TW200303198A - Substituted heteroarylalkanoic acids - Google Patents

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Zandt Michael C Van
Leo Geraci
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Description

200303198 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 發明範圍 本發明係關於雜芳基烷醇酸及其衍生物。本發明更特別 關於能夠抑制醛糖還原酶及降低尿酸值的這些化合物， 相關技藝的說明
已熟知用於治療糖尿病併發症之醛糖還原酶抑制劑 (ARI)之用途。併發症起因於在組織中（如神經、腎、視網 膜及水晶體）上升的葡萄糖值，及進入多元醇路徑及經由 醛糖還原酶轉化成山梨醇。因為山梨醇不易橫越細胞獏， 故其會堆積在特定的細胞外側，造成滲透壓改變、變更吡 啶核菩酸的還原氧化態（即增加NADH/NAD+比）及耗盡細 胞内的肌醇值。以醛糖還原酶抑制劑可以控制這些與糖尿 病併發症結合的生物化學變化。
包括自非生理機能上升的血漿尿酸值造成的沉積物（也 稱為tirophi)之尿酸傾向於發生在全身的各種組織中，導致 已知係痛風及痛風性關節炎之疾病症狀β在這些症狀中包 括沉積物之尿酸可能發生在軟骨、骨、囊導管、肌腱、在 硬角隆起上的連接組織與皮下及腎臟區域。上升的血尿酸 值也會發生許多其它的疾病症狀，包括骨髓性白血病、骨 髓性發育異常、惡性貧血、牛皮癬、糖尿病及腎疾病。 急性痛風對秋水。仙素（colchicine)有反應。非類固轉抗 發炎劑對急性發也有用。長期治療法集中於預防以提供 排尿酸藥物的高尿酸血症β有痛風的病患具有形成尿酸腎 結石之傾向β -6- 200303198 (2) 痛風的治療包含以抗發炎劑投藥、變更飲食及使用減少 尿酸形成的藥物與增強以腎的尿酸分泌作用的藥物。後者 的藥物係排尿酸劑，部份具有作為尿酸輸送及其它的有機 陰離子輸送兩者的競爭性抑制劑的功能。 尿酸輸送系統的其中一種特有的特徵係分子會在其通 過腎元之路徑期間同時分泌及再吸收，雖然血管功能的淨 活性係再吸收尿酸。分泌及再吸收機制以沿著末梢血管有 重要的變化，以再吸收作用支配s 1及S 3區段，並以分泌 作用支配S 2區段。該雙向輸送的結果使抑制尿酸輸送之 藥物可能增加尿酸的分泌更甚於降低其分泌。顯然這種效 應會危及彼等的治療有效性。 本發明的概述： 本發明係提供與醛糖還原酶交互作用及抑制醛糖還原 酶之雜芳基烷醇酸。較佳的是這些化合物對醛糖還原酶具 有高親和性。也較佳的是這些化合物對酵素具有高選擇性 。更佳的是彼等對酵素同時具有高親和性及高選擇性。 在本發明廣義的觀點中，其係提供式I化合物 D-A-C(〇）R， 或其在醫藥上可接受之鹽，其中 D係選自甴以下所構成的群組之雜芳基 200303198
-8 200303198
(4) 其中 Y係-Z-Ar，其中 Z係鍵、〇、S、C(〇）NH或視需要以Ci-C2烷基取代之Ci-C6 伸烷基；及 Αι:代表芳基或芳基（Ci-CJ烷基（其中將芳基部位視需 要以多達5個獨立選自 (1) 鹵素、（C「C6)烷基、羥基、（C「C6)_ 烷基、（C2-C6) 鹵乙醯基、氰基、硝基、（Ci-Cs)烷醯基、（Ci-C6) 烷硫基、（Ci-CJ鹵烷硫基、〇R7、SR7、S(〇）R7 、s(〇）2r7及n(r7)2(其中每一個r7係獨立是氫、 Ci-CU烷基、c「c6鹵烷基或c「c6鹵坑氧基）；及 (2) 苯基、吡啶基、呋喃及嘍嗯基（將每一個視需要 以1、2或3個獨立選自鹵素、（Ci-C6)烷基、羥基 、鹵素、（Κ6)鹵烷基、（C2-C6)鹵乙醯基、氰 基、硝基、（C「C6)烷醯基、（(：「(：6)烷硫基、（Ci-CJ 鹵烷硫基、〇Rl7、SRi7、S(〇）R17、S(〇）2R"及 N(R17)2(其中每一個R17係獨立是氫、Ci-Cs烷基 、烷基或CrC6鹵烷氧基）之基取代）； 之基取代）、雜芳基或雜芳基（C^C 6)烷基（其中將雜 芳基部位視需要以1、2或3個獨立選自 (1)鹵素、（C「C6)烷基、羥基、（(^-(：6)鹵烷基、（C2-C6) 鹵乙醯基、氰基、硝基、（<^-(：6)烷醯基、（CrC6) 烷硫基、（C「C6)画烷硫基、〇R27、SR27、S(0)R27 、S(0)2R27及N(R27)2(其中每一個R27係獨立是氫 200303198
(5) 、c「C 6烷基、C〖-C 6鹵烷基或c t - C 6鹵烷氧基）；及 (2 )苯基、吡啶基、呋喃基及4嗯基（將每一個視需 要以1、2或3個獨立選自鹵素、（Ci-C6)烷基、羥 基、鹵素、（Ci-C6)鹵烷基、（C2-C6)鹵乙醯基、氰 基、硝基、（C!-C6)烷醯基、（CrCJ烷硫基、（CVCd 鹵燒硫基、〇R：37、SR37、S(〇）R37、S(〇）2R37 及 n(r37)2(其中每一個R37係獨立是氫、υ6烷基、 c「c6鹵烷基或^-匕鹵烷氧基）之基取代）； 之基取代）； R3係氫、鹵素、羥基、（CrC6)烷基、（CrCJ鹵烷基 、胺基’、（CkC6)烷胺基、二（Ci-CJ烷胺基、芳基 、芳烷基、41115或- 〇Rl5，其中R15係（Ci-Cd烷基 、芳基或芳基（Ci-Cs)烷基，其中將每一個芳基視 需要以鹵素、（Ci-C6)烷基、羥基、鹵素、（Ci-C6) 鹵烷基、（C2-C6)鹵乙醯基、氰基、硝基、（CrC6) 坑酿基、（Ci-C$)燒硫基、（Ci-Cs)鹵坑►硫基、〇R? 、SR7、S(〇）R7、S(〇）2R7 及 N(R7)2 經單-、二-或三 取代； R4係氫、鹵素 '羥基、（C「C6)烷氧基、（CrC6)烷基 、（C 1 - C 6)烷醯基或苯醯基，其中將苯基部位視需 要以函素、（C丨-C 6)烷基、羥基、齒素、（Ci-C6) 鹵坑基、（C 2 - C 6 )鹵乙酿基、氰基、硝基、（C I r C 6 ) 烷醯基、（CrC6V^硫基、（C「C6)鹵烷硫基、〇R7 、SR7、S(0)R7、S(〇）2R7 及 N(R7)2 經單-、二-或三 200303198 ⑹ 取代； R5係氫、鹵素、羥基、（C「c6)烷氧基、（c「c6)烷基 、鹵基（C^-Cs)燒基、經基、胺基、單-或二（Ci-C6) 烷胺基、芳基、烷基或芳基，其中將每一個芳基 視需要以多達3個獨立選自鹵素、（C I - C 6)烷基、 羥基、鹵素、（Ci-C6)鹵烷基、（c2-c6)鹵乙醯基、 氰基' 硝基、（C!-C6)烷醯基、（CrC6)烷硫基、 (c「c6)鹵烷硫基、〇r7、sr7、s(〇）r7、s(o)2r7 及n(r7)2之基取代； R6係氫、（CVC6)烷基、氧基、（c3-c7)環烷基' (c3-c7) 環烷基（Ci-Cd烷基或芳基（Ci-CJ烷基，其中將芳 基部位視需要以鹵素、（CrCd烷基、羥基、鹵素 、（C/-C6)鹵烷基、（c2-c6)鹵乙醯基、氰基、硝基 、（Κ6)烷醯基、（c「c6)烷硫基、（c「c6)鹵烷硫 基、〇R7、SR7、S(〇）R7、S(〇）2R7 及 N(R7)2經單-、二-或三取代； A係視需要以C丨-C 2烷基取代或以鹵素經單-或二取代之 C i - C 4伸烷基；及 ΙΓ係羥基、；氧基、二（κ6)烷胺基乙氧基、乙醯氧基 甲基、特戊醯氧基甲基、酞醯基、乙氧基羰氧基乙基、 5 -甲基-2 -氧基-1，3 -二呤茂-4 -基甲基或視需要以Ν -嗎 啉代或二（CrC6)烷胺基取代之（Ci-Cs)烷氧基。 在本發明的另一個觀點中，其係提供用於製備這些化合 物之方法。 200303198
⑺ 以式i化合物抑制醛糖還原酶。因為醛糖還原酶對在有 糖尿病之個體中生產高山梨醇值的作用具有關鍵性，故醛 糖還原酶之抑制劑有用於預防及/或治療各種與糖尿病有 關連的併發症。本發明的化合物由於彼等抑制醛糖還原酶 的能力而因此有效於治療糖尿病併發症。
因此，在本發明的另一個觀點中，其係提供預防或減輕 自糖尿病引起的慢性併發症之方法。這些方法包含以有效 劑量之式I化合物投予需要這種治療之哺乳類（以人類較 佳）β典型的併發症包括糖尿病白内障、視網膜病變、球 蛋白腎病變及神經病變β 在本發明尚有的觀點中，其係提供含有式I化合物之醫1 藥組合物。根據本發明的醫藥組合物包括一或多種式I化 合物與在醫藥上可接受之佐劑或載體。
在本發明還尚有的觀點中，可以使用本發明的化合物作 為測定化合物對醛糖還原酶之親和性及選擇性的檢定作 用中的標準品。 式I化合物也具有降高血糖活性及因此有用於治療高血 糖症β因此，本發明的觀點係以本發明的醫藥組合物預防 及/或減輕與高血糖症有關連的併發症β
以式I化合物降低血清三酸甘油酯值β雖然在糖尿病患 中的血清三酸甘油酷值常常會上升，但是彼在非糖尿病患 中的也時常會上升，引起各種疾病及異常，例如，心臟疾 病。因為本發明的組合物具有降低血清三酸甘油酯值的能 力，故彼有用於治療（即預防及/或減輕）同時在糖尿病及 -12- 200303198 (8) 非糖尿病患中上升的三酸甘油醋值。 因此，可以使用本發明的化合物及組合物作為降高血脂 及/或降高血糖劑。可提供與其它降葡萄糖或降脂質劑及 與其它提供特別用於治療糖尿病併發症之試劑結合的式I 化合物β 式I化合物展現抗血管新生活性。因此，可以使用本發 明的化合物及組合物治療各種展現變體血管增殖之疾病 β根據本發明，可將化合物或組合物投予需要抑制血管增 殖（即抑制血管新生）之哺乳類β這些疾病的實例係糖尿病 視網膜病變、老年黃斑病變、早產的視網膜病變、角膜新 生血管作用、角膜翼狀贅片及任何顯現血管新生附屬之腫 瘤（癌症）β本發明的化合物（類）投藥不限於任何特殊的投 藥模式，並可以適當的眼藥水以全面或局部投予眼睛。可 將式I化合物與其它已知的抗血管新生劑以結合治療法投 藥β 也已發現式I化合物會促進在哺乳類中的創傷復原。在 較佳的觀點中，這些化合物有用於促進在糖尿病哺乳類中 的創傷復原β因此，可以使用這些化合物治療在哺乳類中 (以人類較佳，以糖尿病患更佳）的創傷復原° 在本發明較佳的觀點中，其係提供包括式I化合物之醫 藥組合物" 在本發明還有的另一個的觀點中，其係提供以式I化合 物或化合物類製備用於治療任何（a)以上陳列，（b)與糖尿 病併發症、高血糖症或高三酸甘油酯血症有關連或（c)在 -13 - 200303198 (9) 需要抑制血管增殖的異常或疾病之醫藥組合物的周途。 長期投予有效治療劑量之ACE抑制劑可能對特定的病 患有害或引起副效應，例如，其可能造成明顯的腎功能惡 化，誘發高血钾症、啥中性球減少症、jk管神經水腫、療 或腹瀉或引起乾咳。投予ARI(如那些式I化合物）也可由抑 制酵素醛糖還原酶必要的服用量（以充份產生明顯有利的 治療效應）引起有害的效應或副效應。本發明會降低以投 予式I之啕哚醋酸或ACE抑制劑有關連的問題（其係以單 獨投予其中一種這些試劑另外可能造成的問題）的可能性 。而且，糖尿病併發症涉及引發階梯狀生物化學更迭及依 次造成結構變化的複雜機制或多種機制。這些可能造成各 式各樣的病患群。本發明因此提供允許以量身治療特殊的 病患群需求的附加優點。 因此，本發明係提供包含式I化合物及ACE抑制劑與在 醫藥上可接受之載體及/或稀釋劑之醫藥組合物。此外， 本發明涵蓋治療與葡萄糖血襞值上升有關連的疾病或異 常之方法，包括與糖尿病及高血壓及/或充血性心力衰竭 有關連的併發症。這些方法包含將與A C E抑制劑結合之式 I化合物以有效劑量投予需要這種治療之病患，例如，受 糖尿病或高血壓:所苦的病患或有可能染患任何一種那些 疾病的病患。 在本發明的另一個觀點中，其係提供降低在哺乳類中（例 如，人類）的血尿酸值之方法。 可以使用本發明的化合物治療任何與尿酸值上升有關 200303198 (ίο) 連的各種疾病，例如，痛風V因此，在本發明廣義的觀點 中，其係提供降低血清尿酸值之方法β在本發明相關的觀 點中，其係提供預防或治療痛風之方法3本發明用於降低 血尿酸值之方法包含以有效劑量之式I化合物或其在醫藥 上可接受之鹽投予需要降低血尿酸之哺乳類β 在本發明的另一個觀點中，其進一步包含供製備本發明 的化合物有用的方法及中間物。 本發明的詳細說明 如以上的說明，本發明係提供其中D係選自各種經取代 之雜芳基的式I化合物。 較佳的式I化合物包括那些其中R’係羥基或（：「(：6烷氧 基之化合物。更佳的IV基係羥基、曱氧基及乙氧基β以其 中R'係羥基或乙氧基之化合物特別佳。 其它較佳的化合物係那些其中Υ係苯基或芊基之化合 物，在此將每一個苯基部位視需要以多達3個獨立選自鹵 素、（CrC6)烷基、（c「c6)鹵烷基、硝基、〇r7、sr7、s(〇）r7 、S(〇）2R7 及 N(R7)2(其中 R7係氫、（C「C6)烷基或（CrC6) 鹵烷基）之取代基取代，β 還有其它較佳的化合物係那些其中γ係莕基（將其視需 要以1或2個鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、全氟乙基、三 氟乙醯基或（CrCJ烷醯基取代）、羥基、（Ci-C6)烷基' (C「c6)烷氧基、（CrC6)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫 基、（CrC6)烷基亞硫醯基、（CrC6)烷基磺醯基之化合物。 其它較佳的式I化合物包括那些其中Y係 -15 - 200303198
⑼ 具有1個氮、氧或硫，可將兩個氮的其中之一以氧或硫置 換，或可將三個氮的其中之一以氧或硫置換之雜環系5 -員環，將該雜環系5 -員環以1或2個氟基、氯基、（Ci-C6) 燒基或苯基取代，或與苯并濃縮，或以7比淀基、17夫喃基 或4噶基的其中之一取代，將該苯基或苯并視需要以碘 基、氰基、硝基、全氟乙基、三氟乙醯基或（(^-(：6)烷 醯基的其中之一取代，以氟基、氯基、溴基、羥基、 (CVC6)烷基、（CrC6)烷氧基、（CrCJ烷硫基、三氟甲 氧基、三氟甲硫基、（Cl-C6)烷基亞硫醯基、（Ci-C 6)烷 基磺醯基或三氟甲基的其中之一或之二取代，或以2個 氟基或具有1個羥基的2個三氟甲基或以1個（(：丨-(：6)烷 氧基取代，或以1或2個（較佳）氟基及1個三氟甲基取代 ，或以3個敗基取代，將該说症基、吃g南啥或邊嗯基視 需要在3-位置中以氟基、氯基、溴基、（CrCd烷基或 (Ci-CJ烷氧基取代； 具有1至3個氮原子，或1或2個氮原子及1個氧或硫之雜環 系6-員環，將該雜環系6-員環以1或2個（(^-(：6)烷基或苯 基取代，或與苯并濃縮，或以吡啶基、呋喃基或4嗯基 的其中之一取代，將該苯基或苯并視需要以碘基或三氟 甲硫基的其中之一取代，或以氟基、氯基、溴基、（C^C6) 烷基、（CrD烷氧基、（CrC6)烷硫基、（CrC6)烷基ϋ 硫醯基、（C^C 6)烷基磺醯基或三氟甲基的其中之一或 之二取代，及將該吡啶基、呋喃或4嗯基視需要在3 -位置中以氟基、氯基、（K 6)烷基或（Κ6)烷氧基取 -16- 200303198
(12) 代； 將該苯并濃縮之雜環系5 -員環或6 -員環視需要在雜環 系5-員環或6-員環中以氟基、氯基、溴基、甲氧基或三氟 甲基的其中之一取代； 與包括1或2個氮原子之6 -員芳族基濃縮、與噻吩與呋喃濃 縮之呤唑或4唑，將噻唑每一個視需要以氟基、氯基、 溴基、三氟甲基、甲硫基或甲基亞硫醯基的其中之一取 代； 咪唑并吡啶或三唑并吡啶，將其視需要以三氟甲基、三氟 甲硫基、溴基或（CpC6)烷氧基的其中之一取代，或以 氟基或氯基的其中之二取代； 噻嗯并4吩或唼嗯并呋喃，將其視需要以氟基、氯基或三 氟甲基的其中之一取代； 4嗯并三唑，將其視需要以氯基或三氟甲基的其中之一取 代； 莕并4唑；莕并呤唑或4嗯并異噻唑之化合物β 還有其它較佳的式I化合物係那些其中Υ係視需要以1 、2或3個取代之苯并嗒唑基（或以苯并4唑-2-基更佳）之 化合物。 本發明較佳的化合物包括那些其中Α係視需要如上述 方式取代之C〖-C 3烷基（並以甲基更佳）之化合物。 其它較佳的化合物係那些其中Ζ係（Ct-C6)伸烷基之化 合物。在該觀點的範圍内，更佳的化合物係那些其中Ar 係式II經取代之苯基或式III經取代之苯并4唑之化合物 200303198 (Π)
其中R8、R〆、R9、R〆、Ri〇、R丨丨' R丨2、民门及R丨4係獨立 是氫、鹵素、（Ci-C6)烷基、鹵素、（Ci-C6)鹵烷基、（C2-C6) 鹵乙醯基、氰基、硝基、（C t - C 6)烷醯基、（C r C 6)烷硫基 、（Cr C6)鹵烷硫基、〇R7、SR7、S(〇）R7、S(〇）2R7 或 N(R7)2 ，其中每一個R7係獨立是氫、C「C6烷基、CrC6鹵烷基或 C「C0鹵烷氧基。
Rs、Rg 、R9、R9 、RlO、Rll、R>12、及良14係以獨三 是氫、經基、（Κ6)烷氧基、鹵素、（CVC6)烷基、鹵素 、（C^Cs)鹵烷基、氰基、硝基或N(R7)2更佳，其中每一個 R7係獨立是氫或（：「(：6烷基。 其它較佳的化合物係那些其中Z係C i - C 6伸烷基之化合 物0 具有式11或111之Ar基的特別佳的化合物包括那些其中 Rs、R〆、R9、R〆、Rio、Rl丨、R12、R丨3及Rl4係獨三是氯 、氟、氯、溴、三氟甲基或硝基之化合物β 另一種較佳的化合物群組係那些其中Ζ係（CrCs)伸烷 基之化合物。將該化合物群組稱為式ΠI. A化合物。在該 群組内，更佳的化合物包括那些其中Ar係 〇
12 -18- 13 200303198
(14) 之化合物’及Rll、Rl2、Rl3及Rl4係獨三是氫、备基、（C「C6) 烷氧基、鹵素、（CrC6)烷基、鹵素、（Ci-Cs)齒烷基、氰 基、硝基或N(R7)2，其中每一個117係獨立是氫或（：「(：6烷 基。 將該化合物群組稱為式III.A.1化合物、 較佳的_式.Ill-A. 1化合物包括那些其中D係選自：
其它較佳的III. Α,Ι化合物包括那些其中A及Z兩者係亞 甲基之化合物。 本發明較佳的化合物包括那些其中V係羥基或Ci-C 6烷 氧基之化合物。特別佳的III. A. 1化合物包括那些其中t 係羥基或C rC 3烷氧基之化合物。 在111. A . 1内，特殊較佳的化合物群組（以下的式111 · A · 2 化合物）係那些其中D係
-19- 200303198 (15) 之化合物，其中每一個R3係氫或C i - C 6烷基。 也在111 · A . 1内，另一種特殊較佳的化合物群組（以下的 式111. A · 3化合物）係那些其中D係ν 1 二 又〇 2点 (闩3)2飞
N 0、 (^3)2
Y 陶2- Υ (R3)2 γΊ 丫 I WVA# .0' 之化合物，其中每一個R3係獨立是氫、C t - C 6烷基或苯基 (C「c6)貌基，其中將苯基部位視需要以1、2或3個獨立選 自鹵素、羥基、CrC6烷基、胺基、（CrC6)烷胺基及二 ((：丨-(：6)烷胺基之基取代。在111.八.3托_圭的D基係以
下：
γ 在111. A . 1内，更特殊的化.合物群組Ci^：£的式111. A . 4化 合物）係那些其中D係 之化合物，其中E、G及K代表硫或C-R3，其先決條件係E 、G及K的其中之一及只有一個係硫；及 汉3代表氩、Κ6烷基或笨基（C「C6)烷基、 在111 · A · 1内，還有更特殊的化合物群組（以下的式 111. A . 5化合物）係那些其中D係 ________ · —— - ·
VVVV II "-η<只5)3 丫 ， 、 200303198
(16)
之化合物，其中每一個r5係獨立是氩、c「C 6烷基、C r C 6 烷氧基、胺基、單-或二（CVCs)烷胺基或苯基（C「C6)烷基 、苯氧基或苯基，其中將每一個苯基部位視需要以獨立選 擇的羥基、鹵素、C「C6烷基、C「C6烷氧基、胺基或單-或二（CVC6)烷胺基經單、二或三取代。在III.A.5化合物 中的D係以 更佳 (R5)3
在式III, A.5内，較佳的化合物群組包括那些其中每一個 R5係獨立是C i - C 3烷基或一個R5係苯基或苯烷基及其它兩 i ' 個R5基係獨立是氫或CrC3烷基之化合物。特別佳的 III.A.5化合物係那些其中每一個R5係C「C2燒，基（以甲基 較佳）之化合物。 在III. A. 1内，另一種較佳的特殊化合物群組（以下的式 ΙΙΙ·Α,6化合物）包括那些其中D係 .
