升，20.8¾莫耳）於60毫升二氯曱烷之溶液 冷卻至-78°C，於氮氣氣氛下使用草醯氣逐滴處理1〇分鐘。 所待混合物使用2-[曱基（三苯甲基）胺基]乙醇（3 〇克，9.45 I莫耳）於10¾升一乳甲之溶液逐滴處理，又授拌15分鐘 。添加二乙基胺（6.6¾升，47.3毫莫耳）至混合物，溫熱至室 溫。反應藉加水淬熄及以1 〇〇毫升二氯甲境稀釋。有機相以 水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及真空濃縮。殘餘物 以鍵濕磨獲得產物，呈白色固體。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44-7.15 (15 Η), 4.55 (1 Η)，3.66-3.62 (2 Η), 2.11 (2 Η)，1.99 (3 Η)。 製備例96. 2-[甲基（三苯甲基）胺基]·(三曱基矽燒 基乙氧基]甲基}-1Η-吡唑-5-基）乙醇。 1 - {[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基丨_丨η-吡唑（雜環 (1992)，34(2)，303-14)(0.80 克，4.03 毫莫耳）於 50 毫升 THF/ 醚（3/2)之溶液冷卻至-78°C，於氮氣氣氛下使用25 Μ正丁基 鐘（1.8毫升’ 4.43毫莫耳）溶液逐滴處理。所得混合物攪拌3〇 分鐘。[甲基（三苯甲基）胺基]乙醛（1.27克，4.04毫莫耳）於5 82882.doc -195· 200400965 毫升THF/醚溶液添加至反應混合物，於-79°C攪拌1小時及 溫熱至室溫。反應藉逐滴添加氣化銨（飽和水性）及水淬媳， 所得懸浮液萃取於乙酸乙酯（2 X 100毫升）。有機相以水（1〇〇 毫升）及鹽水（50毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及真空濃 縮。殘餘物於急速40 Μ矽膠（90克，32-63微米）卡匣層析， 使用20%乙酸乙酯於正庚烷洗提，合併藉TLC (乙酸乙酿/ 己烷，3/7)測得具有幻=0.3之洗提分，真空濃縮獲得0.7克產 物呈白色固體。 物理特性如後： !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58-7.49 (6 Η), 7.45-7.43 (1 Η), 7.36-7.32 (6 Η), 7.24-7.21 (3 Η), 6.21 (1 Η), 5.76 (1 Η), 5.56-5.46 (2 Η), 5.22-5.20 (2 Η), 3.50-3.45 (2 Η), 2.90-2.80 (1 Η)，2.15 (3 Η), 2.09-1.98 (1 Η), 0.74-0.70 (2 Η), 0.00 (9 Η)。 製備例97. 2-(甲基胺基）-1-( 1Η-吡唑-5-基）乙醇二鹽酸鹽。 2_[甲基（三苯甲基）胺基]-1-(1-{[2-(三甲基矽烷基乙氧基] 甲基}-1Η-吡唑-5-基）乙醇（0.7克，1.36毫莫耳）於20毫升甲醇 之溶液使用4 N鹽酸於二哼烷（20毫升）之溶液處理及回流隔 夜。冷卻至室溫後，真空蒸發去除溶劑，殘餘物懸浮於乙 酸乙酯。過濾收集固體及以熱乙酸乙酯洗滌。真空脫水後 獲得白色固體0.23克。 物理特性如後： mP 186.1-187.3°C . 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.26 (br· s, 1 H), 8.83 (br. s, 1 H), 7.77 (d, J=2.28 Hz, 1 H), 6.36 (d, j=2-28 Hz, 1 H), 5.04 (dd, J=9.43, 3.63 Hz, 1 H), 3.25-3.09 82882.doc -196- 200400965 (m, 2 Η), 2.58 (t, J=5.39 Hz, 3 H). 13c NMR (DMSO-d6) 5 149.94, 131.05, 102.60, 62.58, 52.98, 32.69。 製備例98. 2-[甲基（三苯甲基）胺基•三苯曱基_1H-咪唑 -2-基）乙醇。 1- 三苯甲基咪唑（1.67克，5.38毫莫耳）於6〇毫升THF之溶 液冷卻至-78C，於氣氣氣氣下使用2.5 Μ正丁基链（2.15毫 升，5.38毫莫耳）溶液逐滴處理。所得混合物攪拌3〇分鐘。 2-正-二苯甲基甲基胺基-乙醛（ΐ·〇克，3.π毫莫耳）於1〇毫升 THF之溶液添加至反應混合物，於_79。(：攪拌1小時，溫熱至 ΐ溫。反應藉逐滴加入鼠化按（飽和水性）及水泮賴、，所得懸 浮液萃取於乙乙g旨（2 X 100 ^:升）。有機相以水（1 〇〇毫升） 及鹽水（5 0耄升）洗務，以硫酸鈉脫水，過滤及真空濃縮，殘 餘物於急速40M碎膠（90克，32-63微米）卡g層析，使用1〇% 乙酸乙酯於二氯甲烷洗提，合併藉TLC (乙酸乙酯/己烷， 3/7)證實帶有11产〇.3之洗提分，真空濃縮獲得〇93克產物， 呈白色固體。 物理特性如後： lH NMR (400 MHz, CDC13) ^ 7.38-6.99 (31 Η), 6.61 (1 Η), 4.28-4.24 (1 Η)，3.51 (1 Η), 3.30-3.24 (1 Η)，1.33 (3 Η)。 製備例99. 1-(1Η-咪唑-2-基）-2-(甲基胺基）乙醇二鹽酸鹽。 2- [甲基（二冬甲基）胺基]三苯甲基味σ坐-2-基）乙 醇（3.4克’ 5.43¾莫耳）於70毫升丙自同之溶液使用4Ν鹽酸於 二嘮烷（5毫升）之溶液處理，於室溫攪拌4小時。真空蒸發去 除溶劑，殘餘物懸浮於乙酸乙酯。藉過濾收集固體，以熱 82882.doc -197- 200400965 乙酸乙酯洗滌。真空脫水後獲得白色固體0.92克（79%)。mp 176.4-177.3〇C。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 7.65 (2 Η), 7.40 (1 Η), 5.42 (1 Η), 3.46-3.39 (3 Η), 2.61 (3 Η). 13C NMR (DMSO-d6) (5 146.2, 1 19.9, 61.4, 51.34, 33.16。 實施例120. Ν-(4-氟芊基）-2-{[[(2R)-2-羥基-2-嘧啶-2-基 乙基](甲基）胺基]甲基卜3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺。
N-(4-氟苄基）-2-(氣曱基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫喳吩 并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺（216毫克，0.570毫莫耳），（IR)-2-(甲 基胺基）-1·嘧啶-2-基乙醇二鹽酸鹽（製備例104，155毫克， 0.686毫莫耳）及二異丙基乙基胺（600微升，3.44毫莫耳）於無 水DMF (10毫升）之混合物於60°C攪拌20小時。然後溶液以水 (75毫升）稀釋。所得沉澱藉過濾收集，收集得之固體於6〇°C 真空脫水，獲得209毫克黃褐色固體。 物理特性如後： *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.35 (1 Η), 8.76 (2 Η), 8.56 (1Η), 7.37 (3 Η), 7.16 (2 Η), 5.35 (1Η), 4.86 (1Η), 4.51 (2Η), 4.18 (3Η), 3.78 (2Η), 3.00 (1Η), 2.81 (1Η), 2.41 (3Η), 2.281(3印.€25出6卩1乂0381+111之1111]^3計算值=496.1818。 82882.doc -198- 200400965 實測值496.1812。 實施例121. N-(4-氣芊基）_2_{「「 UU2R)-2-^ 基 _2_嘧啶 _2_基 乙基](甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基_7西同其 T丞7-酮基·4,7_二氫嘧吩并 [3,2-b]ptt 淀-6 -幾聽胺。
N-(4-氣芊基）-2-(氯甲基）_3,4_二甲基_7_酮基_4,7_二氫嘧 吩并[3,2-b]吡哫-6-羧醯胺（195毫克，〇·49毫莫耳），（IR)_2_(甲 基胺基）-1-嘧哫-2-基乙醇（製備例1〇4，168毫克，〇·74毫莫 耳）及二異丙基乙基胺（430微升，25毫莫耳）於無水£)]^17 (1〇 毫升）之混合物加熱至60°C變成溶液。反應於該溫度授拌7 小時。冷卻至室溫後，溶液以冰水（30毫升）稀釋。所得乳狀 懸浮液激烈攪拌30分鐘’然後於室溫放置隔夜。混合物經 過濾，收集得之固體以水洗滌及真空脫水，留下白色固體 。由乙腈（30毫升，以溫熱溶解，然後冷卻至0°C隔夜）再結 晶’獲待標題化合物（105毫克），呈白固體。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10-43 (1 Η), 8.77 (2 Η), 8.56 (1Η), 7.42, 7.34 (5 Η), 5.35 (1Η), 4.85 (2 Η), 4.53 (2 Η), 4.19 (3 Η), 3.79 (2 Η), 3.01 (1 Η), 2.82 (1 Η), 2.42 (3 Η), 2.29 (3Η);分析實測值：c, 58.38; Η, 5.03; Ν，13·59 ° 製備例100·嘧啶-2-羧酸鈉。 於2-氰基嘧啶（5〇克）於水（100毫#)之漿液内’於2 C加入 82882.doc -199- 200400965 氫氧化鈉（50 wt%，45.6克）於水（30毫升）之溶液’伴以放熱 至50°C。混合物於5 5。(：攪拌2小時，加入乙醇（5〇〇毫升）’混 合物經真空濃縮成油。加入乙醇（250毫升），混合物濃縮成 糊狀物。加入乙醇（2 5 0毫升），混合物於15 - 2 0 C攪拌3 0分鐘 。藉真空過濾收集沉澱，以乙醇（1〇〇毫升）洗滌’於75°C真 空烘箱脫水，獲得67.57克標題化合物呈白固體。 物理特性如後： 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.53, 8.84; 13C NMR (100 MHz，CD3OD) (5 123.7, 159.2, 163.6, 171.5。 製備例101. N-甲氧基-N-甲基嘧啶-2-羧醯胺。 嘧啶-2-羧酸鈉（154.05克），咪唑鹽酸鹽（119.3克）及1，1-羰 基二咪唑（195克）於乙腈（700毫升）調成漿液。混合物於〇.5 小時時間由15°C溫熱至52°C。於30°C至50。(：間激烈放出二 氧化碳。混合物於52°C攪拌1小時，然後冷卻至15。(：，加入 N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽（1319〇克），伴以放熱至34〇c。混 合物冷卻至14°C ’加入二氯甲烷（3〇〇毫升）及水（5〇〇毫升）。 pH以水性硫酸（6.13 Μ ’ 226毫升）由7.6調整至1·6。分離各相 ’下水相以二氯甲烷（500毫升）洗滌。