TW200306843A - Novel compounds - Google Patents

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TW092102942A
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Steven Mark Bromidge
Christopher Norbert Johnson
Stephen Frederick Moss
Shahzad Sharooq Rahman
David R Witty
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Glaxo Group Ltd
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Description

200306843 Δ7 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（Ο 本發明係有關一種新穎之具有藥學活性之磺醯胺化合 物，彼等之製備方法，及含彼等之組成物及彼等於治療 CNS或其他疾病之用途。 WO 98/27081、WO 99/02502、WO 99/37623、WO 99/ 42465 及 WO 01/32646 (SmithKline Beecham pic)揭示一 系列之芳基磺醯胺及砜化合物，彼等據述為5-HT6接受體 拮抗劑且據稱可用於治療各種CNC疾病。 現已發現一種結構上新穎之化合物類，其具有對5-HT6 接受體之親和力。因此，本發明之第一方面乃提供一種式 (I)之化合物或其之藥學上可接受鹽： (I) 其中： R1代表氫、i素、羥基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟 甲氧基、Cw烷基、三氟甲烷磺醯氧基、五氟乙基、Cw 烷氧基、芳基Cw烷氧基、Cw烷硫基、Cw烷氧基Cw 烷基、C3_7環烷基Cw烷氧基、Cw烷醯基、Cw烷氧羰 基、C!·6烷基磺醯基、Ck烷基亞磺醯基、Ck烷基磺醯 乳基、C1 ·6焼》基酿基C1 _6烧基、芳基酿基、芳基^黃酿 基氧基、芳基績酸基Cl·6烧基、CK6院基績醢胺基、Ci-6 烷基醯胺基、Ck烷基磺醯胺基cK6烷基、CN6烧基醯胺 基Ci_6烧基、烧基橫醯胺基、芳基羧醯胺基、芳基續醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
五、發明說明（2) 基烷基、芳基羧醯胺基Ci_6烷基、芳醯基、芳醯基 Cl-6烷基、芳基烷醯基、或基團CONR3R4或 S02NR3R4’其中尺3及r4獨立地代表氫或c“6烷基或一 起可被稠合以形成一選擇性可插入0或s原子之5_至7_ 員芳香族或非芳香族雜環； R2代表氫或Cw烷基； 111代表一由1至3的整數； η代表一由1至4的整數； Α代表苯基、萘基或一單環或雙環雜芳基，其各自可選擇 性經一或多個可相同或不同，且可選自Rl中所定義之取 代基所取代； 或其之溶劑化物。 可提及之特定群組之式⑴化合物為如上所定義者，前 提疋當A代表在4-位置經取代之笨基時，該取代基非為 三氟曱基、三氟曱氧基、c36烷基或Ci6烷氧基。 其他可提及之特定群組之式⑴化合物為如上所定義 者，其中m代表〇。 烧基，不論是單獨或為另一基團之一部分，可為直鍵或 支鏈且基團烷氧基及烷醯基應作同樣解釋。烷基部分較佳 為烷基，例如曱基或乙基。術語'_素，於本文中被用 來描述（除非另有指明）一選自I、氯、漠或峨的基團。 術語芳基’包括苯基及萘基。 術語雜芳基，意表-包含i至3個選自氧、氣及硫之雜 原子之5或6員單環芳香族或一稠合之1〇員雙環芳香 200306843 A7 B7 五、發明說明（3) 族壞。此料環芳㈣環之適合實例包㈣吩基、峡喃 基、鱗基、三絲、料基；㈣基、料基、氧二咕 基、異料基、異W基1二錢、心基、較基、 屢縣、t井基及,㈣基。此種稠合以_<適合實例 包括苯稠σ之芳香魏’諸如料基、異4料基、啥峻 咐基、4料基、料基、W基、啊'基、t坐基“比 洛开㈣基、苯并吱喃基、笨并€吩基、料料基、苯 并.坐基、苯并異十坐基、笨并料基、苯并異射基、 苯并今二錄、苯并喧二縣等。雜芳基，如上所述，可 藉由-碳原子，或當存树，藉由―適#之㈣子（以上 另有指明者除外）被連結至分子之其餘部分。 應瞭解其巾上述之絲或雜絲具❹於-個取代基， S亥取代基可被連接形成__環，例如—絲和胺基可被連接 以形成一醯胺基。 較佳地，A被〇至3個取代基，尤佳〇、i或2個取代 基所取代。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳地，A代表苯基或一單環雜芳基（諸如噻吩基）， 選擇性經-或多個_素（諸如氯或漠，例如3_氯苯基、心 氣苯基、4_溴苯基、5_溴苯、2,3二氯苯基或3,5_二氯苯 基）、C!·6烧基（諸如甲基，例如4·甲基或乙基，如2_乙 基）、C!-6烷氧基（諸如甲氧基，如2_甲氧基）、三氟甲 氧基（如2-三氟甲氧基）或三氟甲基（如3_三氟甲基） 基團所取代。 尤佳地，A代表經取代之苯基或經3-三氟甲基、鹵素 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200306843 Α7
(如4·氣和4·幻及人三氟甲氧基取代 最佳地’ A代表經齒素（尤其是4_ 土。 氟甲氧基二取代之苯基。 、彡及2-二 較佳地，m為0或1，最佳為〇。 · 當m為i日寺，Rl較佳為齒素（例如6氯、 漠）或c】_6烧氧基（諸如甲氧基，如8_甲氧基）。乳次 較佳地，η為〇。 根據本發明之較佳化合物包括如下示之實施例Ε1· Ε17，或其之藥學上可接受之鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(I)之化合物可形成其之酸加成鹽。應瞭解就於醫學 之用途而言，式⑴化合物之鹽應為藥學上可接受的。適 ό之蕖车可接受鹽就熟悉此項技術而言應為明顯可知，且 包括那些描述於藥學期刊，1977，66，1-19中者，諸如 與無機酸，如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；及與 有機酸，如琥珀酸、順丁烯二酸、乙酸、反丁烯二酸、轉 檬酸、酒石酸 '苯甲酸、對-曱苯磺酸、甲烷磺酸或萘石备 酸’所形成之酸加成鹽。本發明包括落於此範轉之所有可 能的化學計量或非化學計量之形式。較佳地，式(1)之^ 合物與氫氯酸形成一種酸加成鹽。 式（I)之化合物可以結晶或非結晶形式被製備，且若為 結晶’可選擇性地被溶劑化，例如成為水合物。本發日月& 括在其範_内之化學計量溶劑化物（如水合物）以及包Α 變動量溶劑（如水）之化合物。 某些式（I)化合物可以立體異構物之形式（如非鏡像美 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 200306843 A7 B7 五、發明說明（5) 構物及鏡像異構物）存在，且本發明擴及至各此等立體異 構物形式及擴及至其之包括消旋物之混合物。不同之立體 異構物形式可藉一般方法互相分離，或任何特定之異構物 可藉立體專一性或非對稱性合成法予以獲得。本發明亦擴 及任何互變異構物形式及其之混合物。 本發明亦提供一種製備式（I)化合物或其之藥學上可接 受鹽之方法，該方法包括： (a)使一種式(II)化合物