之化合物，其中民5及RV係獨立代表氫、C「C6烷基、C「C6 烷氧基或苯基（C^CJ烷基、苯氧基或苯基，其中將每一 個苯基部位視需要以1或2個獨立選擇的羥基、鹵素、C t - C 6 烷基或CrC6烷氧基取代。在III.A.6化合物中的D係以
Rs
更佳。 特別佳的式III. A .6化合物群組係那些其中 -21 - 200303198 (17)
(a) R5及R，兩者係獨立是Ci-C2烷基，以甲基更佳； (b) R5及R，的其中之一係氫及另一個係C「C2烷基，以曱 基更佳； (c) R5及R，兩者係氫； (d) R5係苯基或芊基及R，係氫； (e) R5’係苯基或苄基R5係氫之化合物。 在III. A.1内，較佳的特殊化合物群組（以下的式III. A.7 化合物).係那些其中D係 * &请 Y R3 r3 之化合物，E及G代表硫或C-R3，其先決條件係E及G的其 中之一及只有一個係硫； 及每一個R3係獨立代表氫、（^-(：6烷基或苯基（(：丨-(：6)烷基。 更佳的111. A · 7化合物係那些其中D係 • — —_____ 丫 R3 /R3
Y S 或
之化合物 在III.A.7内，另一種更佳的化合.物群組包括其中D係 严3
之化合物，及每一個r3係獨立是氫、（c「c6)烷基或苯基 (c「c6)烷基。 .在111. A . 7内，特別佳的化合物包括其中D係
-22- 200303198
(18) 之化合物，及每一個R3係獨立是氫或（Ci-C6)烷基。 本發明較佳的化合物（特別是那些式111. A ·丨-7化合物） 係那些其中Rii、Ru、Rn及Rm係獨立是氫、羥基、（CrC2) 烷氧基、三氟甲基、（CVC3)烷基、氟基、氯基、溴基、 硝基、胺基、單（CrCJ烷胺基或二（Ci-Cz)烷胺基之化合 物0 本發明更佳的化合物（特別是那些式ΠI · A · 1 - 7化合物） 係那些其中Rh、R12、Ri3及Ri4係獨立是氫、羥基、氟基 、氯基、硝基或胺基之化合物。 本發明特別佳的化合物（特別是那些式ΙΙΙ.Α. 1-7化合物） 係那些其中R i 1、R! 2、R u及R1 4的其中三個係氟基及其它 係氫之化合物。 本發明其它較佳的化合物（特別是那些式III. A. 1-7化合 物）係那些其中R! i、R12、R13及R14的至少其中之一係三氟 曱基之化合物。 本發明較佳的化合物群組（特別是那些式III. A. 1-7化合 物）係那些其中R12係三氟甲基之化合物。 本發明較佳的化合物（特別是那些式III·A· 1-7化合物） 係那些其中R η、R1 2及R μ代表氟及R I 3係氫之化合物β 本發明較佳的化合物包括那些R i t、R! 2及R! 4代表氟及 R i 3係氩之化合物。 本發明其它較佳的化合物係那些其中V係氩之化合物。 本發明更佳的化合物係那些其中R’係C「(：6烷氧基之化 合物。
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(19) 另一種較佳的化合物群組係那些其中Z係C(〇）NH之化 合物。將該化合物群組稱為式III.B化合物。在該群組内 ，更佳的化合物包括那些其中Ar係
之化合物’及Rll、Rl2、Rl3及Rl4係獨立是氫、經基、（C〖-C6) 烷氧基、鹵素、（CVC6)烷基、鹵素、（K 6)鹵烷基、氰 基、硝基或N(R7)2，其中每一個R7係獨立是氩或c「c6烷 基。 將該化合物群組稱為式III.B. 1化合物。 特殊的式ΙΙΙ-Β.1化合物包括那些其中D係選自：.
-24· 200303198 (20) 之化合物。 其它特殊的III. B . 1化合物包括那些其中A及Z兩者係亞 甲基之化合物a 本發明較佳的化合物包括那些其中IV係羥基.或C i · C 6烷 氧基之化合物。特別佳的III. B. 1化合物包括那些其中IV 係羥基或C t - C 3烷氧基之化合物。 在111. B . 1内，特殊較佳的化合物群組（以下的式III. B . 2 化合物）係那些其中D係(〜ΚΧ^3)2' (R3)2-
y
Ν |[ > ^ («3)2 Ν Ν
Ν 之化合物，其中每一個r3係氫或Ci-Cs烷基。 也在111. B . 1内，另一種特殊較佳的化合物群組（以下的 式III.B.3化合物）係那些其中D係
I ίί^Ν Υ 之化合物，其中每一個R 3係獨立是氫、C 1 - C 6泼基或苯基 (C「C6)烷基，其中將苯基部位視需要以1、2或3個獨立選 自鹵素、羥基、CrCs烷基、胺基、（C^CJ烷胺基及二 (C「C6)烷基之基取代。 在ΙΙΙ.Β.1内，更特殊的化合物群組（以下的式ΙΙΙ·Β·4化 合物）係那些其中D係 A^V· Υ 之化合物，其中Ε、G及Κ代表硫或C-R3，其先決條件係Ε -25- 200303198
(21) 、G及K的其中之一及只有一個係硫；及 R3代表氫、CVC6烷基或苯基（C「C6)烷基。 在ΙΙΙ.Β.1内，還有更特殊的化合物群組（以下的式 111 · Β · 5化合物）係那些某中D係 11^—(R5)3 之化合物，其中每一個R5係獨立是氫、CrC6烷基、CrC6 烷氧基、胺基、單-或二（CrCd烷胺基或苯基（(^-(：6)烷基 、苯氧基或苯基，其中將每一個苯基部位視需要以獨立選 擇的羥基' 鹵素、C「C6烷基、C「C6烷氧基、胺基或單-或二（C〖-C6)烷胺基經單、二或三取代。
在III.B. 1内，較佳的特殊化合物群組（以下的式III.B.6 化合物）包括那些其中D係 之化合物，其中115及R，係獨立代表氫、C「C6烷基、Ci-C6 烷氧基或苯基（Ct-Cs)、烷基、苯氧基或苯基，其中將每一 個苯基部位視需要以1或2個獨立選擇的羥基、鹵素、CrQ 烷基或C i - C 6烷氧基取代。
在111 · Β . 1内，較佳的特殊化合物群組（以下的式111. Β · 7 化合物）係那些其中D係, , • sArY 或 Y r3 R3 之化合物，E及G代表硫或C-R3，其先決條件係E及G的其 -26· 200303198
(22) 中之一及只有一個係硫；及每一個R3係獨立代表氩、C ! - C 6 烷基或苯基（Ci-CJ烷基。 更佳的111. Β . 7化合物係那些其中D係
之化合物。 在III.Β.7内，另一種更佳的化合物群組包括其中D係
S «3
Y
Rs 之化合物，及每一個R 3係獨立是氫、（C「C 6)燒基或苯基 (Κ6)烷基。 在III.Β.7内，特別佳的化合物包括其中D係
S ,r3 之化合物，及每一個R3係獨立是氫或（CrC6)烷基。 本發明較佳的化合物（特別是那些式III.B· 1-7化合物） 係那些其中R 1 1、R 1 2、R 1 3及R 1 4係獨王是鼠、無基、（C 1 - C 2 ) 烷氧基、三氟甲基、（Ci-C;)烷基、氟基、氯基、溴基、 硝基、胺基、早（Cl-Cz)坑胺基或二（C「C2)、坑胺基之化合 物。 本發明更佳的化合物（特別是那些式III ·Β · 1 -7化合物） 係那些其中R 1 1、R ! 2、R 13及R 1 4係獨立是氫、羥基、氟基 、氣基、硝基或胺基之化合物β 本發明特別佳的化合物（特別是那些式ΙΠ.Β. 1-7化合物） -27· 200303198
(23) 係那些其中R u、R i 2、R i 3及R i 4的其中三個係氟基及其它 係氫之化合物β 本發明其它較佳的化合物（特別是那些式ΙΠ. Β. 1-7化合 物）係那些其中R i t、R i 2、R i 3及R〖4的至少其中之一係三氟 甲基之化合物。 本發明較佳的化合物群組（特別是那些式III·B. 1-7化合 物）係那些其中R i 2係三氟甲基之化合物。
本發明較佳的化合物（特別是那些式III.B· 1-7化合物） 係那些其中R! 1、R1 2及R! 4代表氟及R1 3係氫之化合物。 另一種較佳的化合物群組係那些其中Z係鍵之化合物 i 。將該化合物群組稱為式III.C化合物V在該群組内，更 佳的化合物包括那些其中Ar係
之·化合物’及Rll、Rl2、Rl3及反14係獨立是鼠、經基、（CrCs) 烷氧基、鹵素、（CVC6)烷基、鹵素、（Ci-Cd鹵烷基、氰 基、硝基或N(R7)2，其中每一個117係獨立是氫或c「c6烷 基。 將該化合物群組稱為式111. C . 1化合物。 特殊的式111. c . 1化合物包括那些其中D係選自： -28- 200303198 (24)
之化合物。 其它’特殊的ΠI. C · 1化合物包括那些其中A及Z兩者係亞 甲基之化合物。 本發明較佳的化合物包括那些其中R W系羥基或C i - C 6烷 氧基之化合物。特別佳的III. C. 1化合物包括那些其中Rf 係羥基或C t - C 3烷氧基之化合物。 (只3)2
在111. C . 1内，特殊較佳的化合物群組（以下的式III · C · 2 化合物）係那些其中D係 (^3)2
之化合物，其中每一個r3係氫或c「C6烷基》 也在III.C.1内，另一種特殊較佳的化合物群組（以下的 式III.C.3化合物）係那些其中D係 (R3)2^*
(只3)2
或 Y
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(25) 之化合物，其中每一個R3係獨立是氫、C i - C 6烷基或苯基 (C「C6)烷基，其中將苯基部位視需要以1、2或3個獨立選 自鹵素、羥基、CrC6烷基、胺基、（Ci-C6)烷胺基及二 (C「C6)烷基之基取代。 在III.C.1内，更特殊的化合物群組（以下的式III.C.4化 合物）係那些其中D係 | | εώ^γ ^ Εή Υ 之化合物，其中Ε、G及Κ代表硫或C-R3，其先決條件係Ε 、G及Κ的其中之一及只有一個係硫；及 R3代表氩、C「C6烷基或苯基（C「C6)烷基。 在III.C.1内，還有更特殊的化合物群組（以下的式 III.C.5化合物）係那些其中D係
之化合物，其中每一個R5係獨立是氫、Ct-C6烷基、CVC6 烷氧基、胺基、單-或二（C「C6)烷胺基或苯基烷基 、苯氧基或苯基，其中將每一個苯基部位視需要以獨立選 擇的羥基、鹵素、Κ6烷基、（：「(：6烷氧基、胺基或單-或二（Ci-C6)烷胺基經單、二或三取代。 在III. C.1内，較佳的特殊化合物群組（以下的式III. C. 6 化合物）包括那些其中D係
A -30 - 200303198
(26) 之化合物，其中R5及R3f係獨立代表，氫、C「C6烷基、（：γ(：6 •淀氧基或苯基（Ci-Cs)：^基、苯氧基或苯基，其中將每一 個苯基部位視需要以1或2個獨立選擇的羥基、鹵素、CrC6 燒基或C 1 - C 6坑氧基取代。
在III.C.1内，較佳的特殊化合物群組（以下的式III.C.7 化合物）係那些.其中D係
I
Εή 丫 之化合物，Ε及G代表硫或C - R3，其先決條件係Ε及G的其 中之一及只有一個係硫；及每一個R3係獨立代表氩、C「C6 烷基或苯基（CrCJ烷基。 更佳的111 · C · 7化合物係那些其中D係
在III. C.7内，另一種更佳的化合物群組包括其中D係 尸3
之化合物，及每一個R3係獨立是氫、（CrC6)烷基或苯基 (CrC6)烷基。 在111. C . 7内，特別佳的化合物包括其中D係
之化合物，及每一個R3係獨立是氫或（CrCs)烷基》 本發明較佳的化合物（特別是那些式III ·(：· 1-7化合物） -31 - 200303198
(27) 係那些其中R 1 1、R丨2、R l 3及R 1 4係獨王是氮、备基、（C「C 2 ) 烷氧基、三氟甲基、（(^-(：3)烷基、氟基、氯基、溴基、 硝基、胺基、單（CVC2)烷胺基或二（Ci-C〗）烷胺基之化合 物β 本發明更佳的化合物（特別是那些式111 · c . 1 - 7化合物） 係那些其中R t i、R12、R u及R! 4係獨立是氫、羥基、氟基 、氣基、硝基或胺基之化合物β 本發明特別佳的化合物（特別是那些式III.C. 1-7化合物） 係那些其中Rh、Rl2、Ru及Rm的其中三個係.氟基及其它 係氫之化合物。 本發明其它較佳的化合物（特別是那些式III.C. 1-7化合 物）係那些其中Rh、R12、1113及R14的至少其中之一係三氟 甲基之化合物。 本發明較佳的化合物群組（特別是那些式III.C. 1-7化合 物）係那些其中R! 2係三氟甲基之化合物。 本發明較佳的化合物（特別是那些式III.C· 1-7化合物） 係那些其中Ri i、尺12及Rh代表氟及Ru係氫之化合物。 另一種較佳的化合物群組係那些其中Z係氧之化合物 。將該化合物群組稱為式III.D化合物。在該群組内，更 佳的化合物包括那些其中Ar係
之化合物，及R8、R8·、R9、R9*及Rio係獨立是氫、羥基、 02- 200303198 (28) 1"^^^ (Ci-C6)烷氧基、鹵素、（CrC6)烷基、鹵素、（Ci-C6)鹵烷 基、氰基、硝基或N(R7j2，其中每一個117係獨立是氫或 c「c6烷基。 將該化合物群組稱為式111. D . 1化合物。 特殊的式111. D . 1化合物包括那些其中D係選自：
之化合物β
其它特殊的in. D.1化合物包括那些其中Α及Ζ兩者係亞 甲基之化合物。 本發明較佳的化合物包括那些其中R’係羥基或C i - C 6烷 氧基之化合物。特別佳的111. D . 1化合物包括那些其中R' 係羥基或CrC3烷氧基之化合物。
在111. D . 1内，特殊較佳的化合物群組（以下的式111. D . 2 化合物）係那些其中D係
-- 200303198
• (29) 之化合物，其中每一個R3係氫或C r C 6览基。 也在111. D . 1内，另一種特殊較佳的化合物群組（以下的 式111 · D·. 3化合物）係那些其中D係 (Ra)2~
(闩3)2
Y
之化合物，其中每一個r3係獨立是氫、C「c6烷基或苯基 (Ci-CJ烷基，其中將苯基部位視需要以1、2或3個獨立選 自鹵素、羥基、Ci-C6烷基、·胺基、（CrCU)烷胺基及二 (CrC6)烷基之基取代。
在111. D . 1内，更特殊的化合物群組（以下的式111 · D . 4化 合物）係那些其中D係
γ 之化合物，其中E、G及K代表硫或C-R3，其先決條件係E 、G及K的其中之一及只有一個係硫；及
代表氫、Ci-C6烷基或苯基（Ci-CJ烷基。 在III.D.1内，還有更特殊的化合物群組（以下的式 III.D.5化合物）係那些其中D係
之化合物，其中每一個R5係獨立是氫、C i - C 6烷基、C ! - C 6 烷氧基、胺基、單-或二（Ci-C6)烷胺基或苯基（Ci-Cd烷基 、苯氧基或苯基，其中將每一個苯基部位視需要以獨立選 擇的羥基、鹵素、（：「(：6烷基、（：「(：6烷氧基、胺基或單， 34- 200303198 (30) 或二（C「C 6)烷胺基經單、二或三取代。 在111. D . 1内，較佳的特殊化合物群組（以下的式111. D . 6 化合物）包括那些其中D係 ，
之化合物，其中115及RV係獨立代表氫、C「C6烷基、C!-C6 烷氧基或苯基（C^CJ烷基、苯氧基或苯基，其中將每一 個苯基部位視需要以1或2個獨立選擇的羥基、鹵素、C「C6 烷基或C ! - C 6烷氧基取代。 在III.D.1内，較佳的特殊化合物群組（以下的式III.D.7 1 化合物）係那些其中D係
之化合物，Ε及G代表硫或C-R3，其先決條件係Ε及G的其 中之一及只有一個係硫； 及每一個R3係獨立代表氫、C「C6烷基或苯基（C「C6)烷基。 更佳的III. D.7化合物係那些其中D係
之化合物。 在III.D.7内，另一種更佳的化合物群組包括其中D係
之化合物，及每一個R3係獨立是氫、（(：「(：6)·貌基或笨基 -35· 200303198
00 (Ci-C6)烷基 β 在III. D.7内，特別佳的化合物包括其中D係.
尸3 之化合物，及每一個R3係獨立是氫或（Ci-Cd烷基。 本發明較佳的化合物（特別是那些式111. D · 1 - 7化合物） 係那些其中R8、FV、R9、FV及Rio係獨立是氫、羥基、 (Ci-Cz)烷氧基、三氟甲基、（(^-(：3)烷基、氟基、氯基、 溴基、硝基、胺基、單（CrC2)烷胺基或二（CrC2)烷胺基 之化合物。 本發明更佳的化合物（特別是那些式III.D· 1-7化合物） 係那些其中R8、FV、R9、R，及Rio係獨立是氫、羥基、氟 基、氯基、硝基或胺基之化合物。 本發明特別佳的化合物（特別是那些式III.D· W化合物） 係那些其中R8、FV、R9、R，及Rio的其中三個係氟基及其 它係氫之化合物。 本發明其它較佳的化合物（特別是那些式ΙΠ .D. 1-7化合 物）係那些其中R8、RV、R9、R，及Rio的至少·其中之一係 三氟甲基之化合物。 本發明較佳的化合物群組（特別是那些式ΠI. D . 1 - 7化合 物）係那些其中R ! 〇係三氟甲基之化合物。 本發明較佳的化合物（特別是那些式III. D. 1-7化合物） 係那些其中R8、R，及代表氟之化合物。 如以上的說明，本發明係提供製備本發明化合物有用的 -36- 200303198 (32) 中間物 合物：
。因此，本發明係提供式A - 1至A-6及A-8之中間化
Xu
Α4 Η Α-3
其中每一個Re係獨立是CrG烷基。
本發明也提供式B-3、B-4及B-6之中間化合物：
中1^係CkCs烷基。 本發明也提供式C-2、C-3、C-4及C-6之中間化合物
其中Hal係氯基或溴基。 本發明也提供式D-5及D-6之中間化合物：
-37· 200303198 R53 0 Rgb E-1 (33) 其中每一個Re係獨立是C「C6烷基。 本發明也提供式E-l及E-2之中間化合物： 0 0 0 Ο OH 0 八Ο人hb R#八N人F?5b E-2 其中每一個Re係獨立是Cl-C6烷基。 本發明也提供式F-2、F-3、F-4、F-5、F-6及F-8之中間 化合物：
R5c
其中Hal係獨立是氯基或溴基。 本發明也提供式G - 2、G - 3及G - 4之中間化合物 R5.C R5C
R5C
其中每一個Re. Ci-Cs烷基。 本發明也提供式Η - 2、Η - 3及Η - 4之中間化合物：
R5c «β〇2^Αγ^γΒΓ F5a 人 Ν人 R5b H-3
R5C
其中Re代表Ci-Cs烷基 38 - 200303198
(34) 在每一個在以上的中間化合物結構及那些在以下的流 程圖中展示的結構中，取代基R3、A及Ar具有與以式1陳 述的相同定義。在以上的中間化合物及以下的流程圖中使 用的取代基R5a、R5b及R5c係玀立具有關於以式1中的R5 陳述的定義。以在以上的中間化合物及以下的流程圖中的 苯并4唑環上的R及R/基代表可以在式I中的A r基具有的0 或1 - 4個任何取代基。
提供以下的本發明化合物使讀者瞭解以本發明囊括的 化合物： • [6 -乙基- 3-(4,5，7-三氟基·苯并噻唑-2-基甲基）-吡咯并 [2,3-b]吡啶-1-基]-醋酸 • [6 -甲基- 3-(4,5，7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡咯并 [2,3-b]吡啶-1-基]_醋酸 • [3-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡咯并[2,3-b] η匕淀-1 -基]•醋酸 • [2,6-二甲基-5-(4,5，7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡 咬-基]-醋酸 • [2,6-二乙基〇-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡 淀-3-基]-醋酸 • [2,6 -二苯基- 5- (4,5，7 -三氣基·束拜塞嗅-2-基甲基）-叶匕 淀-)-基]-酷取· • [2,6-二丙基- 5-(4,5,7-三氟基-苯并喳唑-2-基甲基）-吡 啶-3 -基卜醋酸 • [5-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-毗啶-3-基]-醋 -39- 200303198
(35) 酸 • [2,4,6-三甲基- 5-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡 淀-3-基]-醋酸 • [4 -乙基-2,6-二甲基〇-(4,5,7-三氟基-苯并4唑-2-基甲 基）-17比症-3 -基]-醋酸 • [2 -乙基- 5-(4,5,7-三氟基-苯并4唑-2-基甲基）-吡啶- 3-基]-醋酸 •[2-苄基〇-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡啶-3-· 基]-醋酸 • [2-苯基〇-(4,5,7-三氟基-苯并嗒唑-2-基甲基）-吡啶 ΐ 卜醋酸 • [6 -乙基-5-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡啶- 3-基]-醋酸 • [6-苯基-5-(4,5，7-三氟基-苯并嘍唑-2-基甲基）-吡啶- 3- 基]-sM* • [6-芊基- 5-(4，5,7-三氟基苯并噻唑-2-基甲基）吡啶-3-基 · ]-醋酸 • [2-苯氧基〇-(4,5,7-三氟基-苯并嘍唑-2·基甲基）-吡啶 -3-基卜醋酸 • [5-(4,5,7-三氟基-苯并4唑-2-基甲基）以塞吩-2-基]-醋酸 · • [3 -甲基- 4-(4,5,7-三氟基-苯并，塞唑-2-基甲基）-噻吩-2- . 基]-醋酸 ^ • [4-(4,5,7-三氟基-苯并4唑-2-基甲基）-喳吩-2-基]-醋酸 • [2-(4,5,7-三氟基-苯并嗜唑-2-基甲基）-噻吩-3-基卜醋酸 •40- 200303198
(36) • [4 -甲基- 5-(4,5，7-三氟基-苯并4唑-2-基甲基塞吩·3-基]-醋酸 • [5-(4,5,7-三氟基-苯并α塞唑-2-基甲基吩-3-基卜醋酸 • [2,5-二甲基-4-(4，5,7-三氟基-苯并。塞唑-2-基甲基V塞吩 -3-基]-醋酸 • [2-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）噻唑-4-基]-醋酸 在以下的實例及本發明的其它說明書中進一步說明的
以上化合物不代表以任何方式限制根據本發明涵蓋的化 合物範圍^
將式I化合物或單獨或與其它具有類似或不同的生物活 性之化合物結合投予需要治療的病患或個體。此外，可以 使用含有A C Ε抑制劑及式I化合物之醫藥組合物結合其它 的化合物。例如，可將本發明的化合物或組合物以結合治 療法投藥，即或同時以單次劑型或單獨劑型，或在相互數 小時或數天之内的單獨劑型投藥。這些結合治療法的實例 包括以式I組合物及化合物與其它用於治療高血糖症、高 血脂症及糖尿病併發症的試劑一起投藥。 適合於結合治療法的化合物包括： 用於高血糖症： 胰島素 降糖片 胰島素增敏劑 匹格歹酮（p i 〇 g 1 i t a ζ 〇 n e) 羅格列酮（rosiglitazone) • 4b 200303198
