TW200400034A - Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors - Google Patents

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200400034 (1) 玖、發明說明 本發明請求美國專利暫時申請案號第60/3 8 2 ^24 _ (20 02年5月20號申請）的優先權，其整個倂於本文爲參 考。 【發明所屬之技術領域】 發明之領域 本發明係關於吡唑並-嘧啶化合物，詳而言；^，係關 於可用於治療與ρ3 8激酶有關之病況的經苯胺取代之卩比口坐 並-喃Π定化合物。本發明還關於可用於治療與ρ 3 8激酶有 關之病況的藥學組成物（其含有至少一個依照本發明之化 合物）以及抑制哺乳動物內之Ρ 3 8激酶活性的方法。 【先前技術】 發明之背景 有大量的細胞激素參與炎性反應，包括IL-1、IL-6、 IL-8以及TNF- α。細胞激素的過度產生（諸如IL-1以及 TNF- α的過度產生）涉及廣範圍的疾病，尤其是包括炎性 腸疾病、風濕性關節炎、牛皮癬、多發性硬化、內毒素休 克、骨質疏鬆症、阿耳滋海默氏症以及充血性心臟衰竭。 [Henry et al.? Drugs Fut.? 24:1345-1354 (1999)； Salituro et al·，Curr· Med. Chem·，6:807-823 (;999)]。由人類患者 身上所得到證據顯示，細胞激素之蛋白質拮抗劑可有效治 療慢性炎性疾病，諸如，例如，拮抗TNF- α的單株抗體（ -5- (2) (2)200400034 恩博（£】]131.61))[11311]<:1]1€131.，61'.1.111161111131〇1.5 34:334- 3 42 ( 1 99 5)]，以及可溶性丁NF- α受體-Fc融合蛋白質 (Eta n ercept)[ Moreland et al.? Ann Intern. Med.5 130:478- 4 8 6 ( 1 999)]。 丁NF_ α的生物合成係於多種細胞內，回應外在的剌 激（諸如，例如，有絲分裂原、感染的有機體或創傷）而發 生的。TNF- a生產的重要介體爲經有絲分裂原活化的蛋 白質（MAP)激酶，尤指P38激酶。此等激酶係回應各種壓 力刺激，包括（但不侷限於）前炎性細胞激素、內毒素、紫 外光以及滲透休克，而被活化的。p3 8的活化需要有上游 MAP激酶（MKK3以及MKK6)在p38同功酶之Thr-Gly-Tyr 再現單位（m 〇 t i f)特性內的蘇氨酸及酪氨酸上所產生的磷酸 化作用。 p38之同功形已知有四種，亦即，p38 - a 、p38冷、 p3 8 r以及p3 8 ά。a以及/3同功形係表現於炎性細胞且 爲TNF- a生產的重要介體。抑制細胞內的p38 a以及/3 酶會使得TN F - a的表現量減少。此外，將p 3 8 a以及/3 抑制劑投予炎性疾病的動物模式，已經證實如是之抑制劑 可有效地治療此等疾病。因此，p 3 8酶在由IL · 1以及 TNF- a所媒介的發炎過程中扮演了重要的角色。經發表 指出可抑制p 3 8激酶以及細胞激素（諸如，：[L -]以及TN F · a )而用於治療炎牲疾病的化合物揭示於美國專利第 6，277,989 號以及第 6,130,235 號（頒予 Scios，Inc·);美國 專利第 6，1 4 7,0 8 0號以及第5;94 5,4 1 8號（頒予 Vertex -6 - (3) 200400034

Pharmaceuticals Inc·);美國專利第 6,251，914 號、第 5,97 7，103 號以及第 5,6 5 8,9 0 3 號（頒予 Smith-Klin Beecham Corp·);美國專利第 5，9 3 2，5 7 6 號以及第 6,087,496 號（頒予 Searle & Co·) ; WO 00/56738 以及 WO

0 1 /2708 9(Astra Zeneca) ; WO 0 1 /3 4605 (Johnson & J o h n s ο η ) ; W Ο 0 0 / 1 2 4 9 7 (作爲p 3 8激酶抑制劑之D奎唑啉衍 生物）；WO 0 0/5 6 7 3 8 (用於相同目的之吡啶以及嘧啶衍生 物）；~〇 00/ 1 24 9 7 (討論]338激酶抑制劑相互間的關係）； 以及W Ο 0 0 / 1 2 0 4 6 (作爲p 3 8抑制劑之哌嗪以及哌啶化合 物）。

本發明提供作爲激酶（尤指激酶p 3 8 α及0 )抑制劑之 吡唑並-嘧啶化合物，尤指吡唑並·嘧啶苯胺化合物。治療 與P 3 8激酶有關之狀況的方法還有供用於上述目的的吡唑 並三唑化合物揭示於美國專利申請案號1 〇 / 〇 3 6，2 9 3 (其讓 渡給本案之受讓人且發明人與本案者相同），此申請案係 請求美國專利暫時申請案第60/249,8 77號（2000年11月 1 7日申請）；以及美國專利暫時申請案第6 0/3 1 0，5 6 1號 (2001年8月7日申請）與美國專利申請案第60/3 74,907 號及第60/374,938號（皆於2002年4月23日申請，同樣 讓渡給本案之受讓人且發明人與本案者相同）之優先權。 前述專利申請案、專利以及公開案各倂於本案爲參考。 【發明內容】 發明之總論 -7- 200400034 本發明係關於作爲P3 8激酶之抑制劑的式（I)化合物 (R5)m

以及彼等之樂學上可接受的鹽類、前藥或溶劑化物，其中 Y 爲-CpCONR】NR】c( = 0)-、-NR]C( = 〇)NR]-、· N R ] - S Ο 2 -、- S Ο 2 N R 1 -、- C (= 〇) -、- 〇 C (= Ο )-、或· c q 2 _ · B係選自焼基、經取代的院基、燒基 '經取代的嫌基 、羥基、烷氧基、芳基、環烷基、雜芳基以及雜環基；或 是當γ爲-C卜0)NRl-時，B亦可選自= 、 C( = 0)NR8R9 以及-C02R8，

Ri爲氫、C】.4烷基或經取代的Ci_4烷基； R2爲氫或Cm烷基；

Rs爲氫、甲基、過氟甲基、經基、甲氧g、齒素、 氰基、NH2 或 NH(CH3); R4爲氫、烷基、經取伴的p宜 p甘 代的丨兀基、細基、經取代的稀 基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環基； R5係選自氫、鹵素、κ ρ甘 氧基、《兀基、經取代的烷基一 -8- (5) (5)200400034 C(-0)R】】、-CO2R1]、-S( = 0)R】2、-S〇2R】2、-S03R】2、_ OR】】、-SR】〗、-NR】iR】2、-c( = 0)NRiiRi2、·ΝΓΙ]ι(Ι!(==〇)]^12 、NRHCO2R12、-NRns〇2R12、-S〇2NRnR】2、環院基、芳 基、雜環基以及雜芳基； FU係選自鹵素、氰基、硝基、A】-R】3、-A】-CUA2_ri3 、_A】-S-A2-R]3、_A”c( = 〇)-A2-R】3、_A]-0C( = 0)-A2.r】3 > .A,-S( = 0)-A2-R13 . .A].s〇2.A2-Ri3 ' -ai-C02.a2^R13 > -Ai-NR13-A2-Ri4 ' -A1.NR15C( = 0)-A2-R]3 ' -A】-NR】5C( = 0)NR】6-A2»R】3、-A]-NR】5C〇2-A2-R]3、 «A]-NR15S〇2-A2.R13^ ^ -A].NRi5S02NR16-A2-Ri3 ' -a】-so2nr15-a2-r】3、w&.a「c( = 0)nr】5-a2-r】3; A!爲，（CR]7R18)r-; A2 爲-(〇ϊι19ιι20)5-; R8及R9係選自氫、烷基 '經取代的烷基、芳基、環 烷基、雜芳基以及雜環基，或是當連接至相同之氮原子時 ’可一起形成雜芳基或雜環基環； R 1 ]、R】2、R 1 3及R】4係選自氫、烷基、經取代的烷 基、烯基'經取代的烯基、#基、環烷基'雜芳基以及雜 環基’或是當連接至相同的氮原子時，可形成雜芳基或雜 環基環，先決條件爲：# r12或Ri3係連接至磺醯基時（如 在-s(=o)r12、-so2R12、-S〇3r】2、-A】_s( = 〇)r】3、 -A】-S〇2RI3 以及-Ai-S〇3Ri3 中），Ri2 及 R]3 不爲氫； r15及r16係選自氫' Cl.4烷基 '羥基、羥基<14烷 基以及胺基-c^4烷基； (6) (6)200400034

Rl7、Rl8、R]9及R2〇係選自氫、C]_4烷基、鹵素、氰 基、經基、經基院基、鹵基_Ci_4院基、Ch4 _基院 氧基、胺基、c】.4烷胺基以及胺基C】.4烷基； m爲0、1或2 ;且 r及s係選自〇、1、2、3及4。 本發明還關於含有式（I)化合物之藥學組成物，且關 於治療與P3 8激酶（α及泠）活性有關之病況的方法，該方 法包含將藥學上可接受量之式（I)化合物投予哺乳動物。 【實施方式】 發明之詳述 下文所述者乃用於說明本發明之各種用語的定義。此 等定義係各別或作爲較大基團之部分的形式適用於用於遍 佈於整個本說明書之用語，除非在特定的情況下，有其他 的限制。 「烷基」一詞係指直鏈或支鏈之具有 b 1 2個碳原子 的烴基團，以1 - 8個碳原子較佳，諸如，甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛 基等等。較佳爲低級烷基，亦即具有1 -4個碳原子的烷基 〇 「經取代之烷基」一詞係指經一、二或三個選自下列 之基團所取代的烷基：鹵素、氰基、酮基（ = 0)、-OR3、 •SR3、-NRaRb、，（C = 0)Ra、-C02Ra、-C( = 0)NRaRb、 -NRaC( = 0)Rb、-NRaC02Rb、-OC(二 0)Ra、-0C( = 0)NRaRb ►10- (7) (7)200400034 、-NRcC( = 〇）NRaRb、-S02NRaRb、-NRaS02Rd、-S02Rd、 -S03Rd、環烷基、芳基、雜芳基、及雜環基，其中，Ra、 Rb及Re基團係選自氫、Cm烷基、環烷基、芳基、雜芳 基、雜環基或烷基或C2-6烯基，彼等經一、二或三 個經選自下列的基團所取代：鹵素、羥基、0(烷基）、鹵 基烷氧基、〇(苯基）、〇(苄基）、硝基、氰基、-(C = 0)H、 -C02H、-(〇0)烷基、-C02 烷基-、（C = 0)環烷基、-〇02環 院基、-C( = 0)苯基、-C〇2 苯基、·ΝΗ2、-NH(院基）、-N( 烷基）2、-NH(環烷基）、-NH(芳基）、·ΝΗ(雜環基）、-SH、 -S(烷基）、-(0 = 0)>^2、-(C = 0)NH(烷基）、-(C = 0)NH(環烷 基）、-(C = 0)N (烷基）2、S02(烷基）、苯基、苄基、C3-7環 烷基、4或7員雜環、以及/或5或6員雜芳基。Rd基團 可選自與Ra、Rb及Re相同的族群，但是不爲氫。或是， Ra及Rb基團可一同形成雜環基環或雜芳基環。需了解到 的是，當經取代的烷基基團被芳基、環烷基、雜芳基或雜 環基所取代時，如是之環係如下文所定義且因此，可具有 一至三個下文之如是用語之定義中所列出的取代基。 當「烷基」一詞係用於字尾，接在另一個特定基團的 後面時，例如，芳烷基、雜芳烷基、羥烷基，此一辭更特 定地界定了該經取代之烷基所含有的至少一個取代基。例 如，芳烷基係指鍵結至烷基的芳基，換言之，係指具有1 至1 2個碳原子之且被至少一個芳基取代基（例如，苄基或 聯苯基）所取代的經取代的烷基基團。「低級芳烷基」係 指具有]至4個碳原子且具有至少一個芳基取代基之經取 -11 - (8) (8)200400034 代的烷基。需了解到的是，當提到芳烷基、雜芳烷基、環 烷基烷基、或雜環基烷基時，彼等環狀基團係如下文所定 義且因此，可如下文所定義地被任意取代，且該烷基可任 意具有一或二個選自前面經取代烷基部分所提及之取代基 族群的其他取代基。 當下標與基團結合在一起時，諸如，C 1 _ 4院基，該下 標係示該基團除了雜原子之外所含有的碳原子數。因此， 「羥基C ! ·4烷基」或「C ! _4羥基烷基」係指具有1至4個 碳原子且在其中的一個碳上具有一個ΟΗ基團的烷基。另 舉一例’ C】_2烷基胺基係指具有1至2個碳原子的烷基胺 基，亦即，-nhch3、-N(CH3)2、或-nhch2ch3。 「烯基」一詞係指直鏈或支鏈之具有2至12個碳原 子且具有至少一個雙鍵的烴基團。最佳的是具有2至6個 碳原子且具有一個雙鍵的烯基。 「炔基」一詞係指直鏈或支鏈之具有2至1 2個碳原 子且具有至少一個叁鍵的烴基團。最佳的是具有2至6個 碳原子且具有一個叁鍵的炔基。「經取代之烯基」或「經 取代的炔基」將含有一、二或三個如前文之烷基部分所定 義的取代基。 F伸ί完基」一詞係指雙價直鏈或支鏈之具有I至]2 個碳原子（宜爲]至8個碳原子）的烴基團，例如，卜 CH2}n ’其中η爲1至12，宜爲1至8。最佳的是低級伸 院基團’亦即，具有1至4個碳原子的伸烷基。「伸烯基 」S「彳申快基」係指分別指雙價之如前文所定義的烯基以 -12- (9) (9)200400034 及炔基原子團。經取代的伸烷基、伸烯基及伸炔基可具有 前文之單價基團部分所定義的取代基。 「烷氧基」一詞係指〇Re基團，其中Re爲烷基、經 取代的烷基、烯基、經取代的烯基、雜環基或環烷基。因 此，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、環丙氧基、吡咯啶氧基 等基團。「芳氧基」一詞係指0(芳基）及0(雜芳基）基團 ，其中芳基及雜芳基係如下文所定義。 「烷硫基」一詞係指經由一或多個硫原子（-S-)來鍵結 之如前文所定義之烷基或經取代的烷基，例如，-S (烷基） 或· S (經取代的烷基）。 「烷胺基」一詞係指-NHRf及NRfRg基團，其中 Rf 及Rg爲如前文所定義之烷基或經取代的烷基。「胺烷基 」一詞係指經由烷基來鍵結的胺基基團，例如，-(CH2)x-NH2。「烷基胺烷基」一詞係指經由烷基來鍵結的烷胺基（ 亦即，-NHRf 或 NRfRg)，例如，-(CH2)x-NHRf 或-(CH2)x-NRfRg。 「醯基」一詞係指經一或多個羰基{-C( = 0)}來鍵結之 院基或經取代的烷基。當該醯基一詞係與另一個基團合倂 使用時，如在「醯胺基」中，其表示該羰基團{-c( = 0)}連 結至第二個所指的基團上。因此，例如，醯胺基係指 而醯芳基係指- C( = 〇)(芳基）。 「鹵基」或「鹵素」一詞係指氯基、溴基、氟基及碘 基。 「胺甲醯基」一詞係指C( = 〇)NRhRi，其中，Rh及Ri - 13- (10) 200400034 可選自氫、烷基及經取代的烷基。 由單獨使用時’ 「羧基」一詞係指C 0 2 Η基團。「羧 ； 」係丨曰C 0 2 R f基團，其中R f係如前文所定義之垸基 或經取代的烷基。 「石M醒胺」或「磺醯胺基」係指-S(0)2NRhRi基團， 其中h及Ri係如前文之胺甲醯基部分所定義者。 石基」係指- ，其中爲如前文所定義