其中R1、R2、m和η為如前文所定義且pi為一適當之保 遵基’如乙醯基、三氟乙醯基、第三-丁氧基羰基、 2，，2，，2，_ 三氣乙氧基羰基、苄基或甲基， 與一種式(III)化合物反應， 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 八中A為如前文所定義且L為一適當之離去基，諸如鹵 素原子（如氟或氯）及於其後去保護所形成之化合物；或 (b) 去保護經保護之式(I)化合物；及選擇性地於其後 (c) 相互轉變至式(I)之其他化合物。 &製法(a)典型地包括於一惰性溶劑（諸如二氣甲烷或四 气夫南）中使用一種適當之鹼，諸如吼。定或三乙胺。 本紙張尺度適用標準(CNS)A4規格（21〇χ297公楚^ 200306843 A7 B7 五、發明說明（6) 在製法(b)中，保護基之實例及彼等之去除方法可參見 T.W· Greene有機合成中之保護基，（j· wiiey and s〇ns， 1991)。適合之胺保護基包括績醯基（如甲苯績基）、 醯基（如乙醯基、2，，2，，2，-三氯乙氧基羰基、苄基氧基羰 基或第三丁氧基羰基）及芳基烷基（如苄基），其可藉水 解去除（如利用一種諸如氫氣酸之酸）或若適當以還原去 除（例如苄基之氬解或利用於乙酸中之2，，2，，2，_三氯乙氧 基羰基還原地移除）。其他適合之胺保護基包括三氟乙醯 基(-COCF3) ’其可藉鹼催化之水解予以去除，或固相樹脂 鍵結之苄基，諸如Merrifield樹脂鍵結之2,6-二曱氧基苄 基（Ellman聯結劑），其可藉酸催化之水解（例如藉三 氟乙酸）予以去除。 製法(c)可利用傳統之相互轉變法來進行，如外表異構 法、氧化法、還原法、烷基化法、親核性或親電子性芳香 族取代法、酯水解法或醯胺鍵形成法。製法（C)之實例包 括基團R1、R2及A之相互轉變。 式（II)及(III)之化合物為文獻上所習知的或可藉類似方 法製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藥學上可接受鹽類可藉與適當酸或酸衍生物之反應以傳 統方法製備。 式(I)之化合物及彼等之藥學上可接受鹽類具有對5-Ht6 接文體之親和性且據信可能用於治療某些Cns疾病，諸 如焦慮症、憂鬱症、癲癇、迫害妄想症、偏頭痛、認知記 憶障礙（如阿茲海默症、老化有關之認知衰退及輕微認知 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200306843 A7 五、發明說明（7) 損傷）、帕金森氏症、ADHD (注意力不足障礙/過動症 候群）、睡眠障礙（包括晝夜節律障礙）、進食障礙（2 缺氧症及暴食症）、恐慌症、由藥物濫用（如古柯鹼、、、酉 精、尼古丁及苯并二氮呼⑦⑶如出犯叩丨加）而來之戒毒、精 神分裂症及與脊趙創傷及/或頭部外傷有關之疾病，如： 水腫。本發明之化合物亦預期可用於治療某些GI (腸胃 道）疾病，如IBS (腸道過激症）。本發明之化合物亦預 期可用於治療肥胖症。 因此，本發明亦提供一種式（1)化合物或其之藥學上可 接文鹽供作為治療物質，特別是在上述疾病之治療或預防 方面之用途。特別地，本發明提供一種式（1)化合物或其 之藥學上可接受鹽於治療憂鬱症、焦慮症、肥胖症及認知 記憶障礙之用途。 本务明更&供一種哺乳動物（包括人類）之上述疾病之 治療或預防之方法，其包括投與患者治療有效量之式⑴ 化合物或其之藥學上可接受鹽。 在另一方面，本發明提供式⑴化合物或其之藥學上可 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 接叉鹽於製備供用於上述疾病之治療或預防用之醫藥品之 用途。 為使用式（I)化合物於治療上，彼等一般根據標準藥學 貫務被調配成藥學組成物。本發明亦提供一種藥學組成 物’其包含一種式⑴化合物或其之藥學上可接受鹽及一 種藥學上可接受載體。 本發明之藥學組成物（其適宜地可在室溫及大氣壓力 -9- i張尺度適用中國石 200306843 A7 B7 經 濟 部 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 發明說明（Ο :藉混合予以製備）通常適於供口服、非口服或經腸投 藥，且依此可為片劑、膠囊、口服液體調配物、粉末、顆 粒、鍵劑、濃縮粉末、可_或可灌注溶m浮·液或检 劑。通常較佳為口服投藥組成物。 · 供口服投藥之片劑及膠囊可為單位劑量形式且可包含 傳、、克之賦^卜諸如黏結劑、填料、片劑潤滑劑、崩解劑 及可接受之濕潤劑。>；劑可根據—般製藥實務所習知的方 法予以塗覆。 乂 口服液體調配物例如可為水性或油性懸浮液、溶液、 礼液、糖漿或醜劑形式，或可為供以水或其他適合之媒液 於使用則復原之乾燥產品形式。此種液體調配物可包含傳 統之添加劑，如懸浮劑、乳化劑、非水性媒液（其可包括 食用油）、保存劑及（若需要）傳統之香料或著色劑。 就非口服投藥而言，液體單位劑量形式係利用本發明 之化合物或其之藥學上可接受鹽及—種殺g媒液來製備。 視所使用之媒液及濃度而定，化合物可被懸浮或溶解於媒 液中。在製備溶液時，化合物可被溶解供注射及在充填於 一適當玻璃瓶或安瓿及密封前被過濾殺菌。有利地，調整 劑，諸如一種局部麻醉劑、保存劑及緩衝劑被溶解於媒液 中。為增進安定性，組成物可於充填於玻璃瓶及在真空下 被去除水後被冷凍。非口服懸浮液可用實質上相同方式製 備，除了化合物被懸浮於媒液中，而不是被溶解外，殺菌 不能藉過濾來達成。化合物可藉於懸浮於一殺菌媒液之前 曝路於氧化乙烯中來殺菌。有利地，表面活性劑或濕潤劑 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） "'- 200306843 A7 B7 五、發明說明（9) 被含括於組成物中以促進化合物之均勻的分佈。 組成物可包含以重量計0.1%至99%，較佳以重旦丄 10%至60%之活性物質，視投藥之方法而定。 里。十 於治療前述疾病所使用化合物之劑量將隨著^ 重性、患者之體重及其他類似因素而以一般方式予 = 。惟，通常適合之單位劑量為〇.〇5至1〇〇〇毫克尤商交 為〇.〇5至200毫克，例如20至4〇毫克；且此種單^ 量宜-天被投藥-次，雖然可能需要一天投藥超過—次W 而此種治療可能延長數週或數月。 人’ 本說明書中利狀所有的公開案，包括但不限於 案及專利申請案均併入本文作為參考，如同各個別公開幸 被特地及個別指出併入本文作為參考，猶如已充分提:者 一般。 有 以下詳細說明及實施例描述本發明化合物之製備。 說明」_ >第二-丁基氧基羰基_7_硝基-2,3,4,5-四氳-1丑-苯并间氮 呼(D1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於氬氣下，將二_第三-丁基二碳酸酯（19·3克，88·2毫 莫耳）於二氣曱烷（15〇毫升）中之溶液添加至一經攪拌 水之硝基_2,3,4,5 -四氫_1//-苯并[^]氮呼（ιι·3克， 58·8 毫莫耳）（合成法見 Pecherer et al·，J.Het. Chem.， 1971，8, 779)和三乙基胺（12·3毫升，88·2毫莫耳）於 一氣曱烷（150毫升）中之溶液中，歷時〇·5小時。將此 -11-