合併有機相加水（3〇〇 毫升），pH以水性硫酸（6·13 Μ，51毫升）調整至118。分離 各相，有機相以飽和水性碳酸氫鈉（3〇〇毫升）洗滌。三水相 一系列使用二氣甲烷（5〇〇毫升）回萃取。碳酸氫鹽洗液使用 一氣甲烷（500¾升）回萃取《合併有機相經脫水（硫酸鎂）及 真空/辰鈿成稀薄漿液。殘餘物於二氯曱烷（2〇〇毫升）調成漿 液，過濾去除固體。濾液經濃縮獲得16〇7克標題化合物呈 82882.doc -200- 200400965 油。 物理特性如後： !H NMR (400 MHz, CDC13) <5 3.38, 3.69, 7.39, 8.82; 13C NMR (100 MHz, CDC13) (5 32.05, 61.62, 121.34, 157。 製備例102. (1-(嘧啶-2-基）乙酮-2-基）（甲基）胺基甲酸第三 丁醇。 於二甲基胺基甲酸第三丁酯（57.8克）於Ν,Ν,Ν’,Ν，-四甲基 伸乙基二胺（70毫升）及ΜΤΒΕ (485克）之溶液内以〇.5小時時 間加入第二丁基鋰（1·4 Μ於環己烷，300毫升），同時維持溫 度低於-65°C。混合物於-65°C攪拌0.5小時，然後加入漠化 鎂二乙基醚酸鹽（111.07克），伴以放熱至60°C。所得滎液以 0.5小時時間溫熱至-11°C，然後冷卻至-72°C。漿液以套管導 入N-甲氧基-N-甲基嘧啶-2-羧醯胺（27.2克）於二氯曱烷（4〇〇 毫升）之-72°C溶液内，伴以放熱至-60°C，使用MTBE (25毫升） 清洗。混合物以45分鐘時間溫熱至〇°C，然後冷卻至-27。(：。 加入丙酮（30.5毫升）。混合物冷卻至-29°C，然後加入乙酸 (63.7克）於水（303毫升）之溶液伴以放熱至11°C。混合物溫熱 至20°C，分離各相。有機層以飽和水性碳酸氫鈉（250毫升） 洗務。水相使用MTBE (350愛升）一系列回萃取。合併有機 相經脫水（硫酸鎂）’真空濃縮至淨重85克。添加甲苯（2〇〇 毫升），混合物濃縮至128克淨重。添加分支辛虎（205克）至 濁點，混合物播種，讓產物伴以攪拌沉澱15分鐘。漿液冷 卻至-19°C ’真空過濾收集沉澱，以分支辛烷（82克）洗滌， 以氮氣流脫水獲得29.27克標題化合物’呈固體。物埋特性 82882.doc -201 - 200400965 如後： 4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.38，1.49, 3.00, 4.83, 4.92, 7.50, 8.94; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 28.11, 28.30, 35.57, 35.71，56.11，56.61，79,96, 123.25, 123.36, 157.56, 157.65。 製備例103. (2R)-2-羥基-2-嘧啶-2-基乙基（甲基）胺基甲酸第 三丁酯。 於手套箱内，以攪拌小心加入三乙基胺（6.6克）至玻璃瓶 内至甲酸（4.6克），持續攪拌至混合物冷卻至室溫。50毫升 徐朗克（Schlenk)瓶内饋進[(7? 6C6H6)RuC12]2 (200 毫克）， (R)(R)-TsDPEN (350毫克），無水異丙醇（10毫升）及三乙基胺 (0.35毫升）。徐朗克瓶由手套箱中移出，置於徐朗克管線上 ，附接回流冷凝器，反應混合物於氮下加熱至75°C。然後 反應冷卻至o°c，獲得固體，固體藉過濾收集。固體以乙醚 洗滌及風乾獲得[(77 6C6H6)Ru[(R，R)-TsDPEN]C卜置於手套 箱之50毫升圓底瓶内加入[(π 6C6H6)Ru[(R，R)-TsDPEN]C1 (1 7毫克），接著加入如上製備之三乙基胺/甲酸溶液混合物。 混合物於室溫攪拌20分鐘，加入2-酮基-2-嘧啶-2-基乙基（甲 基）胺基甲酸第三丁酯（1.33克）。混合物於室溫攪拌Π小時 ，倒入水（75毫升），以乙酸乙酯（3 X 100毫升）萃取。合併有 機層以1 Μ水性碳酸氫鈉（50毫升）及鹽水（50毫升）洗滌。有 機層經脫水（硫酸鎂），過濾及濃縮獲得1.17克標題化合物， 呈油。 物理特性如後： lH NMR (400 MHz，CDC13) (5 8.66, 7.20, 4.95, 3.69, 3.45, 82882.doc -202- 200400965 2.88, 1.30; MS m/z 276 (NMa+)。 製備例104. (lR)-2-(曱基胺基）-1-嘧啶·2_基乙醇二鹽酸鹽。 6 Ν水性鹽酸溶液（5毫升）於室溫添加至（2R)-2-羥基-2-嘧 啶-2-基乙基（曱基）胺基甲酸第三丁酯（1.17克）。2.5小時後， 反應混合物經真空濃縮，使用3次每份1〇毫升乙醇水辅助水 之去除。油溶解於乙醇’加熱至約5〇°C，添加THF至於此溫 度略微混濁。讓溶液冷卻至室溫。所得固體藉過濾收集及 以乙醇/THF (50/50)洗滌，接著以乙醚洗滌獲得〇·78克標題 化合物。 物理特性如後： [Η NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.85, 7.62, 5.17, 3.45, 3.30, 2.63; 13C NMR (D20)165.1，158.3, 122.3, 68.4, 52.5, 33.6。 全邵引用之公開文獻、專利案及專利文件皆以引用方式 併入此處彷彿個別引用以供參考。已經參照多個特定及較 佳具體實施例及技術說明本發明。但須瞭解可未悖離本發 明之精髓及範圍做出多項變化及修改。 82882.doc 203 -

Claims (1)

  1. 200400965 拾、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物：
    其中G為經1至5個W取代基取代之苯基，此 別為 (a) C1 ， (b) Br ， (c) F， (d) 氣基’ (e) 烷基，或 (f) N〇2 ； R2為 (a) H， (b) R5 ’ (c) NR7R8， (d) S02R9，或 (e) OR9 ； R3為 (a) H， (b) 鹵原子， (c) 芳基， ' (d) S(0)mR6 ， 82882.doc 200400965 ⑷（C = 〇)R6， (f) (C=〇)〇H， (g) (C = 〇)〇R9 > (h) 氰基， (i) _ 5衣基，其中雜環基係透過一個碳原子鍵結， (j) OR14， (k) NR7R8， (l) SR14， (m) NHS02R12， (n) Cp烷基，其視需要為部分未飽和，以及視需要 地經一或多個R11取代基取代，或 (〇) C：3_8環烷基，其視需要地為部分未飽和，以及視 需要地經一或多個R11取代，或經一或多個C 1 -7fe 基取代，該Cp烷基視需要地經一或多個Rl1取 代； R4為 (a) 鹵原子， (b) CN7烷基，其視需要為部分未飽和’以及視需要 地經一或多個R11取代基取代， (c) NR7R8，或 (d) S(0)mR9 ； 或R4與R3共同形成一個飽和碳環系或雜環系環，其視需 要地經OR14，SR14，NR7R8取代，或經一或多個Cl·7烷基取 代，該Ch烷基視需要地經一或多個Rl1取代， 82882.doc 200400965 R5為 (a) (CH2CH20)iR10 . (b) 雜環基’其中雜環基係透過一個碳原子键結， (c) 芳基， (d) Cw垸《基，其可視需要為部分未飽和’以及視需 要地經一或多個R11取代基取代，或 (e) C3-8環燒基’其視需要地為部分未飽和’以及視 需要地經一或多個R11取代，或經一或多個C I-7权 基取代’該C ! .7燒基視需要地經一或多個R11取代， R6為 (a) C|-7烷基’其視需要地經芳基、雜環基、OR13、 SR13、NRi3R13、鹵原子或c3_8環烷基取代，該C3-8 壤燒基視要地經OR13取代， (b) C3-8環烷基，其視需要地為部分未飽和，且視需 要地經一或多個鹵原子、OR13、SR13或NR13R13 取代基取代， (c) NR7R8， (d) 芳基，或 (e) 雜環基，其中該雜環基係透過一個碳原子鍵結； R7及R8分別為 (a) Η ’ (b) 芳基， (c) Cw烷基，其視需要為部分未飽和，以及視需要 地經一或多個 NR13R13、OR14、SR14、S(0)mR9、 82882.doc 200400965 p(=〇)(〇r14)(r14) > conr14r14 ' co2R13 ' (C=0)R9 、雜環基、芳基、氰基或_原子取代基取代， (d) Cw環垸基’其視需要地為部分未飽和，且視需 要地經一或多個鹵原子、OR!3、SR!3、酮基或 NR13R13 取代， (e) (OO)R9，或 (f) r7及R8與其附接之氮共同形成一個雜環基； R9為 (a) 芳基， (b) 雜環基， (c) C3.8環烷基，或 (d) Cy烷基，其視需要地為部分未飽和，且視需要 地經一或多個nr13R13、OR14、SR14、鹵原子、 COMR R13、c〇2R13、雜環基或芳基取代基取代 R10為 ⑷Η，或 ()视需要地經〇Η取代之c!-·；燒基. R11為 ’ (a) OR14， (b) SR14， (c) NW， (d) 鹵原子， (e) C〇nh2， 82882.d〇c 200400965 (f) CONHR9， (g) CONR9R9， (h) C02H， (i) C02R9， (j) 雜環基， (k) 芳基5 (l) 氰基， (m) 酮基，或 (n) SOmR6，或 (o) P( = 0)(0R14)(R14)； (ρ) NHSOmR6 ； (q) N3 ； R12為 (a) H， (b) 雜環基， (c) 芳基， (d) 視需要地經R11取代之C3_8環烷基，或 (e) 視需要地經R"取代之C!_7烷基； R13為 (a) Η ，或 (b) Cu7烷基； R14為 (a) Η， (b) 芳基， 82882.doc 200400965 (c) 雜環基， (d) CN7烷基，其視需要地為部分未飽和’且視需要 地經芳基、雜環基、OR13、Si(R13)3、SR13、NR13R13 、鹵原予或C3_8環烷基取代，該C3-8環烷基視需要 地經一或多個OR13取代，或 (e) C3_8環烷基，其視需要地為部分未飽和’且視需 要地經一或多個鹵原子、OR13、SR13、或NRI3R13 取代基取代； R15為 (a) Η， (b) 鹵原子， (c) OR13， ⑷ SR13， (e) NR13R13， (f) 0(CH2CH20)nR10， (g) 苯基， (h) 氰基， (i) 硝基， (j) CONR13R13， (k) C02R13， (l) S(0)mNRnR13， (m) 烷基’其視需要地為部分未飽和，且視需要 地經一或多個酮基、苯基、4_嗎啉基、OR13、SRi3 、nr13r13、鹵原子、c〇2R13、conr13r13 或 c3.8 82882.doc 200400965 環娱:基取代，該C3_s環燒基視需要地經一或多個 OR13取代， (n) C3—s環燒基，其視需要地為部分未飽和，且視需 要地經一或多個酮基、鹵原子、〇R13、SRU、c 1，7 烷基或NR13R13取代基取代， (〇)嘧啶基、吡啶基、吡咯基、吡畊基、嗒畊基、味 17坐基或p比p坐基； (P) 嗎啉基，或 (q) NR13COR13 ； 各個i分別為2、3或4 ; 各個η分別為1、2、3、4或5 ; 各個m分別為1或2 ; 其中G以外之任何芳基視需要地經一或多個Ri5取代基取 代；以及 其中任一雜環基視需要地經一或多個=〇、=N_〇Rl^t Rls 取代基取代；或 其醫藥可接受性鹽。