(37) 達格列酮（darglitazone) 續δΐ尿素類，如格列ί比唤（glipizide)及格列美服 (glimepiride) 端格列奈（repaglinide) α -葡糖穿酶抑制劑，如醋祿錠（a c a r b 〇 s e)、米格列醇 (migl i to l) 用於糖尿病併發症： ACE抑制劑類：卡托普利（captopril)、依那普利 (enaiapril)、賴語普利（lisinopril)、歐瑪普賴特（omaprilat) 血緊緊張肽II受體拮抗劑類（ATI-受體），如肯德莎藤錠 (candesartan)、可悦寧（losartan)、伊貝沙坦（irbesartan) 及顯沙坦（v a 1 s a r t a η) MMP抑制劑類 蛋白質激酶C抑制劑類 用於降高血脂症： 司他汀類（statins)，如阿托發司他汀（atorvastatin)、辛 伐司他汀（simvastatin)、普伐司他汀（pravastatin)、氟路 司他 丁（fluvastatin)、羅伐司他 >'丁（lovastatin)、塞瑞伐司 他·;丁（cerivastatin) 纖維酸類，如非諾貝特（fenofibrate)、苯扎貝特 (bezafibrate)、環丙貝特（ciprofibrate)、吉非貝琪 (gemfibrozi I) 除非有其它另外相對的指示，否則在以例如2或3個取代 基取代所謂如苯基或胺基之類的基時，則當然取代基是相 -42- 200303198 (38) 同或不相同的。以實例說明的”二（CrC 6)烷胺基”包含N-乙基-N-甲胺基、N，N-二乙胺基、N，N-二甲胺基' N -丙基 -N-乙胺基等。”視需要以多達3個鹵素、羥基、（CrC6)烷 基、（CrCU)烷氧基、硝基、胺基、（Ci-CJ烷胺基或二（C「C6) 烷胺基取代之苯基π包含作為進一步非限制性實例的苯基 、2 -氣基- 4-¾苯基、2 -胺基-3-丁基-5-硝苯基' 3 ->臭基- 4-丙氧基苯基、2 -乙胺基-4-氟基-3-羥苯基等。再者，當然 所有的取代基係附著在可取代位置的母體部位上。那些熟 悉本技藝的人可輕易確認在例如（CrC 6)烷基、苯基、吡 啶基及苯并唑4唑基上的可取代位置β 在使用或單獨或在其它術語内（如”函烷基”及π烷基磺 醯基π)的”烷基”術語時，則其包含具有1至約1 2個碳原子 之線型（即直鏈）及支鏈基β較佳的烷基係具有1至約1 〇個 碳原子之”低碳烷基”。以具有1至約6個碳原子之低碳烷基 更佳3烷基實例包括（但不限於此）甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、第二丁基、特丁基、正戊基和第二戊基 及類似物。較佳的烷基係C丨-C 6烷基。尤其佳的烷基係甲 基、乙基、丙基、丁基、3 -戊基。如本文使用的C r C 6烷 基術語包括具有從1至6個碳原子之烷基。較佳的實例係甲 基及乙基β 以”烷基磺醯基”包含附著於磺醯基之烷基，其中烷基係 如以上之定義，即式-S〇a(烷基）之基。更佳烷基磺醯基係 具有從1至6個碳原子之”低碳烷基磺醯基”。這些低碳烷基 磺醯基之實例包括甲基磺醯基、乙基磺醯基及丙基磺醯基β -43 - 200303198
(39) 以”烷基亞硫醯基”包含附著於二價-S (==〇）-原子之包括 1至1 0個碳原子之線型或支鏈烷基之基。 以"N-烷胺基"及”N，N-二烷胺基”術語代表已分別以1個 烷基及以2個烷基取代之胺基。更佳的烷胺基係附著於氮 原子之具有1或2個具有1至6個碳原子的烷基之”低碳烷胺 基”。適合的”烷胺基”可以是單或二烷胺基，如N-甲胺基 、N -乙胺基、N，N-二甲胺基、N，N-二乙胺基或類似物。 以”烷硫基”術語包含附著於二價硫原子之包括1至1 0個 碳原子之線型或支鏈烷基之基β ”烷硫基”實例係甲硫基 (CH3-S-) « 以”環烷基”術語包含具有3至1 0個碳原子之基。更佳的 環烷基係具有3至7個碳原子之”低碳環浣基％實例包括如 環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基之類的基。 在” C 3 - C 7環烷基烷基”術語中，將C 3 - C 7環烷基經由烷基 附著於母體分子部份，以C「C6烷基較佳，以Ci-C4烷基更 佳。該術語包含（但不限於此）環丙基甲基及環己基甲基。 如本文使用的”羧醯胺基”代表式-C(0)NRaRb基，其中 113與Rb相同或不相同，並代表氫或烷基。較佳的羧醯胺基 係那些其中F/與1^兩者係氫之基' 以”烯基”術語包含具有2至約1 0個碳原子之不飽和直鏈 及支鏈基。這些基包括至少一個可以發生在沿著鏈的任何 安定的點上的碳-碳雙鍵。烯基實例包括（但不限於此）如 乙烯基及丙烯基之類的基。 以π炔基"術語包含具有2至約1 0個碳原子及至少一個碳 -44 200303198
(40) -碳參鍵之直鏈及支鏈基。碳-碳參鍵可以發生在沿著鏈的 任何安定的點上β炔基實例包括（但不限於此）如乙炔基及 丙炔基之類的基。 以”烷氧基”代表經由氧橋附著於母體分子部份的如以 上定義之烷基。烷氧基實例包括（但不限於此）甲氧基、乙 氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、2 -丁氧基、特丁 氧基、正戍氧基、2 -戊氧基、3 -戊氧基、異戊氧基、新戊 氧基、正己氧基、2 -己氧基、3 -己氧基及3 -甲基戊氧基。 更佳的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、異丙基及異丁氧基。 如本文使用的”烷醯基”及π醯基”係指經由羰基橋（即 -CO(烷基））附著於如以上定義之烷基。實例包括乙醯基、 丙酿基及丁酿基β 使用”芳基”術語指出只在環結構上包括碳原子之芳族 基。因此，以π芳基”術語表示包括至少一個芳族環之芳族 烴環系統β可將芳族環視需要稠合或以另外的方式附著於 其它的芳族烴環或非芳族烴環。芳基實例係例如苯基、 基、1，2，3，4 -四氫茗、筘滿基及聯苯基。較佳的芳基包括 苯基、莕基（包括1-莕基及2 -莕基）及苊基。更佳的芳基包 括苯基及莕基。未將本文的芳基取代或依指定在一或多個 可取代位置上以各種基取代。因此，將這些芳基視需要以 例如1、2、3或4個C r C 6烷基、C〖-C 6烷氧基、鹵素、羥基 、氰基、硝基、胺基、（CrCJ烷胺基、二（CrC6)烷胺基 、C 2 - C 6缔基、C 2 - C ό炔基、C〖-C 6鹵烷基、C〖-C 6鹵烷氧基 '胺基（C「C6)烷基或（Ct-Cd烷胺基（CkCJ烷基取代。 -45 - 200303198 (41) 企圖以”鹵烷基”術語包括具有指定的碳原子數及以1或 多個鹵素（例如，-CVFW，其中v=l至3及W=1至（2V+1))取代 之飽和及直鏈飽和脂肪族烴基兩種。函烷基實例包括（但 不限於此）三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基及五氯乙基。 較佳的鹵烷基係鹵基（Ci-C6)烷基，並以三氟曱基、五氟 丙基及二氟甲基特別佳。 如以本文使用的f’函烷氧基”代表經甴氧橋附著於母體 基的如以上定義之鹵烷基。較佳的鹵烷基係鹵基（CrC6) 烷氧基。鹵烷氧基實例係三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、 2，2,3-三氟丙氧基及五氟異丙氧基。以”鹵素”術語指出氟 i 、氯、漠及埃。 以”雜芳基”術語包括具有1至4個氮原子之芳族5至6員 雜單環基（例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、 2 -吡啶基、3 -吡啶基、4 -吡啶基、嘧啶基、吡啡基、噠嗪 基、三唑基[例如，4H-1，2,4-三唑基、1H-1，2,3-三唑基、 2H-1，2,3 -三4基等]、四吐基[例如，1H·四吐基、2H -四吐 基等]等）、包括1至5個氮原子之芳族濃縮的雜環基（例如 ，4丨朵基、異丨嗓基、4丨A喚基、苯并咪也基、。奎淋基、 異0奎淋基、啕咬基、苯并三咬基、四4并達嗔基[例如， 四唑并[l，5-b]噠嗪基等]等）、包括氧原子之芳族5至6-員 雜單環系基（例如，吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等）、包 括氧原子之濃縮的芳族雜環基（例如，苯并呋喃基[例如， 苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基等]及苯并吡喃基[例如， 苯并吡喃-2-基、苯并吡喃-3-基等])、包括硫原子之芳族5 -46- 200303198
(42) 至6 -員雜單環系基（例如，2 - 4嗯基、3 - 4嗯基等）、包括1 至2個氧原子及1至3個氮原子之芳族5 -至6-員雜單環系基 (例如，呤唑基、異呤唑基、呤二唑基[例如，1 ,2,4·呤二 唑基、1，3,4-哼二唑基、1，2,5-呤二唑基等]等）、包括1至2 個氧原子及1至3個氮原子之芳族濃縮的雜環基[例如，苯 并哼唑基、苯并呤二唑基等]、包括1至2個硫原子及1至3 個氮原子之芳族5至6 -員雜單環系基（例如，4二唑基[例 如，1，2,4-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、1，2,5-違二唑基等 ]等）、包括1至2個硫原子及1至3個氮原子之芳族濃縮的雜 芳基[例如，苯并噻唑基、苯并4二唑基等]及類似物。該
I 術語也包含其中將雜芳基與芳基或飽和或部份飽和環稠 合之基。這些稠合之雙環系基之實例包括苯并呋喃、苯并 4吩、4,5,6,7-四氩苯并[b]噻吩、5,6,7,8-四氫- 4H -色婦、 4，5，6，7 -四氫-1 Η - 4丨嗓、5，6，7，8 -四氫邊琳及類似物。 如本文使用的π雜環烷基”術語企圖代表包括至少一個 環之安定的5 -至7 -員單環系或7 -至1 0 -員雙環系環系統， 其中該環係由碳原子及從1至4個獨立選自甴Ν、0及S所構 成的群組之雜原子所組成的。可將雜環烷基環或雜環烷基 雙環系環系統稠合成苯環。可將在雜環中的氮視需要四級 化。在雜環烷基中的總S及0原子數超過1時，則這些雜原 子最好不彼此毗鄰。在雜環烷基中的總S及Ο原子數也以 不超過1最妤β雜環烷基實例包括（但不限於此）四氫β查啉 基、四氫異11查淋基、17比洛基、六氫吹17并基、六氫11比淀基、 四氫11夫喘基、嗎11沐基、氮α旦基、2 Η -吨洛基β -47- 200303198 (43) 可將在含氮及硫基中的硫及氮原子（例如，本發明化合 物的D基）氧化，以提供對應之含N-氧化物、亞戚及諷之 化合物。因此，本發明含所有這些化合物。 本發明化合物也具有一或多個不對稱中心β這些化合物 可以一或多個立體異構物形式存在。這些化合物可以是例 如外消旋物、旋光活性形式或立體異構物之富集對映異構 型混合物β在必要時，則可以已知的步騾獲得單一對峡異 構物，例如，以不對稱合成作用、以旋光活性原料的合成 作用、或以外消旋物的離解作用。可以熟知的方法完成外 消旋物之離解作用，如例如在離解劑的存在下的結晶作用
I 、以純或富集對映異構型離解劑之衍化作用及接著以預期 的異構物之分離作用、或使用例如對掌性HPLC管柱之色 層分離法** 在醫藥上可接受之無毒性鹽類包括（但不限於此）無機 酸（如氫氯酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸及硝酸）之鹽 類或有機酸（如甲酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸 、琥珀酸、醋酸、乳酸、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸、2 -羥 乙基磺酸、水楊酸及硬脂酸）之鹽類。在醫藥上可接受之 陽離子同樣包括（但不限於此）鈉、鉀、鈣、鋁、鋰及銨。 那些熟悉本技藝的人將認知各種廣泛的醫藥上可接受之 無毒性加成鹽類。本發明也包含式I化合物之前體藥物。 本發明也包含式I化合物之醯化前體藥物。那些熟悉本 技藝的人將認知各種合成方法，可以使用彼製備在醫藥上 可接受之無毒性加成鹽類及以式I涵蓋的化合物之醯化前 200303198 (44) 體藥物。 可將通式I化合物以包括熟知的醫藥上可接受之無毒性 載體、佐劑及媒劑之單位劑型調配物經口服、經局部、非 經腸、經吸入或噴霧或經直腸投藥β如本文使用的非經腸 術語包括皮下注射、靜脈内、肌肉内、胸骨内注射或灌入 技術。此外，本發明係提供含有通式I化合物及在醫藥上 可接受之載體的醫藥調配物。一或多種式I化合物可與一 或多種在醫藥上可接受之無毒性載體及/或稀釋劑及/或 佐劑及若必要的其它活性成份聯合存在。包括通式I化合 物之醫藥組合物可以具有適合於口服使用的形式，例如， 藥片、口含片、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散藥粉或 藥粒、乳液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑β 可以根據本技藝已知用於製造醫藥組合物的任何方法 製備企圖以口服使用的組合物，並且這些組合物可以包括 一或多個選自由甜味劑、調味劑、著色劑及保存劑所構成 的群組之試劑，以提供醫藥絕妙及可口的製劑。藥片包括 與適合製造藥片之醫藥上可接受之無毒性賦形劑摻合之 活性成份。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑（如碳酸鈣 、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉）、成粒及崩散劑（例如 ，玉米澱粉或藻酸）、結合劑（例如，澱粉、白明膠或阿拉 伯膠）及潤滑劑（例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉）β可 以不塗佈藥片或將其以已知的技術塗佈，以延緩在胃腸道 中的崩散和吸收作用及因此提供經較長期的持續作用。例 如，可以使用延期的物質，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸 -49- 200303198 (45) 甘油酯。 以口服使用之調配物也可以硬膠囊（其中將活性成份與 惰性固態稀釋劑混合，例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土） 或以軟膠囊（其中將活性成份與水或油介質混合，例如， 花生油、液態石蠟或橄欖油）形式呈現。 水性懸浮液包括與適合於製造水性懸浮液之賦形劑糝 合之活性物質。這些賦形劑係懸浮劑（例如，羧甲基纖維 素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙婦 基環吡啶酮、黃耆膠及阿拉伯膠）；分散劑或濕潤劑可以 是天然形成的磷脂（例如，卵磷脂）；以環氧烷羥與脂肪酸 i 之濃酸產物（例如，聚環氧乙烷硬脂酸酯）；或環氧乙烷與 長鏈脂肪族醇之濃縮產物（例如，十七乙缔氧基十六烷醇） ;或環氧乙烷與自脂肪酸及己糖醇衍生的部份酯之濃縮產 物（如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯）；或環氧乙烷與自脂肪酸 及己糖醇酐衍生的部份酯之濃縮產物（如聚乙烯山梨聚糖 單油酸酯）。水性懸浮液也可以包括一或多種保存劑（例如 ，對-羥基苯甲酸乙酯或正丙酯）、一或多種著色劑、一或 多種調味劑及一或多種甜味劑（如蔗糖或糖精）。 以活性成份懸浮在植物油中（例如，花生油、橄梗淪、 芝麻油或椰子油）或礦物油中（如液態石壌），可以調配法 性懸浮液3油性懸浮液可以包括增稠劑（例如，蜂壤、硬 石蠟或鯨蠟醇）^可以加入如那些以上陳述的甜味劑及調 味劑，以提供可口的口服製劑β以加入抗氧化劑可以保存 這些组合物，如抗壞血酸。 • 50- 200303198
(46) 以適合於以加入水的方式製備水性懸浮液之可分散藥 粉及藥粒提供與分散或濕潤劑、懸浮劑及一或多種保存劑 摻合之活性成份。以那些以上已說明的試劑為實例說明適 合的分散或濕潤劑及懸浮劑。也可以有附加的賦形劑存在 ，例如，甜味劑、調味劑及著色劑。
本發明的醫藥組合物也可以具有水包油型乳液形式。油 相可以是植物油（例如，橄欖油或花生油）或礦物淪（例如 ，液態石壤）或這些混合物。適合的乳化劑可以是天然形 成的膠（例如，阿拉伯膠或黃耆膠、天然形成的磷脂（例如 ，大豆、卵磷脂）；及自脂肪酸及己糖醇、酐衍生的酯或 部份酯（例如，山梨聚糖單油酸酯）；及該部份酯與環氧乙 烷之濃縮產物（例如，聚氧乙婦山梨醇單油酸酯）^乳化劑 也可以包括甜味劑及調味劑。
可以甜味劑（例如，甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖）調配 糖漿及酏劑。這些調配物也可以包括鎮定劑、保存劑及調 味劑和著色劑。醫藥組合物可以具有無菌的注射水性或油 性懸浮液形式β可以根據已知的技藝使用已在以上說明的 那些適合的分散或濕潤劑及懸浮劑調配該懸浮液。無菌的 注射製劑也可以是在非經腸可接受之無毒性稀釋劑或溶 劑中無菌的注射溶液，例如，在1，3 - 丁二醇中的溶液。在 可接受之媒劑及溶劑之中，可以使用水、瑞格氏（Ring、） 溶液及等滲性氯化鈉溶液。此外，方便使用無菌的不揮發 性油作為溶劑或懸浮介質。就該目的而言，可以使用任何 無刺激的不揮發性油，包括合成的單-或二甘油S旨。此外 -51 - 200303198
(47) ，發現脂肪酸（如油酸）在製備注射液時的用途。 也可將通式I化合物以用於直腸投藥的栓劑形式投藥。 將藥物與適合的無刺激性賦形劑混合，可以製備這些組合 物，該賦形劑在一般溫度下係固體，但是在直腸溫度下係 液體及因此在直腸中熔融，以釋放藥物β這些物質係椰子 油及聚乙二醇。
可將通式I化合物在無菌介質中非經腸投藥。可將藥物 或懸浮或溶解在媒劑中，其係依據所使用的媒劑及濃度而 定。最好可將媒劑（如局部麻醉劑、保存劑及緩衝劑）溶解 在媒劑中β
關於例如痛風的治療，未將本發明的化合物（類）投藥限 制成特殊的模式，並可以適當的眼藥水以全面或局部投予 眼睛。可將本發明的化合物與其它已知的低尿毒劑之結合 治療法投藥。也可將本發明的化合物與治療骨趟性白血病 、骨髓性發育不全、惡性貧血、牛皮癬、糖尿病及腎臟疾 病有用的化合物投藥。 以等於每天及每公斤體重量計從約0 . 1毫克至約1 40毫 克之劑量值有用於治療以上指出的症狀（每位病患以每天 計約〇. 5毫克至約7公克）。可與載體物質結合產生單一劑 型之活性成份量將依據欲治療的宿主及特殊的投藥模式 而改變。單位劑型通常將包括介於從約i毫克至約1 0 0 0毫 克之活性成份。 但是，當然對任何特殊病患的特殊劑量值將依據許多因 素而定，包括所使用的特殊的化合物活性、年齡、體重、 -52- 200303198 (48) 一般的健康狀態、性別、飲食、投藥時間、投藥路徑及分 泌速度、結合藥物及進行治療的特殊疾病的嚴重性。
使用已知的化學反應及步驟可以製備本發明的化合物 。在以下提供用於合成化合物的通用方法。當然以預期的 標的化合物必要的取代基本性決定較佳的合成方法。假設 在以下沒有特別限定時，則這些方法所有的變體係如總說 明書中的說明。在以下的實驗段落中提供更詳細說明的特 殊實例^ 製備方法
使用以下陳述的通用流程Α可以方便自對應於經取代 之2 -胺基吡啶製備本發明的化^物，在此在式I中的D係在 4,5或6-位置上具有取代基（R3)的7-氮雜峋哚部份、Z係甲 撐及Ai:係經取代之苯并α塞唑。在該方法中，將預期的2 -胺基呲啶A -1以特戊醯氯及三乙胺醯化，以提供吡啶A - 2 。以特丁基鋰（2當量）的後續處理及以甲基碘的烷基化作 用提供提供甲基吡啶衍生物A-3。以特丁基鋰（2當量）的二 陰離子形成作用，接著以甲醯基陽離子同等物（如Ν，Ν-二 甲基甲醯胺）中止及以水性酸的處理提供預期的經取代之 氮雜蜊哚Α-4。典型係經由胍Α-5製備3 -乙腈衍生物Α-6。 將在弱酸溶液中（例如，在乙醇中的醋酸）的氮雜啕哚部份 以在醇溶劑中的甲醛及二甲胺處理。接著可將3-(二甲胺 基）甲基峋哚產物以在Ν，Ν-二甲基甲醯胺中的氰化鈉或鉀 在上升的溫度下處理，以提供經3 -乙腈取代之4哚中間物。 以在極性質子惰性溶劑中（如乙腈、四氫吱喃或Ν，Ν-二 -53- 200303198 (49) 麵麵_ 甲基甲酿胺）的強驗（如例如氫化納、丁基鐘或特丁酵納） 處理 A · 6，接著以烷基化試劑（例如，溴基醋酸乙酯或特 丁酯）處理，以提供預期的N -烷基化產物A-8。或者可在雙 相溶劑系統中使用相轉移觸媒。可在加州聖地牙哥的
Academic出版公司以桑德伯格（Sundburg)，R· J.之indoles 第11章（ 1 996年）中發現這些烷基化作用的一般評論。與適 合的2 -胺基噻吩氫氯酸鹽A - 9的濃縮作用提供苯并唼唑中 間物A-1 0。最常在醇溶劑中以上升的溫度進行這些反應 ，但是，可以使用其它的溶劑，如Ν，Ν -二甲基甲醯胺及 Ν -甲基環a比淀酮，或可以在完全沒有溶劑的存在下進行反 應β已在先前說明對該轉變作用有用的反應條件範圍（美國 專利第5,700,8 1 9號）。也熟知製備各種經取代之2-胺基嘍 吩的通用方法（J· Med· Chem. 1991， 34， 108 及 Chem· Pharm· Bull. 1 994，42，1 264)。通常以如原料的利用率及 合成的容易性等因素決定最妤的合成方法。以那些熟悉本 技藝的人常見的方法可以進行烷醇酸部份A· 10之去保護 作用，以生成標的化合物A- 1 1。在去保護作用中使用的方 法係依據保護基型式而定。可在：紐約的John Wiley and Sons 以 T. W·綠（Green)及 P. G· Μ·烏茲（Wuts)的第 8 版 Protective Groups in Organic Synthesis(1991 年）中發現這 些保護基的說明及使彼等去保護之方法。在使用甲基或乙 基酯時，則方便使用在乙醇或二甲氧基乙烷中的氫氡化鈉 水溶液將其除去。 04- 200303198 (50) (R3)2~
N
PivC! (R3)2-|r
1) t-8uLi 2) ChJ
NH, NEt3 A-1 A-2 / A-3
使用相同的方法可以製備其中A - 4係經取代·之4，5或6， 氮雜啕哚的其它實例，缭了使用4,5或6-氮雜峋哚代替經 取代之7 -氮雜啕哚A-4之外。可在文獻中發現用於製備這 些氮雜峭哚中間物的合成方法（達斯（Hands)等人之之 Synthesis 1 996， 7， 877 :阪本（Sakamoto)等人之
Heterocycles 1 9 9 2， 1 2， 2 3 7 9 :馬口（ Mac o r)等人之
Heterocycles 1990’ 31，805，馬含迪凡（Mahadevan)等人之 J. Heterocycl. Chem. 1 992, 29, 359 ；豆摩依（Dorm oy)等人 之 Tetrahedron 1 99 3，49，2 8 8 5 ;米狄（Meade)等人之 j Heteirocycl. Chem. 1 996’ 33，3 0 3;隆夫（Takao)等人之
Chem. Phar. Bull. 1987，35，1823) 〇 通常使用通用方法B可以製備本發明的化合物，其中在 •乃· 200303198
(51) 式I中的D係以在附著在環氮上的A、附著在3 -位置上的Y 及在4及/或5 -位置上的R3基（類）取代之毗咯β在該方法中 ，將經取代之2 -胺基乙烯基溴或碘Β - 1以使用在鹵：化溶劑 中的胺鹼（如三乙胺）之溴化物Β-2處理，以得到烷基化產 物Β - 3。接著以鈀催化之環化作用1导到3 -醋酸或以酯取代 之吡咯Β - 4 »以在極性質子惰性溶劑中（如乙腈）的強鹼（如 例如氫化鈉、丁基鋰或特丁醇鈉）處理腈，接著以烷基化 試劑（例如，溴基醋酸特丁酯）處理，以提供預期的Ν -烷基 化產物Β-6。與適合的2-胺基嘍吩氫氣酸鹽Α-9的濃縮作用 提供苯并噻唑中間物Β - 7。最常在酵溶劑中以上升的溫度 或在完全沒有溶劑的存在下進行這些反應^以酯中間物的 去保護作用提供標的化合物Β - 8。
Et3N
Br
Pd (觸媒)
OtBu 8-2
B-7 e-8 /ίΐ,ίί· - B -56 - 200303198 (52)
使用以下陳述的通用方法C可以方便自經取代之吡啶 製備本發明的化合物，在此在式I中的D係吡啶，Ar係苯 并4唑，及在此R5a及R5b及R5c分別代表在吡啶環上的位2 、6 及 4。
C-7 流程e 在該方法中，以在適合的溶劑中（如Et20或THF)的氫化 物還原劑（如氫化鋰鋁（LAH))處環吡啶二酯或二酸C-1，以 提供吡啶二醇C - 2。以二醇加入純或在適合的極性:質子惰 性溶劑中（如T H F或D M F)的亞硫酿氯，以形成说淀二氯化 物C · 3。以在D M F / Η 2 0中的氰化物鹽（如氰化4甲或氰化鈉） 的後續處理提供雙腈C · 4。或者使用M i t s u η 〇 b u法（蘇譜達 (Tsunoda)T.;上本（Uetnoto)K.;那野（Nagino)C·;川村 (Kawamura) Μ.;卡庫（Kaku) Η.;伊滕（Ito) S.之
Tetrahedron Lett. 1 999，40，7 3 5 5 )自吡啶二醇C-2可以獲 得吡啶雙腈C-4。與適合的2-胺基噻吩氫氣酸鹽的濃縮作 -57- 200303198
(53) 用提供苯并17塞唑中間物C -6 °最常在醇溶劑中以上升的溫 度或在完全沒有溶劑的存在下進行這些反應。已在先前說 明對該轉變作用有用的反應條件範圍（美國專利第 5,700,819號也熟知用於製備各種經取代之2 -胺基，塞吩 的通用方法（J. Med . C he m. 1991，34，108 及 Chem. P harm .