200306843 A7 B7 五、發明說明（10) 溶液加溫至室溫並攪拌18小時。然後將反應混合物以水 (2 X 400毫升）清洗、乾燥（MgS〇4)並於真空下濃縮 成油質固體。藉通過矽膠，以乙酸乙酯/己烷之溶劑梯度 溶離之層析純化固體，獲得為無色固體之標題化合物(D1) (9.1 克，31.1 毫莫耳，53%)。6H (CDC13，400MHz) L49(9H，s)，3·00 (4H，bi* s)，3.58 (4H，br s)，7.27-7.29 (1H， br d)，7.98-8.00 (2H，br，m)。
說明J 7-胺基-3-第三-丁基氧基羰基_2,3,4,5-四氫苯并μ】氮 呼(D2) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於室溫下之氫氣氛圍中將3-第三-丁基氧基羰基-7-硝 基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[4氮呼(〇1)(8.〇克，274毫莫 耳）於乙醇（ 250毫升）中之溶液以10%之碳上鈀（L3 克）攪拌20小時。過濾反應混合物以去除催化劑並將濾 物於真空下蒸發，產生為無色油之標題化合物（D2) (7.0 克 ’ 26.6 毫莫耳，97%)。5H (CDC13，400MHz) 1·48 (9Η，s)，2·78 (4Η，br s)，3.51 (6Η，br s)，6.45-6.48 (2Η，m)， 6·89 (1H，d，J = 7.5 Hz)。
說明J 3第二_ 丁基氧基羰基_7_(3_三氟甲基）苯基績醯胺基_ 2,3,4,5,氫·liy_苯并⑷氮呼(D3) 於攪拌中連續以吼啶（1毫升）及3_三氟甲基苯磺醯氣 -12- 本紙張尺度適用巾準(CNS)A4規格（210x297公釐） '" 200306843 A7 B7 五、發明說明（11) [Lancaster] (2.15毫莫耳，52〇毫克）處理孓胺基第 二- 丁基氧基羰基-2,3,4,5-四氫_1//_苯并[4氮呼(1：)2)(512 耄克，1.95宅莫耳）於二氣乙烷（2〇毫升）中之溶液。 於2小時後，添加水（1毫升），劇烈攪拌混合物又2小 時，然後蒸發溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯（1〇〇毫 升）中並以5%水性擰檬酸（5〇毫升）、水（5〇毫升） 及食鹽水（50毫升）清洗，然後乾燥（MgS〇4)並於真 空下蒸發。藉於矽膠上之瞬間層析（乙酸乙酯/己烷之梯 度）純化殘餘物，獲得為澄清油體之標題化合物（D3) (910 毫克，99% )。（5 H (CDC13，400MHz) 1·47 (9H，s)， 2·77-2·83 (4Η，m)，3.48-3.49 (4Η，m)，6·8 (1Η，br s)，6·9 (1H，br s)，6·99 (1H，d)，7·23 (1H，s)，7·60 (1H，app.t)，7·79 (1H，d)，7·95 (1H，d)，7·98(1Η，s)。 說明4 3-第三-丁基氧基羰基-7-苯基磺醯胺基-2,3,4,5-四氫-17/-苯 并间氮呼(D4) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如說明3所述，藉以苯基續醯氣化物處理胺基_3_第 三- 丁基氧基幾基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并间氮呼(£)2)來製備 標題化合物，產率72%。 (D6-DMSO)，400MHz) 1·37 (9H，s)，2·70 (4H, br，s) 3·36 (4H，br，s)，6.83-6.85 (2H，m)，6.97 (1H，d，J = 8·3 jjz) 7.52-7.60 (3H，m)，7·75 (2H，d，J = 7·2Ηζ)，10.2 (m，s)。， -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200306843 A7
說明5 7-頌基各三說乙酿基切4，^氫.苯并⑷氮呼㈣ 緩慢添加三乙胺（41·8毫升，〇·3〇莫耳）至一經 之冰冷7-石肖基-2,3,4,5,氫魯苯并[聰呼（29克'〇15 莫耳）（合成法見 pecherer et al，J Het Chem，1971，8, 779?於二氣甲烷（1公升）中之溶液中，接著逐滴添加 三貌乙酸酐（42.4毫升，㈣莫耳）。㈣形成之混合 物並在倒至冰上前將其加溫至室溫，歷時18小時。分離 有機相並以二氯甲院（細毫升）萃取水層。然後以飽和 之水性碳酸氫鈉（600毫升）、食鹽水（6〇〇毫升）水洗 結合之有機相，隨之乾燥（MgS〇4)並於真空下蒸發。藉 於矽膠上以乙酸乙酯/己烷（1:4)溶離之管柱層析純化粗殘 餘物’獲得為黃色固體之標題化合物^5) (37克，〇128 莫耳，86%)。 5 H(CDC13，400MHz) 3.08-3.13 (4H，m)，3.74-3.84 (4H， m)，7.31-7.36 (1H，m)，8.03-8.07 (2H，m)。 說明6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7-胺基-3_三氟乙醯基_2,3,4,5-四氫-1丑_苯并⑷氮呼(D6) 在大氣壓力及室溫下以氫氣攪拌7-硝基-3-三氟乙醯基-2,3,4,5·四氫-If苯并[^]氮呼(D5) (37克，0.128毫莫耳） 和10%於乙醇（200毫升）中之碳上鈀（5克）和1，4-二 噁烷（600毫升）之混合物18小時。過濾反應混合物並 將濾物於真空下濃縮成固體，將其以己烷（200毫升）攪 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200306843 A7 B7 五、發明說明（13) 拌1小時。混合物之過濾獲得為固體狀之標題化合物(D6) (32.5 克，0.126 毫莫耳，98%)。 6 H (CDC13，400MHz) 2.84-2.89 (4H，m)，3·05 (2H，br，s)， m 3·63_3·68 (2H，m)，3.71-3.76 (2H，m)，6·48-6·51 (2H，m) 6.91-6.95 (1H，m)。 說明7 7-(4•溴-2-三氟曱氧基）苯基確醯胺基第三-丁基氧基羰 基-2,3,4,5-四氫-1丑_苯并[刃氮呼(D7) 於5C下添加於一氣曱烧（20毫升）中之2-三說甲氧 基-4-溴-苯磺醯氯化物（33.4克，98.2毫莫耳）至一經攪 拌之7_胺基_3·第三丁基氧基羰基-2,3,4,5-四氫-丨/f-苯并^ 氮呼(D2) (23.4克’ 89.3毫莫耳）於。比咬（6()毫升）和 二氯甲烧U40毫升）中之溶液，歷時％分鐘。然後在 室温下授拌溶液18小時。去除溶劑並利用娜於己燒中 之乙酸乙驗㈣上層析來純化殘餘物，獲得為淡黃色固 體之標題化合物(D7)〇0·5克，6〇%)。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