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rl為氟、氯或溴。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中Ri為氯。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中尺,為甲基。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為氫。 6.如申請專利範圍第i項之化合物，其中R2為7烷基，其 視需要地為部分未飽和且視需要地經一或多個Rll取代 基取代。 82882.doc 200400965 7. 如申§青專利挑圍弟6項之化合物，其中r 2為甲某β 8. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中r2為乙基。 9. 如申清專利範圍第1項之化合物，其中r3為η、齒原子、 芳基、S(0)mR6、（C=0)R6、（C=〇)〇H、（C=〇)〇R9、氰基 、OR14、NR7R8SR14或 NHS02R12。 l ο ·如申请專利範圍第i項之化合物，其中r3為c ^ 7燒基，其 視需要地為部分未飽和’及視需要地經一或多個Rl 1取代 基取代，或C%8環烷基，其視需要地為部分未飽和，且 視需要地經一或多個R11或Cp烷基取代基取代。 11. 如申印專利乾圍弟1 〇項之化合物，其中r3為羥基甲基。 12. 如申請專利範圍第1 〇項之化合物，其中R3為c ^ 7燒基， 其包含一個雙鍵且視需要地經一或多個Ru取代基取代。 13. 如申請專利範圍第1〇項之化合物，其中7烷基， 其包含一個參鍵且視需要地經一或多個R 1 1取代基取代。 14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為Ci^NR7R8， 此處烷基以及"為匕7烷基，其視需要地為部分 未飽和且視需要地經一或多個NRi3Ri3、〇Rl4、sr14、 S(0)mR9' P(=〇)(〇R14)(R14)' CONR13R13' C02R13^ (C=0)R9 、雜環基、芳基、氰基或卣原子取代基取代。 15. 如申明專利範圍第14項之化合物，其中R3為Ch2NR7r8 ，此處R7為甲基以及r8為經芳基或雜環基取代之乙基， 以及R3為OR14。 16. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中…為N_曱基 -N-{2-(4-羥基笨基）_2_羥基-乙基丨胺基曱基。 82882.doc 200400965 17.如申請專利範圍第15項之化合物，其中R3為N-曱基 -N-(2-苯基_2_幾基-乙基）胺基甲基。 1 8.如申請專利範圍第15項之化合物，其中R3為N-甲基 -N-(2-呋喃-2-基-2-羥基-乙基）胺基甲基。 1 9.如申請專利範圍第15項之化合物，其中R3為N-甲基 -N-[2-(3-曱氧基苯基）_2_羥基-乙基）]胺基甲基。 20. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中R3為N-[2-苯基.2-羥基-乙基]胺基曱基。 21. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中R3為n-(2-羥基_；!_ 芊基乙基）胺基甲基。 22. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中R3為N-(苯基膦基 甲基）-N-(甲基）胺基甲基。 23 ·如申請專利範圍第丨5項之化合物’其中R3為N-甲基 -N-[2-(吡啶-2-基）-2-羥基-乙基]胺基甲基。 24·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基）-2-羥基-乙基]胺基甲基；N-甲基-N-{2-(l，3-嘧唑-2-基）乙基}胺基甲基；N-甲基-N-[2-(4-甲基磺醯基 苯基）-2-羥基乙基]胺基曱基；N-甲基-N-(2-吡畊-2-基-2-羥基乙基）胺基甲基；N-甲基-N-[2-(5-氰基噻吩-2-基）-2-起基乙基]胺基甲基；N-甲基-N-[2-(4-乙酿胺基苯基）-2_ 羥基乙基]胺基甲基；（R)-N-甲基-N-(2-吡啶-2-基-2-羥基 乙基）胺基甲基；（S)-N-甲基-N-(2-吡啶-2-基-2-羥基乙基） 胺基甲基；N-甲基-N-[2-(4-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基] 苯基）-2-羥基乙基]胺基甲基；N-甲基-N-[2-(3-乙醯胺基 82882.doc -9- 200400965 苯基）-2-羥基乙基]胺基甲基；N-甲基-N-[2-(3,4,5-三氟苯 基）-2-羥基乙基）胺基甲基；N-甲基-N-(2-嘧啶-2-基-2-羥 基乙基）胺基曱基；（S)-N-甲基-N-(2-呋喃-2-基-2-羥基乙 基）胺基甲基；N-甲基-N-(2-呋喃-3-基-2-羥基乙基）胺基 甲基；N-甲基-N-[2-(4-嗎啉基苯基）-2-羥基乙基]胺基甲 基；N-甲基-N-[2-(4-胺基磺醯基苯基）-2-羥基乙基]胺基 甲基；N-甲基-N-(2-吡唑-5-基-2-羥基乙基）胺基甲基； N-甲基-N-[2-(l-曱基吡咯-2-基）-2-羥基乙基]胺基甲基； N-甲基-N-[2-(4-(2-羥基乙氧基）苯基）-2-羥基乙基]胺基 甲基；N-甲基-N-[2-(4-(N,N-二甲基胺基曱基）苯基）-2-羥 基乙基]胺基甲基；N-曱基-N-[2-(3-酮基-3,4-二氫-2H-苯 并[1,4]嘮畊-7-基）-2-羥基乙基]胺基甲基；N-曱基-N-(2-p比淀-2-基-2-羥基乙基）胺基甲基（吡啶基-N-氧化物）；N-甲基-N-(2-t»奎f林-2 -基-2-經基乙基）胺基甲基；N-曱基 -N-(2-咪唑-2-基-2-羥基乙基）胺基甲基；（R)-N-甲基 -N-(2-吡啶_3_基_2_羥基乙基）胺基甲基；（R)-N-甲基 -N-(2-嘧啶_2_基-2-羥基乙基）胺基甲基；或N-甲基 (羥基甲基）苯基）-2-羥基乙基]胺基甲基。 25. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為雜環基，其中 認雜環基係透過雜環基之一個碳原子鍵結至該噻吩環。 26, 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為雜環基，其中 該雖環基係透過一個氮原子鍵結至該嘧吩環。 27·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為嗎啉基甲基。 28·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為Cl、F或氰基。 82882.doc -10· 200400965 29·如申請專利範圍第i項之化合物，其中r3ah。 如申請專利範圍第i項之化合物，其中㈣子。 31. 如^青專利範園第1項之化合物，其中R、Cl-7燒基，其 視需要地為部分未飽和且視需要地經一或多個Rii取代 基取代。 32. 如申請專利範圍第3〇項之化合物，其中Μ為甲基。 33. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4aNR7R8。 34. 如申請專利範圍第i項之化合物，其中R4as(〇)mR9。 35. 如中請專利範圍第33項之化合物，其中R4為丙基磺醯基。 3 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3及R4共同形成一 個飽和碳_環系環，其視需要地經〇r14、SR14、NR7R8或 Cp烷基取代’該Cw烷基視需要地經一或多個R"取代基 取代。 3 7.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3及R4共同形成一 個飽和雜環系環，其視需要地經OR14、SR14、NR7R8或 Cu7烷基取代，該C!-7烷基視需要地經一或多個RU取代基 取代。 3 8.如申請專利範園第1項之化合物’其為式IV化合物：
    82882.doc r^^yOj r^^yOj (a) (b) (c) ⑷ (e) H， 芳基， C"烷基’其為視需要地部分未飽和，且視需; 地經—或多個NRuRl3、〇Rl4或犯14 、 CONR14rh、rn 13 — C〇2R 、（c=〇)r9、雜環基、芳基 氰基、或鹵原予取代基取代， C3.8環燒基，其為視需要地部分未飽和，且視需 要地經-或多個竭原子、〇Ru、SRl3、酮基、或 NRi3R13取代基取代’或 (C=0)R9 ;以及 R17為 芳基，或 (b)雜環基； 或其醫藥可接受性鹽。 39.如申請專利範圍第26項之化合物，其為式v
    或其醫藥可接受性鹽。 40,如申凊專利範圍第26項之化合物，其為式VI化合物 〇 Ο
    、G OH R16 82882.doc VI -12- 200400965 或其醫藥可接受性鹽。 41. 如申請專利範圍第1、38、39或4〇項之化合物，其中G為 經―、二或三個Ri基取代之苯基。 42. 如申請專利範圍第1、38、39或40項之化合物，其中G為 4-氯苯基、4-氟苯基、3,4-二氣苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基、4-氣-2-氟苯基、2-氯-4-氟笨 基、3,4,5-三氟苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-氰基苯 基、或4-硝基苯基。 43. 如申請專利範圍第1、38、39或40項之化合物，其中G為 經一或二個Ri取代之苯基，以及R2、R3&R4為Cu燒基， 其視需要地為部分未飽和且視需要地經一或多個R"取 代基取代。 44. 如申請專利範圍第1、38、39或40項之化合物，其中G為 經R1取代於4位置之苯基；R3為視需要地經NR7R8取代之 Cu烷基；以及R2及R4為CH3。 45 .如申請專利範圍第1、3 8、3 9或40項之化合物，其中 G為4-氯苯基；R3為CH2N(CH3)CH2CH(OH)芳基或 CH2N(CH3)CH2CH(OH)雜環基；以及 R2 及 R4 為 ch3。 46. —種化合物’其為如下命名之任一種化合物；或其醫藥 可接受性鹽： N-(4-氯苄基）-2-(經基甲基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二 氫ρ塞吩并[3,2-1)]'?