Bull· 1 994，42，1 264卜 以水性氫氯酸（H C 1)處理腈中間物C - 6，以提供標的化合 物。 如果不是市售產品，則實質上可以使用如以下的流程D 說明的Hantzsch二氫吡啶法製備吡啶雙酯B-8。可在：紹 辛斯（Sausins)A·;杜伯斯（Duburs)G·之 Heterocycles 1 9 8 8，27，269 及史滔特（S.tout)D· Μ·;梅爾斯（Meyers)A· I ·之Chem· Rev. 1 9 82, 82, 223中發現這些方法的範圍說明β
Rsa 〇 ΟΛΑ NH4OAc _ OEt EtOH R5a Ο
OEt O OΛΛ OEt
Sc'CHO (D-4) "itOH ^ D-1
nh2 D-2 R5b D-3
流程D 在方法D中，將在極性溶劑中（如乙醇）自冷-酮酯丨（市售 -58- 200303198
(54) 產品或根據：李安湖（Li，An-Hu);摩若（Moro)s·;梅爾曼 (Melman)N·; 季孝度（Ji， Xiao-duo); 傑寇伯森 (Jacobson)K. A.在 J· Med· Chem. 1998，41，3186)所說明的 步騾製得的）製備的烯胺酯D-2及醋酸銨和石-酮酯d-3與 趁R5 c - C Η〇（D - 4)在適合的非質子惰性溶劑中（如e t Ο Η)混 合，以生產二氫吨症D - 5。使用各種廣泛的方法可以達成 成為吡啶D - 6之氧化作用。一種方便的方法係利用2，3 -二 SL基- 5,6-二吼基苯§昆（DDQ)°其它的乳化步驟包括使用或 作為試劑或吸附在黏土或二氧化矽上使用的Mn〇2、 KMn〇4、HN〇3 或 PCC。可在凡登艾迪（Vanden Eynde) 迪歐拉西歐（D’orazio)R.; 凡哈維比克（Van Haverbeke)Y. 之 Tetrahedron 1994，50，2479 及紹辛斯 A.;杜伯斯 G.之 Heterocycles 1988，27，291中發現這些方法的說明。，可以 使用方法D(其中R5c係安替比林（4-(2,3-二甲基-1-苯基- 3-叶匕峻淋-5 -酮））或2 -冰4 )製備實例（在此R 5 ^係氫），並將二 氫吡啶中間物D-5以水性HC1處理，以提供標的吡啶產物 物D-6。可在凡登艾迪梅恩斯（Mayence)A·; 麥奎斯 提奥（Maquestiau)A.;安迪斯（Anders)E.之 Heterocycles 1994，37，815 :紹辛斯 A.;杜伯斯 G·之 Heterocycles 1988, 27，269 及史滔特 D· Μ.;梅爾斯 Α· I.之 Chem· Rev. 1 9 8 2, 82，223中發現這些步騾的說明β 或者可自4 ·氧-0比喃二羧酸酯Ε · 1製備經取代之说咬雙 脂中間物，如流程Ε的例證3可以各種方法製備經取伐之 吡喃原料。已以大和（Yam a to)說明一種方便的方法（大和 -59- 200303198
(55) Μ.;搞木（Kusunoki)Y.之 Chem. Pharm. Bull, 1981，29, 1 2 1 4)。以氨或水性氨處理經取代之吡喃E _ i (克利福頓 (Cliffton) M.D·;路克（Looke〇J. Η.;波庫普（Prokop)R. L. 之 J·〇rg· Chem. 1979, 44，3408)，以提供 4-羥基吡啶 E-2 。可以使用各種已知的方法進行自酚的R5c取代基:後續的 官能化作用β例如，已以闕伯斯（C h a m b e r s)說明成為4 -鹵 基吡啶之轉化作用（J· Oirg· Chem. 1 979, 44, 3408;闕伯斯 R· D·;賀琴森（Hutchinson)J·;牧斯葛瑞夫（Musgrave)W· κ· R·之 J. Chem. Soc· 1964，3573 及美國專利第 4,797，149 號）。以鹼（如碳酸鉀）及烷基鹵處理羥基吡啶E-2可在4位 置上形成醚類。以亥莒（Hegde)說明這些反應（玄莒S. G· 之 J· Org. Chem. 1 9 9 1，5 6，5 7 2 6)。
使用以下陳述的通用流程F可以方便自煙酸衍生物F -1 製備式I化合物，其中D係經取代之吡啶，R5a係經取代之 境基、芳基、胺烷基或醚及Ar係苯并，塞唑基i 200303198 (56)
R5C Rc〇
R5c:
F-9 流程 F
可將或市售或使用已知的方法製備的煙酸衍生物F -1以 還原劑（如甲硼烷-二甲硫）還原，以得到醇F-2、可以使用 各種方法（係依據特殊的基而定）引入R5 a取代基。通常方 便使用鎂、鋰、硼、鋅或錫之金屬偶合反應，就部份實例 而言，可能需要保護基，並可能需要修改所使用的特殊喈 段或試劑的次序，以達成完善的方法（路希（Lohse)O.;辛 維尼（Thevenin)P·;華德伏吉爾（Waldvogel)E.之 Syn. Lett. 1 999，45)。以在THF中的亞硫醯氯的後續處理提供 氯化物F-4，以氰化物鹽（如氰化鈉或鉀）處理，可將其轉 化成腈F-5。使用在無氧的極性溶劑中（如乙腈或DMF)的 催化型1，1·雙（二苯膦基）二茂鐵二氣基二氯化鎳 -61 - 200303198
(57) (II)(Cl2Ni(dppf))，以過渡金屬催化與丙缔基三正丁基錫 之交又偶合作用提供婦丙基中間物F - 6。使用先前說明的 條件，與2-胺基4吩氫氣酸鹽F-7的濃縮作用提供苯井噏 唑F - 8。以還原性臭氧分解作用開始及接著以釕/高碘酸鹽 的兩階段氧化作用提供標的羧酸F - 9。 使用以下陳述的通用流程G，使用如先前通式F說明的 煙酸衍生物同樣可以方便製備其它的式D化合物，在此D 係經取代之吡啶，R5 b係經取代之烷基、芳基、胺烷基或 醚及Ar係苯并嗒唑基； ，. -
在該通用方法中，使用已知的方法（如在甲醇中的氫氯 酸）使 G -1酯化，以提供酯G - 2。以臭氧的氧化裂解作用 及接著以二甲硫（DMS)的處理提供醛G-3。以使用羥胺及 酞酸酐的兩階段步騾方便進行成為腈G-4的後續轉化作 用（王（Wang) E. C·;林（L i n) G · J ·之 Te t rahe dro n 1 e 11 · 1 9 9 8， 39, 4047)。使用已說明的通用方法，可將中間物G-4輕易 轉化成標的化合物G - 5。 使用以下陳述的通用方法Η可以準備另外製備特定的 式I化合物之方法，其中D係經取代之毗啶。在該方法中 • 62 - 200303198 (58)
，將使用已知的方法（汀勾里（Tingoli)等人之j.Org.Chem. 1 9 9 3，58，6097;高（Kao)等人之 J. Het· Chem. 1991，28, 1315 ;波爾曼（Bohlmann)之 Chem. Ber. 1957，90, 2265 ; 辛格（Singh)等人之 Tetrahedron 199 8，54，935;依諾伊 (Inoue)之 Synthesis 1997，1，113;山内（Yamauchi)等人之 J· Heterocyci Chem，1 997, 34，93 ;可若普舟（Krapcho)等 人之 J· Heterocycl Chem 1997，34，27 ;岡田（Okada)等人 之Heterocycles 1997，46，129)製備的經取代之煙酸或酯 H-1以NBS(N-溴基琥珀醯胺）或溴溴化，以得到溴化物H-2 。或者可以使用竇納（Doehner)的通用方法（美國專利第4925 944，1990)直接製備溴化物H-2、接著可在一些方式 中將瘦酸或酯部份使用已知的方法確認或修改，以提供酯 中間物H-3。當然所使用的特殊階段將依據預期的A·基而 定。使用以過渡金屬催化之偶合反應方便進行後續的側鏈 (Z-Ar)引入作用，其中使用免或錄觸媒偶合爛、錫、鐵或 鋅側鏈中間物，以得到偶合產物Η - 4。如果Ζ係亞甲基及 A r係可自精輕易取得的雜環時，則可將溴化物Η - 3與預期 的氰基醋酸酯偶合及接著脫羧酸化（哈特威格（Hartwig)等人之 J. am. Chem· Soc. 2001，123，46 4 1)β 最後以酯的水 解作用提供標的化合物Η - 5。
，63 - 200303198
R5〇 Η〇2(ΤΑγ^γζ、ΑΓ R5a 人 N 人 P'5b H-5 R5c MLn/Z、Ar ~Pd 3¾ Ni M = Sn, B 或Zn
水性Na〇H EtOH 流程H 那些熟悉本技藝的人將認知的是可以改變原料及反應 條件，變更反應順序及使用另外的階段，以生產本發明涵 蓋的化合物，如以下實例的例證β在一些個案中，可能有 必要以特定的反應性官能度保護作用達到部份以上的轉 變作用。那些熟悉有機合成技藝的人將會明白對這些保護 基的要求與連結及除去這些基必要的條件。 將所有在本中請案中提及的物件及參考文獻的揭示内 容（包括專利）併入本文以供參考β 由以下的實例進一步例證本發明化合物的製備作用，不 是將其解釋成將本發明的範圍或精神限制成在實例中說 明的特殊步騾及化合物β 實例1 [6 -乙基- 3-(4,5，7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡咯并 [2,3-b]吡啶-1-基]-醋酸之製備作用
第1部份：2,3, 5，6 -四氟基乙醯替苯胺 -64 - 200303198
(60) 將在無水吡啶（103毫升，i.27莫耳）中的2,3, 5，6 -四氟苯 胺（200公克，1·21莫耳）之溶液以醋酸酐（120毫升，1.27 莫耳）處理及加熱至1 2 0 °C經2小時。在冷卻至室溫之後， 將溶液加入冰冷的水（5 0 0毫升）中。將所得沉澱物過濾， 溶解在醋酸乙酯中，經MgS〇4乾燥，過濾及濃縮。將固體 物質以庚烷（2 0 0毫升）清洗及乾燥，以得到成為白色結晶 固體之2,3, 5，6-四氟基乙醯替苯胺（206公克，82%):熔點
1 3 6 - 1 3 7 °C ; R f 0 · 4 8 (在庚烷中的5 0 %醋酸乙酯）；1 Η NMR(DMS〇-d6， 3 00 MHz) (5 10· 10(s， 1H)， 7.87-7.74(m， 1H)，2.09(s，3H)。以分析計算 C8H5F4N〇：C，46.3 9; H， 2 · 4 3 ; N，6.6 7。實驗值 C，4 6.3 5 ; H，2.3 9 ; N，6 .’6 8。
第2部份：2，3，5，6 -四氟基硫代乙醯替苯胺
將五硫化二磷（198公克，0.45莫耳）裝入以火燄乾燥之 5,000毫升4-頸圓底燒瓶中，並以無水苯（3,000毫升，0.34 克分子量）稀釋。加入一份2,3, 5，6 -四氟基乙醯替苯胺（185 公克，0.8 9莫耳），並將鮮黃色懸浮液加熱至溫和回流3小 時。將溶液冷卻至〇°C及過濾β將不可溶物質以醚（2x250 毫升）清洗及將合併的過〉慮物以1 〇 %水性N a Ο Η (7 5 0毫升’ 5 00毫升）萃取。在將水層冷卻至0°C之後，將其以濃縮HC1 小心酸化（pH 2-3)。以過濾收集沉澱的產物及以水（ 5 00毫 升）清洗。將黃橘色物質溶解在醋酸乙酯（1，〇〇〇毫升）中， -65- 200303198
(61) 經Mg S〇4及活化木炭（3公克）乾燥，經短的二氧化矽墊（50 公克）過濾及濃縮。將所得固體以庚烷（ 5 00毫升）濕磨及過 濾，以得到2，3，5，6 -四氟基硫代乙醯替苯胺（1 7 4.9公克， 88%)：熔點1 03 - 1 04 eC ; Rf 0.6 7(在庚烷中的50%醋酸乙酯） ；lH NMR (DMSO-d6, 3 0 0 MHz) 5 11.20(s, 1H), 8.00-7.88 (m，lH)，2.66(s，3H)。以分析計算 C8H5F4NS:C，43.05;H， 2.26; N，6.28。實驗值 C，43·10; Η，2·23; N，6·19。
F
F
/N h3c^ s 第3部份：4,5,7-三氟基-2-甲基苯并噻唑
將氫化鈉（15·9公克，0.66莫耳）裝入以火燄乾燥及配備 架空式攪拌器之5,000毫升圓底燒瓶中，並以無水甲苯 (3,000毫升，0.2克分子量）稀釋。將懸浮液冷卻至0°C，並 以一份2，3，5，6 -四氟基硫代乙醯替苯胺（1 3 4公克，0 · 6 0莫 耳）處理。將溶液經1小時溫熱至室溫，接著加熱至溫和回 流。在30分鐘之後，小心加入N，N-二甲基甲醯胺（400毫升） 及將混合物另外攪拌2小時。將溶液冷卻至0 °C及加入冰水 (2，0 0 0毫升）中。將溶液以醋酸乙酯（1，5 0 0毫升）萃取及以 飽和水性NaCl( 1，000毫升）清洗。將有機層濃縮至乾燥， 以庚烷稀釋，並以水（3 00毫升）及飽和水性NaCl(l，000毫 升）連續清洗。將有機層經M g S〇4乾燥，過濾及濃縮，以 得到成為淺棕色固體之4,5，7-三氟基-2-甲基苯并嗜吐 (1 16.8公克，96%):熔點9卜92 eC ; Rf 〇.56(在庚烷中的30% -66 - 200303198 (62)
醋酸乙酯）；4 NMR(DMS〇-d6，300 MHz)5 7.76-7.67(m， 1H)，2.87(s，3H);以分析計算 C8H4F3NS: C，47.29; H， 1.98; N, 6.82; S, 15.78^ 實驗值 C，47.56; H，2.07; N，6.82; S，1 5·59 〇 ΗΟΙ·Η2Ν HS
F 第4部份：2-胺基-3,4,6-三氟基4吩氫氯鹽 將在乙二醇（3 1 0毫升，0 · 4克分子量）及3 0 %水性 Na〇H(310毫升，0.4克分子量）中的4,5,7-三氟基-2-甲基苯 并噻唑（2 5.0公克，123毫莫耳）之溶液使用氮氣流脫氣， i 並接著加熱至溫和回流（1 2 5 °C ) 3小時。將溶液冷卻至0 °C 及使用濃縮HC1(約200毫升）酸化成pH3-4。將溶液以醚 (750毫升）萃取及以水（200毫升）清洗。將有機層經Na2S〇4 乾燥，過濾及以2,2-二特丁基-4·甲基酚（0.1 35公克，0·5 莫耳％)處理。在濃縮至乾燥之後，將粗產物溶解在無水 甲醇（200毫升）中及以在1，4-二噚烷中的HC丨溶液（37毫升 ，4當量，1 4 8毫莫耳）處理。將所得混合物濃縮至乾燥， 以異丙醚（1 0 0毫升）濕磨及過濾，以得到成為淺棕色固體 之2-胺基-3,4,6-三氟基噻吩氫氯酸鹽（19.3公克，73%)， 使用未進一步純化之該固體。熔點12 1-124°C ; Rf 0.43(在庚 烷中的30%醋酸乙酯）：以分析計算C6H5C丨F3NS: C，3 3.42; Η，2.34; Ν，6·50; S，14.8 7。實驗值 C, 33.45; H，2.27; N， 6.48; S, 14.96 ^
-67- 200303198 (63) 第5部份：N-(6 -乙基-吡啶-2-基）_2,2-二甲基-丙醯胺 將在二氯甲烷（2〇〇毫升，〇.8克分子量）中的6•乙基-吡啶 -2-胺（20公克，0.164莫耳）及三乙胺（29.6毫升，0.213莫耳） 之落液冷卻至CTC，並以特戊酿氯（26.2毫升，〇·213莫耳） 小心處理3在搜拌2小時之後，將溶液以水性NaHC〇3中止 ，以二氯甲烷萃取及濃縮。將所得油經由使用醋酸乙酯之 矽膠塞子過濾3將過濾物濃縮及以庚虎濕磨，以得到成為 白色結晶固體之N-(6 -乙基吡啶-2-基）-2,2-二甲基丙醯胺 (18.3公克，54%)…落點59-62 °C ; Rf 〇·3 1 (在己烷中的25% 醋酸乙酯）；NMR(DMSO-d6, 3 00 MHz)59.56(s，1H)， 7.85(d，卜 8·4 Hz，1H), 7.63(t，J = Hz，1H), 6.93(d， J = 7.5 Hz, 1H)? 2.65(q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.20(s, 9H), 1.18(t, 7,8 Hz，3H);以 LRMS 計算 C12H18N2〇: 206.2 ;實驗值 2 06·2(Μ)、以分析計算 C丨2Hi8N20: C，69·87; H，8.80; N， 13.58。實驗值（：，69.60;18.67;1^，13.42。
第6部份：N-(6 -乙基-3-甲基-吡啶-2-墓）-2,2-二甲基-丙酿胺 將在二乙醚（600毫升，0.2克分子量）中的N-(6 -乙基4匕 啶-2-基）-2,2·二甲基-丙醯胺（24.0公克，莫耳）之溶液 冷卻至-78 °C，並以特丁基鋰（144毫升，在庚烷中的克 分子量）處理在加完之後，將溶液溫熱至-2(rc經2小時 ，以在二乙醚（10毫升）中的甲基碘（23毫升，0.3 72莫耳） 200303198
• (64)
之溶液處理及溫熱至室溫。在攪摔隔夜之後，將反應以水 稀釋，以二乙醚萃取及經MgS〇4乾燥。將所得溶液經甴短 的矽膠墊過濾，濃縮及自庚烷再結晶，以得到成為灰白色 結晶固體之N-(6 -乙基-3-甲基^比啶-2-基）-2,2-二甲基-丙 醯胺（17·6公克，69%)。熔點72 -7 5 °C ; Rf 〇.43(在己烷中 的50%醋酸乙酯）；1HNMR(DMS〇-d6,300 MHz)(5 9·48(s， 1H), 7.53(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48(t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.65(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.02(s, 3H), 1.20(s, 9H), 1.18(t, J = 7.5 Hz, 3H);以 LRMS 計算 Ci3H20N2O: 220·3 ;實驗值 220:·0(Μ) + 。以分析計算（：13^120；^2〇：（：，70.87;：«，9.15;>1，12.72。實 驗值 C，70.70; Η，9· 1 8; Ν, 12.74。
第7部份：6 -乙基-1 Η -吡咯并[2，3 - b ]吡啶
將在二乙醚（400毫升）中的N-(6-乙基-3-甲基、吡啶-2-基 )-2,2-二曱基丙醯胺（17.6公克，0.0 80莫耳）之溶液冷卻至 -7 8 °C ，並以特丁基鋰（99毫升，在庚、虎中的1.7克分子量） 處理。在攪摔1小時之後，將溶液溫熱至-3 0 °C經4小時及 以N，N-二甲基甲醯胺（19.8毫升，0.26莫耳）處理。在另外 攪拌1 0分鐘之後，將懸浮液以使溫度溫熱至約0 °C的速度 小心加入預冷卻至-20 °C之6當量HC1中。在加完之後，將 水層以醋酸乙酯連續清洗及加熱至溫和回流3 6小_ °將所 得溶液冷卻至〇°C及以水性6當量NaOH鹼化成pH 1 0 -1 2。 接著將溶液以二氯甲烷萃取，經MgS〇4乾燥及濃縮。將所 -69- 200303198 (65)
得淡橘色固體通過以在己烷中的3 0 %醋酸乙酯之矽膠塞 子及自庚烷再結晶，以得到成為灰白色固體之6 -乙基-1 Η -吡咯并[2,3-15]吡啶（6,76公克，58%)。熔點117-120°(：;1^ 〇·57(在己烷中的50%醋酸乙酯）；iH NMR (DMS〇-d6，300 MHz)(5 11.46(s, lH), 7.80(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33(d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.90(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.34(d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.76(q, J = 7.5 Hz，2H)，1.23(t，J = 7.5 Hz, 3H);以 LRMS 計 算 C9H1()N: 146.0 ;實驗值 146·0(Μ)+。以分析計算 C9Hi〇N: C，73·94; Η, 6.89;N，19.16。實驗值 C，7 3.93; Η, 6·91; N， 19.23 〇 / 第8部份：6 -乙基-1Η -外ί:洛并[2,3-b]叶(：淀-3-基甲基）-二甲胺 將40重量％之水性二甲胺（9.8毫升，58毫莫耳）及酷酸 (2.3毫升* 53毫莫耳）之溶液冷卻至〇°C，並以37重量％之 水性甲醛（3.9毫升，53毫莫耳）處理及攪拌30分鐘β加人 在乙醇（20毫升）中的6 -乙基-1H-?比洛并[2,3-b]吩喊(6 克，46毫莫耳），並將所得泥漿攪拌30分鐘及接著加熱至 1 〇 (KC經1 6小時β在冷卻至室溫之後’將落液以水稀釋， 鹼化成pHll及以二氣甲烷萃取β將有機萃取物經！^§3() 4 乾燥，過濾及濃縮，以得到淡黃色固體β以閃蒸管柱色層 分離法（在氯仿中的20%甲醇）的純化作用提供成為灰白色 結晶固體之6 -乙基-1 Η “比洛并[2，3 - b 比竣-3 -基甲農 —/ 咖 _ 甲胺（8 · 2 2公克，8 8 %)。熔點9 3 - 9 5 eC ·’ 0.3 〇 (在氣仿中 -70- 200303198 (66) 的 50% 甲醇）；lH NMR (DMS〇-d6，300 MHz)(5 11.24(s， 1H), 7.84(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19(s, iH), 6.88(d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.46(s, 2H), 2.75(q, J = 7.5 Hz, 3H), 2.09(s, 3H), 1.23(t, J = 7.5 Hz，3H);以 LRMS 計算 Ci2H17N3: 203.3 ;實 驗值 203.0(M)+。以分析計算 Ci2H”N3: C，70.90; Η, 8·43; N，20.67。實驗值 C，70·99; H，8·44; N，20.70。
第9部份：6 -乙基-1 H -吡咯并[2，3 - b ]吡啶-3 -基-乙腈 I . 將在N，N-二甲基甲醯胺（20毫升）中的6 -乙基·1Η-吡咯 并[2,3-b]吡啶-3-基甲基-二甲胺（6·7公克，33毫莫耳）之溶 液與在水（16毫升）中的氰化鉀（2.5公克，47毫莫耳）的第二 個溶液混合。將醋酸（2毫升）以逐滴方式加入混合物中及 將所得黃色溶液加熱至1 1 〇。(：經3小時β在冷卻至室溫之後 ，將溶液以飽和水性Κ 2 C 0 3稀釋及以酷酸乙醋萃取：°將有 機萃取物經M g S 0 4乾燥，過濾及濃縮，以得到淡黃色固體 。以閃蒸管柱色層分離法（在己烷中的5 0 %醋酸乙酯）的純 化作用提供成為灰白色固體之6 -乙基-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-3-基-乙腈（5.69公克，93%)» 熔點 163-17(TC : Rf 0.30( 在己烷中的50%醋酸乙酯）；lH NMR(DMSO-d6，3 00 MHz) δ 11.56(s, 1Η), 7.89(d, J-8.1 Hz, 1H), 7.3 4(s, lH), 6.98(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.01(s, 2H), 2.77(q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.2 3(t，J = 7.5 Hz，3H);以 LRMS計算 CuHhN〕： 185.2 ;實 -71 - 200303198
(67) 驗值 185·0(ΜΓ。 第10部份：3-氰甲基-6-乙基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶，1-基 醋酸乙酯 將在THF(15毫升）及乙腈（15毫升）中的6 -乙基-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶-3-基乙腈（1·5公克，8.1毫莫耳）之溶液冷卻 至0 °C ，並以氫化鈉（9 5 %，0 · 3 4公克，8 · 1毫莫耳）處理。 在攪摔1小時之後，加入在THF( 10毫升）中的译基醋酸乙 酯（1 .2毫升，1 0.5毫莫耳），並將混合物溫熱至室溫及攪拌 i 7小時。將溶液以飽和水性NH4C1稀釋，將層分開及將水 層以醋酸乙酯（3 X)萃取β將合併的有機萃取物濃縮成稠狀 油。以閃蒸管柱色層分離法（在己烷中的2 0 - 3 0 %錯酸乙酯） 的純化作用提供成為黃色固體之3-氰甲基-6-乙基-1Η-吡 咯并[2，3 - b ]吡啶-1 -基醋酸乙酯（1 · 2厶克，5 5 % V熔點5 2 - 5 4 °C ; Rf 0·19(在己烷中的25%醋酸乙酯）；lH NMR (DMSO-d<5， 3 00 MHz) (5 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.05(d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.06(s, 2H), 4.12(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06(s, 2H), 2.77(q, J-7.5 Hz, 2H), 1.21(t, J-7.5 Hz, 3H), I.18(t，J = 7.2 Hz, 3H);以 LRMS 計算 Cl5H17N3〇2: 27 1.3 ;實驗值271.0(M)+。以分析計算C丨5H丨7N302: C， 66.44; H，6·32; N，15.49。實驗值 C, 66·55; H，6,30; N， 15.51。 -72- 200303198 (68)