之烷基或經取代的烷基。 「環烷基」一詞係指具有3至9個碳原子之單環或雙 環的烴基團，彼等各別可爲完全飽和或部分不飽和的。「 環院基」一詞包括具有三至四個碳原子之碳-碳橋聯或具 有1或2個稠合於其上之芳族環或雜環的如是飽和或部分 不飽和碳環。因此，「環烷基」一詞包括，例如，環丙基 、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等等，以及

-14- (11) (11)200400034 等等。 此外，除非另有說明，「環烷基」一詞係包括經一、 二或三個選自下列之基團所取代之如前文所定義的環烷基 ·· (i) R j，（ i i)酮基（=0 )以及（i i i)任意經]至3個R』所取代 的Cm烷基或C2.6烯基，其中Rj爲鹵素、硝基、氰基、 鹵烷基、鹵基烷氧基、-〇-A-Rk' -S-A-Rk、-C( = 0)-A-Ri 、-〇C( = 〇)-A-Rk、-S( = 0)-A-Rk、-S〇2~A-Rk ' -C〇2~A-Rk 、-NRj-A-Rk、-NRmC( = 0)，A-Rk、-NRmC( = 0)NRn-A-Rk、-NRmC〇2-A-Rk ' -NRmS〇2-A-Rk、-NRniS〇2NRn-A-Rk、-S02NRm-A-Rk 或是- C( = 0)NRm-A-Rk、經 1 或 2 個 Rp 所取 代的苯基或苄基、經酮基（==〇)及/或1至2個Rp所取代 之C3-7環烷基、經酮基（=〇)及/或1至2個Rp所取代之 4至7員單環的或7至1 1員雙環的雜環基，以及經1至2 個R p所取代之5至6員單環的或9至1 0員雙環的雜方基 ，其中A爲-(CRmRn)w- ; w爲0至4 ; Rm及Rn係選自氫 、烷基、羥烷基、鹵烷基、胺基以及胺烷基；Rk係選自 氫、烷基、胺基、烷胺基、苯基、Cm環烷基、4至7員 單環的或7至】1員雙環的雜環基、以及5至6員單環的 或9至1 〇員雙環的雜芳基；其中，各R k依次任意經1至 2個Rp所取代，而RP在各情況下獨立選自烷基、C2_ 4燒基、_〇(C】·4院基）、鹵素、氰基、硝基、_Cl·4鹵丨兀基 、-0(C]-4 _ 院基）、，SH、-S(C].4 院基）、-S〇2(C 卜 4 $兀基） 、-C02H、-C〇2(C】.4 烷基）、-C( = 0)H、-C( = 0)(C】.4 烷基） 、-NH2…NHdj烷基）、-N(C】.6烷基）2、苯氧基、苄氧 (12) (12)200400034 基、及/或經一或二個下列基團所取代的低級烷基：羥基 、鹵素、氰基、-0((^.4烷基）、-〇(C2.4烯基）、胺基、 烷胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、-s(c]“烷基）、-SO2CM 烷基、-C02H、-C〇2(C】_4 烷基）、-C( = 0)H、及 / 或-C( = 〇)(C ! ·4 烷基）。 「芳基」一詞係指苯基、1-萘基以及2 -萘基（以苯基 較佳），還有與環烷基、環烯基、雜環基或雜芳基環稠合 的前述環。芳基基團的例子包括（但非侷限於）：

(其中X在各情況下，係選自氧、氮以及硫）； 以及其他類似的環系統。 此外，「芳基」一詞還包括具有一、二或三個選自下 列之取代基的則述環：（i)Rj，以及（ii)任意經1或2個Rj 及/或酮基（c = 0)所取代之c].6烷基或C2_6烯基，其中， Rj係如前文之環烷基部分所定義者且具有各種如前文之環 烷基部分所定義之任意取代基。當一般性地提到某一特定 方基時’諸如，苯基，需了解到，除非另有說明，如是之 基團同樣地可具有一、二或三個如芳基部分所定義的取代 基。 「碳環基」係指其中所有的環原子皆爲碳的環狀基團 -16- (13) 200400034 ，包括本文所定義之經取代或未經取代的環烷基及芳基基 團。 m 「雜環基」或「雜環」係指非芳族之3至7員單環基 、7至11員雙環基、以及10至15員三環基，彼等再至 少一個環內含有至少—個雜原子（〇、S或N)。該雜環基之 含有雜原子的各環可含有1或2個氧或硫原子以及/或1 至4個氮原子，先決條件爲：各個環中的雜原子數爲4或 小於4 ’且該環必須含有至少一個碳原子。有利的是，相 鄰的雜原子不同時選自N及〇。構成該雙環及三環基團之 稠合環可僅含有碳原子且可飽和的、部分飽和的或不飽和 的，且彼等可經由一或多個螺旋單位進行稠合、橋接及/ 或接合在一起。該氮及硫原子可任意地被氧化且該氮原子 可任意地四級化。該雜環基可接在任何可能的氮或碳原子 上。雜環基團的範例包括（但不侷限於）：

-1/- (14) (14)200400034 等等。 「雜環基」一詞包括在任何可能之碳或氮原子上含有 1、2或3個選自下列之取代基的如前文所定義的雜環基 環：R.i、酮基（〇0)、以及任意經}至2個R」及/或酮基 (C = 0)所取代的C!.6烷基或c2.6烯基；其中，心係如前文 之環烷基部分所定義者且具有如前文之環烷基部分所定義 之各種任意取代基。 「雜芳基」一詞係指芳族之5或6員單環基團、9或 10員雙環基團、以及11至14員三環基團，彼等在至少 —個環上具有至少一個雜原子（0、S或N)。該雜芳基含有 雜環的各環可含有1或2個氧或硫原子及/或1至4個氮 原子，先決條件爲：各環之雜原子總數爲4或4以下且各 環具有至少一個碳原子。構成該雙環或三環基團的稠合環 可僅含有一個碳原子且可爲飽和的、部分飽和的或不飽和 的。該氮及硫原子可任意被氧化且該氮原子可任意被四級 化。雙環或三環的雜芳基團必須包括至少一個完全的芳族 環’但是其他稠合的環可爲芳族或非芳族的。該雜芳基團 可接在任何環之任何可能的氮或碳原子上。雜芳基的範例 包括（但不侷限於）： -18 - (15) 200400034

等等。 「雜芳基」一詞還包括在任何可能之碳或氮原子上含 有1、2或3個選自下列之取代基的如前文所定義的雜環 -19- (16) (16)200400034 基環：（i)R」、以及（ii)任意經1至2個Rj及/或酮基 (C = 0)所取代的C】_6烷基或C2_6烯基；其中，R.i係如前文 之環烷基部分所定義者且具有如前文之環烷基部分所定義 之各種任意取代基。當一般性提及某一特定雜芳基時（諸 如，噻吩基或苯並噻吩基），需瞭解到除非另有說明，如 是之基團可同樣具有一、二或三個如前文之雜芳基部分所 定義的取代基。 「雑原子」一詞係包括氧、硫及氮。 「鹵院基」一詞係指具有一或多個鹵基取代基的院基 。因此，其包括，例如，三氟甲基。「過氟甲基」一詞係 指具有二或三個氟基取代基的甲基。 「鹵烷氧基」係指具有一或多個鹵基取代基的烷氧基 。例如，「鹵烷氧基」包括-Ο C F 3。 在本文中，當「不飽和」係用於一環或基團時，該環 或基團可爲完全不飽和或部分不飽和。 在整各說明書中，基團及其取代基可由習於此藝之士 來選定，以提供安定的分子團及化合物。 式（I)化合物可形成亦在本發明之範圍內的鹽類。較 佳的是藥學上可接受的（亦即，無毒性、生理上可接受的） 鹽類，但是其他的鹽類亦有用，例如，用於單離或純化本 發明的化合物。 本發明之式（I)化合物可與鹼金屬（諸如，鈉、鉀及鋰） 、與鹼土金屬（諸如15以及鎂）、與有機鹼類（諸如，二環 己基胺、二丁基胺、吡啶）以及與胺基酸類（諸如，精氨酸 -20 - (17) (17)200400034 、賴胺酸）等等，形成鹽類。此等鹽類可依習於此藝之士 已知的方式形成的。 式（I)化合物可與各式各樣的有機及無機酸類形成鹽 類。如是之鹽類包括與氯化氫、溴化氫、甲烷磺酸、硫酸 、乙酸、三氟乙酸、草酸、順丁烯二酸、苯磺酸、甲苯磺 酸所形成的鹽類以及其他多種鹽類（例如，硝酸鹽、磷酸 鹽、硼酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽 、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽等等）。如是之鹽類可依習於此 藝之士已知的方式形成。本發明化合物的鹽類在改良化合 物的溶解度及口服生物利用率上，係有利的。 此外，還可形成兩性離子（「內鹽」）。 本發明化合物之所有立體異構物無論係呈摻合物或是 純的或實質上純的形式，皆在本發明所預期的範圍內。本 發明之化合物的定義包括所有可能的立體異構物以及彼等 之混合物。其包括消旋形式以及單離出之具有特定活性的 光學異構物。消旋形式可藉由物理方法，諸如，例如，非 鏡像異構衍生物之分晶、單離或結晶或是藉由不對稱層析 法所進行的單離，來解析。各別之光學異構物可藉由習用 的方法，諸如，例如，與具光學活性的酸形成鹽類以及接 著進行結晶化，由消旋物獲得。 式（I)化合物亦可具有前藥形式。任何在活體內會轉 化而提供生物活性劑（例如，或（1)化合物）的化合物皆爲在 本發明之範圍及精神內的前藥。 在技藝上已有各種形式的前藥，爲人所熟知。如是前 -21 - (18) 200400034 藥衍生物的例子可參見： a)Design of Prod rugs， edited by H. Bundgaard, (Elsevier，1985)以及 Methods in Enzyniology，Vol. 42， p. 3 0 9 -3 9 6. edited by K. Widder，e 1 a 1 . (Academic Press， 1 9 8 5 )；

b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundaard, Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,by H. Bundgaard, P. 113-191 (1991)；以及 c)H. Bundgaard. Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 卜38 (1992)， 彼等各倂入本文爲參考。 另外’應瞭解到的是，式（I)化合物的溶劑化物（例如 合物）亦在本發明的範圍內。溶劑化的方法在技藝上 係普遍已知的。