比淀-6-幾酸胺； N-(4-氯苄基）-2-{[[2-羥基-2-(4-羥基苯基）乙基](甲基） 胺基]曱基卜3,4-二甲基-7-酮基_4,7_二氫嘧吩并[3,2-b]吡 82882.doc -13- 200400965 啶-6-羧醯胺； N-(4-氯苄基）-2-{[(2-禮基-2-苯基乙基）（甲基）胺基]甲 基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫噻吩并[3,2_b]吡啶_6•羧 醯胺； N-(4-氯苄基）-2-{[[2-羥基-2-(3-甲氧基笨基）乙基](甲 基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫P塞吩并 [3,2-b]^^-6-幾醯胺； N-(4-氯芊基）-2-{[[2-(2-呋喃基）-2-羥基乙基](甲基）胺 基]曱基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氳嘧吩并[3,2-b]吡啶 -6 -幾S蠢胺1 ·， N-(4-氯芊基）-2-{[(2-羥基-2-吡啶-2-基乙基）（甲基）胺 基]甲基}-3,4-二曱基-7-酮基-4,7-二氫p塞吩并[3,2-b]吡啶 -6-羧醯胺； N-(4-氯苄基）-3,4-二甲基-2-(嗎啉-4-基甲基）-7-酮基 -4,7-二氫嘍吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； [[(6-{[(4-氯苄基）胺基]羰基卜3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-2-基）甲基](甲基）胺基]甲基（苯 基）亞膦酸； N-(4_氯苄基）-2-{[[2-經基-2-( 1,3-p塞吐-2-基）乙基](甲 基）胺基]甲基}-3,4-二曱基-7-酮基·4,7·二氫噻吩并 [3,2-b]p比淀-6-幾酿胺； N-(4-氣苄基）-2-{[[2-(5-氰基噻吩-2-基）-2-羥基乙基](甲 基）胺基]曱基卜3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并 [3,2-b]p比淀-6-幾酿胺； 82882.doc •14- 200400965 N-(4-氯苄基）-2-{[(2-羥基-2-吡畊-2-基乙基）乙基）（甲 基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫噻吩并 [3,2 - b ]峨咬-6 -援醯胺； N-(4-氯苄基）-2-{[{2-羥基-2-[4-(甲基磺醯基）苯基]乙 基}(甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩 并[3,2 - b ] p比咬-6 -羧醯胺； 义(4-氯芊基）-2-{[[2-羥基-：1-(3-酮基-3,4-二氫-211-1，4-苯并号基-6-基）乙基）（甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮 基-4,7-二氫ρ塞吩并[3,比淀-6-幾醯胺； 4-(2 -胺基-2-酮基乙基）-N-(4-氯爷基）-2-{[[2-(2 -咬喃 基）-2-羥基乙基](曱基）胺基]曱基}-3-甲基-7-酮基-4J-二 氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； N-(4-氯苄基）-4-(氰基甲基）-2-{[[2-(2-呋喃基）-2-羥基 乙基](曱基）胺基]甲基}-3-甲基-7-酮基-4,7-二氫噻吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； N-(4-氟苄基）-2-{[(2-羥基-2-吡啶-2-基乙基）（甲基）胺 基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫p塞吩并[3,2-bp比淀 -6-羧醯胺； 2-{[(2-羥基-2-吡啶-2-基乙基）（甲基）胺基]甲基卜3,4-二甲基-7-酮基-N-(3,4,5-三氟苄基）-4,7-二氫嘧吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； N-(4-氟苄基）-2-{[[(2R)-2-羥基-2-吡啶-2-基乙基](曱 基）胺基]甲基卜3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫噻吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； 82882.doc -15- 200400965 N-(4-氣苄基）-2-{[[(2R)-2-羥基_2_吡啶_2_基乙基](甲 基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7- g同基_4,7_二氫p塞吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； N-(4-氯爷基）-2-{[[(2S)-2-輕基-2-p比唉基乙基](甲 基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基_4,7-二氫噻吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； N_(4_氯；基）_2-{[(2-羧基-2-吡畊_2_基乙基）（甲基）胺 基]曱基}-3,4-二曱基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2_b]吡啶 -6-羧醯胺； N-(4-氯苄基）-2-{[(2-羥基-2-吡畊_2_基乙基）（甲基）胺 基]甲基}-3,4-二曱基-7-酮基_4,7-二氫嘧吩并[3,2_b]吡啶 -6-羧醯胺； N-(4-氯爷基）-2-{[[2-幾基-2-(1-氧化物基p比咬_3_基）乙 基](甲基）胺基]甲基}-3,4-二曱基_7-酮基·4,7-二氫嘧吩 并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； N-(4-氯苄基）-2-{[羥基（2-羥基-2-苯基乙基）胺基]甲基 }-3,4-二甲基-7-酮基·4,7-二氫嘍吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯 胺； N-(4-氯芊基）-2-{[(2-幾基乙基）（曱基）胺基]甲基}_3,4_ 二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； N-(4-氯苄基）-2-{[[2-(2,3-二氫-1，4-苯并二氧己環-6-基）-2-羥基乙基](甲基）胺基]曱基卜3,4-二甲基-7-酮基 -4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-幾醯胺； N-(4-氯芊基）-2-{[[2-羥基-2-(3-酮基-3,4-二氫-2丨1，4- 82882.doc -16- 200400965 苯并一畊-6-基）乙基](甲基）（胺基]甲基卜3,4_二甲基_7_ 酮基_4,7-二氫噻吩并[3,2_b]吡啶_6•羧醯胺； 2-[(4-乙醯基哌畊-丨―基）甲基]_N_(4_氯苄基）_3,4_二甲 基-7-嗣基-4,7-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； N-(4-氣苄基）-2-[(4·羥基哌啶-1-基）甲基]_3,4-二甲基 -7-嗣基^-二氫嘧吩并^^吨卜比啶—心羧醯胺； N-(4-氯苄基）_2_{[(3-羥基_3_苯基丙基）（甲基）胺基]曱 基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫4吩并[3,2-b]吡啶-6-羧 醯胺； N-(4-氣芊基）-2-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}_3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫遠吩并[3,2-b]峨啶-6-羧醯胺； ^-(4-氣芊基）-2-{[(311)-3-經基喊啶-1-基]甲基}_3,4-二 甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； N-(4-氣+基）-2-{[[2-幾基- 3-(111-4卜朵-4-基氧基）丙基] (異丙基)胺基]甲基}-3,4-二曱基-7-酮基-4,7-二氫嘍吩并 [3,2-b]峨啶-6-幾醯胺； N-(4-氯苄基）-2-{[3-(羥基甲基）-2-苯基哌啶-1-基]甲基} -3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫噏吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯 胺； N-(4-氯苄基）-2-{[[2-(3,4-二甲氧基苯基）-2-酮基乙基] (甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫噻吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； N-(4-氯芊基）-2-{[2-(1，2-二羥基乙基）哌啶-1-基]甲基} -3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯 82882.doc -17- 200400965 胺； ^^-(斗-氟+基）·^，々-一甲基-7-酉同基-2-[(4-p密淀-2 -基11 底11 井 -1-基]甲基}-4,7-二氫嘧吩并[3,2_b]吡啶_6_羧醯胺； N-(4-氯苄基）-3,4·二甲基·2_[(甲基酮 基吡咯啶-3-基]乙基}胺基）甲基]_7_酮基_4,7_二氫嘧吩并 [3,2-b]^^-6-叛醯胺； N-(4-氯苄基）-2-{[[2-(4-氯-3-硝基苯基）-2-羥基乙基] (甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并 [3，2 - b ] p比症-6 -竣感胺； 2-{[4-(2-胺基-2-酮基乙基）_3_酮基哌畊-1-基]甲基} -N-(4-氯苄基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫塞吩并[3,2-b] 吡啶-6-羧醯胺； 2-{[4-(胺基羰基）哌畊-1·基]甲基卜N-(4-氣芊基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； N-(4-氯苄基）-2-{[{2-[(2-氯-6-甲基苯基）胺基]-2-酮基 乙基}(甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫魂 吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； 2-{[(2-胺基-2-酮基乙基）（環己基）胺基]甲基卜;^-(4-氯 芊基）-3,4-二曱基-7-酮基-4,7-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-6-幾酿胺； N-(4-氯芊基）-2-[(8-甲氧基-1，4,5,6-四氫一氮庚環并 [4,5-b]M丨哚-3(2H)-基）甲基]-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫 嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； N-(4-氯苄基）-2-( {乙基[2-(2-羥基苯氧基）-1-甲基乙基] 82882.doc -18- 200400965 胺基}甲基）-3,4-二曱基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡 啶-6-羧醯胺； N-(4-氯苄基）-2-{[[2-羥基-2-(3-羥基苯基）乙基](甲基） 胺基]曱基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫p塞吩并[3,2-b]»7比 啶-6-羧醯胺； "^-(4-氣卞基）-2-{[[2-(4,4-一甲基-1，3-二酉同基-3,4-二氣 異喳啉-2(1H)-基）乙基](甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； N-(4-氯芊基）-2-{[(2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基）（吡啶 -3-基甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘍吩 并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； N-(4-氯芊基）-2-{[(2-羥基-1-甲基乙基）（甲基）胺基]甲 基卜3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧 醯胺； 1(4-氯芊基）-2-{[(2-羥基丙基）（甲基）胺基]甲基}_3,4-二曱基-7-酮基-4,7-二氫嘍吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； N-(4-氟苄基）-2-{[[(2R)-2-襄基-2-峨畊-2-基乙基](甲 基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫噻吩并 [3,2-bp比淀-6-幾醯胺； N-(4-氟苄基）_2-{[(2-羥基-2-嘧啶-2-基乙基）（甲基）胺 基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶 -6-幾醯胺； N-(4-氟爷基）_2-{[[2-#呈基-2-(1 H-11弓卜朵-3-基）乙基](甲 基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并 82882.doc -19- 200400965 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； N-(4-氟芊基）-2-{[[(2R)-2-(2-呋喃基）-2-羥基乙基](甲 基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基·4,7-二氫嘍吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； 2-{[{2-[4-(乙醯基胺基）苯基]-2-羥基乙基丨（甲基）胺基] 甲基}-N-(4-氟芊基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； 2-{[[2-(2,3-二氫-M-苯并二氧己環-6-基）-2-羥基乙基] 乙基](甲基）胺基]曱基}-N-(4-氟芊基）-3,4-二甲基-7-酮 基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； N-(4-氟芊基）-2-{[[2-羥基-2-(1,3-嘧唑-2-基）乙基](甲 基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫噻吩并 [3,2-b]p比症-6 -叛酿胺； N-(4-氟芊基）-2-{[(2-羥基-2-吡啶-3-基乙基）（甲基）胺 基]甲基卜3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶 -6 -幾酿胺， N-(4-氟苄基）-2-{[{2-羥基-2-[4-(羥基甲基）苯基]乙基} (甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并 [3,2-b]吡啶-6-叛醯胺； 2-{[[2-(3-胺基苯基）-2-羥基乙基](甲基）胺基]甲基} -N-(4-氟芊基）-3,4-二曱基-7·酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b] p比症-6-羧酿胺； N-(4-氟苄基）-2-{[(2-羥基-2-喳啉-2-基乙基）（甲基）胺 基]甲基}-3,4-二曱基-7-酮基-4,7-二氫嘍吩并[3,2-1)]吡啶 82882.doc -20- 200400965 -6-叛醯胺； N-(4-氟爷基）_2-{[[2-經基-2-(lH-t»比11 坐-5-基）乙基](甲 基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫4吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； N-(4-氟苄基）_2-{[[(2S)-2-羥基-2-吡啶-3-基乙基](甲 基）胺基]甲基}-3,4-二曱基-7-酮基-4,7-二氫p塞吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； 2-{[[2-(1,3-苯并二氧戊環-5-基）-2-羥基乙基](甲基）胺 基]曱基}-N-(4-氟芊基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫魂吩 并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； 义(4-氟爷基）_2-{[{2-羥基-2-[4-(2-羥基乙氧基）苯基] 乙基}(甲基）胺基]甲基}_3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧 吩并[3,2-b]口比啶-6-羧醯胺； N-(4-氟苄基）-2-{[[2-羥基-2-(4-嗎啉-4-基苯基）乙基](甲 基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； N-(4-氟苄基）-2-{[[2-羥基-2-(1-曱基-1H-吡咯-2-基）乙 基](甲基）胺基]甲基}-3,4-二曱基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩 并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； N-(4-氟爷基）-2-{[[2-(3-味喃基）-2-經基乙基](甲基）胺 基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-1)]吡啶 -6-叛醯胺； N-(4-氣苄基）-2-{[(2-羥基-2-苯基乙基）胺基]甲基} -3,4-二曱基-7-酮基-4,7-二氳違吩并[3,2-13]叶1:淀-6-叛醯 82882.doc -21 · 200400965 胺； 2_({[(1S)-1-笮基-2-羥基乙基]胺基}甲基）-N-(4-氯苄 基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧 醯胺； N-(4-氣苄基）_2-{[(2-羥基-2-吡啶-3-基乙基）（甲基）胺 基]甲基}-3-[(2-甲氧基乙氧基）甲基]-4-甲基-7-酮基-4,7-二氫”塞吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； N-(4-氯芊基）-2-{[[2-羥基-2-(3-甲氧基苯基）乙基](甲 基）胺基]甲基}-3-[(2-甲氧基乙氧基）甲基]-4-甲基-7-酮 基-4,7 -一氧p塞吩并[3,2-b]p比咬-6-棱酸胺； N-(4-氯芊基）-2-{[[(2R)-2-(2-呋喃基）-2_羥基乙基](甲 基）胺基]甲基}-3-[(2-甲氧基乙氧基）甲基]-4-甲基-7-酮 基-4,7-二氫p塞吩并[3,2-b]吡啶-6-叛醯胺； N-(4-氯苄基）·2_{[[2-羥基-2-(1Η-吲哚-3-基）乙基](曱 基）胺基]甲基卜3-[(2-曱氧基乙氧基）甲基]·4-甲基-7-酮 基-4,7 -—氫11塞吩并[3,2-1)]'1比淀-6-叛醯胺； Ν-(4-氣芊基）_2-{[(2-輕基-2-峨啶-2-基乙基）（甲基）胺 基]甲基丨-3-[(2-甲氧基乙氧基）甲基]_4_曱基-7-酮基-4,7-二氫嘍吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； N-(4-氯苄基羥基_2_嘧啶_2_基乙基](甲基）胺 基]甲基}-3-[(2-甲氧基乙氧基）甲基]_4_甲基-7-酮基-4,7-二氫遠吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； 2-{[[2-(3-胺基苯基>2-羥基乙基](甲基）胺基]曱基} -N-(4-氣节基）_3_[(2_甲氧基乙氧基）甲基]_4_甲基_7_酮基 82882.doc -22· 200400965 -4,7-一氫p塞吩并[3,2-b]p比淀-6-幾驢胺； N-(4-氯苄基）_2·{[(2_羥基2_{3_[2_(2·甲氧基邸氧基）乙 氧基]苯基丨乙基）（甲基）胺基]甲基卜3_[(2_甲氧基乙氧基） 甲基]-4-甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯 胺； N-(4-氯笮基）_2-{[[2-(5-氰基嘍吩-2-基）-2-羥基乙基] (f基）胺基]甲基]^-34(2-甲氧基乙氧基）甲基]_4_甲基_7_ 酮基-4,7-二氫嘍吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； 3-[(丙烯氧基）曱基]_N-(4-氯苄基）-2-{[[(2R)-2-羥基-2-p比咬-2-基乙基](甲基）胺基]甲基卜4-甲基-7-酉同基-4,7-二 氫嘍吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； N-(4-氣苄基）-2-{[(2-經基-2-峨畊-2-基乙基）（甲基）胺 基]甲基}-4-甲基-7-酮基-3-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基] 甲基}-4,7-二氫I»塞吩并[3,2-b]p比咬-6-幾醮胺； N-(4-氯芊基）-3-(經基甲基）-2-{[[(2R)-2-輕基-2-吡唉 -2-基乙基](曱基）胺基]甲基}-4-甲基_7_酮基_4,7_二氫嘆 吩并[3,2-b]^^-6-叛醯胺； N-(4 -氯苄基）-3-(經基甲基）-2-{[(2-幾基-2-ρ比井-2-基 