第11部份：[6 -乙基- 3-(4,5，7-三氟基-苯并噏唑-2-基甲基） 吡咯并[2，3 - b ]吡啶-1 -基]-醋酸乙酯 將3 -氰甲基-6 -乙基-1 Η -吡咯并[2，3 - b ]吡啶-1 -基-醋酸 乙酯（0.50公克，1.9毫莫耳）、2-胺基-3,4,6-三氟基苯并嘆 吩氫氯酸鹽（0.54公克，2.53毫莫耳）及BHT( 10毫升）之溶 液在密封的反應容器中加熱至1 2 0 °C經9小時。在冷卻至室 i 1 溫之後，將所得泥漿吸附在矽膠上及以閃蒸管柱色層分離 法（在己虎中的2 0 - 3 0 %醋酸乙酯）純化，以得到[6 -乙基 -3-(4,5,7-三氟基-苯并，塞唑-2-基甲基）-吡咯并[2,3-1}]吡 啶-1-基]-醋酸乙酯（0.7公克，86%).。熔點114-11 5°C ; Rf 0.24(在己烷中的 25°/。醋酸乙酯）；1H NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 7.87(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74-7.66(m, 1H), 7.54(s, 1H), 6.99(d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 4.65(s, 2H), 4. 12(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76(q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.23-1.15(m, 6H);以 LRMS 計算 C21H18F3N3〇2S: 4 3 3.1; 實驗值 433.0(M)+。分析計算 C2iH18F3N3〇2S: C, 58.19; H, 4. 19; N，9.69; S, 7.40。實驗值 C，58.01; Η, 4·13; N，9·53; S，7·3 7‘。 -73 - 200303198 (69) 第12部：[6 -乙基- 3-(4,5，7-三氟基-苯并4唑-2-基甲基）-57比洛并[2,3-b]^7比咬-1-基]-錯酸 將在1，2-二甲氧基乙燒（10毫升，1克分子量）中的[6-乙 基-3-(4,5，7-三氟基-苯并嘍唑-2-基甲基）-吡咯并[2,3-b] 吡啶-1-基]醋酸乙酯（0.474公克，1.10毫莫耳）及BHT(2毫 升）之溶液冷卻至〇°C，並以1當量Na〇H(5毫升，5毫莫耳） 處理。在攪拌3 0分鐘之後，將溶液以1當量HC 1酸化成 ； ί . pH3-4及以醋酸乙酯（3 X)萃取。將合併的有機層以飽和水 性NaCl清洗，經MgS〇4乾燥，並經由C鹽、木炭及矽酸鎂 之層化墊過濾，以得到[6 -乙基-3-(4,5,7-三氟基-苯并嘍唑 -2-基甲基）-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]-醋酸（0.25公克， 5 6%)。溶點 155-157eC ; Rf 0.6 3 (在氯仿中的 5 0 % 甲醇）；ι Η NMR (DMSO^d6, 3 00 MHz) δ 12.98(br s, 1H), 7.87(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 -7.64(m, 1H), 7.53(s, 1H), 6.98(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.99(s, 2H), 4.64(s, 2H), 2.76(q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.21(t, J = 7.8 Hz, 3H);以 LRMS 計算 C19Hl4F3N3〇2S: 40 5.4;實驗值 40 5.0(ΜΓ。分析計算 C19HmF3N302S: C， 56.29;义3.48;：^，10.37;5，7.9卜實驗值（：，56.12;1·!， 3.40; N, 10.27; S, 7.91。 實例2 [6 -甲基-3-(4，5，7 -三氟基-苯并4唑：2-基甲基）-吡咯并 •74- 200303198
(70) [2,3冲]响啶-1-基]-醋酸之製備作用
以類似於實例1陳述的方式製備[6 -甲基- 3-(4,5,7-三氟 基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-醋酸， 除了使用6-甲基-岐啶-2-基胺代替在第5部份的6-乙基-吡 啶-2-基胺之外：熔點2 3 0°C (dec) ; Rf 0.50(在氯仿中的50% 甲醇）；4 NMR(DMS〇-d6，300 MHz)5 13.01(br s，1H)， . . i 7.84(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 -7.64(m, 1H), 7-.51(s, 1H), 6.96((1, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98(s, 2H), 4.63(s, 2H), 2.49(s, 3H)；以 LRMS 計算 Ci8Hi2F3N3〇2S: 391:實驗值 391(M) + 。分析計算 Cl8H12F3N3〇2S: C，55·24; Η, 3·09; N，10.74; S， 8 . 1 9。實驗值 C，5 5 · 2 4 ; H，3 · 2 5 ; N，1 0 · 5 8 ; S，8 · 1 1。
實例3
[3-(4,5，7-三氟基-苯并4唑-2-基甲基）-吡咯并[2，3-b]吡 啶-1 -基]-醋酸之製備作用
N //
Ο 以類似於實例1陳述的方式（第1 -4，8 -12部）製備 [3-(4,5,7-三氟基-苯并嘍唑-2-基甲基）-吡咯并[2,3-b]吡 -75 - 200303198 啶-1 -基]-醋酸，除了使用7 -氮雜峋哚代替在第8部份的6 · 乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之外；1HNMR(DMSO-d6,300 MHz) δ 8.24(dd, Jl=4.7 Hz, J2 = l：6 Hz, iH), 8.00(dd,
Jl=7.8 Hz, J2=1.6 Hz, 1H), 7.71-7.69(m, 1H), 7.64(s, 1H), 7,ll(dd, Jl-7.8 Hz, J2 = 4.7 Hz, 1H), 5.03(s, 2H), 4.69(s? 2H);以 LRMS 計算 Ci7Hi〇F3N302S:377;實驗值 3 78(ΜΓ。 實例4 2,6-二甲基〇-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡啶 -3-基醋酸氫氯酸鹽之製備作用
第1部份：3,5-雙氯甲基-2,6-二甲基·吡啶 將在二乙醚（2 5 0毫升）中的2,6-二甲基-吡啶-3,5-二羧酸 二乙酯（3 1 · 5公克，1 2 5毫莫耳）之溶液在氮氣流下經甴管 子加入在無水二乙醚（ 7 5 0毫升）中的氫化鋰鋁（95%)(6.7公 克，168毫莫耳）之冰冷的混合物中β在加完之後，將反應 混合物溫熱至4 CTC經0.5小時。在冷卻至〇艺之後，在氮氣 流下緩慢加入水（5 0毫升）。將所得固體過濾，以二乙鞋 (2 50毫升）清洗，懸浮在甲醇（700毫升）中及溫熱至溫和回 流（1小時）。將殘留的鋁鹽以熱過濾及以熱甲醇（2 〇 〇毫升） 清洗。將過濾物濃縮及在真空中乾燥，以供應成為白色固 體之5 -羥甲基-2，6 -二甲基，吡啶-3 -基-甲醇，並在後續的階 段中使用未進一步純化之該固體：〇 · 1 6 (在氯仿中的 10%甲醇）；lH NMR(DMS〇-d6，300 MHz)5 7.62(s, IH)， 200303198
(72) 4.4 5(s，4H)，2_3 4(s, 6H);以 ESI-LCMS m/z計算 C9Hl3N〇2: 167.1 ;實驗值 168·0(Μ+1)+。 將5-羥甲基-2,6·二甲基-吡啶-3-基甲醇（125毫莫耳）以 亞硫醯氯（50毫升，685毫莫耳）處理及在室溫下攪拌3小時 。在減壓下除去過量S〇C12。加入水（300毫升），並將混合 物以固態Na2C〇3中和》將沉澱的產物過濾，以H20(200毫 升）清洗及在真空中乾燥，以提供成為白色固體之3,5 -雙 氯甲基2,6-二甲基吡啶（19.9公克，78%) ··熔點108-109 。(：；Rf 〇·46(在醋酸乙酯中的50%正庚烷）；NMR(CDC13, 300 MHz) δ 7.54(s, 1 Η)， 4.5 8(s， 4Η)， 2·6 1 (s， 6Η);以 ESI-LCMS m/z計算 C9HhC12N: 203·0 ;實驗值 2〇4·0(Μ+1).。
第2部份·· 5 -哥*甲基-2,6-二f基-?比淀-3-基-乙猜 將在二甲基甲醯胺（110毫升，〇·8克分子量）中的3,5-雙 氣甲基-2，6-二甲基-吡啶（18.0公克，88.2毫莫耳）之溶液冷 卻至（TC ，並以在水（3 5毫升）中的氰化鉀（丨2 · 4公克，1 9 0 毫莫耳）之溶液處理。移開冷卻浴，並在4小時之後加入冰 冷的Η2〇（6 0 0毫升）。將所得固體過遽，以冰冷的水（1 〇 〇 毫升）清洗及自Η2 0再結晶，以提供成為淺棕色片之5 -氰甲 基-2，6 -二甲基-毗啶· 3 -基-乙腈（1 0 · 9公克，6 7 %) β熔點 65-67C ; Rf 0·23(在酷酸乙醋中的2〇%正庚淀）；ιΗ NMR(CDC13，3 00 MHz) J 7.6l(s, 1Η)，3.69(s，4Η), 2,56(s, 6H);以 ESI-LCMS m/z 計算 185.1;實驗值 •77- 200303198 (73)
186.0(M+1)、以分析計算 ChH 丨丨 Ν3· 0·15Η2〇：C，70.30; H，
.06; N，22.36。實驗值 C，70.44; Η，6·01; N，，22.13NC" Ύ "T T 尸 S^// \\_F
第3部份：2,6-二甲基-5-(4,5，7-三氟基苯并嗒唑唑:-2-基甲 基）-吡啶-3 -基-乙腈 將在2，2,2-三氟乙醇（10毫升，0.8克分子量，以氮氣脫 氣）中的5-氰甲基- 2,6-二甲基-吡啶-3-基-乙腈（1.5公克， 8.1毫莫耳）、2-胺基-3，4,6-三氟基·苯硫赶氫氯酸鹽（2.6公 克，12.2毫莫耳）、2,6-二特丁基-4-甲基驗（BHT)(20毫克） | 及醋酸（0.56毫升，9.8毫莫耳）之溶液在鐵弗龍螺旋蓋玻璃 壓力容器中溫熱至9 0 °C及攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫 ，加入飽和水性碳酸氫鈉（3 0毫升）中，以醋酸乙酯（2 x3 0 毫升）萃取及經硫酸鈉乾燥。以在二氧化矽上的中度壓力 液態色層分離法（MPLC)(在庚烷中的10-90%醋酸乙酯）之 純化作用供應成為白色固體之2,6-二甲基-5-(4,5,7-三氟 基苯并唑-2-基甲基）-吡啶-3-基乙腈（1.1公克，38%) ; Rf 0.37(在庚烷中的20%醋酸乙酯）；1HNMR(DMS〇-d6，300 MHz) (5 7.71(ddd, 1=10.3, 8.5, 5.4 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 4.6Us，2H)，4.03(s，2H), 2.44(s, 3H)，2.43(s, 3H)。以 ESI-LCMS m/z 計算 Ci7Hi2F3N3S: 3 47.1 ;實：驗值
348.0(M+ 1 )—。
HC1 -78 · 200303198
(74) 第4部份：2,6-二甲基-5-(4,5,7-三氟基-笨并嘍唑-2-基甲 基）-吡啶-3 -基-醋酸氫氯酸鹽 將在50%氫氯酸（HC1)(8毫升，〇·2克分子量）中的2,6-二 甲基·5 -(4,5，7-三氟基苯并，基峻-2-基甲基比淀-3-基-乙 腈（0.50公克，1.43毫莫耳）之溶液在氮氣下溫熱（90 °C浴） 及攪摔隔夜。將反應混合物加入H2O(20毫升）中及以 NaHC03成為pH 5。將固體過濾及將水液以醋酸乙酯（5x30 毫升）萃取、將固體及萃取物合併及以反相HP L C (乙腈/水 ，0.0 5 % H C 1)純化，以得到成為白色固體之2，6 -二甲基 -5-(4,5,7 -三氟基-苯并，塞唑·2·基甲基卜吡啶-3 -基-醋酸 (0.40公克，75%):熔點 211eCdec ; iHNMR^DMSO-dhSOO MHz) δ 8.29(s, 1Η), 7.8 5 -7.74(m., 1 H)， 4 · 80(s， 2H)， 3.86(s，2H)，2.73(s，3H)，2.6 7(s, 3H)，以 ESI-LCMS m/z 計算 Cl7Hi3F3N2〇2S: 366.1;實驗值 367.0(M+l)+e 以分析 計算 C17HMC1F3N202S: C，50*69; H，3·50; Ν’ 6·95; Cl’ 8·80; S，7.96。實驗值 C，50·48; H，3·63; N，6.89; Cl，8·97, S, 7.84 〇 實例5 [2，6-二乙基- 5- (4,5，7-三氟基e苯并，塞嗅-基甲基卜17比淀 -3-基]醋酸氫氯酸鹽之製備作用 0 0
第1部份：2,6 -二乙基-毗啶-3,5 -二羧酸二甲酯 將在2,2,2-三氟乙醇（4毫升）中的3 -氧基·戊酸甲醋（3·15 • 79- 200303198
(75)
公克，24 ·2毫莫耳）、3-胺基戊酸甲酯（3.1 5公克，2 4· 3毫 莫耳）及4 -安替比林羧醛（5.0 0公克，2 3 · 1毫莫耳）之混合物 在鐵弗龍螺旋蓋玻璃壓力容器中以攪拌隔夜加熱至100 °C 。在冷卻至室溫之後，將容器的内容物轉移至含有甲醇U〇 毫升）及濃縮氫氯酸（4.0毫升，48毫莫耳）之燒瓶中，並將 混合物在9 0 °C下攪拌6小時。將内容物倒入5 0 %水性 NaHC03( 1 00毫升）中，以醋酸乙酯（2x50毫升）萃取及經 Na2S04乾燥》將粗物質以在二氧化矽上的中度壓力液態 色層分離法（MPLC)(在庚烷中的5-50%醋酸乙酯）純化，以 供應成為白色固體之產物（2.1公克，36%); Rf 0.55(在庚
' I 烷中的30%醋酸乙酯）；1HNMR(CDCl3,300 MHz)(5 8·64(s， 1H), 3.93(s, 6H), 3.20(q, J = 7.5 Hz, 4H), 1.31(t, J = 7.5 Hz,
6H)；以 ESI-LCMS m/z 計算 C (3H ! 7N〇4: 2 5 1 . 1 ;實驗值 F
HCi 2 5 2.0(M+1)、
第2部份：[2,6-二乙基-5-(4,5,7-三氟基-苯并噹唑-2-基甲 基）〃比淀-3 ·基]酷酸氫氣酸鹽 以類似於實例4陳述的方式製備[2,6-二乙基-5-(4,5,7-三氟基·苯并4唑-2 -基甲基）·吡啶-3 -基]醋酸氫氯：酸鹽， 除了使用2,6 -二乙基吡啶-3, 5 -二羧酸二甲酯代替在第1部 份的2，6 -二甲基-吡啶-3，5 -二羧酸二甲酯之外：溶點 1 43 - 1 45 t ; Rf 0.05(在氣仿中的 10% 甲醇）：4 NMR(DMSO-d6， 3 00 MHz) δ 7.76-7.73(m, 1H), 7.7 1 (s, • so- 200303198
1H)，4.55(s，2H), 3.55(s，2H)，2.76(m，4H)，1.20-l.ll(m， 6H);以 ESI-LC/MS m/z計算 Ci9H17F3N2〇2S: 394.4;實驗 值 395.0(乂+1广。以分析計算（：1917?3>^〇23*：9(：1:(：，52.96; Η，4.21; N，6.50。實驗值 C，53.44; Η，4.12; N，6.43。 實例6 [2,6-二苯基o-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡啶
以類似於實例4陳述的方式製備[2,6-二苯基- 5-(4，5，7- ί 三氟基-苯并噹唑-2-基甲基）-吡啶-3-基]醋酸氫氯酸鹽， 除了使用2,6-二苯基-吡啶-3,5-二羧酸二f酯代替在第1 部份的2，6 -二甲基-吡啶-3，5 -二羧酸二甲酯之外：熔點 84-8 6 t ; Rf 〇·25(在氯仿中的10%甲醇）；4 NMR(DMS〇-d6， 3 00 MHz) δ 7.91(s, 1H), 7.76-7.69(m, 1H), 7.56-7.51(m, 4H), 7.46-7.3 8(m, 6H), 4.65(s, 2H), 3.68(s，2H);以 ESI-LC/MS m/z計算 C27H17F3N202S: 490.5 ;實驗值 491.0(M+1)+。 實例7
[2，6-二丙基- 5-(4,5,7-三氟基-苯并嚏唑-2-基甲基）-吡啶 -3-基]醋酸 HCi 以類似於實例4陳述的方式製備[2,6-二丙基- 5-(4,5，7- -81 - 200303198
(77) 三氟基-苯并嚐唑-2-基甲基）-吡啶-3-基]醋酸氫氣酸鹽， 除了使用2，6 -二丙基吡啶-3，5 -二羧酸二甲酯代替’在第1部 份的2，6 -二甲基-吡啶-3，5 -二羧酸二甲酯之外：熔點 98-100 °C;Rf0·50(在氯仿中的10%甲醇）；1HNMR (DMSO-d6, 3 00 MHz)(5 7.76-7.68(m, 1H), 7.46(s, 1H)? 4.51(s, 2H)， 3.45(s， 2H)，2.68-2.60(m，4H)， 1.67- 1.54(m， 4H)， 0.89-0.80(m，6H);以 ESI-LC/MS m/z 計算 C27H17F3N2〇2S: 422.5 ;實驗·值 423.0(M+1)+。 實例8 5-(4,5,7-三氟基-苯并嘍唑-2-基甲基）-吡啶-3-基-醋酸氩
氯酸鹽之製備作用 以類似於實例4陳述的方式製備5-(4,5，7-三氟基-苯并 嚷峻-2 -基甲基）-ϋ比症-3 -基醋·酸氫氯酸鹽，除了使用17比淀 -3，5-二幾.酸二甲酯代替在第1份部的2,6-二甲基-吡啶 -3, 5-二羧酸二甲酯之外：熔點196-197 °C ; Rf 0.31(在二氯 甲烷中的 25% 甲醇）；4 NMR(DMS〇-d6, .3 00 MHz) <5 8.54(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.41(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80-7.69 (m，2H)，4.62(s，2H)，3.65(s，2H):以 ESI-LCMS m/z計算 —〜於 * C15H9F3N202S: 3 3 8.0;實驗值 3 3 9·0(Μ+1Γ。以分析計算 Cl5H9F3N2〇2S· 0.3H2O: C，52·42; Η，2·82; Ν，8.15; S，9.33 。實驗值 C，52.30; Η，2·62; Ν，8.10; S，9.32。 實例9 -82- 200303198
(78)
2，4,6-三甲基〇-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡啶 -3 -基-醋酸氫氯酸鹽之製備作用
以類似於實例4陳述的方式製備2，4，6 -三甲基-5 - (4，5，7 -三氟基-苯并α塞唑-2-基甲基）-吡啶-3-基醋酸氫氯酸鹽，除 了使用2,4,6-三甲基-吡啶-3, 5-二羧酸二甲酯代替在第1部 份的2，6 -二甲基-吡啶-3，5 -二羧酸二甲酯之外：熔點 2 16-2 17°C ; Rf 〇.〇8(在二氯甲烷中的 10°/。甲醇）；h NMR (DMSO^d6, 3 00 MHz) 5 7.78(ddd, Jl = 11.2, J2 = 9.4, J3 = 5.8 i '
Hz, ΊΗ), 4.84(s, 2H), 3.89(s, 2H), 2.76(s, 3H)? 2.70(s, 3H)，2.44(s，3H);以 ESI-LCMS m/z計算 C18H15F3N2〇2S: 3 80.1 ;實驗值381.0(M+1)+。以分析計算Cl8H丨5F3N2〇2S • 0.8HC1::C，5 2.79; H，3.89; N，6.84; S，7.83。實驗值 C， 5 2.5 0; H，3.86; N，6.78; S，7.92。 實例1 0 2,6-二甲基-4-乙基- 5- (4，5,7-二氣基-表并邊吨-2-基曱基 )-吡啶基-醋酸氫真酸鹽之製備作用
h〇2c’ 以類似於實例4陳述的方式製備2,6-二甲基-4-乙基 -5-(4,5，7-三氟基-苯并噻唑-2-基曱基）-吡啶-3-基-醋酸氫 氯酸鹽，除了使用2,6-二甲基-4-乙基-吡啶- 3,5-二羧酸二 -83 - 200303198
(79) 甲酯代替在第1部份的2，6 -二甲基比啶-3，5 -二羧酸二甲 酯之外：熔點1 9 3 - 1 9 5 °C ; R f 0.0 9 (在二氣甲烷中的1 0 %甲 醇）；lH NMR(DMS〇-d6，3 00 MHz)5 7.74(ddd，h = J2 = 9.2，J3 = 5.7 Hz，1H), 4.63(s，2H)，3.71(s，2H)，2.76(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53(s, 3H), 2.44(s, 3H), 0.99(t, J = 7.4 Hz, 3H);以 ESI-LCMS m/z 計算 C19H17F3N2〇2S: 3 94.1;實驗 值 3 9 5.0(M+1)+。以分析計算 Ci9Hi7F3N202S · 0.5H2O·· C， 5 6.5 7; H，4.i0; N，6.94; S，7.95 〇 實驗值 C，5 6 ♦ 6 8 ; H，4 · 3 9 ; N， 6.89; S， 8·04 。 實例1 1 .2 -乙’基- 5- (4,5,7-二氣基-本并遠也-2-基甲基）-17比咬-3-基· 酷酸氫氯酸鹽之製餘.作用
第1部丫分：5,6 -二氯基比淀-3-甲醉 將在THF(30毫升，4.4克分子量）中的5,6-二氯基煙酸 (25.3公克，132毫莫耳）之泥漿冷卻至0°C，並在氮氣流下 以2克分子量〒硼烷二甲硫/THF( 100毫升，200毫莫耳）經 由注射筒小心處理。在1小時之後，除開冷卻浴。在攪拌 隔夜之後，將溶液再冷卻至〇°C及以水（20毫升）小心中止 •一 。在真空中減少反應體積，加入50 % NaHCO 3(150毫升） ，並將混合物以醋酸乙酯（2 X 1 5 0毫升）萃取。將有機層以 飽和水性NaCl(100毫升）清洗及經Na2S〇4乾燥。將產物以 Μ P L C (在正庚烷中的3 0 - 9 0 %醋酸乙酯）純化，以提供成為 -84- 200303198 (80) 白色固體之5,6-二氣基-吡啶-3-甲醇（19.1公克，81%) ; Rf 0.57(在正庚烷中的25%醋酸乙酯）；4 NiMR(CDCl3，300 MHz) (5 8.27(d5 J = 2.3 Hz, 1H), 7.84(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.74(s, 2H)；以ES^LCMSm/z計算C6H5Cl2NO:177·0;實 驗值 1 78·0(Μ+ 1)+。
第2部份：5 -氣基-6_乙基-扯啶-3-甲醇 將在THF(60毫升，1.9克分子量）中的5,6-二氯基煙酸 (21.46公克，112毫莫耳.）及1，2-雙（二苯膦基）乙烷二氯鎳 (II)((Ni(dppe)Cl2)(2.00公克，3.6毫莫耳）之溶液冷卻至〇 °C，並在氮氣及攪拌下以乙基氯化鎂（2 · 8克分子量，1 〇 7 毫升，3 〇 〇毫莫耳）經由注射筒緩慢處理。將反應混合物溫 熱至55C經3小時，冷卻至〇。(3及以2克分子量升） 酸化成P Η 5。在真空中濃縮之後，將溶液重組及以醋酸乙 g旨（2χ2〇〇毫升）萃取，經Na2s〇4乾燥，過濾及濃縮。在真 2中除去溶劑，以提供成為淺棕色玻璃狀之粗5-氯基-6-乙基煙峻，以^31-1^乂3 1!1/^計算（：8^18(：^〇2:185.0;實驗 值186.0 (M+l)+，使用未進一步純化之該產物。 將在二匕礙（2 5 0毫升）中的粗產物在氮氣流下經由管子 加入在無水二乙醚（7 5 0毫升）中的氫化經鋁（9 5 0/〇，6 · 7公克 ’ 1 6 8亳莫耳）之冰冷的混合物中。在加完之後，將反應混 合物溫熱至4 0 °C經0.5小時，接著冷卻至0 t。缓慢加入水 ，並將所得固體過濾，以二乙醚（2 5 0毫升）清洗，懸浮在 200303198 隨綱._ (81) 甲醇（7 0 0毫升）中及溫熱至溫和回流（1小時）。將殘留的鋁 鹽以熱過濾及以熱甲醇（2 0 0毫升）清洗。將所得產物以 MP L C (在正庚烷中的1 0 - 3 0 %醋酸乙酯）純化，·以提供成為 黃色油之5 -氯基-6-乙基- π比淀-3-甲醇（3.26公克，17%); Rf0.21(在正庚烷中的30。/。醋酸乙酯）；iHNMR^CDCU，300 MHz) 5 8.38(s, 1H), 7.69(s, 1H), 4.70(s, 2H), 2.96(q, J = 7.4 Hz，2H)，1.29(t，J = 7.4 Hz，3H)。以 ESI-LCMS m/z 計算 C8H1()CINO: 171.0;實驗值 172,0(M+1)+。
第3部份：3-氯基-5-氯甲基-2-乙基-吡啶 將5·氯基-6 -乙基-吡啶-3-基-甲醇（4.00公克，23.3毫莫 耳）以亞硫醯氯（50毫升，6 8 5毫莫耳）處理及在室溫下攪拌 3小時。在·減塵下除去過量S Ο C 12。加入水（3 0 0毫升），並 將混合物以·固態Na2C03中和。將沉澱的產物過濾，以 H2〇（200毫升）清洗及在真空中乾燥，以提供成為淺棕色油 之3-氯基-5-氯甲基-2-乙基吡啶（4·3公克，97%) : Rf 0.54(在 正庚烷中的30%醋酸乙酯）；NMR(CDC13，300 MHz) 5 8.42(d，J=1.9 Hz，1H)，7.70(d，J=1.9 Hz，1H)，4.55(s，2H)， 2.97(q，j = Hz，2H)，1 .3 0(t，J = 7.4 Hz，3H);以 ESI-LCMS m/z 計算 c8H9Ci2N: 189.0;實驗值 190·0(Μ+1)+。
第4部份：5 -氣基-6-乙基-说淀-3-基-乙月膏 -86- 200303198
(82)
將在二甲基甲醯胺（26毫升，0·8克分子量）中的3 -氣基 Ο-氯甲基-2-乙基-吡啶（4.03公克，21毫莫耳）之溶液冷卻 至0 t ，並以在水（1 〇毫升）中的氰化鉀（1 · 4 8公克，2 2.7毫 莫耳）之溶液處理。在4小時之後，將溶液以5 0 %水性N a C 1 稀釋及以醋酸乙酯萃取。將有機萃取物以飽和水性氯化鋰 清洗及以MPLC (在庚烷中的3 0-90%醋酸乙酯）純化，以得 到成為淺棕色油之5 -氯基-6 -乙基-吡啶-3 -乙腈（3 · 4 2公克 ，90%) ; Rf 〇·29(在正庚烷中的30%醋酸乙酯）； NMR(CDC13，3 00 MHz)(? 8.38(br s，1Η)，7.67(br s，1Η)， 3.74(s, 2H), 2.97(q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.30(t, J = 7.5 Hz, 3H) 。以 ESI-LCMS m/z 計算 C9H9C1N2: 180·0 ;實驗值
1 8 1 ·0(Μ+1)+。 第5部份：5-#丙基-6-乙基-吡啶-3-基-乙腈 將在乙腈（30毫升，0.5克分子量）及二曱基亞颯（2毫升） 中的5 -氯基-6-乙基- π比淀-3-基-乙猜（3.00公克，16.6毫莫 耳）及晞丙基三正丁基錫（5·4毫升，17.4毫莫耳）之溶液脫 氣，並以1，厂-雙（二苯膦基）二茂鐵二氯鎳（II) (>[丨（〇1??〇(347)(0.38公克，0.55毫莫耳）處理。將混合物溫 熱至8 5 °C經2小時。在冷卻至室溫之後，將溶液以1 〇 %水 性氟化鉀（3 0毫升）及醋酸乙酯（3 0毫升）稀釋。將固體過濾 及以醋酸乙酯（30毫升）沖洗。將有機層以飽和水性 NaCl(80毫升）清洗及經Na2S04乾燥。將產物以MPLC (在正 -87- 200303198 (83) 庚烷中的2 5 - 9 0 %醋酸乙酯）純化，以提供成為黃色油之5 · 烯丙基，6 -乙基-说啶-3-基-乙腈（2.43公克，79%); Rf0.28( 在正庚烷中的50%醋酸乙酯）；4 NMR(CDC13，3 0 0 MHz) 5 8.36(s， 1H)， 7.44(s， 1H)，6.00- 5.84(m， 1H)， 5.15(d， J=10.3 Hz, 1H), 5.03(d? J=17.2 Hz, 1H), 3.71(s, 2H), 3.42(d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28(t, J = 7.6Hz，3H)。以 ESI-LCMSm/z 計算 C12Hl4N2: 186.1;實 驗值 187·0(Μ+1)+。
F
F 第6部份：2-(5-婦丙基-6-乙基-吡啶-3-基甲基）-4,5,7-三氟 基-苯并7塞吐.