較佳化合物 較佳的化合物爲具有式（Ia)者

R

5b (la) -22- (19) 200400034 式中 Y 爲-C( = 0)NH、、_c(:〇)NH·、 nhso2-、或- so2nh、； B爲羥基、烷氧基或任意經取代以 芳基、雜環基、芳烷基、環烷基烷基、 基烷基； R4爲院基、經取代的烷基、或是 或雜芳基； R5a及R5b獨立選自氫、Cl_4烷· 基、三氟甲基、羥基、C】.4烷氧基、# 烷基）以及N(c!.4烷基）2 ; R6係選自氫、烷基、經取代的烷 Ai-〇-A2-Rl3 ' -ai-nRi3R]4 ^ -NR]3-A] 、雜芳基以及雜環基； Αι 爲-(CH2)r-; A2 爲，（ί：Η2)5-; R ] 3及R I 4係選自氫、院基、經耳〕 環烷基、雜芳基、以及雜環基，或是這 子時，可形成任意經取代的雜芳基或雜 r以及s係選自0、1、2、3以及4 有利的是，在本文之式（I)化合物 物），Y爲- C( = 0)NH -。詳而言之，當： C( = 0)NH-或是-NHC( = 0)-以外的基團。 有利的是，在本文的式（I)化合物 -NHC( = 0)NH-、- 3芳基、環烷基、雜 雜芳基烷基或雜環 任意經取代的芳基 I、鹵素、三氟甲氧 L 基、NH2、NH(C]-4 基、鹵素、氰基、-R I 4、芳基、環院基 代的烷基、芳基、 連接至相同的氮原 環基環；且 Ο 中（包括式（la)化合 ^爲氫時，Y宜爲- 中（包括式（I a)化合 -23- (20) (20)200400034 物），B係選自烷氧基、-(C Η 2 ) η - C 3 · 7環院基、-(C Η 2 ) n -(雜 芳基或雜環基）以及-(CH2)n-苯基，其中’各R6係任意經 一至二個R7及/或酮基（ = 〇)(在非芳族環的情況下）所取 代；其中，R7係選自C】烷基、經取代的c】·4烷基、鹵 素、三氟甲氧基、二氟甲基、氰基、經基、氧基、 硝基、苯基、干基、苯氧基、节氧基、NH2、NH(C】.4院 基）、N(C】_4烷基）2、環戊基、環己基、或是5或6員雜芳 基或雜環基；且η爲0、1、2或3，以0較佳。 有利的是，在本文的式（I)化合物中（包括式（1 a)化合 物），R4爲任意經取代的芳基或雜芳基，更宜爲任意經取 代的苯基。 有利的是，在本文的式（I)化合物中（包括式（la)化合 物），R5a以及R5b獨立選自氫、C】-4烷基、鹵素、三氟甲 氧基、三氟甲基、羥基、C]-4烷氧基、氰基、NH2、 NHCCy院基）、以及ΝπΜ烷基）2。更佳的是，R5a爲鹵 素或低級烷基，更宜爲氯基或甲基，且R5b爲氫。 有利的是，在本文的式（I)化合物中（包括式（I a)化合 物），R6宜不爲氫。較佳的化合物爲其中之R6爲下列基團 的化合物··烷基、-〇-(CH2)r-R】3、-NR】3Rm、嗎福啉基或 二氮雜簞基，其中，R】3及r]4係選自氫、烷基、羥基烷 基、氰基烷基、嗎福啉基烷基、C3_6環烷基烷基、吡咯啶 基院基、哌啶基烷基或是一同形成毗咯啶基或哌啶基，其 中’各R6基團係任意經一至二個選自下列的取代基所取 代：烷基、經取代的烷基、鹵素、低級烷氧基、胺基、低 -24- (21) 200400034 級胺烷基以及低級烷胺基；且r爲〇、1、2 ^ 式（lb)化合物亦爲較佳的化合物

(lb) 其中 B 係選自-(CH2)n-C3-7 環院基 ' -(CH*?)n-(5 至 基或雜環基）以及- (CH2)n -苯基’其中各r6係任1 2個R7所取代，且在非芳族環的情況下，除了 R7之外，還可任意經酮基（ = 〇)所取代； R5爲氫、C 1-4烷基、鹵素、三氟甲氧基、三 羥基、G-4烷氧基或氰基； R6 爲（i)-〇-(CH2)r-R]3 或-NR]3-(CH2)s-R]4， 院基、嗎福啉基或二氮雜箪基，任意經1或2個 的基團所取代：烷基、經取代之烷基、鹵素、低 、胺基以及院胺基； R7以及R21獨立選自C!.6烷基、經取代之 、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、氰基、羥基、 基、硝基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、nh2 6員雜方 Ϊ經1 $ 1至2 "ί闺 氟甲基' 或是（ii} 選自下列 級院氧基 C 1 _ 4院基 烷氧 、nh(c】.4 -25- (22) (22)200400034 烷基）、Ν((^_4烷基）2、環戊基、環己基、以及5或6員雜 芳基或雜環； R]3以及R]4係選自氫、烷基、羥基、羥烷基、氰烷 基、嗎福啉基、C 3 - 7環院基、吡略陡基、哌陡基、或是一 起形成吡咯啶基或哌啶基； r及s爲0、1、2或3;且 η爲0、1或2。 實用性 本發明之化合物爲Ρ3 8激酶活性（尤指同功形ρ3 8 α 及ρ3 8々）的選擇性抑制劑。因此，式（I)化合物具有治療 與p3 8激酶活性有關病況的實用性。如是病況包括細胞激 素的量係經由p3 8所進行之細胞內發訊息而予以調節的疾 病，尤指與細胞激素IL-1、IL-4、IL-8以及ΤΗΝ - α有關 的疾病。在本文中所用到的「治療」係同時包含反應性及 預防性手段或是其中之一，例如，設計用來抑制或減緩疾 病或病症、達到症狀或疾病狀態之完全或部分減緩、以及 /或緩和、改善、減輕或治療疾病或病症及/或彼等之症 狀的手段。當在本文中提到「ρ-3 8 α /冷激酶」的抑制時 ，其係指ρ3 8 α.或Ρ3 8卢激酶的抑制。因此，抑制ρ_38 α / /3激酶的ICw値係指化合物具有抑制至少ρ38α及ρ38 /3激酶中之一或該二者的效力。 馨於式（I)具有作爲ρ_38 α /石激酶之活性，式⑴化 口 i勿可用於療與ρ - 3 8有關的病況，包括（但不侷限於） -26- (23) (23)200400034 :炎性疾病、自動免疫疾病、破壞性骨病症、增生性病症 、血管生成的病症、感染性疾病、神經變性疾病及病毒疾 病。 詳而言之，可用本發明之化合物加以治療·的特定病況 包括（但不限於）：胰炎（急性或慢性）、氣喘 '過敏、成人 呼吸困難症彳1矢群、慢性阻塞性肺病、絲球體性腎炎、風濕 性關節炎、全身性紅斑性狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、 格瑞夫氏症（Grave’s disease)、自動免疫胃炎、糖尿病、 自動免疫溶血性貧血、自動免疫嗜中性白血球減少症、血 小板減少症、異位性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症肌無 力、多發性硬化、炎性腸疾病、潰瘍性結腸炎、克隆氏症 、牛皮癬、移植物對宿主的疾病、由內毒素所引發之炎性 反應、結核病、動脈硬化、肌肉變性、惡病質、牛皮癬性 關節炎、賴透氏症候群、痛風、創傷性關節炎、風疹性關 節炎、急性滑膜炎、胰臟Θ -細胞疾病、以大量嗜中性白 血球浸潤爲特徵的疾病、風濕性脊椎炎、痛風性關節炎以 及其他關節炎病況、腦型瘧、慢性肺炎疾病、矽土沉著病 、肺性類肉瘤病、骨吸除疾病、同種移植排斥、因感染所 造成的發燒及肌肉痛、因感染所繼發的惡病質、meloid formation、瘢痕組織形成、潰瘍性結腸炎、發熱、流行性 感冒、骨質疏鬆症、骨關節炎以及與多發性骨髓有關的骨 病症、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、轉移性黑 色瘤、卡波西氏肉瘤（Kaposi’s sarcoma)、多發性骨髓瘤 、敗血症、敗血性休克、以及志賀桿菌病、阿耳滋海默氏 -27· (24) (24)200400034 症、巴金生氏症、以及由創傷性損傷所造成的腦絕血或神 經變性疾病、血管生成疾病（包括固體腫瘤、眼的新血管 生成以及幼兒形血管瘤）、病毒疾病（包括急性肝炎感染[ 包括A型肝炎、B型肝炎以及C型肝炎]、HIV感染以及 CMV視網膜炎、AIDS、ARC或惡性病、以及狼瘡）、中風 、心肌絕血、中風性心臟病發作的絕血、器官氧不足、血 管增殖、心臟與腎的再灌注損傷、栓塞、心肥大、凝血酵 素所誘發的血小板集合、內毒血症以及/或中毒性休克症 候群，以及與前列腺素內過氧酶合成酶-2有關的病況。 此外，本發明之p-3 8抑制劑還可抑制誘發的前炎性 蛋白質的表現，諸如，前列腺素內過氧酶合成酶-2 (PGHS-2)，亦稱作爲環氧酶-2(COX-2)。因此，另外之與 P3 8有關的病況包括：水腫、痛覺缺失、發熱及疼痛，諸 如’神經肌肉疼痛、頭痛、由癌症所造成的疼痛、牙痛及 關節痛。本發明之化合物亦可用於治療動物病毒感染，諸 如’慢病毒感染，包括（但不侷限於）··馬感染性貧血病毒 ;或是逆轉錄酶病毒感染，包括：貓免疫不全病毒、牛免 疫不全病毒、以及犬免疫不全病毒。 當在本文中用到「與p38有關之病況」或「與p3 8有 關之疾病或病症」時，彼等各意欲涵蓋前文所詳細列出的 病況，以及其他任何受到p3 8激酶活性之影響的病況。 因此，本發明係提供治療如是病況的方法，其包含： 將有效量之至少一種式⑴化合物或其鹽類投予有所需的 病患。治療與P 3 8激酶有關之病況的方法可包含單獨投用 ►28- (25) (25)200400034 式（I)化合物或投用式（I)化合物的相互組合及/或與其他 治療如是病況之適當治療劑的組合。 「其他適當治療劑」涵蓋（但不侷限於）選自下列的一 或多種藥劑：免疫抑制劑、抗癌劑、抗病毒劑、抗發炎劑 、抗黴菌劑、抗生素、抗血管過度增生化合物、抗心律不 整劑、磷酸二酯酶抑制劑、血管生成調節物、抗增生劑、 抗腫瘤劑、以及/或抗感染劑。在本發明的方法中，如是 之其他治療劑可在本發明化合物的投用之前、同時或之後 ，來投用。 可與本發明之化合物一同使用的適當其他抗發炎劑範 例包括：阿斯匹靈；非類固醇的抗發炎藥（NSAIDs)(諸如 ，異丁 苯丙酸（ibuprofen)以及那伯生（naproxin)); TNF-a 抑制劑（諸如，他尼達（tenidap)以及斥消靈（rapamycin)或 彼等之衍生物）或TNF- α拮抗劑（例如，因芙利係馬博 (infliximab)，OR 1 3 84);脫氫可的松（prednisone);氟化 甲基脫氫皮質醇（dexamethasone);恩博（Enbrel®);環氧酶 抑制劑（亦即，C Ο X - 1及/或C Ο X _ 2抑制劑，諸如，甲氧 丙酸（Naproxen®)，希樂葆（Celebrex®)、或偉克適 (Vioxx®)) ; CTLA4-Ig作用劑/拮抗劑；CD40配體拮抗劑 ，IΜ P D Η 抑制劑（諸如，山喜多（m y c 〇 p h e η ο 1 a t e) (CellCept®));整合素拮抗劑；α _4万-7整合素抑制劑； 細胞黏連抑制劑；千擾素r拮抗劑；IC Α Μ -1 前列腺素 合成抑制劑；布地奈德（budesonide);癩必寧 (clofazimine) ; CNI- 1 4 93 ; CD4 拮抗劑（例如，普利繫馬 -29- (26) (26)200400034 博（priliximab));其他經p38有絲分裂原活化之蛋白質激 酶抑制齊！1 ;蛋白質酪氨酸激酶（PTK)抑制齊; IKK抑制劑 ;供治療躁腸症候群的治療劑（例如，Zelmac®以及Maxi_ K®開啓劑（openers)，諸如，美國專利第6,184 ;231 B1號 所揭示者）；或NF- /c B抑制劑（諸如，皮質類固醇、卡福 庭（calphostin)、CSAIDs、美國專利第4,2 0 0,75 0號所揭示 之4-經取代的咪唑並[1 52-A]D奎喏啉類）；間白素-1 0 ;糖皮 質激素；水楊酸酯類；氧化氮類以及其他免疫抑制劑；以 及核移位抑制劑（諸如，脫氧斯帕瓜靈（deoxyspergualin) (DSG))。 可與本發明化合物一起使用之適當抗生素範例包括： 環孢靈類，例如，環孢靈A ; CTLA4-Ig ;抗體類，諸如， 抗 ICAM-3、抗 IL-2 受體（抗-Tac)、抗-CD45RB、抗-CD2 、抗- CD3(OKT-3)、抗- CD4、抗- CD80、抗-CD86、單株 抗體 OKT3、阻斷 CD40 與 CD154(a.k.a· “gp39”）之間的相 互作用的藥劑（諸如，對於CD40及/或CD 154具有專一 性的抗體）、由CD40及/或CD1 54 / gp39構建所得之融 合蛋白質（例如，CD40Ig以及CD8gp39)、/3 -內醯胺類（例 如，靑黴素、頭孢菌素以及碳靑黴素類（carbopenams)); /3 -內醯胺及內醯胺酶抑制劑（例如，奧格庭Uugamentin)) ;胺基糖苷類（例如，妥布黴素（tobramycin)以及鏈黴素 (streptomycin));大環內酯類（例如，紅黴素以及阿梭黴素 (azithromycin));曈啉酮類（例如，賽普林（cipro)以及德奎 (t e q u i η));肽類以及縮肽類（d e p t 〇 p e p t i d e s )(例如，萬古酶 -30- (27) (27)200400034 素、西乃繫（sy nercid)以及達托黴素（daptomy cin));基於 新陳代謝物的抗生素（例如，磺醯胺類以及三甲氧苄氨喷 啶（trimethoprim));多環系統（例如，四環素以及力復酶素 (r i f a m p i n s ));蛋白質合成抑制劑（例如，采福適（z y v 0 χ )、 氯芬可（chlor op hen icol)、克林達黴素（clindamycin)等等） ;以及硝基類抗生素（例如，硝基呋喃類以及硝基咪唑類） 〇 可與本發明化合物一起使用之適當抗黴菌劑的範例包 括黴菌細胞壁抑制劑（例如，卡迪達（Candidas)、吡唑類（ 例如，福可那哇（flu 〇 on azole)以及維可那口坐 (v e r i c ο n a ζ ο 1 e ));以及細胞膜瓦解劑（例如，兩性黴素 B ( a m p h 〇 t e r i c i η B )) o 可與本發明之化合物一起使用之適當抗病毒劑的範例 包括：以核苷爲主的抑制劑、蛋白酶爲主的抑制劑、病毒 集結抑制齊!J 、以及其他抗病毒劑（諸如，濟爾剛 (abacavir)) 〇 可與本發明化合物一起使用之其他額外治療劑包括： 抗氧化劑及/或脂質過氧化抑制劑，諸如，剖巴可 (probucor)、BO-653、維生素 A、維生素 E、以及 AGI-1067;抗骨質疏鬆劑，諸如，阿卓那（alendronate)以及拉 羅西芬（ral〇xifene);抗病毒劑，諸如，以核苷爲主的抑 制劑、以蛋白酶爲主的抑制劑、以及病毒集結抑制劑；抗 骨質疏鬆劑，諸如，阿卓那（alendronate)、瑞卓那 (Hsedronate)、PTH、PTH 片段、拉羅西芬（raloxifene)、 -31 - (28) (28)200400034 降血鈣素、RANK配體拮抗劑、鈣感應受體拮抗劑、 T R A P抑制劑、選擇性雌激素受體調節劑（S e R Μ )以及A P -1抑制劑；類固醇或非類固醇黄體酮受體作用劑（“PRA，，) ，諸如，左炔諾孕酮、安宮黄體酮乙酸酯（Μ P A);阻斷水 解cAMP及/或cGMP的磷酸二酯酶（Pde)抑制劑，包括 得利達蒙（dipyridamole)、西塔措（cil〇staz〇1)、威爾岡jj、 羅普爛（rolopram)、得布林（denbutyline)、 塞福林 (theophylline)(l，2-二甲基黄嘌呤）以及 ARIFLOTM(亦即， 順式氰基-4-[3-(環戊氧基）_4_甲氧基苯基]環己烷-^羧 酸），或是p 〇 E抑制劑與抗血小板劑的組合；抗癌策略以 及化學治療劑，諸如，紫杉醇及/或順式鉑；以及抗腫瘤 劑，諸如，汰癌勝（paclitaxel)、阿黴素、艾皮酮 (e p i t h i 1 ο n e s )、順式銷及碳鉑。 前數之其他治療劑在與本發明之化合物組合使用時， 可以，例如 ’Physicians，Desk R e f e r e n c e ( P D R )所指示的 用量來使用或是習於此藝之士所決定的用量來使用。在本 發明的方法中，如是之前他治療劑可在本發明化合物投藥 之前、同時或之後投藥。 本發明亦提供能夠治療前文所述之與p 3 8 -激酶有關 病況（包括由TNF - a、IL -1及/或IL-8媒介的病況）的藥 學組成物。本發明之組成物可含有如前文所述之其他治療 劑且可根據藥學調配技藝所熟知的技術，例如，藉由採用 習用的固體或液體載體或稀釋劑，以及所欲進行之投藥途 徑適用的藥學添加劑（例如，賦形劑、黏合劑、防腐劑、 -32- (29) (29)200400034 安定劑、調味劑等等），進行調配。 式（I)化合物可藉由任何適用於所欲治療之病況的手 段來投藥，其係取決於部位特定治療的需要或所欲投遞之 藥物的量。雖然其他的遞藥方式亦在預見的範圍內，但是 ’對於與皮膚有關的疾病而言，以局部投藥爲佳；而對於 癌性或前癌性病況而言，則以全身性投藥爲佳。例如，本 發明化合物可口服（以諸如，片劑、囊劑、粒劑、粉劑或 液態配方（包括糖漿）的劑型）；局部投藥（以諸如，溶液、 懸浮液、膠體或軟膏的劑型）；經舌下投藥；經頰投藥； 非經腸投藥（諸如，皮下、靜脈、肌內或胸骨內注射或注 入技術[例如，以無菌注射用水溶液或非水性溶液或懸浮 液的形式]);經鼻投藥（諸如，藉由吸入噴劑的形式）；局 部投藥（諸如，以乳液或軟膏的劑型）；經直腸投藥（諸如 ’以栓劑的劑型），或是以微脂粒來投藥。可投用含有無 毒性、樂學上可接受之賦形劑或稀釋劑的劑量單位製劑。 本發明之化合物可以適用於立即釋離或緩釋的劑型來投藥 。立即釋離或緩釋可藉由使用適當的藥學組成物來達成， 或是（尤其在緩釋的情況下）藉由使用諸如皮下植入物或滲 透泵之裝置，來達成。 供局部投藥用之組成物範例包括局部用載體，諸如， ?1^丁心3£@(經聚乙烯凝膠化的礦油）。 供經口投藥所用之組成物範例包括：懸浮液，其可含 有’例如’供賦卞谷積的微晶纖維素、作爲懸浮劑的藻酸 或藻酸鈉、作爲黏度增強劑的甲基纖維素、以及作爲調味 -33 ‘ (30) (30)200400034 劑的甜料；以及立即釋離片劑，其可含有，例如，微晶纖 #素、憐酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂及/或乳糖及/或其他 賦形劑、黏合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑（如 技藝上已知者）。本發明之化合物亦可藉由，例如，模製 、壓縮或冷凍乾燥的片劑，經舌下及/或頰的投藥途徑， 來口服。例示的組成物可包括快速溶解的稀釋劑，諸如， 甘露醇、乳糖、蔗糖及/或環糊精。如是之製劑中還可包 括：高分子量的賦形劑，諸如，纖維素（A VICE L@)或聚乙 一醇（PEG);有助於黏膜黏連的賦形劑，諸如，經丙基纖 維素（HPC)、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、羧甲基纖維素鈉 (SCMC)、及/或順丁二酸酐共聚物（例如，gaNTREZ®); 以及控制釋離的藥劑，諸如，聚丙烯酸系共聚物（例如， CARBOPOL 93 4®)。爲了易於製造及使用，亦可添加潤滑 劑、滑動劑（g 1 i d a n t s)、調味劑、色劑及安定劑。 供鼻氣溶膠或吸入投藥法所用之組成物的範例包括： 溶液’其可含有，例如，苄基醇或其他適當的防腐劑、增 強吸收率及/或生物利用性的吸收促進劑、及/或其他溶 解或分散劑（如技藝上已知者）。 供非經腸投藥所用的組成物範例包括：注射用的溶液 或懸浮液，彼等可含有，例如，適當之無毒性、經腸投藥 上可接受的稀釋劑或溶劑（諸如，甘露醇、1 ·3-丁二醇、水 、林格溶液（R i n g e r ’ s s ο 1 u t i ο η )、等滲的氯化鈉溶液或其 他適當的分散劑或潤濕劑及懸浮劑（包括合成的單·或二甘 油酯）、以及脂肪酸類（包括油酸））。 -34- (31) 200400034 供直腸投藥之組成物範例包括 如’適當之無刺激性賦形劑，諸如 油酯類或聚乙二醇類，彼等在常溫 內會液化及/或溶化，而釋出藥物 本發明化合物之有效量可由習 對於哺乳動物而言，劑量範例爲每 性化合物）/ k g (體重），其可以單 別分攤劑量的形式（例如，每天1】 一特定患者的特殊劑量及頻率理應 所採用之特定化合物的活性、新p東 物作用的長短，患者的人種、年齡 、性別及飮食，投藥的途徑及時間 合’以及特定病況的嚴重性。較佳 ，最適宜的爲哺乳動物，諸如，人 狗、猫、馬等等。因此，當「病患 包括所有受到p3 8酶程度之媒介所 式（I)化合物（包括實施例所記i 述之一或多個分析試驗中，經證實 以及TNF- α之抑制劑的活性。 生物分析 Ρ38激酶的產生 利用P C R來選殖人類p 3 8 α、 。此等cDNAs係於pGEX表現載， :栓劑，其可含有，例 ，可可油脂、合成的甘 下爲固體，但在直腸道 〇 於此藝之士來決定；且 天約0 · 0 5至1 〇 〇 m g (活 一劑量來投服或是以各 g 4次）來投服。對於任 取決於各種因素，包括 代謝安定性以及該化合 、體重、整體健康狀況 ，排泄速度，藥物的組 的治療患者包括：動物 類；以及家畜，諸如， 」用於本文時，其意欲 影響的患者。 戮的化合物）已在下文所 具有作爲ρ38 α /冷酶 冷及r同功形的C D N A s :內繼代選殖。GST-p38 -35 - (32) 200400034 融合蛋白質係於大腸桿菌內表現，並藉由親和色譜法（使 用榖胱甘肽瓊脂糖），自細菌九粒純化出）。P 3 8融合蛋白 質係藉由用組成活化的 Μ K K 6 ( c ο n s t i t u t i e 1 y a c t i v e MKK6)予以培養，而加以活化。活化的P38係藉由親和色 譜法自 MKK6 單離出來。組成活性 MKK6 係依照 Raingeaud et a]· [Mol. Cell. Biol·，1 247- 1 2 5 5 ( 1 996)]產生 的。