乙基）（甲基）胺基]甲基}-4-甲基-7-酮基-3-{[2-(三甲基石夕 ’大元基）乙氧基]甲基}-4,7 氫?1塞吩并[3,2-13]'1比唉-6-幾酿 胺； N-(4 -氯芊基）-2-{[[2-(5-氰基碟吩_2_基）-2-謹基乙基） (甲基）胺基]曱基}-3-(羥基甲基）-4-甲基-7-酮基-4,7-二氫 p塞吩并[3，2 - b ]p比淀-6 -叛龜胺； 82882.doc -23- 200400965 N-(4-氯芊基）-2-{[[2-羥基-2-(3-甲氧基苯基）乙基](甲 基）胺基]甲基}-3-(羥基甲基）-4-甲基-7-酮基4,7-二氫4 吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； 2- {[ [2-(1-苯并呋喃-2-基）-2-羥基乙基](甲基）胺基]甲 基}-；^-(4-氯苄基）-3-(#至基甲基）-4-甲基-7-酮基-4,7-二氫 口塞吩并[3,2-b]!1比淀-6-幾S盛胺； N-(4-氣芊基）-2-{[[(2R)-2-(2-呋喃）-2-羥基乙基](甲基） 胺基]甲基}-3-(羥基甲基）-4-曱基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩 并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； N-(4-氣苄基）-3-(羥基甲基）-2-{[(2-羥基-2-喹啉-2-基 乙基）（甲基）胺基]甲基}-4-甲基-7-酮基-4,7-二氫π塞吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； 3- (疊氮基甲基）-N-(4-氯芊基）-2-{[[(2R)-2-羥基-2-吡 啶-2-基乙基](甲基）胺基]曱基卜4-甲基-7-酮基-4,7-二氫 嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； 3-(胺基甲基）-N-(4-氯芊基）-2-{[[(2R)-2-羥基-2-吡啶 -2-基乙基](甲基）胺基]甲基}-4-甲基-7-酮基-4,7-二氫違 吩并[3,2-b]峨淀-6-幾醯胺； N-(4-鼠+基）-2-{[[(2R)-2-幾基-2-p比淀-2-基乙基](甲 基）胺基]甲基}-4-甲基-3-{[(曱基磺醯基）胺基]甲基}_7_ 酮基-4,7-二氫塞吩并[3,2-b]!1比淀-6-複S盛胺； N-(4 -氯爷基）-2-{[ [2-(2,6-二甲氧基苯基-2-¾基-乙基] (甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫p塞吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； 82882.doc -24- 200400965 2-{[(1-芊基-2-羥基乙基）（甲基）胺基]甲基卜N_(4_氣苄 基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘍吩并[3,2-b]吡啶-6-羧 醯胺； 2-{[{2-[4-(乙醯胺基）苯基]·2_羥基乙基}(曱基）胺基] 甲基卜Ν-(4-氯苄基）-3,4-二Τ基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； 1^-(4-氯芊基）-2-{[(2-羥基-2-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基） 乙氧基]苯基}乙基）（甲基）胺基]甲基丨·3,4-二甲基-7-酮基 -4,7-二氫ρ塞吩并[3,2-b]t»比喊-6-幾驢胺； 2-{[ [2-(3-(胺基苯基）-2-輕基乙基](甲基）胺基]甲基} -N-(4-氟卞基）-3,4-二曱基-7-酮基-4,7-二氫！I塞吩并[3,2-b] 吡啶-6-獲醯胺； 2-{[{2-[3-(乙醯胺基）苯基]-2-羥基乙基}(甲基）胺基] 甲基} -N-(4-氯芊基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫p塞吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； N-(4-氯芊基）-2-{[[2-羥基-2-(3,4,5-三氟苯基）乙基](甲 基）胺基]甲基}_3,4·二甲基-7-酮基_4,7·二氫p塞吩并 [3,2-b]峨淀-6-幾醯胺； N-(4 -氟+基）-2-{[(2-#翌基-2-11密淀-2-基乙基）（甲基）胺 基]甲基}-3,4-二甲基-7-_基-4,7-二氫^>塞吩并[3,2_匕]?比淀 -6-羧醯胺； N-(4 -氯+基）-2-{[[2-(3-咬喃基）-2-獲基乙基](甲基）胺 基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2_b]p比淀 -6-叛縫胺； 82882.doc -25 - 200400965 N-(4-氯苄基）-2-{[(2-羥基-2-嘧啶-4-基乙基）（甲基）胺 基]甲基}-3,4-二〒基-7-酮基-4,7-二氫噻吩并[3,2-1?]吡啶 -6-羧醯胺； N-(4-氯苄基）-2-{[[2-羥基-2-(4-嗎啉-4-基苯基）乙基] (甲基）胺基]曱基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并 [3，2 _ b ]p比淀-6 -幾酿胺， N-(4-氯苄基）-2-{[(2-羥基-3-苯基丙基）（曱基）胺基]甲 基}-3,4-二曱基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧 醯胺； N-(4-氯芊基）-2-{[(2-羥基-2-吡啶-3-基乙基）（甲基）胺 基]曱基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7·二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶 -6-羧醯胺； N-(4-氣苄基）-2-{[[2-羥基-(111-'1?丨哚-3-基）乙基](甲基） 胺基]f基}-3,4_二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡 啶-6-羧醯胺； 2-{[{2-[4-胺基磺醯基）苯基]_2-羥基乙基}(甲基y胺基] 甲基}-N-(4-氯+基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫u塞吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； N-(4-氣苄基）-2-{[(3-羥基-2-苯基丙基）（曱基）胺基]甲 基}-3,4-二甲基-7-酮基_4,7-二氫魂吩并[3,2-b]吡啶-6-羧 酿胺； N-(4-氯苄基）-2-{[[2-羥基-2-(1 H-吡唑-5-基）乙基](甲 基）胺基]甲基}-3,4-二甲基_7-酮基-4,7-二氫嗓吩并 幾酿胺； 82882.doc -26- 200400965 N-(4-氯芊基）-2-{[[2-羥基-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基）乙 基](甲基）胺基]甲基； 义(4-氯苄基）-2-{[{2-羥基-2-[4-(羥基甲基）苯基]乙基} (甲基）胺基]曱基}-3,4-二曱基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并 [3,2-b]吡啶-6·羧醯胺； 1^(4-氯苄基）-2-{[{2-羥基-2-[4-(2-羥基乙氧基）苯基] 乙基}( T基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧 吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； 2-{[[2-(1，3-苯并二氧戊環-5-基）-2-羥基乙基](甲基）胺 基]曱基}-N-(4-氯苄基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩 并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； N-(4-氯芊基）-2-{[(2-{4-[(二甲基胺基）曱基]苯基}-2-羥基乙基）（甲基）胺基]曱基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二 氯p塞吩并[3,2-b]峨淀-6-複酸胺； N-(4-氯苄基）-2-{[(2-羥基-2-喳啉-2-基）乙基）（甲基）胺 基]曱基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶 -6-叛酿胺； N-(4-氯苄基）-2-{[[2-羥基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基）乙基] (甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基_4,7_二氫噻吩并 [3,2-b]?比咬-6-叛醯胺； 1(4-氯苄基）-2-{[[2-羥基-2-(11咪唑-2-基）乙基](曱 基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘍吩并 [3,2-b]p比咬-6-幾酿胺； N-(4-氯苄基）-2-{[[2-羥基-2-(4-甲氧基苯基）乙基](甲 82882.doc -27- 200400965 基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7·酮基-4,7-二氫噻吩并 [3,2-b]峨咬-6-叛酿胺； N-(4-氯苄基）-2-丨[(2-羥基乙基）（甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； N-(4-氟芊基）-2-{[[(2R)-2-羥基-2-嘧啶-2-基乙基](甲 基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫噻吩并 [3,2-b]吡啶-6-叛醯胺；以及 N-(4-氣芊基）-2-{[[(2R)-2-羥基-2-嘧啶-2-基乙基](甲 基）胺基]曱基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘍吩并 [3,2-b]p比淀-6-幾醯胺。 