將在2,2:，2-三氟乙醇（5毫升，0.8克分子量，以氮氣脫氣） 中的5-缔丙基-6-乙基吡啶-3-基-乙腈（0.70公克，3.76毫莫 耳）、2-胺基-3,4,6-三氟基-笨硫赶氫氯酸鹽（1.2公克，5.64 毫莫耳）、2,6-二特丁基-4 -甲基酚（BHT)(20毫克）及醋酸 (0.25毫升，4.51毫莫耳）之溶液在鐵弗龍螺旋蓋玻璃壓力 容器中溫熱至9 0 °C及攪袢隔夜。將混合物冷卻至室溫，加 入飽和水性碳酸氫鈉（1 5毫升）中，以醋酸乙酯（2 X 1 5毫升） 萃取及經硫酸鈉乾燥。以在二氧化矽上的中度壓力液態色 層分離法（MPLC)(在庚烷中的20-40%醋酸乙酯）之純化作 用提供成為黃色油之2 - ( 5 -烯丙基-6 -乙基吡啶-3 -基甲基 )-4,5，7-三氟基苯并噻唑（1.14公克，87%) ; 0.38(在正 -88- 200303198
(84) 庚烷中的 30%醋酸乙酯）；4 NMR(CDC13，3 0 0 MHz) (5 8.45(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.44(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.01(ddd, J^IO.5 Hz, J2 = 8.7 Hz, J3 = 5.6 Hz, 1H), 5.91(ddt, 1^17.0 Hz, J2=l〇.3 Hz, J3 = 6.3 Hz, 1H), 5.13(dd, J^IO.3 Hz, J2=1.5 Hz, 1H), 5.01(dd, 1^17.0 Hz, J2=1.5 Hz, 1H)? 3.40(d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.83(q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.29(t,
J = 7.5 Hz, 3H);以 ESI-LCMS m/z 計算 C18H15F3N2S: 348.1 ;實驗值 349·0(Μ+1)+。
〇HC 第7部份：2 -乙基-5- (4,5,7-三氟基-苯并，塞唑-2-基甲基）· 17比咬-3 -基-乙搭 將在二氯甲烷中的50 %甲醇（5毫升，〇.2克分子量）中的 2-(5-烯丙：基-6-乙基-吡啶-3·基甲基）-4,5,7_三氟基_苯并 噻唑（0 · D 0公克，1 · 4 4 t莫耳）之溶液冷卻至· 7 8,並以臭 氧處理。在落液變成藍色時（3 〇分鐘），則將其以氮氣沖洗 及以二甲硫（〇·14毫升，K9亳莫耳）處理。在攪拌隔夜之後 ，在真2中除去溶劑，並將產物以閃蒸色層分離法（在正 庚烷中的50%醋酸乙酯）純化，以提供成為黃色油之乙基 -5-(4,5,7-1氟基-苯并，塞唑，2-基甲基卜吡嗖-3-基_乙醛 (0.43公兄，87%) : 〇·27(在正庚烷中的3〇%醋酸乙酯） ,H NMR(CDCi3, 3 0 0 MHz) ^ 9.77(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.48(s，1H)，7.08·6.97(γπ，1H)，4,45(s，2H)，3.77(s，2H)， 2.78(q，J = 7.5 Hz，2H)，1.28(t，卜7 5 Hz，2H); hesllcms -89- 200303198
m/z 計算 Ci7Hi3F3N2〇S · CH3〇H: 3 8 2.1 ;實驗值
第8部份：2 -乙基〇-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-外匕咬-3-基-醋·酸氫氯酸鹽 (85) 3 8 3.0 (M+l)+。
H〇2C 將在乙腈與醋腈酸乙酯（1: 1，9毫升，0.1克分子量）中 的2 -乙基- 5-(4,5，7-三氟基-苯并α塞唑-2-基甲基）-吡啶- 3-乙醛（0 · 3 5公克，1 . 0毫莫耳）之溶液冷卻至（TC ，並以在 Η2〇（6毫升）中的高碘酸鈉（0.44公克，2.06毫莫耳）及氯化 釕（111)水合物（1 2毫克，0 · 0 4毫莫耳）處理。移開冷卻浴及 在1小時之後，加入水（20毫升），並將棕色混，合物以醋酸 乙酯（3x20毫升）萃取及經Na2S〇4乾燥。將產物以閃蒸色層 分離法（在:二氯甲烷中的5 - 1 0 %甲醇）純化，以提供成為黃 巴玻璃狀之2 -乙基-5- (4,5,7 -三氣基-苯并π塞嗅-2-基甲基） 吡啶-3-基醋酸氫氣酸鹽（0.17公克，42%)·· Rf 0·19(在二 氯甲烷中的 10%甲醇）；iH NMR(DMS〇-d6，3 00 ΜΗζ)5 8.78(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.79(ddd, J^ll.l Hz, J2 = 9.3 Hz, J3 = 5.7 Hz, 1H), 4.77(s, 2H), 3.88(s, 2H), 2.93(q/j = 7.5 Hz, 2H), 1.24(t, J = 7.5 Hz，3H);以 ESI-LCMS m/z計算 C17H丨3F3N2〇2S: 3 66· 1 ;實驗值3 67.0(M+1)+。以分析計算 Ci 7H 丨 3F3N202S · HC1:C，50.69; Η, 3.50; N，6.95; S，7·96 。實驗值 C，50.45; H，3.53; N，7·18; S，7.72。 實例1 2 -90- 200303198
(86)
丨Η 2-芊基- 5-(4,5，7-三氟基-苯并4唑-2-基甲基）·吡啶-3-基-醋酸氫氯酸鹽之製備作用 第1部份：6 -芊基-5-氯基4比啶-3-基-甲醇 將在DMF (40毫升，0.7克分子量）中的5,6-二氯-吡啶- 3-基-甲醇（5·0公克，28.1毫莫耳）及四苄基錫（14.0公克，29 毫莫耳）之溶液在氮氣下脫氣，並以PdP(Ph3)4(1.3公克， 1 · 2毫莫耳）處理。將溶液溫熱至1 2 5 °C經4 8小時，冷卻至 室溫，並以50%水性KF (100毫升）處理及攪掉40分鐘。加 入水（100毫升），並將固體過濾及以醋酸乙酯（150毫升）清 洗。將有機相以H20( 1 00毫升）及飽和水性LiCl(50毫升）清 洗，並經Na2S〇4乾燥。將產物以MPLC(在正庚烷中的 3 0 - 9 0 %醋 '酸乙酯）純化，以提供成為白色固體之6 -芊基-5 -氯基·吡啶-3-基-甲醇（4.25公克，64%) ; Rf 0·27(在正庚烷 中的30%醋酸乙酯）；lHNMR(CDCl3，300 MHz)(5 8·42(s， 1Η), 7.71(s, 1H), 7.42-7.16(m, 5H), 4.69(s, 2H), 4.31(s, 2H);以 ESI-LCMS m/z 計算 Ci3H12C1N〇： 2 3 3·1;實驗值 234·〇(μ+ 1)+。 f
第2部份：2-芊基-5-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡啶-3-基-醋酸氩氯酸鹽 -91 - 200303198 (87) 以類似於實例1 1陳述的方式製備2 -芊基-5 - (4，5，7 -三氟 基_苯并4唑-2-基甲基）-吡啶-3-基-醋酸氫氯酸鹽，除了 使用6 -芊基-5 -氯基“比啶-3 -基-甲醇代替在第2部份的6 -乙基-5-氣基-吡啶-3 -基-甲醇之外：熔點1 75 °C dec ; Rf 〇·3〇(在二氯甲烷中的 10%甲醇）；j NMR(DMSO-d6，300 MHZ) 5 8.74(s， 1H)， 8.11(s, 1H)， 7 · 7 8 (d d d， J i = 1 1. 1， J2^9.2, J3 = 5.8 Hz, 1H), 7.32-7.14(m5 5H), 4.73(s, 2H), 4.29(s, 2H)，3.75(s，2H);以 ESI-LCMS m/z計算 C22H15F3N202S: 428.1 ;實驗值 429(M+1)+。以分析計算 C22H15F3N202S · HC1 · 〇·2Η2〇：C，56·40; H，3.53; N，5·98; S，6·84。實驗值 C， 56.32; H，3·64; N，5.99; S，6·88。 實例1 3 笨基-5-(4,5，7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡啶-3-基 ： -醋酸氫氯酸鹽之製備作用
牌在H2〇(140毫升）及二曱氧基乙烷（丨4〇毫升，〇.4克分 予I)中的5,6 -二氣基比淀-3·基 莫耳）、苯-I硼酸（7.5公克，6 i : 克’ 145毫莫耳）之溶液脫氣，並 -3-基-甲醇（1〇.〇公克，56.2毫 秀耳）、苯-I硼酸（7.5公克，61.5毫莫耳） 克，145毫莫耳）之溶液脫氣，並以四個（三 公克，1,2毫莫耳）處理及在氮氣下溫熱至 公克，1 , 2毫莫耳
7.5公克’ 61.5毫莫耳）及{^2(：03(20.0公 容液脫氣，並以四個（三苯膦）鈀（〇) (i 4 吟理及在氮氣下溫熱至溫和回流4小時 〇 〇毫升），並將固 〜、一α /丨厂耳％。种過濾物以醋酸乙酯 -92- 200303198
(88) (100毫升）萃取，並將有機層以H2 0(2 00毫升）及飽和水性 NaCl(200毫升）清洗，並經Na2S〇4乾燥。將產物以MPLC(在正 庚烷中的3 0 - 9 0 %醋酸乙酯）純化，以提供成為淺黃色固體 之5-氯基-6-苯基-吡啶-3-基-甲醇（12.0公克，97%) ; Rf 0.24(在正庚烷中的30%醋酸乙酯）；4 NMR(CDC13，300 MHz)5 8.47(br s，1H)，7.78(br s，1H)，7.70-7.6 5 (m，2H)， 7.5 0-7.40(m，3H)，4.67(s，2H);以 ESI-LCMS m:/z 計算
第2部份：2-苯基-5-(4,5,7-三氟基-苯并4唑-2-基甲基）-吡啶-3 -基-醋酸氫氯酸鹽 以類似於實例11陳述的方式製備2-苯基- 5-(4,5，7-三氟 基-苯并嘍:唑-2 -基甲基）-吡啶-3 -基-醋酸氫氯酸鹽，除了 使用6 -苯基-5 -氯基-吡啶-3 -基-甲醇代替在第2部份的6 -乙基-5 -氯基-吡啶-3 -基-甲醇之外：熔點1 1 0 °C de c ; Rf 0·34(在二氯甲烷中的 10%f 醇）；4 NMR(DMSO-d6，300 MHz) 5 8.82(s, 1H), 8.23(s， 1H)， 7.84-7.74(m， 1H), 7.53(brs，5H)，4.80(s，2H)，3.72(s，2H);以 ESI-LCMS m/z 計算 414.1 ;實驗值 415·0(Μ+1)+。以分析 計算 C2lHl3F3N202S · HC 卜 0·3Η2〇· 0.2CH3CN: C，55.34; H，3·30; N，6.63; S，6.90。實驗值 C，55·10; H，3·27; N， 6.7 1 ; S，6.8 1。 實例1 4 -93 - (89) (89)200303198 6 -乙基-5-(4,5,7-三氟基-苯并。塞唑-2-基甲基）_吡啶- 3- 基-醋酸氫氯酸鹽之製備作用
第1部份：5 -烯丙基-6 -乙基-吡啶-3 -基·醋酸甲酯 將在無水甲醇（16毫升，0.4克分子量）中的5-埽丙基-6一 乙基-吡啶-3-基-乙腈（1·30公克，6.98毫莫耳）及4.0克分子 量HC1/二呤烷（6·9毫升，28毫莫耳）之溶液溫熱至溫和回 流及在氮氣下攪拌隔夜。在冷卻之後，將混合物加入飽和 水性NaHC〇3 (30毫升）中，以醋酸乙酯（2x30毫升）萃取及經 NazSCU乾燥。將產物以MPLC(在正庚烷中的2 5 -90%酷酸 乙酯）純化，以提供成為透明油之5 -晞丙基-6 -乙基-,比唉 -3-基-醋酸甲酯（1.21公克，79%) ; Rf 0.39(在正庚烷中的 50%醋酸乙：酯）；1HNMR(CDCl3,300 MHz)5 8·32(d，J：=2.2 Hz, 1H), 7.38(d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.93(ddt5 Jt = 16.8 Hz, J2-10.2 Hz, Js = 6.2 Hz, 1H), 5.12(dd, J^IO.2 Hz, J2=! 6 Hz，1H)，5.02(dd，：^ = 16.8 Hz，J2=1.6 Hz，1H)，3.70(s，3H)， 3.40(d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.81(q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28(t, J = 7.5 Hz，3H)。以 ESI-LCMS m/z計算 C13H17N〇2: 219.1 ; 實驗值 22Or0~(M+ir。
第2部份：6-乙基-5-(2-氧-乙基）-吡啶-3-基-醋酸甲酯 將在二氯甲烷溶液中的50%甲醇（25毫升，0.2克分子量） -94- 200303198
中的5-缔丙基-6 -乙基比淀-3-基-醋酸甲醋（1.00公克， 4.5 6毫莫耳）之溶液冷卻至-7 8 °C ，並以臭氧處理。在溶液 變成藍色之後（3 0分鐘），則將其以氮氣沖洗及以：二甲硫 (1·7毫升，23毫莫耳）處理。在擾捽隔夜之後，在真空中 除去溶劑，並將產物以閃蒸色層分離法（在正庚烷中的 5 0 %醋酸乙酯）純化，以提供成為透明油之6 -乙基-5 - (2 -氧 -乙基）-吡啶-3 -基醋酸甲酯（0 · 7 8公克，7 8 %) : Rf 0.2 6 (在 正庚烷中的50%醋酸乙酯）；NMR(CDC13，3 00 MHz) (5 9.77(s，lH)，8.41(s，1H)，7.43(s，1H)，3.76(s，2H)，3.72(s， 3H), 3.62(s, 2H), 2.77(q, J = 7.5 Hz, 2H)? 1.27(t, J = 7.5 Hz, 3H);以 ESI-LCMS m/z 甘算 C丄2H i ):N〇3: 221.1 ;實驗值
222.0(M+1)+。 弟3部份· 5-吼甲基-6-乙基比咬-3-基-醋酸甲S旨 將在乙腈（9毫升，0.4克分子量）中的6-乙基氧-乙 基）-吡啶-3 -基-醋酸甲酯（0 · 7 7公克，3.4 6毫莫耳）、羥胺氫 氯酸鹽（0.26公克，3·80毫莫耳）及三乙胺（0.53毫升，3.80 毫莫耳）之溶液在氮氣及室溫下攪拌2小時。加入酞酸酐 (0.55公克，3.71毫莫耳），並將混合物溫熱至90 °C經16小 時。在冷卻至室溫之後，加入水（5 0毫升）及將混合物以醋 酸乙酯（50毫升）萃取。將有機層以鉋和NaHCO 3(50毫升） 清洗及經Na2S〇4乾燥。將產物以閃蒸色層分離法（在正庚 烷中的2 0 〇 0 %醋酸乙酯）純化，以提供成為透明油之5 -氰 -95 - 200303198
甲基-6-乙基-吡啶-3-基-醋酸甲酯（0.60公克，80%) ; 0.31(在正庚烷中的50%醋酸乙酯）；4 NMR(CDC13，300 ΜΗζ)5 8.44(s, 1H), 7.67(s, 1H), 3.74(s, 2H), 3.73(s, 3H), 3.65(s, 2H), 2.83(q, J-7.5 Hz, 2H), 1.33(t, J-7.5 Hz, 3H) ；以 E SI - L C M S 219.0(M+1)+。
實驗值
第4部份：6-乙基-5-(4,5,7-三氟基-苯并嘍唑-2-基甲基）-吡啶-3 -基-醋酸甲酯
將5-.氰甲基-6-乙基-吡啶基-醋酸甲酯（0.51公克， 2.34亳莫耳）、2-胺基-3，4,6-三氟基苯并嘍吩氫氯酸鹽 (0.54公克，2.53毫莫耳）及bhT(10毫克）之混合物在密封 的反應容器中加熱至1 2 0。(：經9小時。在冷卻至室溫之後， 將所得泥漿吸附在矽膠上及以閃蒸管拄色層分離法（在己 烷中的1 0 - 3 0 %醋酸乙酯）純化，以得到成為黃色油之6 -乙 基-5-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑.2-基f基17比啶-3-基-醋酸 甲酯（0·70公克，79%) ; Rf 〇·36(在五庚烷中的50°/〇醋酸乙 酯）；iHNMR(CDCl3, 300 ΜΗζ)5 8.460，1Η), 7.64(s，1Η)， 7·〇8-6·97(备，1H)，4.50(s，2H)，3.7 2(s，3H)，3.65(s，2H)， 2.90(q，J = 7.4 Hz，2H)，1.29(t，J = 7.4 Η。3H); m/z計算 Ci8h15F3N202S: 3 8 0.1 ;實驗值 381·0(Μ+1)+ °
C〇2h -96- 200303198
(92) 弟5部份.6 -乙基- 5- (4,5，7 -二氣基·苯并σ塞吐-2-基甲基）-叶匕咬-3-基-醋酸氫氯酸鹽
將在DME(5毫升，0.1克分子量）中的6-乙基- 5-(4,5,7-三 氟基-苯并4唑-2 -基甲基_) ^比啶-3 -基-醋酸甲酯（0 · 2 7公克 ，〇 . 7 1毫莫耳）之溶液在氮氣下冷卻至0 °C ，並以0.4克分 子量Na〇H(3毫升，1.2毫莫耳）處理。在攪拌2小時之後， 將溶液以2克分子量HC1酸化，以飽和水性NaC 1(10毫升） 稀釋，以酷酸乙酯（3x1 0毫升）萃取及經Na2S〇4乾燥。以 HPLC(乙腊/水，0.05%HC1)之純化作用提供成'為白色固體 之6 -乙基-5-(4,5，7-三氟基-苯并4唑-2-基甲基）-吡啶- 3-基-醋酸氫氯酸鹽（0.21公克，80%):熔點220冗〇^(：;1^0.21( 在二氯曱烷中的 10 0/。甲醇）；NMR(DMSO.-d6，300 MHz) (5 8.60(s， 1H)， 8.18(br s， 1H)， 7.78(ddd， Hz，
J2 = 9.6 Hz，：J3 = 5.9 Hz，1H)，4.80(s，2H)，3.79(s，2H)，2.97(q， J = 7.6 Hz，2H)，1.20(t，J = 7.6 Hz，3H);以 ESI-LCMS m/z 計算 Ci7Hi3F3N2〇2S: 366.1;實驗值 367.0(M+1)+。以分析 計算 C17H13F3N202 S · HC1: C，5 0.69; H，3.50; N，6.95; S， 7.96。實驗值 C，55.41; H，3·56; N，6.91; S，7.98。 實例1 5
F F 6-苯基- 5-(4,5，7-三氟基-苯并4唑-2-基甲基）-吡啶-3-基-醋酸氫氯酸鹽之製備作用 以類似於實例14陳述.的方式製備6-苯基-5-(4,5,7-三氟 -97· 200303198 (93) 基·苯并4唑-2 -基甲基）-吡啶-3 -基-醋酸氫氯酸鹽，除了 使用5 -烯丙基-6 -苯基-吡啶-3 -基-醋酸甲酯代替在第1部 份的5 -烯丙基-6 -乙基·吡啶-3 -基-醋酸甲酯之外。熔點 205-207 eC dec; Rf 0.23(在二氯甲烷中的 10 % 甲醇）；h NMR(DMSO-d6, 3 0 0 MHz)5 8.65(s，1H)，8.12(s，1H)，7.74 (ddd, J! = ll.l Hz, J2 = 9.2 Hz, J3 = 5.6 Hz, 1H), 7.5 8 - 7.4 3 (m, 5H)，4.67(s，2H)，3.81(s，2H);以 ESI-LCMS m/z 計算 C21Hi3F3N2〇2S: 414.1 ;實驗值 415·0(Μ+1)+。以分析計算 C21H14F3N202S · HC1: C，55·94; Η，3·13; Ν，6·21; S，7·11 。實驗值 C，55.71; Η，3.24; Ν，6·19; S，7·18。 實例1 6
6-苄基- 5-(4，5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡啶-3-基-醋酸氫氯酸鹽之製備作用 - 以類似於實例14陳述的方式製備6-芊基-5-(4,5，7-三氟 基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡啶-3-基-醋酸氫氯酸鹽，除了 使用5 -烯丙基-6 -苄基-吡啶-3 -基-醋酸甲酯代替在第1部 份的5 -烯丙基-6 -乙基-吡啶-3 -基-醋酸甲酯之外。熔點1 8 5 °C dec ; R*r 0.2 7(在二氯甲烷中的10%甲醇）；4 NMR(DMS〇-d6， 3 00 MHz) δ 8.59(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.73(ddd, J^ll.l Hz, J2 = 9.3 Hz, J3 = 5.6 Hz, 1H), 7.16-7.00(m, 5H), 4.72(s，2H), 4.33(s，2H)，3.77(s，2H);以 ESI-LCMS m/z 計算C22H丨5F3N2〇2S: 42 8.1 ;實驗值429.0(M + 1)+。以分析 -98- 200303198