藉由經LPS-刺激之PBMCs來製造TNF-α

由健康的捐贈者取得經肝燐脂凝固的人類全血。藉由 Ficoll-Hypaque密度梯度離心法，自人類全血純化出末梢 血液單核細胞（PBMCs)，並令其以5 X 1 06/ml的濃度，再 懸浮於分析介質（PRMI介質，含有1 0%胎牛血淸）。在室 溫下，於96孔的培養平盤中，用50 // 1受試化合物（4X 濃度，於含有〇.2%DMSO的分析介質中），培養50 // 1的 細胞懸浮液5分鐘。然後，將100 " 1之LPS(2 00 ng/ml儲 存液）添加至細胞懸浮液中並將於3 7 °C下，將培養平盤培 養6小時。培養後，收集培養介質且儲存於-20 °C下。使 用標準的 ELISA 組套（P harm ingen-San Diego, CA)，定量 化介質中的TNF- α濃度。利用線性迴歸分析，計算TNF-α濃度及受試化合物的IC5G値（抑制50%之經LPS刺激所 產生之TNF- α的化合物濃度）。 ρ38分析 -36- (33) (33)200400034 在V狀底的96孔培養平盤中進行分析。最終分析體 積爲60 // 1，其係由20 // 1酶（三次添加）、受質（MBP及 ATP)以及於分析緩衝液中的受試化合物（該緩衝液含有50 mM Tris pH 7.5，10 niM MgCl2，50 mM NaCl 以及 1 mM DTT)所製得。在以受質起始反應之前，用受試化合物預 培養經細菌表現、活化的p3 8 1 0分鐘。在2 5它下，將反 應物培養45分鐘並且藉由添加5 // 1之0.5Μ EDTA至每 一試樣中，予以終止。使用 Skatron Micro96 Cell Harvester (Skat r on 5 Inc.)，將反應混合物吸引至預先已潤 濕的過濾墊，然後，用PBS淸洗。然後，在微波爐中， 將該過濾墊乾燥 1 分鐘，用 M e 11 i L e X A 閃燦繼 (scintillation wax)(Wallac)予以處理，並在 Microbeta 閃 爍計數器型號1 4 5 0 (Wallac)上，進行計數。採用prizm (GraphPad Software)，利用非線性最小平方迴歸法 (nonlinear least-square regression)，來分析抑帋U 數據。分 析中試劑的最終濃度如下：ATP，1 // Μ ; [ r -33P] ATP，3 nM; MBP(Sigma，#M1891)，2//g /孔；p38，10 nM;以 及 DM SO，0.3%。 利用經LPS刺激之老鼠來製造TNF- a 將懸浮於無菌鹽水中之50 // g/kg之脂多糖（LPS ;大 腸桿菌株1 1 :B4，Sigma)，經腹膜下注射至老鼠體內 (Balb/c，雌性，6·8星期大，HarUn Labs;數目：8隻/處 理組）。90分鐘後，藉令吸入c〇2:02，使老鼠鎭靜下來並 -37- (34) (34)200400034 取得血液樣本。分離出血淸並且藉由市販的ELISA分析 組套，根據製造廠商的指示（R&D Systems，Minneapolis， Μ N)，分析T N F - α的濃度。 在注射LP S之前，於各個不同的時間，經口投用受 試化合物。該化合物係以在各式各樣賦形劑或溶解劑中的 懸浮液或溶液形式來投藥。 爲了易於參照，在本文中（包括下文之製備方法以及 實施例），採用了下列縮寫：

Ph =苯基

Bz =苄基 t-Bu =第三丁基

Me=甲基

Et=乙基

Pr =丙基

Iso-P =異丙基

MeOH=甲醇

EtOAc=乙醇

Boc =第三丁氧羰基 DCM =二氯甲烷 DCE=1，2 -二氯乙烷 DMF =二甲基甲醯胺 D M S Ο =二甲亞楓 •38- (35) (35)200400034 丁FA二三氟乙酸 THF =四氫呋喃 HATU =六氟磷酸0-(7-氮雜苯並三唑-卜基·Ν，Ν;Ν’，Ν’_四甲 基四級脲鹽 Κ〇Η=氫氧化鉀 K2C03 =碳酸鉀 P0C13 =氧氯化磷 EDC或EDCI=1-(3-二甲基胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯 化物 DIPEA =二異丙基乙胺 Η Ο B t =卜羥基苯並三唑水合物 m-CPBA=間氯基過苯甲酸