^ H (CDC13, 400MHz) 1.46 (9H, s)j 2〇 79 (4H? m)? 3.48 (4H m), 6.63 6.80 (lH,brs)5 6.84 (lH5s))6 96 (1H d； =8.08 Hz), 7.47 (lH,dd, 1=8.4,1.6 Hz), 7.52 (1H, s), 7.79 (1H，d J=8.4Hz)。 說明8 7-(4-溴-2- 三氟甲氧基）苯基磺醯胺基_3_三氟乙醯基· -15-
200306843 A7 五、發明說明（14) 2,3,4,5-四氫-1丑_苯并[rf]氮呼(D8) 於室溫及於氬氣中將4-溴-2-三氟曱氧基-苯磺醯氣化物 (42.4克’ 125毫莫耳）於二氣曱烷（10〇毫升）中之溶 液添加至7-胺基-3-三氟乙酷基-2,3,4,5-四氫-1//_苯并问氮 呼(D6) (32.3克’ 125毫莫耳）和吼。定（3〇·2毫升，375 毫莫耳）於二氯曱烧（150毫升）中之經授拌溶液中。於 18小時後，以二氣曱烷（750毫升）稀釋溶液並連續以水 (1公升）、1M氫氯酸（2 X 1公升）及食鹽水（1公 升）水洗。乾燥（MgSOj有機萃取物並於真空下濃縮成 紅色油體，藉通過矽膠，以乙酸乙酯/己烷之梯度溶離之 管柱層析予以純化，獲得標題化合物(D8) (56克，100毫 莫耳，80% )。 d H (CDC13, 400MHz) 2·87-2·91(4Η，m)，3.62-3.65 (2H，m)， 3·70_3·73 (2H，m)，6.67 (1H，br，s)，6·83_6·86 (1H，m)， 6.91 (1H，d，J = 2.2 Hz)，6.99-7.03 (1H，m)，7.48-7.58 (2H， m)，7.79-7.82 (1H，m)。 發現值[MH]+ 561/563 (C19H15BrF6N204S) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 說明9 7-(4-氣-2-三氟甲氧基）苯基績醯胺基-3-三氣乙酿基-2,3,4,5-四氫_1及_苯并[rf]氮呼(D9) 於120°C及氬氣下，將7-(4-溴-2-三氟甲氧基）苯基磺醯 胺基-3-三氟乙醯基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并|//]氮呼(08)(55 克，98毫莫耳）和氣化亞銅(I) (193克，1.94莫耳）於 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200306843 A7 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（l5) 乾燥N，N-二甲基甲醯胺（ 540毫升）中之效率攪拌混合 物加熱24小時。冷卻混合物至室溫，然後將固體過濾並 以乾燥N，N-二甲基甲醯胺（2 X 100毫升）清洗。添加新 鮮之氯化亞銅（I) (48克，485毫莫耳）至過濾物及洗液 中，並將攪拌之混合物於12(TC及氬氣下再加熱18小 時。冷卻混合物至室溫，並將固體過濾及以二氣甲烷（6 X 200毫升）清洗。將過濾物及洗液於真空中濃縮並將殘 餘物與甲苯（2 X 750毫升）一起再濃縮。然後以二氣曱 烷（250毫升）攪拌殘餘物並將整個混合物通過 kieselguhr過濾。於真空中濃縮過濾物並將殘餘物通過石夕 膠，藉二氣甲烷溶離之管柱層析予以部分純化，獲得粗製 為泡沫狀之標題產物(D9) (42·8克）。藉於室溫下將材料 溶解於二乙醚（150毫升）予以結晶，並於攪拌中添加己 烷（150毫升），使其完全結晶2天。過濾出無色結晶， 經鑑定為標題化合物（D9) (24克，46.4毫莫耳，47 %)。藉濃縮過濾物並通過矽膠（丙酮/曱苯梯度）再層 析，接著藉自二乙醚/己烷之結晶而自過濾物中分離第二 批產物(D9) (7.4克，總產率=31.4克，60.7毫莫耳，62 %)。 5Η (CDC13? 400MHz) 2.87-2.91(4H5 m)? 3.62-3.65 (2H5 m)3 3.70-3.73 (2H，m)，6·71 (1H，s)，6.83-6.87 (1H, m)， 6.90 (1H，d，J = 2.3 Hz)，6.99-7.03 (1H，m)，7.31-7.39 (2H，m)， 7.87-7.90 (1H，m)。 發現值[MH]+ 517/519 (C19H15C1F6N204S) -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
200306843 A7 B7 五、發明說明（l6) 說明10 7_胺基-6-氣-1，2,4,5_四氫-苯并间氮呼_3_叛酸第三丁醋 (D10) 將7-胺基-3-第三-丁基氧基羰基_2,3,4,5-四氫苯并 [d]氮呼（D2) ( 1.57克，6毫莫耳）溶解於乙腈（3〇毫 升），並於〇°C下以N_氣琥珀亞醯胺（895毫克，6·5毫 莫耳）處理，使經攪拌之混合物加溫至室溫14小時。添 加飽和之水性亞硫酸鈉（5毫升）並蒸發混合物。以二乙 醚（2 X 100毫升）研磨殘餘物，將結合之有機相乾燥 (MgS〇4)、過濾及蒸發。使殘餘物於石夕膠上瞬間層析， 藉乙酸乙酯和己烷之混合物溶離，獲得為白色固體之標題 化合物(D10)，產量305毫克。 5 H (CDC13, 400MHz) 146(9H，s)，2.82 (2H，m)，3·12 (2H， m)，3·53 (4H，m)，4·02 (2H，s)，6·56 (1H，d)，6·82 (1H，d)。 說明11 3_乙醯基+碘硝基_2,3,4,5·四氫-m-苯并间氮呼(D11) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 在室溫下，逐部分地添加N-碘琥珀亞醯胺（3·38克， 15毫莫耳）至經攪拌之於三氟甲烷-磺酸（15毫升）中之 3-乙醯基-7-硝基-2,3,4,5_四氫-1//-苯并间氮呼^.沿如0(^1 Chem. (1971)，8(5)，779-783] (2.71 克，1L6 毫莫耳） 溶液，歷時1小時，然後授拌混合物2小時。將混合物倒 至冰上並以二氣曱烷萃取。於分離後，以硫代硫酸鈉溶 液’接著用食鹽水清洗有機層並通過硫酸鎂乾燥。於過淚 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200306843 A7 B7 五、發明說明（i7 後，於真空中蒸發溶劑以獲得標題化合物（Du) ( 2 74 克，69%)。 (CDC13? 400MHz) ? 2.17? 2.16 (3H? 2s), 3.10 (2H, m)? 3.3〇(2H, m)5 3.65 (2H5 m)? 3.76 (2H, m)? 8.00 (1H) 2d? J = 2.2Hz)，8.60 (1H，2d，J=2.2 Hz)。 說明12 6-碘_8_硝基-2,3,4,5_四氫j凡苯并⑷氮呼(Di2) 將3-乙醯基_6·碘_8_硝基义^^四氫-丨仄苯并⑷氮呼 (DU) (2·74克，7.59毫莫耳）和氫氯酸（36%，25〇毫 升）之混合物迴流加熱2天，冷卻、過濾並蒸發至乾。將 殘餘物溶解於水中，以碳酸氫鈉處理並以二氣曱烷萃取。 乾燥有機層並蒸發之，獲得標題化合物(D12) (2·2克，91 % ) 〇 5 H (DMSO-d6, 400MHz)，2·50 (4Η，m)，3.04 (2Η，m)，3.22 (2H，m)，8.02 (1H，d，J=2 4Hz)，8 4〇 (1H，山 J=2 4Hz)。