(94) 計算 C17H13F3N2〇2S · HC1: C，56.84; Η，3.47; N，6.03; S， 6.90。實驗值 C，56.56; H，3.5 5; N，6.03; S，6.95。 實例1 7 2-苯氧基- 5-(4,5,7-三氟基-苯并噻吨-2-基J?.基）-批啶-3
CIX/^x/C°2H
基-醋酸氫氯酸鹽之製備作用
第1部份：5-氯基-6-苯氧基-吡啶-3-基-甲醇
將在乙腈（18毫升）中的酚（5.40公克，57.38毫莫耳）之溶 液冷卻至0 °C及在氮氣流下經由管子加入冷卻至0 °C之無 水乙腈/DMF(200毫升，3 : i (體積/體積））中的95%氫化鈉 (3.40公克，134.6毫莫耳）之懸浮液中。在加完之後，將溶 液攪拌15分鐘及經由相同的官子裝在乙腈/DMF (30毫升 ，3: 1(體:積/體積））中的二氣基煙酸（10.00公克，52.08毫 莫耳）。將混_合物溫熱至溫和回流及攪拌隔夜。在冷卻之 後，加入水（400毫升），並將反應内容物以2克分子量HC1 酸化。將有機固體過濾，以水（1 0 0毫升）清洗，在高真空 下乾燥，並使用未進一步純化之該產物（以ESI-LCMS m/z 計算 Ci2H8C1N〇3: 249 j〇. ;·—實驗值 2 5 0…0.4M辻 1) + )。
第2部份：.2-苯氧基- 5-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡 -99- 200303198
(95) 啶-3-基-醋酸氫氯酸鹽 以類似於實例14陳述的方式製備2-苯氧基〇-(4,5,7-三 氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡啶-3-基-醋酸氫氯酸鹽。以 ESI-LCMS m/z 計算 C21Hi3F3N2〇3S: 43 0.0.;實驗值 43 1 ·0(Μ+1)+。 實例1 8 [2,5-二甲基-4-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-噻吩 -3 -基]-醋酸之製備作用
第1部份：3，仁雙氯甲基- 2,5-二甲基-噻吩 將在以氣態氫氯酸飽和之濃縮氫氯酸（75毫升）中的三 呤烷（7 2.4公克，804毫莫耳）之溶液以攪掉的逐滴方式加 入2,5 -二甲基7塞吩（30.5毫升，267毫莫耳）中。在2小時之 後，將混合物以水稀釋及以二乙醚（3 X)萃取。將有機層合 併，，並以稀釋的氫氯酸、水、5 %偏亞硫酸納、水、稀釋 之氫氧化鈉及水連續稀釋。在減壓下除去溶劑之後，將所 得固體以庚烷再結晶，以得到成為灰白色固體之3，4-雙氣 甲基-2,5-二甲基“塞吩（45.9公克，82%):熔.點6 8 -7 0 °(：; Rf 0.5 4(在-醋酸乙酯中的10%庚烷）；4 NMR(CDC13，300 MHz)5 4.60(s，4H)，2.40(s，6H)。
NC—\ y—-CN 第2部份：（4-氰甲基-2,5-二甲基吩-3-基）-乙腈 -100 - 200303198
(96)
將在DMF(66毫升）中的氰化鉀（13.2公克，203毫莫耳） 之懸浮.液冷卻至〇°C，並以在DMF(34毫升）中的3,4-雙氣甲 基-2，5 -二甲基^塞吩（1 0.0公克，4 8.0毫莫耳）之溶液小心處 理。在溫熱至室溫及攪拌1 8小時之後，將溶液加熱至4 0 °C經1小時，冷卻至室溫，並以氯仿及飽和水性NaCl稀釋 。將氯仿層分開及將層以氯仿萃取。將合併的有機層以飽 和水性NaCl清洗，經Mg SO 4乾燥，過濾及在真空中濃縮。 將所得殘餘物以庚烷濕磨，在真空下過濾及在真空:烘箱中 以隔夜乾燥，以得到成為灰白色固體之（4-氰甲基-2,5-二 甲基-噻吩-3-基）-乙腈（8.6公克，94·6%):熔點1 2 3.5 - 1 2 5.5 。(：；Rf 〇·33(在庚烷中的30%醋酸乙酯）；4 NMR(CDC13, 300MHz)(5 3.65(s，4H)，2.38(s，6H) »
F
第3部份：[2,5-二甲基-4-(4,5,7-三氟基-苯并4唑-2-基甲 基）-嘍吩-3-基]-乙腈 將在Et〇H(22毫升）中的（4-氰甲基- 2,5-二甲基吩- 3-基）-乙腈（1.90公克，10.0毫莫耳）及2-胺基·3,4,6-三氟基-苯硫赶氫氯酸鹽（2. 16公克，10.0毫莫耳）之溶液加熱至回 流44小時〜在冷卻至室溫之後，將混合物在真空中濃縮及 以閃蒸色層分離法（矽膠，在庚烷中的1 〇 - 3 0 %醋酸乙酯） 純化。進一步以醋酸乙酯及庚烷再結晶的純化作周得到成 為白色粉末之[2,5-二甲基-4-(4,5，7-三氟基-苯并4唑- 2-基甲基塞吩-3-基卜乙腈（1 · 1公克，3 1 .2%) ··熔點145 - 146 -1ΌΙ - 200303198
(97) °C ; Rf 0.54(在庚烷中的30%醋酸乙酯）；4 NMR(CDC13, 3 0 0 Μ Η z) 5 6.9 5 - 7 · 0 8 (m， 1 Η)，4 · 3 6 (s，2 Η)，3 . 5 9 ( s，2 Η)，
2.43(s，3Η)，2.41(s，3Η)。 第4部份：[2,5-二甲基-4-(4,5,7-三氟基-苯并4唑-2-基甲 基）-邊吩-3-基]-醋酸 將在濃縮氫氯酸（15毫升）、水（15毫升）及THF(30毫升） 中的[2,5-二甲基-4-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-4吩-3 -基]-乙腈（1 . 0公克，2.8 4毫莫耳）之溶液加熱至回流 4 8小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物在真空中部份 濃縮及以醋酸乙酯萃取。將萃取物以水清洗，經M g S 0 4 乾燥，過濾及在真空中濃縮。將所得殘餘物以醋酸乙酯與 庚烷之混合物再結晶，以得到成為白色粉末之[2，5 -二甲 基-4-(4，5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-4吩-3-基]-醋 酸（400毫克，38%):熔點 170-171°C ; Rf 0.44(在二氯甲烷 中的 10%甲醇）；NiMR(CDCl3, 300 MHz)5 6.92-7.02(m， 1H)，4.36(s，2H)，3.53(s，2H)，2.41(s，3H)，2.36(s，3H)。 以 ESI-LC/MS m/z 計算 C16H12F3N〇2S2: 371.4 ;實驗值 3 72.0(M+l·冬1。以分析計算 C16H12F3N〇2S2: C，51.74; H， 3.2 6 ; N，3 · 7 7。實驗值 C，5 1 . 8 0 ; H，3.2 9 ; N，3 · 8 1。 實例1 9 [5-(4，5，7 -三氟基-苯并4唑-2-基甲基）〃塞吩-2-基]-醋酸 之製備作用 -102- 200303198
(98) s 第1部份：（5-亂甲基塞吩-2-基）-乙猜 將氣化氫氣流加入水性甲醛（37%，145.4毫升，1.9 4莫 耳）及濃縮氫氯酸（35.6毫升，433毫莫耳）之攪拌溶液中， 直到溶液變飽和為止。在加完之後，允許混合物冷卻至3 0 ΐ ，並以4吩（4 7.5毫升，5 9 3毫莫耳）經由注射筒的逐滴 方式處理。在攪拌2 0分鐘之後，將沽狀棕色層與殘餘的混 合物分開及以.水（5 X)清洗。將合併的有機層經由C鹽（以二 氯甲烷沖洗）過濾，經Na2S04乾燥，過濾及在減壓下濃縮 ，以得到成為粗混合物之8 0.8公克2，5 -雙氯甲基〃塞吩，使 用未進一步純化之該混合物。 將在無水DMF(6 5 0毫升）中的氰化鈉（97.7公克，1.99莫 耳）之溶液:冷卻至〇°C ，並以一份2,5-雙氣甲基吩（84.7 公克，468毫莫耳）處理。允許反應混合物以攪拌溫熱至室 溫經2 4小時，接著加熱至4 0 °C再經〇 . 5小時。在冷卻至室 溫之後，加入氯仿（3 0 0毫升），並將混合物倒入飽和水性 NaCl中。在分開之後，將水層以氯仿（3X)萃取。將合併的 有機層以飽和水性NaCl清洗，經MgS04乾燥，過濾及在真 空中濃縮 舟所得殘餘物以蒸餾純化，以得到成為淺棕色 油之（5-氰甲基吩-2-基）-乙腈（19.2公克，25.3%):沸點 1 6 0 - 1 6 5 °C ，〇 . 7 5毫米Hg ; Rf 0 · 2 6 (在庚烷中的i 5 %醋酸乙 酯）；4 NMR(CDC 13, 3 00 MHz) 5 6.93(s, 2H)，3.85(s，4H卜 -103 - 200303198
(99) 第2部份：[5- (4,5,7-三氟基-苯并π塞峻-2-基甲基）-β塞吩- 2-基卜醋酸
以類似於實例1 8陳述的方式製備[5 - (4，5，7 -三氟基·苯 并噻唑-2-基甲基）-嘍吩-2-基l·醋酸，除了使用（5-氰甲基-4吩-2-基）-乙腈代替在第3部份的（4-氰甲基-2,5-二甲基-11塞吩-3 -基）-乙腈之外：溶點1 3 2 - 1 3 3 eC ; R f 〇 · 4 2 (在二氯甲 烷中的 10%甲醇）；！H NMR(CDC13，3 00 MHz)5 6.96-7.05 (m，1H)，6.93(d，J = 6.0 Hz，1H)，6.88(d，J = 6.0 Hz，1H)， 4.60(s，2H)，3.84(s，2H);以 ESI-LC/MS m/z計算 CmHsFsNC^S^ 343,4 ;實驗值 344·0(Μ+1)+。以分析計算 Ci4H8F3N〇2S2: C， 48·98; H，2.35; N，4.08。實驗值 C, 48·87; H，2·39; N，3.99。 ： 實例2 0
[2 -甲基- 5- (4,5,7-三氟*基-苯并嗔唾基甲基）-魂吩-3-基 ]-醋酸之製備作用 ^>Y〇Et Ο 第1部份：5-甲基-嘧吩-2-羧酸乙酯 將在E t CLti( 5 00毫升）中的5 -甲基-噻吩-2-羧酸（25.2公克 ，177毫莫耳）之溶液以濃縮H2S04(15毫升）處理，並加熱 至溫和回流72小時。將溶液部份濃縮，並倒入水（500毫升） 中及以E12 0 (3 X)萃取。將合併的萃取物以水性N a 2 C 0 3及 水清洗，經N a 2 S 0 4乾燥，過遽及在真空中濃縮^以殘餘 -104· 200303198
(100) 物的真空蒸餾作用供應5 -甲基-噻吩-2 -羧酸乙酯（2 5.6公 克，85%):沸點98-99°C/9-10毫巴；lHNMR(CDCl3，300 MHz)(5 7.6(s, 1H), 6.78(s, 1H), 4.30(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50(s, 3H)，l_34(t，J = 6.0 Hz，3H)。
〇 第2部侖：4-氯甲基-5-甲基吩-2-羧酸乙酯
將在氯甲基甲醚（2 6 5毫升，3.3莫耳）中的5 -甲基-4吩 -2-羧酸乙酯（20.3公克，0.119莫耳）之溶液以氯化鋅（16.3 公克，1 1 9毫莫耳）處理及在室溫下攪拌隔夜。將混合物倒 入水（800毫升）中及以二氯甲烷（3x)萃取。將合併的萃取 物經Na2S04乾燥，過濾及在真空中濃縮。將所得殘餘物 蒸餾，以得到成為無色油之預期的4-氯甲基-5-甲基-4吩 -2-羧酸乙：酯與3,4-雙氯甲基-5-甲基-4吩-2-羧酸乙酯之 產物混合物（_3 : 1，2 5.9公克），使用未進一步純化之該混
合物：沸點145-175 °C /9毫巴。
NC 〇 第3部份：4-氰甲基-5-甲基吩-2-羧酸乙酯 將在DMEX3 5 0毫升）中來自第2部份的4-氯甲基-5-甲基-4吩-2 -羧酸乙酯混合物 （2 5 · 6公克）之溶液以氰化鉀（2 0 公克，0 · 3 1 2莫耳）處理，並以攪摔加熱至7 0 °C經2小時。 在冷卻至室溫之後，將溶液以水稀釋及以氯仿（2 X)萃取。 將合併的有機層以飽和水性NaCl清洗.，經Na2S〇4乾燥， -105- 200303198
(101) 過濾及在真空中濃縮。將殘餘物以閃蒸色層分離法（在庚 烷中的1 0 %醋酸乙酯）純化，以得到成為白色固體之4 •氰甲 基-5 -甲基-嗜吩-2 -幾酸乙酯（4.7公克，1 8.8 %，2階段）。 溶點 55-57C， H NMR(CDC!3，300 MHz)(5 7.6 3(s，1H)，
〇
4.28(q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.60(s, 2H), 2.48(s5 3H), 1.3g(t, J = 6.0 Hz，3H)。 NC
第4部份：4-氰甲基甲基-嘍吩-2·羧酸 將在EtOH(200毫升）中的4-氰甲基甲基塞吩·2•幾酸 乙酯（21.3公克，1〇2毫莫耳）之溶液以在水（160毫升）中的 竣酸氫鋼（18.8公克，224莫耳）的第二個溶液處理，並加 熱至回流5小時。在冷卻至室溫之後，將混合物以水稀釋 及以酸萃取。將水層以濃縮HC1酸化，並將所得沉澱物過 濾，以水清洗及真空乾燥，以得到成為灰白色粉末之丨2 4
公克（67.2%)酸：熔點 i 96- 1 98eC ; NMR(DMS〇-d6, 3 00 MHz) (5 12.28(s，1H)，6.90(s，1H)，3.25(s，2H)，1.75(s，3H)。
第5部份：羥甲基-2-甲基-α塞吩-3-基）-乙腈 將在THF (40 0.毫升）中的4-氰甲基-5-甲基-噻吩-2-幾酸 (1 2.3公克，6 7 · 9亳莫耳）之溶液以甲硼烷-二甲硫複合物 (7.5毫升，10克分子量，74·7毫莫耳）經由注射筒逐滴處理 。將混合物加熱至溫和回流2小時。在冷卻之後，將遷合 -106- 200303198
(102) 物以水中止及以二氣甲烷（3 x)萃取。將合併的有機層經 Na2S〇4乾燥，過濾及在真空中濃縮。將所得殘餘物以閃 蒸色層分離法（矽膠，在庚烷中的3 0 - 5 0 %醋酸乙酯）純化， 以得到成為白色固體之’（5 -羥甲基-2 -甲基-4 ’吩-3 -基）-乙 腈（4.7公克，4 1 .4%)。熔點 66-6 8 eC ; NMR(CDC13, 300 Μ Η z) (5 6.8 3 ( s，1 Η)，4.7 1 (d，J = 6 · 0 Η z，2 Η)，3 · 5 6 (s，2 Η)， 2.40(s，3H)，1.75(t，J = 6.0 Hz，1H)。
MeO
第6部份： 將H C 1氣體以起泡進入在甲醇（1 5 0毫升）中的（5 -羥甲基 -2 -甲基吩-3:基）-乙腈（4.7公克，28. 1毫莫耳）之懸浮液 ’ ' .. ; ·. ....
中。在攪袢2.小時之後，蔣混合物以水稀釋及以二氯甲烷 (3 X)萃取。：將合併的有機層經Na2 SO 4乾燥，過濾及在真空 中濃縮。將殘餘物以閃蒸色層分離法（矽膠，在庚烷中的 1 0 %醋酸乙酯）純化，以得到成為無色油之（5 -甲氧基甲基 -2 -甲基-噻吩-3 -基）-醋酸甲酯（2 · 6公克，4 3.2 %)。1 Η NMR(CDC 1 3, 3 0 0 MHz)(5 6.80(s, 1H), 4.50(s, 2H), 3.70(s, 3H)，3.50(s，2H), 3.18(s，3H)，2.38(s，3H)。
第7部份：（5 -氯甲基-2 -甲基-4吩-3 -基）-醋酸甲酯 將在二氣甲烷（60毫升）中的（5 -甲氧基甲基-2 -甲基〃塞 吩-3-基）-醋酸甲酯（2.2公克，10.1毫莫耳）之溶液冷卻至 -107 - 200303198 (103) -65 °C，並以三氣化硼（10.1毫升，1.0克分子量，10.1毫莫 耳）經由注射筒逐滴處理。允許混合物溫熱至0 °C，倒入冰 水中及以二氯甲烷（3x)萃取。將合併的有機萃取物以飽和 水性NaCl清洗，經Na2S〇4乾燥，過濾及在真空中濃縮， 以得到成為橘色油之（5-氯甲基-2-甲基〃塞吩-3-基）-醋酸 甲酯（2·2公克，99%)。1HNMR(CDC13,300 MHz)56.90(s， 1H)，4.72(s，2H)，3.70(s，3H)，3.5〇(s，2H)，2.38(s，：3H)。
Me〇
第8部份：（5-氰甲基-2-甲基-噻吩-3-基）-醋酸甲酯
將在DMF(33毫升）中的（5 -氯甲基-2 -甲基-噻吩-3-基）-醋酸甲酯（2.6公克，12.1毫莫耳）及氰化鉀（1.7公克，25.4 毫莫耳）之溶液在室溫下攪拌14小時，接著溫熱至50°C經 0.5小時。：在冷卻之後，將混合物倒入CHC13與飽和水性 NaCl之混合物中，並以CHC13萃取。將合併的萃取物以飽 和水性NaCl清洗，經MgS〇4乾燥，過濾及在真空中濃縮。 將所得殘餘物以閃蒸色層分離法（矽膠，在庚烷中的 1 0 - 5 0 %醋酸乙醋）純化，以得到（5 -氰甲基-2 -甲基吩-3 -基）醋酸甲酯（1 . 1 公克，43.4%) : 4 NMR(CDC13, 3 0 0 MHz) δ 6.83(s, -tH), 3.80(s，2H)，3.70(s，3H)，3:50(s，2H)，
F
2.38(s，3H)。 ho2c 第9部份：[2-甲基-5-(4,5,7-三氟基-苯并喳唑-2-基甲基）- -108 - 200303198 (104) 嗜吩-3 -基卜醋酸 以類似於實例1陳述的方式製備[2 -甲基〇 - (4，5，7 -三氟 基-苯并噻唑-2-基甲基）-α塞吩-3-基]-醋酸，除了在苯并噻 唑環的形成作用中使用（5-氰甲基-2 -甲基吩-3-基）-醋 酸甲酯代替（4-氰甲基- 2,5-二甲基〃塞吩-3-基）-乙腈之外 。以酯的水解作用提供預期的最終化合物。 實例2 1
[4-(4,5,7-三氟基-苯并。塞唑-2-基甲基）-噻吩-2-基]-醋酸 之製備作用 弟1部份· 2-(4 -屢基塞吩-2-基）-[1，3]二7亏’虎 將在甲苯（250毫升）中的4-溴基吩-2-碳醛（175公克 ，916毫莫:耳）、乙二醇（71.1公克，1·15莫耳）及對-甲苯磺 酸（0.1 9公克，1 .0毫莫耳）之混合物使用丁-史達克 (D e a η - S t a r k)裝置加熱至回流7小時。在冷卻之後，將溶液 以水性NaHC〇3清洗，經Na2S〇4乾燥，過濾及在真空中濃 縮。將殘餘物蒸餾，以得到成為無色液體之2-(4-溴基-嘍 吩-2-基）-[1，3]二哼烷（21 0.6公克，98%):沸點 1 3 3 - 1 43 / 1 1 - 1 4 毫巴；，1HJ1MR(CDC13，3 00 MHz)57.21(s， 1H)，7.04(s， 1H)，6.04(s，1H)，3·95-4·18(ιη，4H)。
第2部份： 200303198 (105)
將在Et20(3 7 5毫升）中的2·(4·溴基-嘍吩-2基。）[1，1]一 十淀（49.0公纟，2 0 8毫莫耳）、之溶液冷卻[78C ’亚以
n-BuLi(l〇〇毫升，2.5克分子量，2 5 0毫莫尊)逐'葡處理。在 加完之後，將溶液槐拌15分鐘，並將二氧化碳：起泡流經 溶液，直到反應完成為止。允許丨昆合物溫熱至&感及加入 水。將水廣分開及將有機廣以水（2 X)萃取。將合併的水層 以濃縮HC丨酸化4所得沉澱物過濾’並以水及庚烷連續 清洗，以得到成為白色固體之5·甲醯基-S塞吩羧酸（2〇.6 公克，63%):熔點 ^-173°C ; lH NMR(DMSO-d6, 3 00 MHz) 5 13.15(3, 1H), 9.95(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.3〇(s, 1H)«
第3部份：
將一份5-甲醯基-嗒吩-3-幾酸（20.6公克，132毫莫耳）裝 入在水（150毫升）及乙醇（100毫升）中的刪氮化麵（12· 5公 克，330毫莫耳）之溶液中"在溫熱至室溫及授摔4小時之 後，將混合物以水稀釋及將所得沉殿物以真空過遽°將過 濾物濃縮及將所得水溶液以酸（2X)清洗」將水層以濃縮 HC1酸化及以謎（3X)萃取°將合併的酸萃取物經Na2S〇4乾 澡，過遽及空中濃縮’以得到成為白色固體之5 -經甲基 • 4 吩-3-羧酸（14.6公克，7〇°/〇);熔點 149°C ; 4 NMR(DMSO-d6, 300 MHz) (5 12.60(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.20(s, 1H), 5.52(t, J = 6.0Hz, 1H), 4.60(s, 2H)。 -110· 200303198
〇
Me〇 第4部份：
將5-羥甲基-4吩-3-羧酸（14.5公克，91.7毫莫耳）、濃縮 H2S〇4(5.2毫升，93.5毫莫耳）及T醇（25 0毫升）之混合物加 熱至回流3 . 5小時。在冷卻之後，將混合物倒入水中及以 二氯甲烷（3 X)萃取。將合併的萃取物以飽和水性NaCM、水 性NaHC〇3及水連續清洗，接著經Na2S〇4乾燥，過濾及真 空中濃縮。將殘餘物以蒸餾純化，以·得到成為透明油之5 -羥甲基-噻吩-3-羧酸甲酯（8.8公克，56%):沸點155-157 °C/6-7毫巴；4 NMR(CDC13， 3 00 MHz)57.98(s， 1H)， 7.35(s，1H)，4.78(s，2H)，3.80(s, 3H)，2.63(s，1H)。 〇 .