NaH =氫化鈉

NaOH =氫氧化鈉

Pd =鈀

Pd / C =載於碳上的鈀 m i η =分鐘 L =公升 mL =毫升 L =微升 g =公克 m g =毫克 m ο 1 =莫耳 m m ο I =毫莫耳 39- (36) 200400034 meq =毫當量 RT或rt =室溫 ret· t.=HPLC保留時間（分鐘） s a t或s a t ’ d =飽和的 a q =含水的 TLC =薄層層析 HPLC =高性倉g液相層析

RP HPLC =逆相 HPLC LC / MS =高性能液相層析/質譜分析 NMR =核磁共振 mp =熔點 製備方法 根據下文的流程以及習於此藝之士的知識，及/或美 國專利申請案號第10/0365293號及/或第〇9/573,829號 所記載的方法（該二申請案倂於本文爲參考），可一般性地 製得式⑴化合物。在流程中，B、R3-R6、以及m係如式 (I)化合物之定義中所述者。 流程

(COCl)2r 然後Β-νΪ2

- 40- (37) 200400034 市販的化合物（1)可在加熱的條件下，與草醯氯反應 ’然後’在真空中濃縮，並於鹼（諸如，二異丙胺）存在下 ’在有機溶劑中（諸如，DCM)，與胺B-NH2反應，而產生 化合物（2)。化合物（2)可在觸媒（諸如，pd)存在下，於醇 系溶劑中（諸如，乙醇），室溫下，與氫反應，而得到化合 物（3)。然後，化合物（3)可用於流程2中，以產生流程2 的化合物（7 )。 流程2

Rio B

B 依照文獻（J · 〇 r g · C h e m ·，V ο 1 · 2 1，ρ · 1 2 4 0，[ 1 9 5 6 ])所 S己載的程序，製備吡唑（4a)，然後，可在0°C至周溫下， 用濃硫酸予以處理，而產生化合物（4)。化合物（4)在升高 的溫度下、於甲醯胺內反應，可產生化合物（5)，而化合 物（5 )可與P 〇 C 13反應生成化合物（6)。化合物（6)可在升高 @ I ® 1，與化合物（3)反應而產生化合物（7)。 -41- (38) (38)200400034 化合物（3)可藉由下列方式製得：1)令市販的4-胺基-3-甲基苯甲酸及N-(第三丁氧羰基）酐於THF中反應，以 生成經Boc保護苯胺中間物；（2)令該苯胺中間物與]-(3-二甲胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺氫氯化物、HOBt及 DMF反應，接著添加甲氧基胺氫氯化物及DIPA，而產生 經BOC保護的N-甲氧基醯胺中間物；（3)令該甲氧基醯胺 中間物於H C 1在二噁烷中所形成的溶液反應，而產生呈氫 氯酸鹽形成的化合物（3)。另外，化合物（3)亦可如流程1 所示者製得。 流程3

吡唑（4)可在升高的溫度下與脲反應，而產生化合物 (8);而化合物（8)可在有或無PCI5存在下’與POC】3反應 -42- (39) (39)200400034 生成化合物（9)。化合物（9)可在升高的溫度下，與化合物 Ο)反應而產生化合物（1〇)。化合物（1〇)可於升高的溫度下 、有或無有機溶劑存在下，與胺RRNH反應生成化合物 (])。另外，亦可令化合物（1〇)在鹼存在下（諸如，烷氧化 鈉或鉀、雙（三甲基矽烷基）醯胺鈉或鉀或是氫化鈉）、於 升高的溫度下，與醇ROH反應，而產生化合物（〗2)。化 合物（Π)及（12)的製備可採用相同條件，於微波下進行。 流程4

經取代的異羥肟酸酯（1 3 )可於無水甲醇中，與酸（諸 如，H C 1)反應，而產生化合物（]4 )。化合物（1 4 )可在加熱 的條件下，與含水的鹼（諸如，ΚΟΗ)反應形成化合物（15) 。化合物（]5)在偶合劑（諸如，HATU)及鹼（諸如，二異丙 基胺）存在下，於有機溶劑內（諸如，Ν-甲基吡咯啶酮）， 與胺Β-ΝΗ2反應生成化合物（16)。異羥肟酸酯（13)可如流 -43 - (40) (40)200400034 程1所槪述及/或美國專利申請案第10/0 3 6,293號所示 地來製備。 流程

氯基吡唑並嘧啶（6 a)(參見流程2及3 )可在無水D M F 中、室溫下，與苯胺（1 7)(例如，參見流程3 )反應生成化 合物（1 8)。化合物（1 8)可在觸媒（諸如，Pd/C)存在下、於 有機溶劑內（諸如’甲醇）’與氫反應生成化合物（1 9)。化 合物（19)在有機溶劑內（諸如，DCE)與異氰酸酯的反應， 可提供化合物（20)。供製造其中之R6不爲氫之化合物（6a) 的方法係技藝上已知者，例如，如是化合物可如流程3所 述地，或是依照技藝上已知及/或文獻中已記載之程序， 製備而得。 •44 - (41)200400034 流程6

市販的化合物（17)可在有機溶劑（諸如，UCE)中，與 羰基二咪唑以及胺B-NH2反應，而產生化合物（21)。化合 物（2 1)在觸媒（諸如，鈀）存在下、於醇系溶劑（諸如，乙醇 )中，與氫反應，可得到化合物（22)。化合物（22)在有機溶 劑（諸如，DMF)中與氯化物（6)的反應可產生化合物（23)。 流程7 R3 o2n

17 NH2

流程2-3) H2/Pd >

市販的化合物（17)可在鹼（諸如，TEA)存在下、於有 -45 - (42) 200400034 機溶劑（諸如，D C Μ)中，與磺酿氯反應，而產生化合物 (2 4 )。化合物（2 4 )在觸媒（諸如，鈀）存在下、於溶劑（諸如 ，甲醇）中與氫反應，可產生化合物（2 5 )。化合物（2 5 )在有 機溶劑（諸如，DMF)中、室溫下與氯化物（6a)反應，可得 到化合物（26)。

此外，其他式（I)化合物可藉由採用習於此藝之士普 遍已知及/或本文所引用之各種專利申請案及文獻所記載 的程序，製備而得，彼等專利申請案及文獻倂於本文爲參 考。下文之實施例提供製備本發明化合物的額外方法，作 爲例示之用。 藉由下文之操作實施例（彼等爲本發明之較佳體系）， 進一步說明本發明。此等實施例係用於例示，而非限制。 可還有其他涵蓋在申請專利範圍所定義之本發明精神及範 圍內的體系。

實施例1

-46- 200400034 (43) 步驟A :

將市販的4 -胺基-3 -甲基苯甲酸（1 0 0 g，0 · 6 6 m ο 1)及 N-(第三丁氧羰基）酐（150 g，〇·68 mol)於 THF( 1 000 mL)的 混合物緩慢地加熱至 5 0 °C —整夜。將所得到的混合物冷 卻至室溫並於旋轉式蒸發器上，去除溶劑。用己烷將所得 到的固體搗碎，並於真空下乾燥，可得到151g(91%)呈淡 粉紅色固體之粗製經Β Ο C保護的苯胺中間物。 將 EDCI(127 g，0.66 mol)、H〇Bt(90 g，0.66 mol)及 D M F ( 1 0 0 0 m 1)添加至前述苯胺中間中，並在室溫下，將所 得到的混合物攪拌3 0分鐘，接著一次添加全部的甲氧基 胺氫氯化物（55 g，0.66 mol)。在攪拌1 0分鐘後，用冰浴 將該混合物冷卻。以將內部反應溫度維持在2 5 °C以下的 速度添加DIPEA(2 5 0 ml，1 .4 mol)。在添加完成後，去除 冰浴並在室溫下，將反應液攪拌一整夜。將反應混合物分 溶於0.5 L水以及1 .5 L EtO Ac中，並將所產生的各層分 離。用另外的 Et〇Ac(400 mL X 3)萃取水層，並且用水 (3 0 0 ni L X 3 )、冷的 〇 . 5 N 含水 H C ] ( 4 0 0 m L X 2 )以及水 (5 00 mL)淸洗合倂的有機萃出物。然後，用冷的〇.5N含 水氫氧化鈉（3 〇 0 m L X 2 )萃取產物並且藉由緩慢地添加冷 的0 · 5 N含水H C 1，將合倂的鹼性含水萃出物中和至p η = 8 -47- (44) 200400034 。利用過濾法’收集沉澱析出的固體並用冷水予以淸洗° 在熱乙醇中，用活性碳，將該潤濕的固體脫色，可得到 ]〇 6 g呈白色固體之經B 0 C保護的N -甲氧基胺中間物。 在室溫下，將H C I於二噁烷（4 0 0 m L)所形成之4 Μ溶 液添加至由前述固體（91 g，0.32 mol)於1,4-二噁烷（400 mL)所形成的漿狀物，並在室溫下，將所得到的混合物攪 拌一整夜。添加乙醚（1 〇〇〇 mL)並且過濾收集沉澱析出的 固體，並於熱乙醇/水混合物（4:1 v/v)中，予以搗碎。於 真空中，將所得到的固體乾燥，可得到5 3 g呈白色固體 之化合物1A的氫氯化物。】HNMR (d6-DMSO): 59.5-9.9 (br. S, 1H)，7.75 (s5 1H)，7.55 (d，1H)，7·36 (d5 1H)， 3 .70 (s5 3H)，2.38 (s，3H)。 步驟B :

(IB) ^ 4 ’ 6 -—經基-1 -苯基-批P坐並[3，4 · d ]嚼卩定（6 〇 〇 m g， 2.6j 】Ώ1Ί1〇1)(參見 J. 0rg. Chem.; Vol· 23，1958，Ρ· 853)及 五系 & (…5 g)於氧氯化磷（2 5 m L)所形成的溶液回流加 熱J小日寸。於減壓下，將該溶液濃縮。用最小量的D C Μ -48 - (45) (45)200400034 稀釋殘留物並將其倒入碎冰上。用D C M (2 5 m L ’ 2 x)萃取 該混合物，予以乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮，可得到呈黄 色固體之4，6 -二氯基-卜苯基-吡唑並[3，4 - d ]嘧啶（化合物 ]B，6 4 8 m g，9 3 % ) 〇

在 6 0 °C下，將化合物 1 B (1 3 2 m g，0 · 5 m m ο 1)、化合 物1A(1 08 mg，0.5 mmol)以及二異丙基乙基胺（420 // 1，3 mmol)於無水乙醇（20 mL)所形成的溶液力口熱4小時。將該 溶液冷卻至室溫並且予以濃縮。用DCM(50 mL)稀釋所得 到的殘留物，用1N含水HC1溶液（20 mL，2x)予以淸洗、 乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。用乙醚-己烷混合物（2〇 mL ，3 : 1 )將所得到的殘留物搗碎並過濾出固體，用乙醚-己烷 混合物（3 : 1 )予以淸洗並於真空中乾燥，可得到呈黄色固 體的標題化合物1 C (] 2 2 m g，6 0 %)。Η P L C保留時間=4 · 1 3 分鐘；LC / MS (Μ + Η) + = 409·21。 -49- (46) 200400034 步驟D :實施例】 將化合物1 C ( 8 ] m g ’ 〇 · 2 m m ο 1)及N -甲基同脈嗪（5 7 m g，0.5 m m ο 1)於異丙醇（1 m L)所形成的溶液加熱至1 0 0 °C 三小時。將該混合物冷卻至室溫並予以濃縮。在製備逆相 Η P L C層柱：Y M C 3 0 X 1 0 0 m m，1 0分鐘梯度，3分鐘保留 ，流速：20 mL /分鐘，偵測波長：220 nm ;起始溶劑：

9 0 % 溶劑 A (1 0 % 甲醇-9 0 % 水-〇 . 1 % C F 3 C Ο Ο Η )以及 1 0 % 溶劑 Β ( 9 0 % 甲醇-1 0 °/〇 水-0 · 1 % C F 3 C Ο Ο Η );最後的溶劑：9 0 °/。溶 劑 Α及1 〇 %溶劑B，對所得到的殘留物進行層析。於 Speed Vac·，對含有產物的級份進行濃縮。用DCM稀釋所 得到的殘留物並於真空減壓下濃縮，可得到呈黃色固體的 實施例1化合物（78 mg，65%)。HPLC保留時間= 2.60分 鐘；LC / MS (M + H) + = 487.00

-50- 200400034 步驟A :

在 54 °C下，將 3-胺基-4 -甲基苯甲酸（5.0 g，33.1 m m ο 1)、E D C (1 2 · 7 g，6 6 · 2 m m ο 1)、N -羥基苯並三唑（5 . 3 7 g，3 9.72 mmol)、甲基胺於THF所形成之2M溶液（66 mL ，1 3 2 · 3 ni m ο 1)以及二異丙基乙基胺（2 2 · 7 m L，] 3 2.4 mmol)於THF(85 mL)及DMF(15 mL)所形成的溶液力□熱二 小時。在真空、減壓下，將該混合物濃縮，並用在矽膠層 柱上所進行的層析法，將所得到殘留物純化。先後用 2 0 % E t 0 A c (於己烷中）、E t 0 A c 以及 2 % M e Ο Η (於 E t Ο A c 中） ，進行溶析，可得到呈乳黃色固體的化合物2A(5. 14 g，