訂 線
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 MJL11 6-蛾_8_硝基_3_三氟乙醯基_2,3,4,5_四氫j扒苯并间氣呼 (D13) 添加2當量聚合物支撐之休尼格(Hunig’s)鹼[Arg〇nault τ_·](3·83毫莫耳/克；3.6克，13.8毫莫耳）至經攪拌之 於一鼠曱燒（40毫升）中之6-峨_8_硝基-2,3,4,5-四氫-1好_ 苯并[闰氮呼(D12) (2·2克，6·9毫莫耳）溶液。於冷卻至 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚) " ---- 200306843 A7
5°C後，逐滴添加三氟乙酸酐f 、· 兄’ 7 · 6 ]每*甘^ \ 授拌混合物18小時。於過據 =、’ 過硫酸鎮乾燥。於雜後，饼;“液’然後通 析’利用25%於己烧中之二乙喊 。= 化合物(D13) (2.56克，90%)。 勿獲仔^ (5 H (CDC13, 400MHz) 3.17 (2H u /
Utl，m)，3.38(2H ) 375 m)，8.01 (lH，m)，8.61 (lH，m)。 ）， · 1 ， 說明14 6-氣-8-确基-3·三l乙醯基切，5，氫娘苯并间氮呼 (D14) 於撥摔中將6_峨-8_石肖基-3-二象r硫| ^ 一氣乙酿基々，3,4,5-四氫-1//- 苯綱氮呼_)(222毫克，G.5毫莫耳）、氯化亞銅⑴ ⑽毫克，3.65毫莫耳）及二甲基甲_(5毫升）加 熱至11G°C達18小時4除溶劑並藉㈣膠上之層析， 利用25%於己烧中之二乙醚純化殘餘物，獲得標題化合 物(D14) ( 130 毫克，75%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^ H (CDC13, 400MHz) 3.15 (2Η, m), 3.48 (2H, m), 3.76 (2H, m)，3.82 (2H，m)，7.95 (1H，m)，8·19 (1H，m)。 說明15 6-漠_8_頌基-3-三敗乙醯基_2,3,4,5_四氣苯并[^】氣呼 (D15) 以類似於說明14之方式’由6-峨确基三氣^乙醢 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200306843 A7 B7 五、發明說明（19) 基-2,3,4,5-四氫-ΐπ苯并问氮呼(D13)和溴化亞鋼⑴來製 備，產率41%。 5H(CDCl3,400MHz)3.18(2H，m)，3.37(2H，m)，3.6〇-3.85 (4H，m)，7·97-8·06 (1H，m)，8.36-8.37 (1H，m)。· 說明16 8-胺基-6-氣-3-二氣乙酿基_2,3,4,5-四氮笨并⑷氮呼 (D16) 於室溫下伴隨攪拌地將6-氯-8_硝基-3-三氟乙醯基_ 2,3,4,5-四氫-1仏苯并间氮呼（D14) (L7克，5·27毫莫 耳）溶解於曱醇（20毫升）中並以6當量之三氣化鈦 (30%於2N HC1中之溶液，π·3毫升，孓27毫莫耳）處 理，持續攪拌1小時。逐滴以30%過氧化氫處理反應直 到紫色消失為止，添加甲苯並去除溶劑。添加乙酸鈉於甲 醇中之飽和溶液直到pH上升至〜5，然後去除溶劑。藉於 矽膠上之層析，利用20-50%於己烷中之二乙醚純化殘餘 物，獲得標題化合物(D16) (975毫克，63%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 H (CDC13, 400MHz) 2·89 (2H，m)，3.11 (2H，m)，3·5 (2H, br，s)，3.63-3.76 (4H，m)，6·38 (1H，m)，6·62 (1H，m)。 說明17 8_胺基-6-溴-3-三氟乙醯基_2,3,4,5-四氫_1丑_苯并⑷氮呼 (D17) 以類似於說明16之方式，由6-溴-8-硝基-3-三氟乙醯 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200306843 A7
基-2,3,4,5·四 % 〇 34 氣也苯并W氮呼（D15)來t備，產率 〇 H (CDC135 400MHz) (2H，m)，3.64-3.76 (4H，m) 6 42 (Ί M 、/：。 " 說明18 Γ經基各確基·1，2,4,5-四氫-苯并晴呼·3遗酸第三丁醋 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 將7-經基苯并氮呼[w〇 〇〇/21951] (4〇克，〇μ 溶解於冰醋酸（彻毫升）巾並逐滴添加至-冰醋酸 (200毫升）、乙酸肝（2〇毫升）和7〇%硝酸（μ克） 之混合物中。湘冰浴維持反應溫度於听。於添加 後，使反應混合物加溫至室溫並再攪拌2小時。將混合物 倒入冰/水（1公升）中並添加二氯曱烷（2公升分 離有機相並藉添加飽和碳酸氳鈉溶液予以中和至6。 分離有機相，乾燥（MgS〇4)並藉利用乙酸乙酯和己烷為 溶離液之層析[Biotage Flash 75，2公斤矽膠筒]獲得標題 化合物(D18)，產率52%。 5 H (CDC13, 400MHz) 1·48 (9H，s)，2.89 (4H，m)，3·56 (4H m)，6·92 (1H，s)，7·84 (1H，s)，10·5(1Η，br.s)。 ’ 說明19 7-甲氧基_8_硝基-1，2,4,5-四氫-苯并⑷氮呼j幾酸第= 酯(D19) — -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200306843 A7 B7 五、發明說明（21) 將7_羥基-8-硝基_1，2,4,5-四氫-笨并[^]氮呼_3-羧酸第三 丁酯（D18) (49克，〇·16莫耳）、曱基碘（12·4毫升）、 碳酸鉀（27.4克）於Ν，Ν-一曱基甲醢胺（400毫升）中 m 之混合物於室溫下稅拌16小時。將混合物倒入水（3〇〇 毫升）並以二乙醚（3 X 300毫升）萃取，將結合之有機 相以食鹽水（5〇宅升）清洗並通過MgS〇4乾燥，獲得標 題化合物，產率96%。 5 H (CDC13, 400MHz) 1.49 (9H，s)，2.88 (2H，m)，2·94 (2H， m)，3·57 (4H，m)，3.94 (3H，s)，6.84 (1H，s)，7·67(1Η，s)。 說明20 8-胺基_7-甲氧基-l，2,4,5-四氫-苯并[4氮呼-3-羧酸第三丁 酯(D20) 將7-曱氧基各硝基-1，2,4,5-四氫-苯并问氮呼冬羧酸第 三丁酯（D19) (25克，78毫莫耳）於乙醇（7〇〇毫升）中 之溶液以5%碳上鈀（5克）處理並在50 psi下氫化1小 時。藉於氬氣下之過濾去除催化劑並蒸發獲得為白色固體 之標題化合物(D20)，產率96%。