4 7. —種化合物： N-(4-氯芊基）-2-{[[2-羥基-2-(4-羥基苯基）乙基](甲基）胺 基]曱基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶 -6-羧醯胺；N-(4-氯芊基）-2-{[(2-羥基-2-苯基乙基）（甲基） 胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡 啶-6-羧醯胺；N-(4-氯苄基）-2-{[[2-羥基-2-(3-甲氧基苯基） 乙基](甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧 吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺；N-(4-氯苄基）-2-{[[2-(2-呋喃 基）-2-羥基乙基](甲基）胺基]甲基卜3，4-二甲基-7-酮基 -4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺；N-(4-氯苄基） -2-{[(2-羥基-2-吡啶-2-基乙基）（甲基）胺基]甲基卜3,4-二 曱基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺；N-(4-氯苄基）-2-{[[2-(5-氰基喳吩-2-基）-2-羥基乙基](曱基）胺 基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘍吩并[3,2-b]吡啶 82882.doc -28- 200400965 -6-羧醯胺；N-(4-氯芊基）-2-{[(2-羥基-2-吡畊-2-基乙基） 乙基）（甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫噻 吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺；N-(4-氯芊基）-2-{[[(2R)-2-羥 基-2-吡啶-2-基乙基](甲基）胺基]甲基卜3,4-二甲基-7-酮 基-4,7-二氫嘍吩并[3,2-1?]吡啶-6-羧醯胺；>1-(4-氯苄基) -2-{[(2-羥基-2-吡畊-2-基乙基）（甲基）胺基]甲基}-3,4-二 甲基-7-嗣基- 4,7 -二歲^塞吩并[3,2-b]p比症-6-叛酿胺；N-(4_ 氟苄基）-2-{[[(2R)-2-羥基-2-吡畊-2-基乙基](甲基）胺基] 甲基}-3,4-二曱基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,24]峨啶-6-幾酿胺；2-{[[2-(1-苯并呋喃-2-基）-2-羥基乙基](甲基）胺 基]甲基}-N-(4-氯苄基）-3-(羥基甲基）-4-曱基-7-酮基 -4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺；2-{[{[2-(3-(胺基 苯基）-2-羥基乙基](甲基）胺基;]甲基卜n_(4-氣苄基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘍吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺； 2_{[{2-[3-(乙醯胺基）苯基]_2_羥基乙基}(甲基）胺基]甲 基}->^-(4-氯芊基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺；N-(4-氯苄基）-2-{[(2-經基-2-嘧啶 -2-基乙基）（甲基）胺基]曱基卜3,4_二甲基_7_酮基_4,7•二 氫嘍吩并[3,2-1)]吡啶-6-羧醯胺；1^-(4-氯苄基）-2-{[[2-(3-呋喃基）-2·羥基乙基](甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮 基-4,7-二氫u塞吩并[3,2-b]吡啶_6_羧醯胺；N_(4_氣苄基） -2-{[[2-起基-2-(4-嗎#-4-基苯基）乙基](甲基）胺基]甲基} -3,4-—甲基_7_酮基_4,7_二氫噻吩并[3,2讣]吡啶_6·羧醯 胺；N-(4-氯苄基）_2_{[(2·羥基_2_吡啶_3_基乙基）（甲基） 82882.doc -29- 200400965 胺基]甲基}-3,4-二曱基_7·酮基_4,7_二氫嘍吩并[3,2_b]吡 啶-6-羧醯胺；N-(4-氯苄基）-2-{[[2-羥基-(1H-M丨哚-3-基） 乙基](甲基）胺基]甲基卜3,4-二甲基·7-酮基-4,7-二氫噻 吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺；2-{[{2-[4-胺基磺醯基）苯基] -2-經基乙基}(甲基）胺基]甲基卜n-(4-氯苄基）-3,4-二甲 基-7-酮基-4,7-二氫嘍吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺；N-(4-氯芊基）-2 - {[[2-幾基-2-(1 Η-吡唑-5-基）乙基](甲基）胺基] 甲基}-3,4-二曱基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-1?]吡啶-6-叛醯胺’ Ν-(4-氯；基）-2-{[[2-幾基-2-(1-甲基-1Η-Ρ比ρ各-2-基）乙基](甲基）胺基]甲基；Ν-(4-氯芊基）-2-{[{2-羥基 -2-[4-(羥基甲基）苯基]乙基}(甲基）胺基]甲基卜3,4_二甲 基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺；Ν-(4-氯苄基）-2-{[{2-羥基-2-[4-(2-羥基乙氧基）苯基]乙基}(甲 基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酉同基-4,7-二氫峰吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺；Ν-(4-氯苄基）-2-{[(2- {4-[(二甲基 胺基）曱基]苯基卜2-羥基乙基）（甲基）胺基]曱基卜3,4-二 甲基-7-酮基-4,7-二氫嘍吩并[3,2-1)]吡啶-6-羧醯胺；1^(4-氯芊基）-2-{[(2-羥基-2-4啉-2-基）乙基）（甲基）胺基]甲基 }-3,4-一甲基-7-酉同基-4,7-二氫塞吩并[3,2-b]p比淀-6-叛酸 胺；N-(4-氯苄基）-2-{[[2-羥基-2-(6-曱氧基吡啶-3-基）乙 基](甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘍吩 并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺；N-(4-氯苄基）-2-{[[2-羥基 -2-(1 H-咪唑-2-基）乙基](甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺；N-(4-氯苄基) 82S82.doc -30- 200400965 -2-{[[2-經基- 2- (4 -甲氧基苯基）乙基](甲基）胺基]甲基} -3,4 -一甲基-7-酮基- 4,7 -二氫p塞吩并[3,2-b]p比淀-6-竣酉盔 胺；N-(4-氟苄基）-2-{[[(2R)-2-羥基-2-嘧啶_2_基乙基](甲 基）胺基]甲基卜3,4-二甲基-7-酮基-4,7 -二氫喳吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺；N-(4-氯苄基）-2-{[[(2R)-2-羥基-2-嘧啶-2-基乙基](甲基）胺基]甲基卜3,4-二甲基-7-酮基 -4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺；N-(4-氯芊基） -2-{[[2-經基-2-(1，3-ρ塞嗅-2-基）乙基](曱基）胺基]曱基} -3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯 胺；N-(4-氯芊基）-4-(氰基甲基）-2-{[[2-(2-呋喃基）-2-羥 基乙基](甲基）胺基]甲基}-3-甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩 并[3,2-b]吡啶-6-瘦醯胺；N-(4-氟芊基）-2-{[[(2R)-2-獲基 -2-吡啶-2-基乙基](甲基）胺基]甲基卜3,4·二甲基_7_酮基 -4,7-二氫嘍吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺；N-(4-氣苄基） -2-{[羥基（2-羥基-2-苯基乙基）胺基]甲基}_3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫噻吩并[3,2-1>]吡啶-6-羧醯胺；1^-(4-氯芊基) -2- {[[2-(2,3 - 一氣-1,4-冬并二氧己5哀-6-基）-2 -輕基乙基] (甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫4吩并 [3,2-b]吡啶-6-羧醯胺；N-(4-氯芊基）-2-{[[2-(4-氯-3-硝基 苯基）-2-羥基乙基](甲基）胺基]甲基卜3,4-二甲基-7-酮基 -4,7-二氲51塞吩并[3,2-b]峨淀-6-叛St胺；N-(4-氟窄基） -2-{[(2-羥基-2-嘧啶-2-基乙基）（甲基）胺基]甲基}-3,4-二 甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺；N-(4-氟芊基）-2-{[(2-羥基-2-(1 Η-峋哚-3-基）乙基](甲基）胺基] 82882.doc -31 - 200400965 甲基卜3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺；N-(4-氟苄基）-2-{[[(2R)-2-(2-呋喃基）-2-羥基乙 基](甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酉同基-4,7-二氫p塞吩 并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺；2-{[{2-[4-(乙醯基胺基）苯基] -2-羥基乙基}(甲基）胺基]甲基}-N-(4-氟芊基）-3,4-二甲 基-7-嗣基-4,7-二氫ρ塞吩并[3,2-b]p比咬-6-幾酿胺；N-(4-氟芊基）-2-{[{2-羥基-2-[4-(羥基曱基）苯基]乙基丨（曱基） 胺基]曱基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡 啶-6-羧醯胺；2-{[[2-(3-胺基苯基）-2-羥基乙基](甲基）胺 基]甲基}·-Ν-(4 -氣卞基）-3,4-二甲基-7-嗣基-4,7-二氮塞吩 并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺；N-(4-氟芊基）-2-{[(2-羥基-2-喳 淋-2-基乙基）（甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺；N-(4-氣苄基）-2-{[[(2R)-2-(2-呋喃）-2-羥基乙基](甲基）胺基]甲基}_3_(羥 基曱基）·4·甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧 醯胺；或2-{[{2-[4-(乙醯胺基）苯基]-2-羥基乙基丨（甲基） 胺基]甲基}-N-(4-氯节基）-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫p塞 吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺；或其醫藥可接受性鹽。 