9 5%) 。 HPLC 保留時間=0.3 5 6 分鐘；LC / MS (M + H) + =l 65.2。 步驟B :

-51 - (48) (48)200400034 將 4 -經基-1 -苯基-卩比Π坐並[3，4 - d ]卩密聢（1 1 σ，5 mmol)(J. Org· Chem.，Vol. 21，ρ· 1 24 0，[ 1 9 5 6])於氧氯化 磷（2 0 mL)所形成的懸浮液加熱至90 °C H小時。將該溶液 冷卻至室溫並予以濃縮。用D C Μ ( 5 m 1)稀釋所得到的殘留 物並將其倒入碎冰中。用DCM(30 mL，2x)萃取該混合，物 ，予以乾燥（硫酸鎂）並於真空、減壓下濃縮，可得到呈白 色固體之化合物 2 B ( 9 7 5 m g，8 5 %)。η P L C保留時間 = 2.957 分鐘；LC / MS (Μ + Η) + = 231·00〇 步驟C :實施例2 於一開口的圓底燒瓶中，將化合物2 B ( 1 1 5 m g，0.5 m m ο 1)及化合物2 A ( 1 6 4 m g，1 m m ο ])於最少體積之甲醇所 形成的混合物加熱至1 4 0 °C —小時。將該混合物冷卻至室 溫並將固體與1 N H C 1水溶液（2 5 m L ) —起攪拌1小時。過 濾出固體，用水（5 mL，5x)、乙醚（5 mL，5x)予以淸洗， 並於5 0 °C真空下乾燥，可得到呈白色固體之實施例2化 合物（165 mg，84%)。HP LC 保留時間=2.74 分鐘；LC / MS (M + H) + = 3 5 9.2 9 ° -52- (49)200400034 實施例3

步驟A : h3c h2n

(3A) 在54°C下，將31安基-4 -甲基苯甲酸（5·0 g，33·1 mmol)、EDC(12.65 g，66 mmol)、Ν -甲基本並二卩坐（5.35 g ，3 9 · 6 m m ο 1)、環丙基胺（9 · 1 m L，1 3 2 ni m ο 1)、以及二異 丙基乙基胺（22.3 mL，132 mmol)於 THF(85 mL)及 D M F ( 1 5 m L)所形成的溶液攪拌1 1 0分鐘。於減壓及真空 下，將該混合物濃縮，並利用矽膠層柱層析法，將所得到 的殘留物純化。先後用5%EtOAc(於己烷中）、1%甲醇（於 EtOAc 中）以及 EtOAc-MeOH-NH4OH 混合物（98 : 1 : 1)， 進行溶析，可得到呈淡粉紅色固體之化合物3 A(6.34 g， 100%) 。 HPLC 保留時間=0·56 分鐘，LC / (M + H) + =l 91 ·02 〇 -53- 200400034 (50) 步驟B : α

於9 0 - 9 5 °C下，將4 -羥基-6 -甲基-1-苯基-吡唑並[3，4 -d ]喃 Π定（3 5 0 m g，1 · 5 5 m m 〇 1) (I n d . J . C h e m · 3 1 B 5 1 6 3， 1 9 92)於氧氯化磷（1 0 mL)所形成的懸浮液加熱9小時。將 該混合物冷卻至室溫並予以濃縮。將所得到的殘留物緩慢 地倒入碎冰中。過濾出沉澱析出的固體，用水予以淸洗並 予以空氣乾燥，可得到呈雜白色固體之4 -氯基-6 -甲基-1 -苯基-吡唑並[3 5 4 - d ]嘧啶（化合物 3 B，3 3 5 m g，8 9 % )。 HPLC 保留時間=3·70 分鐘；LC/MS(M + H) + = 245.13。 步驟C :實施例3 於開口的圓底燒瓶中，將化合物 3B(73 mg，0.3 m m ο 1)以及化合物3 A ( 9 5 ni g，〇 . 5 m m ο 1)於甲醇（5 m L)所形 成的懸浮液加熱至1 3 0 °C —小時。將該混合物冷卻至室溫 ，用甲醇（1 0 mL)稀釋並予以攪拌1 0分鐘。過濾出沉澱析 出的固體，用甲醇（5 m L，2 X)、乙醚（5 m L，4 X )予以淸洗 並於真空中乾燥，可得到呈白色固體之實施例3化合物° HPLC 保留時間= 2.90 分鐘；LC / MS (M + H) + = 3 99.3 2 ° -54- (51)200400034 實施例4

步驟A :

(4A) 將化合物 1 B (4 8 0 m g，1 . 8 1 m m ο 1)、化合 mg，1.99 mmol)以及二異丙基乙基胺（930 mm〇l)於無水乙醇（36 mL)所形成的溶液加熱至 小時。將該溶液冷卻至室溫並予以濃縮。用水3 的殘留物，用超音波予以震盪幾分鐘，過濾出丨 予以淸洗，並於真空中乾燥，可得到一淺黃色丨 醚-EtOAc混合物（9 :])予以搗碎，可得到呈淺Ϊ 化合物4A(2 7 3 mg)。藉由用乙醚硏製濾液，1 物 2 A ( 3 2 0 :/ L，5.4 3 6 2 °C 9.5 呑釋所得到 3體並用水 3體，用乙 I色固體的 I得到第二 -55- (52) (52)200400034 次收穫的產物，合倂的產量爲3 9 7 mg(56%)。HPLC保留 時間=4.08 分鐘；LC / MS (M + H) + = 393.43。 步驟B :實施例4化合物 在微波的條件下，將化合物4 A (4 0 m g，0 . 1 〇 m m ο 1)、 2-羥基乙基吡咯啶酮（〗20 L，1 mmol)以及雙（三甲基矽 烷基）醯胺鈉於THF(0.5 mL)中的1M溶液於DMF(2 mL)所 形成的溶液加熱至1 6 5 t三十分鐘。將該混合物冷卻至室 溫並用 4N HC1溶液（於二噁烷中，0.5 mL)予以驟熄並進 行濃縮。用製備逆相 HPLC層柱：YMC S5 ODS 3 0x2 5 0 mm，30分鐘梯度，流速：25 mL /分鐘，偵測波長：220 n m ，起始溶齊!1 ： 8 0 % 溶齊！| A (1 0 % MeOH-90%H2O-0 . 1 % C F 3 C 〇 Ο Η)以及 2 0 % 溶劑 B(90%MeOH-10°/〇H2〇-0 · 1 °/〇 C F 3 C Ο Ο Η );最終溶齊u : 1 0 0 %溶劑 Β，對所得到的殘 留物進行純化。於 Speed Vac，將含有產物的級份濃縮， 可得到呈黃褐色固體的化合物4(4】mg，70%)。HPLC保 留時間=3·〇〇 分鐘；LC/MS(M + H) + = 472.54。 實施例5-46 實施例546係根據前述實施例卜4所述者相同或類 似的程序製備而得的。 -56- (53)200400034 表1 實施例 編號 結構式 (Μ + Η)+ HPLC 保留時間 (分鐘） 5 ;xv、。-- ό 375.26 2.78a 6 h?〇v、3 471.29 3.27a 7 nC〇Xn^° ό 444.28 4.22a 8 Η;Χν> ν/ΟιΧ ο γ^\ ch3 ο 441.26 4.10a -57- (54)200400034 9 工XV、 ό 。。 460.31 4.22a 10 0 CH3 497.23 3.39a 11 HXv、。- NCi^LN^H3 ό 'H3 418.45 4.27a 12 工:〇ν、 Npi人^9 ό H CH3 485.31 2.85a 13 ό 385.35 3.00a

-58- (55)200400034 14 Η;Χν、 N〇rS 〇 N N "^"0 C H 3 ό 389.24 4.00a 15 n^\-N-ch3 96。 ό 345.20 3.73a 16 X^V-v ；p6 0 ό 371.22 3.96a 17 H：xv- ώ 345.4 3.38a 18 〜cxX ό 419.35 3.61a

-59- (56)200400034 19 ΝΧ)γΝ^^ 0。 ό 401.5 4.083 20 ΗΧν^〇 ό 435.44 4.12a 21 :χν-° ό 422.46 3.20a 22 HXV力 ό 422.42 3.25a 23 Ι：〇ν、 ό Η 414.55 3.75a 24 ό ° 428.49 4.29a

-60- (57)200400034 25 NCClO ό H CH3 511.63 2.94a 26 ό B 414.53 3.54a 27 xx^。 c6n ό 412.45 3.77a 28 ώ 373.46 2.93a 29 。 ύ 411.48 3.57a

-61 - (58)200400034 30 ?°YNT^ ό 478.48 4.56a 31 ^5ντ> nC〇n ό 428.39 3.96a 32 ό 429.43 3.81a 33 w ώ 399.52 3.12a 34 Η;Χν、 〇 h3c 297.40 1.27a 35 Η;χν、 Npi^。 ώ 374.44 2.88a -62 - (59)200400034 36 工XV、 ㈣又二〇 ό Η 471.64 2.82a 37 Η;χν、 <χίχ 二 ο ό Η 487.53 2.72a 38 Η;Χν、 ΝΟι^Χ cS ι)Η; 474.52 4.19a 39 :χν-^ ό u 486.56 3.14a 40 HXV、㈣ c6 〇 373.31 2.49a 41 J»r^ 399.35 2.73a

-63 - (60)200400034

43 CHa ό 426.26 3.92a 44 ό 426.32 4.00a 45 γ〇τνχ5： nCX^n ° cHs ό 439.40 3.74a 46 H3Cxx ^ dfv心 ci> 487.46 3.92a 實施例4 7 -64- (61) 200400034

Me

步驟 A :

(47A) 將二乙胺（6 · 6 7 g，6 6 m m o 1)逐滴地添加至2 -氟苯基肼 (1 0.7 3 g，6 6 m m ο 1)於無水乙醇（2 0 0 m L)所形成之已攪拌 過的懸浮液中。1 〇分鐘後，在30分鐘期間，逐份地添加 亞乙氧基丙二腈（8.0 5 g，6 6 m ηι 〇 ])。在室溫下，將該溶液 攪拌一整夜。另有一相同的反應以相同的規模同時進行。 將二個反應液合倂並濃縮。用二氯甲烷（2 0 〇 ni L)稀釋所得 到的殘留物並用1 N H C1水溶液淸洗（1 〇 〇 ni L，2 X)。將水 層合倂，用二氯甲烷萃取（I 0 0 m L，2 X)。將二氯甲烷萃出 物合倂，用鹽水淸洗（]0 0 m L，2 X)，予以乾燥（硫酸鎂）、 過濾並於減壓、真空下濃縮。用乙醚（50 mL)稀釋所得到 的殘留物，予以過濾，用乙醚：己烷（40 mL，1 :])淸洗 -65- (62) (62)200400034 ，可得到化合物](1 9 g，Η P L C純度9 0 %);將該化合物與 乙醚：己烷（40 mL，1 : 1)一起攪拌，可得到標題化合物 47A(17.84 g，產率 67%)。HPLC 保留時間：0.89 分鐘； LC/MS： 202.94 ( Μ+ H)+〇 步驟B :

(47B) 在 1小時期間，將氰基吡唑 4 7 A (1 7.8 4 g，8 8 . 3 m m ο 1)逐份地添加至浸於冰-水浴中之已攪拌過的濃硫酸 (8 6 m L)中。去除冷卻浴並在室溫下，將該溶液攪伴2.5 小時。將該硫酸溶液小心地倒入碎冰並用濃的氫氧化錢水 溶液予以中和。在中和期間，將溫度維持在〇 - 5 °C。過濾 出沉澱析出的固體，用水予以淸洗多次並予以乾燥。用乙 醚淸洗該固體多次並於真空中予以乾燥，可得到標題化合 物47B(16.06 g，產率80%，淺黃色固體，HplC純度： 9 8.7 %^ Η P L C 保留時間：〇 . 7 0 分鐘；L C / M S : 2 2 1 . 0 2 (Μ + Η)+。 -66- (63) 200400034 步驟C :

HO

(47C) 將化合物47B(12 g，54.4 mmol)於甲醯胺（219 mL)所 形成的溶液加熱至1 9 1 °C (油浴溫度）三小時。將該溶液冷 卻至室溫並用水（88 mL)予以稀釋。在冷藏室中，將該混 合物冷卻一整夜。過濾出固體，用水予以淸洗多次並於真 空中，令其經五氧化磷乾燥，可得到標題化合物47C(9. 14 g，產率 73%，黃褐色粉末，HPLC純度：100%)。HPLC 保留時間：0.96 分鐘；LC / MS : 2 3 1 .02 (M + H)+。 步驟D :

(47D) 將化合物 47C (8.93 g，38.8 mmol)於氧氯化磷（148 >67- (64) (64)200400034 mL)所形成的溶液加熱至95 °C (油浴溫度）]6小時。將該溶 液冷卻至室溫並藉由在真空下蒸態，去除大多數的氧氯化 磷。於冰-水浴中，將所得到的殘留物冷卻並用二氯甲烷 (]0 7 m L)予以稀釋。然後，將該二氯甲烷溶液緩慢地倒入 由飽和的碳酸氫鈉水溶液（4 9 1 m L)及二氯甲烷（2 6 8 m L)所 形成之在〇 - 5 °C的已攪拌過溶液中。分離出二氯甲烷層並 用二氯甲烷（1 〇 〇 m L)萃取水層。將二氯甲烷萃出物合倂， 用鹽水淸洗，予以乾燥（Na2S04)、過濾並於減壓、真空中 濃縮，可得到淺黃褐色固體的標題化合物4 7 D ( 9.2 2 g，產 率9 6 %，Η P L C純度：9 8 % )。Η P L C保留時間：1 . 2 4分鐘 ;LC / MS : 24 8.9 8 (M + H)+。 步驟E :