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 H (CDC13, 400ΜΗζ) 1·48 (9H，s)，2.76 (4H，m)，3.51 (4H， m)，3·65 (2H，brs)，3.82 (3H，s)，6·50 (lH，s)，7·67 (1H，s)。 說明21 7-(3,5-二氣_2-甲氧基-苯磺醯胺基)_8_甲氧基-1，2,4,5_四氫-苯并[刃氮呼-3-羧酸第三丁酯(〇21) -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200306843 A7 B7 五、發明說明（22) 將8-胺基-7-甲氧基-1，2,4,5-四氫-苯并[4氮呼_3-羧酸第 二丁醋（D2〇)(80宅克）溶解於σ比σ定(〇·5毫升）中，冷卻至〇 C並以3,5-二氣-2-甲氧基-苯磺醯氣化物（11〇毫克，〇.41 毫莫耳）處理。於16小時後以曱醇_水(丨毫升）處 理溶液並蒸發之。使殘餘物於矽膠上進行層析，以己烷和 一乙醚溶離’獲得標題化合物(D21)，產率87%。 (5 H (CDC13, 400MHz) 1·46 (9H，s)，2.78 (4H，m)，3·48 (4H， m)，3·71 (3H，s)，3·87 (3H，s)，6·53 (1H，brs)，7.22 (1H，s)， 7.46 (2H，app.s)，7·49 (1H，s)。 說明22 7-(4-漠-2-二氟甲氧基-苯續醢胺基卜6_氣_1，2,4,5_四氫_苯 并[4氮呼-3-羧酸第三丁酯(DU) 以4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺醯氣化物（135毫克，〇·4毫 莫耳）處理7-胺基-6-氣-1，2,4,5-四氫-苯并问氮呼-3-羧酸 第二丁酯（D10) (0.25毫莫耳，75毫克）於二氣甲烧中 (2毫升）中之溶液。於14小時後，以水（〇·5毫升）處 理溶液並蒸發之。然後藉於矽膠上之瞬間層析，以二乙醚 和己烧溶離來純化殘餘物，獲得為白色固體之標題化合物 (D22) 〇 δ H (CDC13, 400MHz) 1.42 (9H, s), 2.85 (2H, m), 3.08 (2H, m)，3·48 (4H，m)，6.94 (1H，d)，7.33 (2H，m)，7·48 (2H，m)， 7.85 (1H，d)。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200306843 A7 B7 五、發明說明（23) 實施例1 2,3,4,5^四氫_7_(3_三氟甲基）苯基磺醯胺基_1及_苯并间氮 呼氫氣化物(E1)
HC1 將3_第三丁基氧基Μ基-7_(3_三氟曱基）苯基磺醯胺基_ 2,3,4,5-四氫_1私苯并1W]氮呼〇D3) (910毫克，1·93毫莫 耳）於氫氯酸（4〇毫升，4Μ之1]水.·1，4-二噁烷）中之 懸浮液加溫至60°C達1小時。將新的透明溶液於真空中 濃縮並將殘餘物由曱醇//乙醚中結晶出來，獲得為淡棕色 固體之標題化合物(E1) ( 700毫克，89%)。 δ H (MeOH? 400MHz) 3.05^3.09 (4H5 m)? 3.22-3.26 (4H5 m), 6.94 (1H，dd，J=2.1，8.1 Hz)，7.03 (1H，d，J=2.i Hz)，712
(1H，d，J一8·1 Hz)，7·73 (1H，app.t，J=7.9Hz), 7.91 (1H d J =7·8 Hz)，7·98 (1H，s)，8.03 (1H，d，J=7.9 Hz)。 發現值[MH]+371 (C17H17F3N202S)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例2
7-苯基磺醯胺基-2,3,4,5-四氫-li/-笨并间氮呼氫氣化物 (E2)
•HC1 如實施例1所述，由3_第三-丁基氣基羰基_7_苯基磺醯 -25- 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本
I 釐 公 97 200306843 A7 B7 五、發明說明（24) 胺基-2,3,4,5-四氫.苯并[植灿4)製備9〇% 題化合物(E2)。 & M (D6-DMSO, 4〇〇ΜΗζ) 2·98 (4H，br，s)，3 〇8 (4h 匕 6.87-6.93 (2H，m)，7·04(1Η，d，Hz)，7 53_7 63 (·3Η，^ 7.77 (1H，d，J=7.3 Hz)，930 (2H，br，s)，1〇·35 〇H，^，十’ 發現值[MH]+ 303 (C16H18N202S)。 實施例 3-5 (Έ3-Ε5) 藉兩步驟法，利用適當之芳基磺醯氣化物與7_胺基_3_ 第二-丁基氧基1^厌基-2,3,4,5-四風1-1//-苯并[^/]氮呼(〇2)，以 類似於說明3所述之方法，接著藉類似於實施例1所述方 式之去保護步驟製備E3-E5。
實施例 A [ΜΗΓ 分子式 E3 3-氯苯基 337/339 C16H17C1N202S E4 5-溴基-2-噻吩基 387/389 C14H15BrN202S2 E5 4-甲基苯基 317 c17h20n2o2s 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例6 7-(4-溴_2_三氟曱氧基）苯基磺醯胺基_2,3,4,5-四氫-1丑-苯 并⑷氮呼(E6)
本紙張尺度適用_國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200306843 A7 _B7 五、發明說明（25) 以類似於E1之程序，由1(4-溴-2-三氟甲氧基）苯基磺 醯胺基i第三-丁基氧基羰基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[4氮 呼（以類似於D3之方式’利用4-溴-2-三氟甲氧基苯磺醯 氯化物所獲得）予以製備。 發現值[MH]+465/467 (C17H16Brp3N2〇3s)。 藉兩步驟法，利用適當之芳基磺醯氯化物與7-胺基-3-第三-丁基氧基羰基々^，^-四氫-丨/^苯并⑷氮呼①])，# 類似於說明3所述之方法，接著藉類似於實施例1所述方 式之去保護步驟，製備E7-E9。
E7 2,3-二氯苯基 371/373 C16H16CI2N2O2S E8 3,5-二氣-2-甲氧基苯基 401/403 C17H18CI2N2O3S E9 4-溴-2-乙基苯基 409/411 Ci8H2iBrN2〇2S 實施例10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7_(4_氣·2-三氟甲氧基）苯基磺醯胺基-2,3,4,5-四氫-Lfif-苯 并⑷氮呼(E10)