4 8. —種化合物： N-(4-氣苄基）-2-{[[2-羥基-2-(4-羥基苯基）乙基](甲基）胺 基]甲基}-3,4-二甲基-7-0¾基-4,7-二氫p塞吩并[3,2-b]p比淀 -6-羧醯胺；N-(4-氯苄基）-2-{[(2-羥基-2-苯基乙基）（甲基） 胺基]曱基}-3,4-二曱基·7-酮基-4,7-二氫嘍吩并[3,2-b]吡 啶-6-羧醯胺；N-(4-氯苄基）-2-{[[2-羥基-2-(3-甲氧基苯基) 82882.doc -32- 200400965 乙基](甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧 吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺；N-(4-氯苄基）-2-{[[2-(2-呋喃 基）-2-羥基乙基](甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基 -4,7-—風'?塞吩并[3,2-1)]?比淀-6-幾酸胺，1^-(4-氣卞基） -2-{[(2-羥基-2-吡啶-2-基乙基）（甲基）胺基]甲基}-3,4-二 甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-1)]吡啶-6-羧醯胺；^'1-(4-鼠卞基）-2-{[[2-(5-散基p塞吩-2-基）-2-輕基乙基](甲基）胺 基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-1)]吡啶 -6-羧醯胺；N-(4-氣苄基）-2-{[(2-羥基-2-吡畊-2-基乙基） 乙基）（甲基）胺基]曱基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧 吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺；N-(4-氯芊基）-2-{[[(2R)-2-羥 基-2-吡啶-2-基乙基](甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮 基-4,7-二氫嘍吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺；N-(4-氣芊基） -2-{[(2-羥基-2-吡畊-2-基乙基）（甲基）胺基]甲基}-3,4-二 甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯胺；N-(4-氟苄基）-2-{[[(2R)-2-羥基-2-吡畊-2-基乙基](曱基）胺基] 甲基}-3,4-二甲基_7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-1)]吡啶-6-叛醯胺；2-{[[2-(1-苯并呋喃-2-基）-2-羥基乙基](甲基）胺 基]曱基}-N-(4-氯苄基）-3-(羥基甲基）-4-甲基-7-酮基 -4,7-二氫嘧吩并[3，2_b]吡啶_6_羧醯胺；2-{[[2-(3-(胺基苯 基）-2-¾基乙基](曱基）胺基]甲基卜n-(4-氯苄基）-3,4-二 甲基-7-酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]说啶-6-羧醯胺；N-(4-氯苄基）-2-{[(2-羥基-2-嘧啶-2-基乙基）（甲基）胺基]甲基} -3,4-二甲基_7_酮基-4,7-二氫嘧吩并[3,2-b]吡啶-6-羧醯 82882.doc •33- 200400965 胺’ N-(4·氯苄基）-2_{[[2_輕基_(1^}-令果_3_基）乙基](甲基) 胺基]甲基}-3,4·-一甲基_7_嗣基-4,7-二氫υ塞吩并[3,2-b]!»比 啶-6-羧醯胺；N-(4-氯苄基）-2-{[{2-羥基_2_[4-(2_羥基乙 氧基）苯基]乙基}(曱基）胺基]甲基卜3,4-二甲基-7-酮基 -4,7-二氫P塞吩并[3,2-b]峨咬-6-幾醯胺；n-(4-氣；基） -2-{[(2-{4-[(二甲基胺基）甲基]苯基}_2_經基乙基）（甲基） 胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫嘍吩并[3,2吐]吡 啶-6-羧醯胺；N-(4-氯芊基）-2-{[(2-羥基·2-喳啉_2_基）乙 基）（曱基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基-4,7-二氫4吩 并[3,2-b]p比淀-6-叛酸胺；或{[[(2R)-2-輕基-2-ρ密咬-2-基 乙基](甲基）胺基]甲基}-3,4-二甲基-7-酮基_4,7-二氫嘧 吩并[3，2-b]吡啶-6-羧醯胺；或其醫藥可接受性鹽。 49·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R15為NH-C(=0)- R13。 50. —種醫藥組成物，包含如申請專利範圍第1至4〇、仏、47 、48及49項中任一項之化合物及一種醫藥可接受性賦形 劑。 5 1.如申凊專利範園第1至40、4·6、47、48及49項中任一項之 化合物’其係用於藥物治療。 52. 如申請專利範圍第51項之化合物，其中該治療為治療或 預防疮療病毒感染。 53. 如申請專利範圍第52項之化合物，其中該疱疹病毒感染 為單純疱疹病毒！、2、6、7或8型、帶狀疱疹病毒、人類 細胞巨病毒或EB病毒（Epstein-Barr virus)。 82882.doc -34- 200400965 54’如申明專利範圍第52項之化合物，其中該癌療病毒感染 為單純疱疹病毒丨型、單純疱疹病毒2型、帶狀疱疹病毒 、人類細胞巨病毒、EB病毒、人類疱疹病毒7或人類疱 疹病毒8。 5 5.如申州專利範圍第52項之化合物，其中該疱疹病毒感染 為人類細胞巨病毒。 56. 如申凊專利範圍第52項之化合物，其中該治療為治療或 預防動脈粥狀硬化或血管再狹窄。 57. —種如申請專利範圍第丨至4〇、牝、47、48及49項中任一 項之化合物之用途，其係用於製備哺乳類之疱疹病毒感 染治療用藥。 58. 如申請專利範圍第57項之用途，其中該疱疹病毒感染為 單純癌療病毒1型、單純疱疹病毒2型、帶狀疱疹病毒、 人類細胞巨病毒、EB病毒、人類疱疹病毒6或人類疱疹 病毒8。 59. 如申請專利範圍第57項之用途，其中該疱疹病毒感染為 單純疱疹病毒1型、單純疱疹病毒2型、帶狀疱疹病毒、 人類細胞巨病毒、EB病毒、人類疱疹病毒7或人類疱疹 病毒8。 60. 如申請專利範圍第57項之用途，其中該疱疹病毒感染為 人類細胞巨病毒。 61 · —種如申請專利範圍第1至4〇、46、47、48及49項中任一 項之化合物之用途，其係用於製備哺乳類之動脈粥狀硬 化或血管再狹窄治療用藥。 82882.doc -35 - 62. 種供於哺乳類治療疱疹病毒感染用之醫藥組成物，包 含·有效量之如申請專利範圍第1至40、46、47、48及49 項中任一項之化合物。 63. 種如申凊專利範圍第62項之醫藥組成物，其中該哺乳 類為人類或動物。 64. 種如申請專利範圍第62項之醫藥组成物，其中該哺乳 類為人類。 65· 一種如申請專利範圍第62項之醫藥組成物，其中該哺乳 類為動物。 66. —種如申請專利範圍第62項之醫藥組成物，其中該化合 物係以約〇. 1至約300毫克/千克體重之用量投藥。 67. —種如申請專利範圍第62項之醫藥組成物，其中該化合 物係以約1至約30毫克/千克體重之用量投藥。 68 ·如申凊專利範圍第62項之醫藥組成物，其中該癌療病毒 感染為單純疱疹病毒1型、單純疱疹病毒2型、帶狀癌疹 病毒、人類細胞巨病毒、EB病毒、人類疱疹病毒6或人 類疱疹病毒8。 69, 如申請專利範圍第62項之醫藥组成物，其中該疱疹病毒 感染為人類細胞巨病毒。 70. 如申請專利範圍第62項之醫藥組成物，其中該化合物係 經口、腸道外或局部投藥。 7 1 · —種供治療動脈粥狀硬化或血管再狹用之醫藥組成物 ’包含如申請專利範圍第1至40、46、47、48及49項中任 一項之化合物。 82882.doc -36- 200400965 72. —種抑制病毒DNA聚合酶之方法，包含讓該聚合酶接觸 有效抑制用量之如申請專利範圍第丨至4〇、46、47、48 及49項中任一項之化合物。 73. —種製備式ϊ化合物之方法：
    其中G，R^R4具有如申請專利範圍第1項所述值，該方法 包含：所需親和基團與式〗化合物反應，此處R3為ch2-x ，其中X為離去基。 74. 如申請專利範圍第73項之方法，其中該親和基團具有式 NHR7R8’此處R7為c丨_7烷基以及R8為Cl_7烷基，其視需要 地為部分未飽和，且視需要地經一或多個Nr13r13、〇R14 ' SR14 ' S(0)mR9 ' P(=0)(〇r14)(r14) > c〇NRl3R13 ' C02R13 、（C=0)R9、雜環基、芳基、氰基或鹵基取代基取代， 以及該離去基為_原子。 75. —種製備式I化合物之方法：
    其中G，R2、R3及R4具有如申請專利範圍第！項所述值， 該方法包含：式NH2CH2G親和基團與式π化合物反應：
    II 82882.doc •37- 200400965 ’其中X為離去基。 76. —種製備式a_4化合物之方法：
    其中R1為Η，R2定義如申請專利範圍第1項以及X為封阻 基， 該方法包含使用強質子惰性鹼處理式Α-3化合物：
    ’其中R3為Η，然後所得中間物與甲醯化劑反應。 7 7 ·—種化合物： 82882.doc 1 _(曱基胺基）-1-(1,3 -嘍唑-2 -基）乙醇；2-(甲基胺基） -1-(3,4,5-三氟苯基）乙醇；(羥基甲基）苯基]_2_(甲基 2 2-(曱基胺基）-1-0-氧化物基吡啶_3_基}乙醇；4_[丨-羥基 3 胺基）乙醇；1_(甲基胺基）-1-吡畊-2-基乙醇；1-[4-(2-輕 基乙氧基）苯基]-2-(甲基胺基）乙醇；2-(甲基胺基）-1-[4-(曱基磺醯基）苯基]乙醇；2_(曱基胺基）_丨_(4_嗎啉_4_基苯 基）乙醇二鹽酸鹽；N_{3_[1_羥基_2_(甲基胺基）乙基]苯基} 乙酿胺；Ν-{4-[1-羥基_2-(甲基胺基）乙基]苯基}乙醯胺； 200400965 -2H-1,4-苯并噚畊-3 (4H)-酮；1-(6-甲氧基吡啶-3-基）-2-(甲 基胺基）乙醇；2-(甲基胺基）-1-(1Η-吡唑-5-基）乙醇； 1-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基]苯基}-2-(甲基胺基）乙 醇或1-(1H-咪唑-2-基）-2-(甲基胺基）乙醇；或其鹽。 82882.doc 39- 200400965 染、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    82882.doc
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