(47) 將化合吻4 7 D (6 g 2 4 . ] m m ο 1)及化合物3 A ( 5.9 8 g， 3 ]· 4 m m ο 1，自由鹼）於二甲基甲醯胺（5 4 m L)所形成的溶 仪加熱至7 8 C (油浴溫度）1 1 G分鐘。將該溶液冷卻至室溫 -68- (65) (65)200400034 並藉由在真空下蒸餾，去除大部分的二甲基甲醯胺。用二 氯甲烷/甲醇混合物（25 0 mL，19 :])以及IN HCI水溶液 及鹽水（6 0 m L，2 : 1 )稀釋所得到的殘留物。分離出二氯 甲烷層並用二氯甲烷（6 0 m L)萃取水層。將二氯甲烷萃出 物合倂，先用1 N H C ]水溶液及鹽水（6 0 m L，2 : 1 )，然後 在用鹽水淸洗，予以乾燥（硫酸鈉）、過濾並於減壓、真空 下濃縮，可得到一黃褐色固體，將其懸浮於乙醚/ EtOAc 混合物（9 : 1 )中並予以攪拌一整夜。過濾出固體，將其懸 浮於飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用超音波予以震盪幾分鐘 並攪拌。過濾出固體，用水淸洗並於真空中乾燥，可得到 一雜白色固體（8.7 2 g)。自異丙醇/甲醇混合物再結晶之 後，可得到一白色的晶狀固體（4 · 4 4 g，Η P L C純度9 8.7 %) 。令濾液自異丙醇/甲醇混合物再結晶，可得到純度較低 (9 7.6 % )的額外化合物。以超音波震盪化合物4 7 ( 8.3 8 g， 1^1^純度：98.7%)於異丙醇（42：1111〇及濃1^1(2.111：11〇所 形成的懸浮液並於攪拌的條件下，予以加熱至形成朦朧的 溶液爲止。將該溶液冷卻至室溫並攪拌1 6小時。過濾出 晶狀固體，用異丙醇予以淸洗並於真空中乾燥，可得到呈 白色固體的化合物4 7 (H C1鹽）（8.9 3 g)，將其懸浮於飽和 的碳酸氫鈉水溶液（5 0 m L )，用超音波予以震盪1 〇分鐘並 過濾。用水淸洗所得到的固體多次並於真空中乾燥，可得 到呈自由鹼的標題化合物（7.5 4 g) (Η P L C純度：9 8.9 6 %)。 實施例4 8 -69- (66) 200400034

步驟A :

在 10分鐘期間，將亞乙氧基丙二腈（3.2 g，26.2 m m ο 1)逐份地添加至2 -肼基嚼D定（2.8 7 g，2 6 m m ο 1)於無水 乙醇（1 3 mL)所形成的懸浮液中。在室溫下，將該混合物 攪拌一整夜。過濾出沉澱析出的固體，用己烷予以淸洗並 於真空下乾燥，可得到標題化合物 48A(4.06 g，產率 8 4%) ° 步驟B : -70- (67) 200400034 士2 、广 nh2

(48B) 在 40分鐘期間，將氰基吡唑 48A(4.06 g， mmol)逐份地添力D至浸在冰-水浴中的已攪拌濃硫 mL)中。移除該冷卻浴並在室溫下，將該溶液攪拌1 。將該硫酸溶液小心地倒入碎冰中並用濃氫氧化銨4 予以中和。在中和期間，將溫度維持在〇-5 °C。過满 澱析出的固體，用水予以淸洗多次並令其於真空ΐ Ρ2〇5乾燥，可得到呈淺黃褐色粉末的標題化 48B(4.45 g，定量產量）。 步驟C : 2 1.8 酸（1 9 小時 c溶液 ί出沉 丨，經 合物

HO

(48C) 6 m L) 將化合物4 8 B ( 1 . 0 2 g，4.9 9 mm ο 1)及冰乙酸（0.3 -71 - (68) (68)200400034 於正甲酸三乙酯（56.1 mL)所形成的溶液加熱至60°C (油浴 溫度）一小時。將該溶液冷卻至室溫並於減壓、真空中濃 縮。用乙醚稀釋所得到的殘留物並予以攪拌1 6小時。過 濾出固體’用乙醚予以淸洗多次並於真空中乾燥，可得到 呈淡黃色粉末的標題化合物4 8 c ( 7 9 6 nl g，產率7 4 % )。 步驟D :

(48D) 將化合物4 8 C ( 3 5 0 m g，1 · 6 3 m m ο 1)於氧氯化磷（6 · 3 mL)所形成的懸浮液加熱至93 °C (油浴溫度）2〇小時。將該 懸浮液短暫地加熱至1 1 4 °C，以獲得一均質的溶液，將該 溶液冷卻至室溫並錯由在真空下蒸|留，移除大多數的氧氯 化磷。將所得到的殘留物倒入碎冰並用氯仿（27 mL，3 x) 予以萃取。將有機萃出物合倂，用水淸洗，予以乾燥（硫 酸鈉）、過濾並於減壓、真空下濃縮，可得到呈淡黃色固 體的標題化合物48D(270 mg，產率71%)。 步驟E : -72- (69) 200400034

將化合物 48D(35 mg，0.15 mmol)及化合物 3A(51.4 m g，0 · 2 7 m m ο 1，自由鹼）於無水乙醇（〇 . 8 m L )所形成的懸 浮液加熱至1 4 2 t (油浴溫度）9小時。將該溶液冷卻至室 溫並在自動製備HPLC層柱：YMC 20x100 mm;流速：20 mL/min ;梯度時間：1〇分鐘；保留時間：5分鐘；波長 :22 0 nm;起始溶劑：100%溶劑入（10%]\^011-90%1^2〇-0· 1 % TF A);最後溶劑：溶劑 B(90% MeOH - 1 0% H2O-0.1 % TFA)，進行逆相層析，予以純化。在Speed VacTM上，對 含有產物的級份進行濃縮，可得到呈三氟乙酸鹽形式的標 題化合物48( 5 9 mg，產率79%，白色固體）。 實施例4 9 - 1 0 7 實施例49- 1 07的化合物係根據前面實施例1-48所述 的程序製備而得的。 -73- (70)200400034 表2 實施例 編號 結構式 (Μ + Η)+ HPLC 保留時間 (分鐘） 49 0 ° 470.29 1.87a 50 MeYl H Me uO MeiMe ό 481.46 1.81a 51 JVv NpQN 0 405.20 1.66a 52 :χν- ό 379.29 1.57a 53 H HN 入4γΝ、Μ® 〇>。 ό 375.27 1.37a -74- (71)200400034 54 6 401.32 1.47a 55 Me XXv, ό 439.46 1.57a 56 Vrx ^ X Y v OT -- 0 428.34 1.42a 57 P\\ 0 389.49 1.69a 58 JVv W 0 386.34 2.01a -75- (72)200400034 59 ιχν- ό 360.25 1.81a 60 :χν- 373.30 2.28a 61 JVv 399.36 2.46a 62 ό 425.23 1.59a 63 α κ . 1 Me 5 \7 0N 6 385.11 1.47a >76- (73)200400034 64 ΗΝ ό 385.11 1.53a 65 CF3 ώγΚ Ύ Υν ό 439.11 2,lla 66 Τ Me Ν〇Λ〇, ό 419.11 1.81a 67 ΜΘΎΠ[ η Me*N^^Me V Me 401.16 2.09a

-77 - (74)200400034 68 w MeN<^V-Me V Me 427.20 2.23a 69 3¾ V人 ό 446.08 1.85a 70 ΜθΤΊ η rMe ν、νΑ人 ό 473.13 1.83a 71 MeYl Η 广 ^Vx；N Ν、γΛΝ人Ν， ό H 468.2 1.54a 72 M8Y1 H rMe N、N人N人^NH2 ό 454.12 1.37a

-78- (75)200400034 73 η 377.03 1.24a 74 M6Y1 H rMe ^Vx> Ν、νΑΘ "0 457.1 1.39a 75 ΜΘΥ^1 Η HN^^YN、Me C,N^^C, u 426.97 L34a 76 >rv C 丨 丨 U 453.03 1.43a 77 MGY^ Η ΛΜΘ u 507.04 1.47a

-79- (76)200400034 78 私H2 ό 400.09 1.37a 79 ：Ρνν HO I ϋ V ό 401.13 \AT 80 立3 442.06 1.64a 81 A, 468.02 1.73a

-80- (77)200400034 82 MeYl H 广 太 522.01 1.73a 83 MeYl H rMe φ F 457.04 1.61a 84 JVv νΡ〇ν Φ F 403.06 1.57a 85 Μ Ύ^\ Η ΗΝ^^γΝ 〜Me Φ F 377.04 1.47a

-81 - (78)200400034

87 Μ6Χλ.Ν_Ν Ν、ΝΑβ ό 413.07 1.49a 88 Η ^Vt> Ν、ΝΑβ ό 440.06 1.26a 89 ό 413.07 1.28a 90 Μ6χχν：β ν、νΑΛν， ό Η 454.14 1.49a -82 - (79)200400034 91 %K^NMe ό H 388.15 1.45a 92 I；Ar- J0 394.02 1.30a 93 w j6 420.04 1.40a 94 MeXX.^NMe j6 460.01 1.39£ 95 ：Ar^〇 c力 446.96 1.45a

-83- (80)200400034 96 u^NH2 ό 427.02 1.403 97 ΜβΧ)υνκ Ν、Ν人 Ν人 ΝΗ2 ό . 426.09 1.34a 98 ιχν- υ6Ν ό" 393.99 1.18a 99 ό"1 420.00 1.28a 100 〇> 0rc， 446.94 1.34a -84- (81)200400034 101 丫 κ Nirc, 459.91 1.27a 102 MeY^]l H ηνΑ^^Υν、Μ6 Me9-Me Me 339.25 1.30a 103 Me^Me Me 365.23 1.40a 104 MeXi v aP^° Μβ7^Μβ Me 392.23 1.45a 105 Mexw Μβ^Μβ Me 405.22 1.39a -85- (82) 200400034 106 ΗΝ 391.2 1.32a 107 1 MeYl H rMe ν、νΑΘ Ν^Ν kJ I 441.15 1.06a

實施例1 〇 8

(108A) -86- (83) (83)200400034 在室溫下’將2-胺基-4,6-二氯基-嚼啶-5-甲醛（300 m g，] . 5 6 m m ο 1)及第三丁基肼氫氯化物（3 9 〇 m g ’ 3 · 1 3 n] m ο 1)於 T H F (1 5 m L)及三乙胺（〇 · 4 4 m L ’ 3 · 1 3 in m 〇 1)所形 成的懸浮液攪拌5分鐘，然後，予以加熱至6 4 °C 4 0分 鐘。將該反應混合物濃縮並用〇 °c的水予以稀釋。過濾出 固體，用水予以淸洗並令其於真空中經P2〇5乾燥，可得 到呈黄色固體的標題化合物 1 〇 8 A (2 4 0 m g，產率 6 8 % ) ° HPLC 保留時間：2.11 分鐘；LC / MS: 226.10 (M + H)+。 步驟 B ·

將化合物 1〇8A(4〇 mg，0.18 m m ο I)及化合物物 2Α(37·8 mg’ 0·23 mmol)於二甲基甲醯胺（1.7 mL)所形成 的溶液加熱至]4 〇 °C (油洛溫度）3 . 5小時。將該溶液冷卻至 室溫並藉由在真空下蒸餾，移除大多數的二甲基甲醯胺。 用二甲基甲釀胺/甲醇混合物稀釋所得到的殘留物並予以 過濾。利用逆相層析法，於自動製備η P L C層柱：Y M C 3 0 X 1 00 mm ;流速；2〇 lnL/min ;梯度時間：]〇分鐘；保 - 87· (84) (84)200400034 留時間：5分鐘；波長：2 2 0 n m ;起始溶劑：9 0 %溶劑 A(10% MeOH-10% H20-O.l0/〇 TFA)以及 10%溶劑 B;最後 溶劑：90% 溶劑 Β(90% MeOH-ΙΟ% Η2Ο-0.]% TFA)以及 1 0%溶劑A ;將濾液純化。於Speed VacTM，濃縮含有產 物的級份，可得到呈三氟乙酸鹽的標題化合物1 0 8 ( 8.6 m g ，產率10%，橘色固體）。HPLC保留時間：1·17分鐘； LC / MS ： 354.24 (M + H)+。 實施例1 0 9 -1 1 8 實施例1 0 9 -1 1 8的化合物係根據前面實施例1 0 8所述 的程序製備而得的。 (85)200400034

實施例 編號 結構式 (M + H)+ HPLC 保留時間 份鐘） 109 Ν0ι X /—Me Mef 380.22 1.24a 1X0 Me^/ Me 407.22 L28a 111 MeXXV" N、N人N人NH2 Me^MeMe 420.21 1.22a 112 MeY^ji H HN 入^γΝ、Μβ s Me 340.22 1.09a -89 - (86)200400034 實施例 編號 結構式 (M + H)+ HPLC 保留時間 (分鐘） 113 Me 366.26 1.18a 114 S Me 393.2 1.23a 115 MeXV 丫 r N、N人 N人 NH2 s Me 406.2 1.18a 116 巧v 玲： ^Me 352.24 1.07a -90- (87)200400034 實施例 編號 結構式 (Μ + Η)+ HPLC 保留時間 (分鐘） 117 1¾¾ 、义又h2 379.18 1.12a 118 Μβχχ^Η丫广 N、NI 人 ISI 人 MH2 392.24 1.05a