由7-(4-溴-2-三氟曱氧基）苯基磺醯胺基-3-三氟乙醯基- -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200306843 A7 B7 五、發明說明（26) 2,3,4,5-四氫-1//-苯并|y]氮呼（在作為鹼之吡啶的存在 下，藉處理E6與三氟乙酸酐所獲得），藉於迴流下之 N，N-二甲基甲醯胺中與氯化亞銅（I)之反應，接著藉利用 水性氨去除三氟乙醯基予以製備。 發現值[MH]+421/423 (C17H16C1F3N203S)。 實施例11 7_(4_溴-2-三氟甲氧基）苯基磺醯胺基-2,3,4,5-四氫_1私苯 并[岣氮呼，氫氣化物(E11)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於一σ惡烧（175毫升）中之7-(4-演-2-三氟甲氧基）苯基 磺醯胺基第三-丁基氧基羰基-^^四氫-丨扒笨并间 氮呼(D7) (30.2克，53.5毫莫耳）與4N氫氯酸（175毫 升）於攪拌中被加熱至90°C。於90分鐘後，形成_、容 液並於真空中去除溶劑。自異丙醇中再結晶殘餘物，獲得 標題化合物(E11) (23.6克，88%)。 占 H (MeOd4, 400MHz) 3·04 (4H，m)，3·22 (4H，692 (1H，dd，J=2.4Hz，8Hz)，7·01 (1H，d，J=2.4Hz)，7·〇8 (1H d J=8 Hz)，7·64 (2H，m)，7·88 (1H，d，J=8.8Hz)。 ’ ’ 發現值[MH]+ 465/467 (C17H16BrF3N203S)。 熔點·· 231-233°C。 實施例 -28- 200306843 A7 五、發明說明（ 27 7_(扣氣_2-三氟甲氧基）笨基磺醯胺基-2,3,4,5_四氫、 并间氮呼，氫氣化物(E12)
OCF. •HC1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將32%氨溶液添加至一經攪拌之含於甲醇（75〇毫升 之7-(4_氯-2-三氟曱氧基）苯基磺醯胺基·3_三氟乙醯中 2,3,4,5,氫-17/_苯并间氮呼（D9) ( 3〇·3克，％ 6」古基、 耳）之懸浮液中，在室溫下授摔所形成之溶液24·,^莫 然後於真打祕反纽合物，之麟絲姉浮寸笑 (800笔升）中並於真空中蒸發溶劑。再次將殘餘物释 於甲苯*(_毫升）、中錄真空中蒸發溶劑。添加二I 形成之無色殘餘物中並在過遽前授摔混 物30刀知，在50°c下於真空中乾燥。將m HC1/二 喊U23毫升）添加至此材料於二氯甲烧（25〇 中，接著添加甲醇（5G毫升）。將所得之溶液 浪細成一油，並添加二氣甲烷（100毫升）/二乙 二 於其中，獲得微細白色結晶。·結；… 真嫩則，先以二氯甲貌/二乙师和x75毫升） ϋ轉（2x75毫升）清洗。然後自異丙醇中再結晶材 料，獲得為白色固體之期望化合物（218克⑽）。 (DMSO-d6, 400MHz) 2.99-3.〇1(4H, m), 3.08 (4H, br, s), 6.86 (1H, dd，J=8.1Hz 2 叩7、/： ，2.3HZ)，6.94 (1H，d，J=2.2Hz)，7.〇7 (1H’d，J=8.2 Hz)，7.66_7·7〇 (2H，叫 7 97 (ih，d，㈣卿， 浮 合 ： 於 -29- 表紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4U_(2H) χ 297& 200306843 Β7
9.37 (2Η，br s)，10.70 (1Η，br s)。 發現值[MH]+ 420/422 (C17H16C1F3N203S)。 熔點：210-211°C。 實施例 13-15 (Έ13-Ε15) 實施例13-15之製備係藉以類似於所述之方气户 適菖之經二氟乙酿基保遵之胺基苯并[4氮呼街生物（ E13和E14為D16，就E15為D17)與所需要之芳某石^落 氣化物，接著以水性氨(2M)處理產物，隨後藉彼等各別 之氫氣化物之再結晶予以純化而得。
實施例 R1 A _]+ 分子式 Ε13 9-C1 苯基 337 C16Hi7C1N202S Ε14 9-C1 (3-三氟曱基）苯 基 405 c17h16cif3n2o2s Ε15 9-Br 苯基 381/383C C16H17BrN202S 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例16 7-(4-溴-2-三氟甲氧基苯磺醯胺基)_6_氣_ j，2,4,5_四氫-苯 并[4氮呼氫氣化物(E16)
由7-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯磺醯胺基)-6-氯_1，2,4,5-四 氫·苯并[闰氮呼-3-羧酸第三丁酯φ22)藉類似於實施例1 •30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200306843 A7 A7 B7 五、發明說明（29) 所述之方法予以製備。 5 H (MeOH-d4, 400MHz) 3.15-3.47 (8H，m)，7.15 (1H，d)， 7·39 (1H，d)，7·65 (2H，m)，7·89 (1H，d)。 (5 H (MeOH-d4, 400MHz) 3.15-3.47 (8H，m)，7.17 (1H，d)， 7·37 (1H，d)，7.65 (2H，m)，7.82 (1H，d)。 發現值[MH]+ 499,501，503 (C17H15BrClF3N203S)。 實施例17 3,5-二氣-2_甲氧基-7V-(8_甲氧基_2,3,4,5_四氫_lf苯并[rf] 氮呼-7-基)-苯磺醯胺氫氣化物(E17)
由7-(3,5-二氣-2-甲氧基-苯磺醯胺基)-8-甲氧基-1，2,4,5-四氫-苯并[d]氮呼-3-羧酸第三丁酯(D21)藉類似於實施例1 所述之方法予以製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 δ H (MeOD, 400MHz) 2.99 (m, 4H), 3.14 (m, 4H), 3.55 (3H5 s)，3·74 (3H，s)，6.70 (1H，s)，7.18 (1H，s)，7.52 (1H，s)，7·57 (1H，s)。 發現值[MH]+431, 433，435 (C18H20Cl2N2O4S).。 蘯星數據 遵照WO98/27081所述之程序試驗諸化合物。試驗實施 例E1-E17之化合物並顯示對5-HT6接受體之良好親和 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200306843 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3〇) 性，在人類選殖之5-HT6接受體下具有>8之pKi值。尤 特別地，實施例6和10之化合物證實在人類選殖之5-HT6接受體下pKi值>8.5。 2- -3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 200306843 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1. 一種式(I)之化合物或其之藥學上可接受鹽：