-91 -

Claims (1)

1. (1) 200400034 拾、申請專利範圍 ].一種式（1)所示的化合物

   或其藥學上可接受的鹽類、前藥或溶劑化物， 其中= Y 爲-C( = 〇)NR】·、-NR】C( = 〇）-、、· NR】-S02-、-SC^NRr、-C( = 〇)·' -〇C( = 0)-、或-C02-; B係選自垸基、經取代的烷基、烯基、經取代的烯基 、羥基、烷氧基、芳基、環烷基、雜芳基以及雜環基；或 是當Y爲·〇( = 0)]-時，b亦可選自_c( = 〇)R8、· C( = 0)NR8R9 以及-C02R8， 爲氫、C!_4烷基或經取代的Ci_4院基； R2爲氫或Cw烷基； R3爲氫、甲基、全氟甲基、羥基、 &巷中氣基、鹵素、 氰基、nh2 或 nh(ch3); R4爲氫、烷基、經取代的烷基 一 I 其、$ g n S '經取代的烯 基、方基、丨兀基 雜方基或雜環其· 院基、經取代的院基 r5係選自氫、幽素、氰基、 ‘92 ‘ (2) (2)200400034 c( = 〇）Rh、-co2r】]、-stcoRu、-so2r12、-s〇3Ri2、· OR]]、-SR]]…NR】】R]2、-C( = 〇)NRnRI2、-NRhC 卜 〇)Ri2 、NR]]C〇2R】2、-NRuSChRu、-S〇2NR】】R]2、環院基、芳 基、雜環基以及雜芳基； FU係選自鹵素、氰基、硝基、A!-RI3、-八广〇^2^13 、-A]-S-A2~R]3 n -Ai-C( = 0)-A2~R]3 n -Ai-OC( — 、-A i · S ( = 0 ) - A 2 - R 13、- A i - S O r A 2 - R 】3、· A l - C O 2 ‘ a 2 · r u x -A]-NR]3"A2~Ri4 n -Ai-NRi5C(==〇)-A2-°Rl3 ' -A]-NRi5C( = 0)NRi6-A2-R]3 ' *A]-NRi5C〇2-A2"R]3 n -Ai-NR]5S〇2~A2~R]3- ' -Ai-NRl5S〇2NR]^-A2"R]3 λ -A】-S〇2NR】5-A2-R]3、以及- A】-C( = 0)NRi5-A2-Rl3 ; A !爲-(C R ] 7 R 】8) r -; A2 爲-(CR]9R2〇)s-; R8及R9係選自氫、烷基、經取代的烷基、芳基、環 烷基、雜芳基以及雜環基，或是當連接至相同之氮原子時 ，可一起形成雜芳基或雜環基環； R】1、R I 2、R ] 3及R Μ係選自氫、焼基、經取代的院 基、烯基、經取代的烯基、芳基、環烷基、雜芳基以及雜 環基’或是當連接至相同的氮原子時，可形成雜芳基或雜 環基環，先決條件爲：當R】2或R】3係連接至磺醯基時（如 在-S( = 0)Ri2、-SO2R12 ' -S03R]2 ^ -A1-S( = 0)R,3 ' -A]-S〇2R]3 以及- A”S03Ri3 中），R]2 及 R]3 不爲氫； Rl5及Rl6係選自氫、Ch4烷基、羥基、羥基- C^4烷 基以及胺基-C ^ 4院基； -93- (3) (3)200400034 R!7、R]8、R】9及R2 0係選自氫、Cm烷基、幽素、氰 基、經基、經基-C]-4院基、鹵基院基、C】-4鹵基院 氧基、胺基、C!_4烷胺基以及胺基C!_4烷基； m爲0、]或2 ;且 r及s係選自0、1、2、3及4。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接 受的鹽類、前藥或溶劑化物，其具有式（la)，

   其中，當R6爲氫時，Y不爲-NRiC( = 0)-;且 R5a及Rsb係獨立選自氫、Cm烷基、經取代的Cm 烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、C]_4烷氧基 、氰基、NH2、NH(C】.4烷基）、N(C】_4烷基）2、以及任意 經取代的C3_7環烷基、5至6員雜芳基、4至6員雜環基 、苯基、〒基、苯氧基、及〒氧基。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物，或其藥學上可接 受之鹽類、前藥或溶劑化物，其中， Y 爲-(C = 0)NH- 、 -NHC( = 0)- 、 -NHC( = 〇）NH-、-NHS02-、或- S02NH-，先決條件爲：當R6爲氫時，Y不 -94 - (4) (4)200400034 爲-NHC( = 0)-; B爲羥基、烷氧基、或任意經取代的芳基、環& _、 雜芳基、雜環基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳基燒$ 雜環烷基； R4爲烷基、經取代的烷基、或任意經取代的$ 雜芳基； R6選自氫、院基、經取代的院基、鹵素、氰其、 ^ N - A 1 - 〇-A2-R]3、-A】-NR】3R】4、-NR13-A2Rl4、芳基、壤燒其 雜芳基、以及雜環基，先決條件爲：當B爲-NHC卜。、土 ’ 不爲氫； A】爲-(CH2)r-; a2 爲-(CH2)S-;且 R】3以及Rm選自氫、烷基、經取代的烷基、氣其、 羥基、烷氧基、芳基、環烷基、雜芳基、以及雜壤其， ’或 是當連接至相同的氮原子時，可一起形成任意經助#… ^丨工似代的雜 芳基或雜環基環。 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物、或其藥g卜 、 ~工口」接 受的鹽類、前藥或溶劑化物，其中r2爲氫。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物、或其藥學上可接 受的鹽類、前藥或溶劑化物，其中R3爲氫。 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物、或其藥學上可接 受的鹽類、前藥或溶劑化物，其中R4爲任窻經取代的芳 基或雜芳基。 7.如申請專利範圍第2項之化合物、或其藥學上可接 -95- (5) (5)200400034 受的鹽類、前藥或溶劑化物，其中R5a爲鹵素或低級烷基 且R5b爲氫。 8 . $D申請專利範圍第1項之化合物、或其藥學上可接 受的鹽類、前藥或溶劑化物，其中R6係選自-〇-八2-11]3、-NR]3R14、-NR13-A2R14、芳基、環烷基、雜芳基、以及雜 環基；且R! 3及R! 4係選自芳基、環烷基、雜芳基、以及 雜環基，或是一起形成雜環基或雜芳基環。 9.如申請專利範圍第1項之化合物、或其藥學上可接 受的鹽類、前藥或溶劑化物，其中 R6爲烷基、-〇-R13、-NR13R】4、嗎福啉基、哌啶基、 吡咯啶基、哌嗪基或二氮雜箪基；且 R u及R! 4係選自氫、烷基、羥基、羥烷基、鹵烷基 、氧基、献院基、嗎福琳基、嗎福琳基院基、C 3 - 7运院基 、C 3 _ 7環烷基烷基、吡咯啶基、吡咯啶基烷基、哌啶基、 哌啶基烷基、哌嗪基、哌嗪基烷基，或是一起形成吡咯啶 基、哌啶基、哌嗪基、嗎福啉基、或二氮雜革基，其中， 各R ; 3及R ! 4基團係任意經一或二個選自下列的基團所取 代：烷基、經取代的烷基、鹵素、氰基、羥基、C^4烷氧 基、胺基、低級胺烷基、以及低級烷胺基。 I 〇 .如申請專利範圍第1項之化合物、或其藥學上可 接受的鹽類、前藥或溶劑化物，其中Y爲-C( = 0)NH-。 II .如申請專利範圍第1項之化合物、或其藥學上可 接受的鹽類、前藥或溶劑化物，其中 B係選自-(CH2)„-環烷基、-(CH(雜芳基）、- - 96- (6) (6)200400034 (CH2)n-雜環基、以及-(CH2)n-苯基；其中，各B係任意經 一至三個R7所取代，且在非芳族環的情況下，除了任意 的一至二個R7之外，B還可經酮基（ = 0)基團所取代； R7係選自Cm烷基、經取代的C^4烷基、鹵素、三 氟甲氧基、三氟甲基、氰基、羥基、C!_4烷氧基、C】_4烷 硫基、羧基、C!.4烷氧基羰基、Cm醯基、硝基、苯基、 苄基、苯氧基、苄氧基、NH2、NH(C】-4烷基）、N(C】_4烷 基）2、C3_7環烷基、以及5至6員雜芳基或雜環；且 η 爲 0、1、2 或 3。 1 2 . —種式（I b )所示的化合物

   或其藥學上可接受的鹽類、前藥、或溶劑化物，其中 B 係選自羥基、烷氧基、-C( = 0)R8、-C( = 0)NR8R9、-CO2R8、-(CH2)n-C3-7 環院基、-(CH2)ii.雑方基、-(CH2)n_ 雜環基、以及-(CH2)n-苯基，其中，各環狀基團B任意經 一至三個R7所取代； R5a及R5b獨立爲氫、Cm烷基、經取代的Cm烷基 -97 - (7) 200400034 、鹵素 或氰基 4鹵k氧基、C ! M鹵烷基、羥基、c ] 烷氧基 爲 h 基、_〇-(CH2)r-R]3、·ΝυΜ、芳基、環烷基 、雜環基 Υ ^ ^ •或雜芳基，其中，當r6爲烷基、芳基、環烷 基、雜環數 、 <、或雜芳基時’ R6任意經一至三個選自下列 的基團所取# ^ ^ — 取代：烷基、經取代的烷基、鹵素、氰基、硝基 、經基、燒€ # ^ ^ _ 氣基、鹵k氧基、胺基、烷胺基、苯基、苄基 、本氧基、以及苄氧基； 、R7及獨立選自C1·6烷基、經取代的Cm烷基、 鹵素鹵&基 '鹵烷氧基、氰基、硝基、羥基、c】_4烷氧 基、本基、苄基、苯氧基、苄氧基、NH2、NH(Ci“烷基） 、N(C1M紐基）2、Cs·7環烷基、以及5或6員雜芳基或雜 XES. . 垣， R8及r9選自氫、烷基、經取代的烷基、芳基、環烷 基、雜方基、以及雜環基，或是當連接至相同的氮原子時 ，可形成雜芳基或雜環基環； R】3及R Μ係選自氫、烷基、經取代的烷基、氰基、 芳基、環烷基、雜芳基、或雜環基，或是一起形成雜環基 或雜芳基環； r 爲 0、1、2、3 或 4;且 η 爲 0、1、2、3 或 4。 1 ^ ·如申請專利範圍第1 2項之化合物、或其藥學上可 接受的鹽類、前藥或溶劑化物，其中： R 6爲（0 - 0 R】3或-N R 13 R ] 4 ;或是（i i)院基 '吡略π定基 -98 - (8) 200400034 、嗎福啉基、哌啶基、哌曉基 經一至三個選自下列的基團所 基、鹵丨元基、鹵院氧基、鹵素 基、胺烷基、以及烷胺基；且 、或二氮雜箪基，彼等任意 取代：烷基、羥烷基、氰烷 、氰基、羥基、烷氧基、胺 RI3及R,4選自氫、院基、@院基、、㈣基、 嗎福啉基院基、C3-7環垸基、C"環院基院基、咖定基 、卩比略陡基院基、脈陡基、贩陡基院基、或是一同形成批 略啶基、哌啶基、或二氮雜簞基，其中，RI3及R14各依 次任意經一或一個进自下列的基團所取代·· C卜6烷基、經 取代的C ! 烷基、鹵素、氰基、羥基、c ^ -4烷氧基 '胺基 以及c ! · 6烷胺基。 1 4 ·如申請專利範圍第1 2項之化合物、或其藥學上可 接受的鹽類、前藥或溶劑化物，其中B爲任意經一或二個 R7所取代的苯基；任意經酮基及/或一至二個R7所取代 的環烷基；或是B選自下列基團之一：

   -99 - (9) (9)200400034 R7爲氫、C】-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、 氰基、胺基、Ch烷胺基、羥基、烷氧基、苯基、苄 基、苯氧基或苄氧基；或是二個r7基團與連接之相鄰碳 原子或相鄰的碳原子及氮原子一起形成稠合的雜環基或碳 環，該稠合環依次任意經一至二個選自下列的基團所取代 :烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、氰基、胺基 、Cm院胺基、羥基、院氧基、苯基、苄基、苯氧基 、以及节氧基；且 t爲2或3。 1 5 . —種藥學組成物，其包含至少一種如申請專利範 圍第1項之化合物以及藥學上可接受之載體或稀釋劑。 1 6 · —種藥學組成物，其包含至少一種如申請專利範 圍第1 2項之化合物以及藥學上可接受之載體或稀釋劑。 1 7 .如申請專利範圍第1 5項之藥學組成物，其係用於 治療炎性病症。 1 8 ·如申請專利範圍第1 7項之藥學組成物，其中該炎 性病症係選自：氣喘、成人呼吸困難症候群、慢性阻塞性 肺疾病、慢性肺炎性疾病、糖尿病、炎性腸疾病、骨質疏 鬆症、牛皮癬、移植物對宿主的排斥、動脈硬化、以及關 節炎（包括風濕性關節炎、牛皮癖性關節炎、創傷性關節 炎 '風疹性關節炎、痛風性關節炎以及骨關節炎）。 1 9 . 一種供抑制哺乳動物之p 3 8激酶的藥學組成物， 其包含至少一種如申請專利範圍第1項之化合物以及藥學 -100- (10) 200400034 上可接受之載體或稀釋劑。 -101 - 200400034 柒、（一）、本案指定代表圖為： 無 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無

   捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：