    其中： 1-6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1代表氫、_素、羥基、氰基、硝基、三氟甲基、二 氟甲氧基、Cw烷基、三氟甲烷磺醯氧基、五氟乙基、 Ci·6烧乳基、方基Ci·6烧氧基、Ck燒硫基、cKg燒氣 基Cw烷基、c3.7環烷基Ci-6烷氧基、Cw烷醯基、c 6烧氧羰基、Ck院基績醯基、Cm燒基亞磺醯基、c 烧基績S&氧基、Cl_0烷基磺醯基Cw烷基、芳基碍= 基、芳基磺醯基氧基、芳基磺醯基cK6烷基、cK6^義 磺醯胺基、Cm烷基醯胺基、Q_6烷基磺醯胺基Γ 土 基、Ci_6院基醯胺基Ck烧基、烧基續酿胺基、芳 醯胺基、芳基磺醯胺基Cw烷基、芳基羧醯胺基1羧 烷基、芳醯基、芳醯基Cw烷基、芳基Ci_6烷醯基γ 或基團CONR3R4或S02NR3R4，其中R3及尺4獨 土、 表氫或Cw烷基或一起可被稠合以形成_選 地代 入〇或S原子之5 -至7 -員芳香族或非芳香族雜環可插 R2代表氫或Cw烷基； & ’ m代表一由1至3的整數； η代表一由1至4的整數； 可 Α代表笨基、萘基或一單環或雙環雜芳基， -33- 異各自 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ297公釐） 200306843 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 選擇性經一或多個可相同或不同，且可選自R1中所定 義之取代基所取代； 或其之溶劑化物。 2. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中A代表 苯基或一單環雜芳基，其選擇性經一或兩個鹵素、Cm 烷基、Cw烷氧基、三氟曱氧基或三氟曱基所取代。 3. 根據申請專利範圍第2項之式(I)化合物，其中A代表 經鹵素和2-三氟甲基雙取代之苯基。 4. 根據申請專利範圍第3項之式(I)化合物，其中A代表 經4-氣或4-溴和2-三氟曱氧基雙取代之苯基。 5. 根據申請專利範圍第1至4項之任一項之式（I)化合 物，其中m為0。 6. 根據申請專利範圍第1至5項之任一項之式⑴化合 物，其中η為0。 7. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其為： 2.3.4.5- 四氫-7-(3-三氟曱基）苯基磺醯胺基-1//-苯并[Θ 氮呼； 7-苯基磺醯胺基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并间氮呼； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2,3,4,5_四氫-7-(3-氯）苯基磺醯胺基-1//-苯并[刃氮呼； 2.3.4.5- 四氫-7_(5-溴_2_噻吩基）磺醯胺基-1//_苯并[J]氮 呼； 2,3,4,5_四氫-7-(4-甲基）苯基磺醯胺基-1/7-苯并[闳氮 呼； 7-(4-溴-2-三氟曱氧基）苯基磺醯胺基-2,3,4,5-四氫-1//- -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200306843 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 苯并[刃氮呼； 2.3.4.5- 四氫-7-(2,3-二氣）苯基磺醯胺基-1//-苯并|>/]氮 呼； 2.3.4.5- 四鼠-7-(3,5·二氣-2-甲乳基）苯基石黃酿胺基-17/-苯 并[<|氮呼； 2，3,4,5 -四氮- 7-(4 ->臭-2-乙基）苯基石黃酿胺基-17/-苯弁[^/] 氮呼； 7-(4-氯-2-三氟曱氧基）苯基磺醯胺基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[刃氮呼； 7-(苯石黃S盘胺基)-9-氯-1，2,4,5-四鼠-苯弁[d]氮呼； 7-(3 -二氣甲基-苯續酸胺基)-9-氣-1，2,4,5 -四鼠-苯弁[(i] 氮呼； 7-(苯續酿胺基)-9->臭-1，2,4,5-四鼠-苯弁[^/]氣呼·； 7-(4->臭-2-二氣甲氧基-苯績酸胺基)-6-氣-1，2,4,5·四鼠_ 苯并[闳氮呼； 3.5- 二氣-2-甲氧基-Α48-曱氧基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并|>/] 氮呼-7-基)-苯磺醯胺； 或其之藥學上可接受鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8.—種製備式（I)化合物或其之藥學上可接受鹽之方法， 該方法-包括： (a)使一種式(II)化合物 (RX、
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200306843 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中R1、R2、m和η為根據申請專利範圍第i項所定 義且P1為一適當之保護基，如乙醯基、三氟乙醯基' 第二-丁氧基羰基、2’，2’，2’_三氯乙氧基羰基、苄基或甲 基， 與一種式(III)化合物反應， 〇 s、 〇々丨丨 (III) A〆 其中A為根據申請專利範圍第丨項所定義且L為一適 當之離去基，諸如鹵素原子（如就或氣）及於其後去 保遵所形成之化合物；或 (b)去保護經保護之式⑴化合物；及選擇性地於其後 (C)相互轉變至式⑴之其他化合物。 9. 一種醫藥組成物，其包含-種根據申請專利範圍第i 至7項之任-項之化合物及—種藥理上可接受之載體 或賦形劑。 H).根據中請專利範圍第丨至7項之任—項之化合物，其係 用於治療。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 η·根據申請專利範圍第項之任—項之化合物，其係 驗治療憂t症、焦慮症、阿茲海默症、老化有關之認 知农邊、ADHD (注意力不足障礙/過動症候群）、肥 胖症、中度認知損傷及精神分裂症。 種根據申請專利範圍第項之任_項之化合物或 /、之樂學上可接受鹽於製備供治療或預防憂鬱症、焦慮 症、阿茲海默症、老化有關之認知衰退、ADHD、肥& ___ - 36 - 本紙張尺度適 200306843 A8 B8 C8 _D8_ 六、申請專利範圍 症、中度認知損傷及精神分裂症之醫藥品之使用。 13. —種醫藥組成物，其包含一種根據申請專利範圍第1至 7項之任一項之化合物供用於治療憂鬱症、焦慮症、阿 茲海默症、老化有關之認知衰退、ADHD、肥胖症、中 度認知損傷及精神分裂症。 14. 一種治療憂鬱症、焦慮症、阿茲海默症、老化有關之認 知衰退、ADHD、肥胖症、中度認知損傷及精神分裂症 之方法，其包含投與安全及治療有效量之根據申請專利 範圍第1至7項之任一項之化合物或其之藥學上可接受 鹽至需要其之病患。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 37 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ297公釐） 200306843 (一） 、本案指定代表圖爲：第__圖（無) (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的 化學式二 〇 °^ϋ
    Ν—Η (R)m
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