Me〇 第5部份：：5 -氯甲基-4吩-3 -羧鲮甲酯
將在二氯甲烷（135毫升）中的5-羥甲基,-4吩-3-羧酸甲 酯（8.8公克，51.1毫莫耳）及三乙胺（7·8毫升，56.2毫莫耳） 之溶液冷卻至〇°C ，並以在二氯甲烷（40毫升）中的亞硫醯 氯（4.1毫升，56.2毫莫耳）之溶液以逐滴方式處理。在攪拌 1小時之後，加入水，並將混合物以二氯甲烷萃取。將合 併的有機物Na2S04乾燥，過濾及在真空中濃縮。將殘 餘物以閃蒸色層分離法（矽膠，在庚烷中的1 0 %醋酸乙醋） 純化，以得到成為琥珀色油之5 -氯甲基-4吩-3 -羧酸甲酯 (4·5公克，46%)。iNMi^CDClhSOOMHz)^ 8.04(s，1H)， 7.43(s，1H)，4.78(s，2H), 3.84(s，3H)。 -Ill - 200303198 (107)
第6部份：5 -氰甲基-吩-3 -歲酸甲g旨 將在DMF(25毫升）中的氰化鉀（32公克，48.5毫莫耳）之 溶液以在DMF(30毫升）中的5-氯甲基-噻吩-3-羧酸甲酯 (4.4公克’ 23·1毫莫耳）處理。在室溫下攪拌14小時之後， 將混合物溫熱至5 0 經〇 · 5小時。在冷卻之後，將溶液以
飽和水性NaCl稀釋及以CHC13(3X)萃取，將合併的有機層 經M g S 04乾燥’過濾及在真空中濃縮，以得到5 ·氰甲基· 噻吩-3-羧酸甲酯（4.4 公克，1〇〇〇/0)。NMR(CDC13，300 MHz) (5 8.00(s, 1H), 7.44(s 1H), 3.90(s, 2H), 3.84(s, 3H)
第7部份：：5-氰甲基-4吩-3-羧酸
將在水（3 5毫升）及乙醇（3 5毫升）中的5 -氰甲基-4吩-3 -羧酸甲醋（4.4公克，22.1毫莫耳）及>^(：03(4.1公克，48.6 毫莫耳）之溶液加熱至回流4小時在冷卻之後，將反應混 合物以水稀釋及以醚清洗。將水層以1當量H C 1酸化及以 二氣甲坑（4Χ)萃取。將合併的有機層以飽和水性NaCi清洗 ，經NasSCUJt燥，過濾及在真空中濃縮，以得到成為淺 黃色固體之5 -氰甲基-α塞吩-3 -羧酸（2.7公克，7 3 %):熔點 1 5 4 - 1 5 9 °C ; 1 Η N M R (D M S Ο - d 6，3 0 0 Μ H z) 5 1 2 · 7 2 (s，1 Η)， 8.20(s，1Η)，7.30(s, 1Η)，4.23(s，2Η)。
-112- 200303198 (108) 弟8部份·（4-¾甲基塞吩-2-基）-乙月膏 將在THF(95毫升）中的5-氰甲基嗒吩-3-羧酸（2.7公克，
1 6 · 1毫莫耳）之溶液以甲硼烷二甲硫（1 . 7 8毫升，1 0.0克分 子量，1 7 · 8毫莫耳）經逐滴方式處理。在加完之後，將溶 液溫熱至回流1小時。在冷卻之後，加入水及將混合物以 二氯甲烷（3X)萃取。將合併的萃取物經Na2S04乾燥，過濾 及在真空中濃縮。將殘餘物以閃蒸色層分離法（矽膠，在 庚烷中的3 0 - 5 0 %醋酸乙酯）純化，以得到成為白色固體之 (4-羥甲基嘧吩-2-基）-乙腈（1.7公克，69%)。熔點45-47°C ；lH NMR(CDC 13, 3 0 0 MHz) (5 7.16(s, 1H), 7.02(s, 1H), 4.60(s，2H)，3.84(s，2H), 1.79(s，1H)。
OMe · 第9部份：（4 -甲氧基甲基-噻吩-2-基）-醋酸甲酯
將氯化氫氣體以起泡進入在甲醇（20毫升）中的（5-羥甲 基-2-甲基-嘍吩-3-基）-乙腈（1.7公克，11.1毫莫耳）之懸浮 液中。在攪拌2小時之後，將混合物以水稀釋及以二氯甲 烷（3x)萃取。將合併的有機層經Na2S〇4乾燥，過濾及在真 空中濃縮I册殘餘物以閃蒸色層分離法（矽膠，在庚烷中 的1 0%醋酸乙酯）純化成無色油之（4 -甲氧基甲基嚏吩- 2-基）醋酸甲酯（0.70公克，31.5%): 4 NMR(CDC13, 300 MHz) (5 7.0 8(s, 1H), 6.90(s, 1H), 4.38(s, 2H), 3.80(s, 2H), 3.72(s，3H)，3.35(s，3H)。 -Π3 - 200303198
(1.09)
第1 0部份：（4 -氯甲基-噻吩-2 -基）-醋酸甲酯
將在二氯甲烷（20毫升）中的（4 -甲氧基甲基噻吩-2-基） 醋酸甲酯（0,70公克，3.50毫莫耳）之溶液以三氯化硼（3.50 毫升，1.0克分子量，3.50毫莫耳）經逐滴方式處理。在室 溫下攪拌3 0分鐘之後，將混合物倒入冰水中及以二氯甲烷 (3 X)萃取。將合併的有機層以飽和水性NaCl清洗，經 Na2S04乾燥，過濾及在真空中濃縮。將所得殘餘物以色 層分離法（矽膠，在庚烷中的5 -1 0 %醋酸乙酯）純化，以得 到成為無色油之（4 -氯甲基-噻吩-2-基）-醋酸甲酯（0.58公 克，81%):1HNMR(CDCl3,300 MHz)(5 7·18(s，lH)，6.95(s， 1H)，4.52(s，2H)，3.80(s，2H)，3.72(s，3H)。
〇Me
第11部份：（4-氰甲基吩-2-基）-醋酸甲酯 將在DMF(15毫升）中的（4-氯甲基-4吩-2-基）-醋酸曱酯 (0.5 8公克，2·83毫莫耳）及氰化鉀（0.3 9公克，5.95毫莫耳） 之溶液在室溫下攪掉1 4小時，接著加熱至5 0 °C經〇 . 5小時 。將混合物以飽和水性NaCl中止及以CHC13(3X)萃取。將 合併的有機層以飽和水性NaCl清洗，經Na2S〇4乾燥，過 濾及在真空中濃縮。將殘餘物以色層分離法（矽膠，在庚 烷中的1 0 %醋酸乙酯）純化，以得到成為無色油之（4 -氰甲 基吩-2-基）-醋酸甲酯（0.43 公克，78%): lH NMR(CDC13, -114- 200303198 (110) 3 00 MHz) (5 7. 1 0(s, 3H), 3 .65(s，2H)。 該_綱 1H), 6.95(s, 1H), 3.80(s, 2H), 3.72(s, N ho2c^T^s
第12部份：[4-(4,5,7-三氟基-苯并嘍唑-2-基甲基）-4吩- 2-基]-醋酸
以類似於實例1或實例4使用的步驟製備[4-(4,5,7-三氟 基-苯并噻唑-2-基甲基）-嘍吩-2-基]-醋酸。以色層分離法（矽 膠，在二氯甲烷中的5%甲醇）的純化作用得到[4-(4，5,7-三氟基-苯并4唑-2-基甲基）-喳吩-2-基]-醋酸（180毫克， 49%)。熔點1 44- 1 46 t ; Rf 〇·3 6(在二氯甲烷中的10%甲醇 )；!H NMR(DiMSO-d6, 300 MHz) (5 12.45(s, 1H), 7.67-7.78(m, 1H)，7.38 (s，1H)，6.92(s，lH)y 4.45(s, 2H)，3.80.(s，2H);以 ESI-LC/MS 計算 C14H8F3N〇2S2: 3 43.4;實驗值 344(M+1) + 。以分析計算 C14H8F3N02S2: C，4 8.9 8; H，2.35; N，4.08 。實驗值 C，48.92; H，2.45; N，3.24。 實例22 [4-(5-三氟基苯并4唑-2-基甲基）-4吩-2-基]-醋酸之製 備作用
以類似於以上實例18陳述的方式製備[4-(5-三氟基笨 并4唑-2-基甲基塞吩-2-基]-醋酸，除了在苯并苯并4 -115 - 200303198
(111) 唑環的形成作用中使用2 -胺基-5 -三氟甲基苯硫赶氫氯酸 鹽代替2-胺基-3,4,6-三氟基苯硫赶’氫氯酸鹽之外：熔點 13 1-132 °C ; Rf 0.3 5(在二氣甲烷中的10%甲醇）；4 NMR(DMS〇-d6， 3 00 MHz) (5 12.45 (s, 1H), 8.2 5 - 8.3 0(m, 2H), 7.75(d, J=12 Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 6.90(s, 1H), 4.44(s5 2H), 3.78(s, 2H);以 ESI-LC/MS m/z 計算
C15Hi〇F3N〇2S2:3 5 7.4;實驗值 3 5 8.0 (M+1)+。以分析計算 C15H10F3N〇2S2: C，50.41; H，2.82; N，3.92。實驗值 C， 50.61; H， 2.77; N， 3.95 。 實例2 3 [2-(4,5,7-三氟基-苯并4唑-2-基甲基）-嘍吩-3-基卜醋酸
以類似於以上實例1陳述的方式製備[2-(4,5，7-三氟基-苯并4唑-2-基甲基）-,塞吩-3-基]-醋酸，除了在苯并4唑 環的形成作用中使用（2-氰甲基-4吩-3-基）-乙腈代替（4-氰甲基·2,5-二甲基-。塞吩-3-基）·乙腈之外。在分離過程期 間獲得少量區域異構物：熔點142-144 °C ; Rf〇.30(在二 氣甲烷中的 10% 甲醇）；4 NMR(CDC13， 3 00 MHz) 5 7.28(d, J = 6Hz, 1H), 6.93-7.10(m, 2H), 4.62(s, 2H), 4.42(s， 2χ0·09Η)， 3.95(s， 2χ0·09Η)， 3.84(s， 2H);以 ESI-LC/MS m/z 計算 C14H8F3N〇2S2: 3 4 3.4 ;實驗值 -116- 200303198
(112) 344·0(Μ+1)+。以分析計算 CMH8F3N〇2S2: C，4 8.9 8; Η 2.35; Ν，4.08。實驗值 C，48.87; Η，2·39; Ν，3.99。 實例24
[4-甲基- 5·-(4,5,7-三氟基一苯并噻唑2-基甲基）-嘍吩-3-基]. 醋酸之製備作用 h〇2c 以類似於以上實例1陳述的方式製備[4 -甲基o-(4,5,7-三氟基-苯并嘍唑-2-基甲基）〃塞吩-3-基]-醋酸，除了在苯 并嘍唑環的形成作用中使用（4-氰甲基-3-甲基-噻吩-2-基 )-乙腈代替（4-氰甲基-2,5-二甲基-’4吩-3-基）-乙腈之外 。在分離過程期間獲得少量的區域異構物（6%) : iH NMR(DMSO-d6, 3 00 MHz) δ 7.6 8-7.80(m, 1Η), 7.35(s, 0.06H), 7.21(s, 1H), 4.60(s, 2H), 4.50(s, 2x0.06H), 3.80(s, 2x0.06H), 3.49(s，2H)，2.10(s，1H)，2.01(s，3x0.06H);以 ESI-LC/MS m/z 計算 C15H10F3N〇2S2: 3 5 7.4 ;實驗值 3 5 8.0(iM+l)+。 實例24A- 實例24A : 1 1 11 1 1 [6 -甲基-3-(4,5，7 -三氟基-苯并噏唑-2-基甲基）-吡咯并 [2，3 - b ]吡啶-1 -基卜醋酸（間）乙酯 實例24B : · [3-(4,5,7-三氟基-苯并噹唑-2-基甲基）-吡咯并[2,3-b]吡 -117- 200303198
(113) 啶-1 -基卜醋酸（間）乙酯 實例2 4 C : 2.6- 二甲基〇-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡啶 -3 -基醋酸氫氯酸鹽（間）乙酯 實例24D : [2,6-二乙基〇-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡啶 -3 -基]-醋酸甲酯 實例24E :— [2，6-二苯基- 5-(4，5,7-三氟基-苯并α塞唑-2·基甲基）“比啶 -3 -基]-醋酸（間）乙酯 實例24F : [2,6-二丙基〇-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡啶 -3 -基]-醋酸甲酯 實例2 4 G :， 5-(4，5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡啶-3-基醋酸（間） 乙酯 實例24Η : 2.4.6- 三甲基〇-(4,5,7-三氟基-苯并。塞唑-2-基甲基）-吡啶 -3 -基-醋酸（間）乙酯 實例2 4 I : 2.6- 二甲基-4-乙基〇-(4,5,7-三氟基-苯并嘍唑-2-基甲基）-吡啶-3 -基-醋酸（間）乙酯 實例24J : 2-乙基-5-(4,5,7-三氟基-苯并α塞唑-2-基甲基）-吡啶-3-基- 200303198
(114) 醋酸（間）乙酯 實例24K : 2 —^基- 5- (4,5,7-二氣基-苯并邊峻-2-基甲基）-吹淀-3-基-醋酸（間）乙酯 實例24L :
2 -苯基- 5- (4,5,7-三氣基-苯并σ基啥-2-基甲基）-p比淀-3-基· 醋酸（間）乙酯 f 例 24Μ : ^ 6-苯基-5-(4,5，7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡啶-3-基-醋酸（間）乙酯 實例24N : 6-芊基〇-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡啶-3-基-醋酸甲酯 實例24〇
2-苯氧基〇-(4,5,7-三氟基-苯并4唑-2-基曱基）-吡啶-3-基-醋酸甲酯 實例24P : [2,5-二甲基-4-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-嘍吩 -3 -基卜醋酸（間）乙酯 實例240 : '产 [5-(4,5,7-三氟基-苯并4唑-2-基甲基）〃塞吩-2-基卜醋酸 實例24R : [4-(4,5,7-三氟基-笨并嘧唑-2-基甲基）-4吩-2-基]-醋酸 甲酯 -Π9 - 200303198
(115) 實例24S : [4-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基甲基）〃塞吩-2-基]-醋酸（間） 乙酯 實例24T : [2-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）〇塞吩-3-基]-醋酸（間） 乙酯 實例24U :
[4 -甲基〇-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-噻吩-3-基 卜醋酸甲酯 實例2 5 - 1 8 8 基本上係根據在以上流程及實例1 -24中陳述的步驟製 備甴以下實例1A代表的實例2 5 - 1 8 8之化合物。在表I中定 義各種取代基 A、Z、R5a、R5b、R5c、Rfa、R，b、Rfc、R，d。
-120- 200303198
(116) gBBBH u> σ\ U) Ln u> 么 00 LO LO N-) L〇 u> fvj NJ 00 K) M <j\ ro LP 旨玄 σ翁 ^ yVn i 〇 n O o o o n n o n O 〇 > 3： NJ ΓΟ X ro Π： IV) X a: NJ rr NJ rn NJ ΠΠ NJ rr: M DC fSJ X ro 〇 n o '〇 o o o o o n 〇 o IN a: (K) 3： I'O rr X PO X tNJ :r ro n: N) X NJ ：n N> 工 NJ Π： NJ x NJ n n: !XJ :n 3： rr DC 工 Π： D： X rr X :r Cn n: n n O o o n n o O o 〇 rr rr X n: X CNJ Π n: rr X Π： X X Π： N) ΓΟ 〇 fvj^ NJ|^ N> N> Ml^ cn σ u* ¥ U) d: CJ OJ Π： u> D： u> rr Ui az u> n: u> X u> rr u> 匁 X X DC 工 X X X X rr X X re Cn Ο n: Π： TJ X DC Π： X HU 匁 Q> o H4 n o o :n D： X 〇J Ul a: tJ X 闩 σ m :r X 一 Π： —X Π： rr X X X ο o Ρ〇 X, X Ul sc 1 »-r-· •n X D： 、 Cl 〇0=<
-I2i - 200303198
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-124- 200303198
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(124) 實例1 8 9 測試本發明的代表性化合物作為人類醛糖還原酶抑制 劑的彼之效能、選擇性及效力。使用類似於以巴特拉 (Butera)等人在 j. Med· Chem. 1989，32，757說明的那些方 法測試化合物的效能或醛糖還原酶抑制效果。使周該檢定 作用測定抑制50%人類醛糖還原酶（hALR2)活性所需要的 濃度（IC5〇p
可視需要在第二個檢定作用中測試許多相同的化合物 抑制在結構上相關的酵素之醛還原酶（hALRl)的彼之能 力β所使用的方法係基本上以依許（Ishii)等人在J. Med· C h e m · 1 9 9 6 3 9 : 1 9 2 4說明的方法。可以使用該檢定作用測 定抑制5 0 °/。人類駿還原酶活性所需要的濃度（I c 5 0)。
可自這些數據測定hALRl : hALR2比。因為希望試驗化 合物具有作為醛糖還原..酶抑制劑的高效能，故要求低的 hALR2 IC50值。另一方面，不希望試驗化合物具有作為 醛還原酶抑制劑的高效能，故要求高的h AL R 1 IC 5 0值。 因此可以使用hALR 1 : hALR2比測定試驗化合物的選擇性 。以科泰尼（Kotani)等人之 J· Med. Chem· 40: 684，1997 說 明該選擇性的重要。
在表2中_彳敦證以本發明的代表性化合物抑制醛糖還原 的能力。 -129- 200303198 (125)
表2 fji 編遽L 一 名稱 hAR-#l (醛糖） l [6-乙基-3-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡咯并 |*2,3氺]说啶-1-基]-醋酸 12毫微克分子量 2 [6-甲基-3-(4,5,7-三氟基-苯并嘍唑·2·基甲基）-吡咯并 |*2,3-b]吡啶-1-基]-醋酸 8毫微克分子量 3 [3-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基f基）-吡咯并|；2,3-b]吡 啶-1-基]-醋酸 7毫微克分子量 4 [2,6-二甲基-5-(4,5,7-三氟基-苯并，塞唑-2-基甲基）-吡啶 -3-基]-醋酸 4毫微克分子量 5 [2,6-二乙基-5-(4,5,7-三氟基-苯并，塞唑-2-基f基>吡啶 -3-基]-醋酸 7毫微克分子量 6 [2,6-二苯基-5-(4,5,7-三氟基-苯并，塞唑-2-基甲基）-吡啶 -3-基]-醋酸 11毫微克分子量 7 [2,6-二:丙基-5-(4,5,7-三氟基-苯并，塞唑-2-基甲基）-吡啶 -3·基]-醋酸 7毫微克分子量 8 f5-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基)-吡啶-3-基]-醋酸 8毫微克分子量 9 [2,4,6-三甲基-5-(4,5,7-三氟基-苯并，塞唑-2-基甲基）-毗 啶-3-基]-醋酸 6毫微克分子量 10 [4-乙基-2,6-二甲基-5-(4,5,7-三氟基-笨并嘍唑-2-基甲 基）-吡啶-3-基]-醋酸 31毫微克分子量 11 [2-乙基>5-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡啶-3-基]-醋酸 6毫微克分子量 12 〇芊基-5-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基曱基）-吡啶-3-基]-醋酸 5毫微克分子量 13 [2-苯基-5-(4,5,7-三氟基-苯并α塞唑-2-基甲基）-吡啶-3-基]-醋酸 8毫微克分子量 200303198 (126)
Πι1ΜΙΤΓΤΙΜΙ1ΙΓΜ>ίΚ*1ϋϋ·>Ι TilTflB 14 [6乙基-5_(4,5,7-三氟基·苯并基甲基比咬 基]-醋酸 7毫微克分子量 6毫微克分子量 [6-笨基-5-(4,5,7-三氟基-笨并嚐唑基甲基）_吡啶-3-基l·醋酸 7毫微克分子量 [6-下基-5-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑_2-基甲基）-吡啶-3· [2-苯氧基-5·(4,5,7-三氟基·苯并噻唑基甲基）-吡啶 -3-基]-醋醢 27毫微克分子量 270毫微克分子量 [3-甲基-4-(4,5,7-三氟基-苯并，塞唑基甲基塞吩-2· 基]-醋酸
22 IHiiliZi三氟基-苯并g塞唑·2-基甲基)-g塞吩-3-基]-醋酸 9毫微克分子量 24毫微克分子量 [心甲基-5-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）<塞吩 醋酸 31毫微克分子量 23 三氟基-笨并噹唑-2-矣曱基）-‘吩-3-基]-醋酸 27毫微克分子量 24 [2,5-二甲基-4-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-嘍吩 -3-基]-酷酸 36毫微克分子量 25 [2-(4,5,7-三氟基-苯并4唑-2-基甲基）<塞峻-4-基]-醋酸 130毫微克分子量 結果顯示本發明化合物卓越的效能。這些化合物有用於 治療由糖尿病引起的慢性併發症，如糖尿病白内障、視網 膜病變及神經病變。因此，本發明的觀點係以本發明的化 合物治療這^併發症；治療包括預防及減輕兩種作用。化 合物有用於治療例如糖尿病白内障、視網膜病變、球蛋白 腎病變及神經病變° |視需要設立的第三個實驗中，可以檢定化合物在以鏈 多#诱發搪尿病的老鼠中使山梨醇累積作用正常化或 -131 - 200303198
(127) 減低之能力。以測定效力所使用的試驗方法係基本上那些 以麥拉瑞（Mylari)等人在 J· Med. C hem. 34: 108，1991 說明 的方法。 實例1 9 0 在黑猩猩中的排尿酸活性
將實例1 4的化合物以4毫克/公斤之單劑量以口服投予 黑猩猩。雖然給4個動物服藥，但是未收集到一隻動物（黑猩 猩#4)的完整數據，因為對最先終止該動物的研究所需要 的麻醉有相反的反應。自其餘三隻動的數據顯示該化合物 明確的排尿酸效果。在所有的動物服藥之後約1 2小時發現 最大的血尿酸下降值平均約44%(表1)。尿的尿酸數據（表 2)顯示在服藥之後的第一個2 4小時之内伴隨增加尿酸的 尿液分泌作用。這些數據暗示在血液中發現的尿酸濃度下 降係尿酸的尿液分泌增加的結果。因此，該數據證明實例 1 4的化合物係有效能的排尿酸劑。
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表1 在 黑猩猩 中 以口 服4毫克/公斤 單劑量 之實例 1 4的化 合 物之 後，以 不 同的 時間 抽取的血 清中的· 尿酸滚度。 時間 黑猩猩#1 黑猩猩#2 黑猩猩#3 黑猩猩#4 平均 s. dev CV (小時） 毫克/公合 毫克/公合 毫克/公合 毫克/公合 毫克/公合 基準線 2.9 1.9 2.3 2.5 2.4 0.4 15 0 3.0 1.7 2.2 2.5 2.4 0.5 20 0.25 3.0 1.8 2.3 2.6 2.4 0.4 18 0.50 3.0 1,8 2.3 2.5 2.4 0.4 18 1.0 3.0 1.8 2.1 2.7 2.4 0.5 20 2.0 2.8 1.7 1.9 2.3 2.2 0.4 19 6.0 2.2 1.2 1.6 1.8 1.7 0.4 21 12 1.9 0.9 1.6 1.7 1.5 0.4 25 24 2.3 1.4 1.9 未測定 1.9 0.4 20 48 3.4 1.2 1.9 未測定 2.2 0.9 42 72 3.2 : 1.4 2.4 未測定 2.3 0.7 32 表2 在 黑猩猩 中 以口 服4毫克/公斤 •單劑量 之實例 1 4的化 合 物之 後，在2 4小時 間隔 内在尿液 中分泌 的尿酸量3 時間 黑猩猩#1 黑猩猩#2 黑猩猩#3 黑猩猩#4 平均 s. dev CV 小時 毫克 毫克 毫克 毫克 毫克 基準線 321 474 347 450 398 65 16 0-24 1020 758 843 未測定 874 109 12 24-48 686 399 189 未測定 425 204 48 48-72 657 290 216 未測定 388 193 50 現 在已以 這 樣完 整、 清楚、簡{ 明及實際的方式 說明本 發 明及 達成及 使 用本 發明 之方式與 方法，使任何熟 悉本技 藝
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(129) 的人能夠達成及使用本發明。當然以上係說明本發明較佳 的具體實施例，並可以不達背在中請專利範圍内陳述的本 發明精神或範圍下進行其中的修改。為了特別指出及明確 地主張關於本發明主題，故由以下的申請專利範圍為本專 利說明書下結論。
-134-

Claims (1)

  1. 200303198 拾、申請專利範圍 1 . 一種下式之化合物 d-a-c(〇）r， 或其，醫藥上可接受之鹽，其中
    200303198
    其中 Y係-Z-Ar，其中 Ζ係鍵、〇、S、C(〇）NH或視需要以C「C2烷基取代之 C「C 6伸烷基；及 Ar代表 芳基或芳基（Ci-C6)烷基（其中將芳基部位視需要以 多達5個獨立選自以下之基團所取代： (1) 鹵素、（CrC6)烷基、羥基、（CVCd鹵烷基 、（C2-C6)鹵乙醯基、氰基、硝基、（Ci-C6) 烷醯基、（CkC6)烷硫基、（CrC6)鹵烷硫基 、〇R7、SR7、S(〇）R7、S(〇）2R7 及 N(R7)2(其 中每一個R7係獨立是氫、C i - c 6烷基、c「c 6 鹵烷基或C 1 - C 6齒烷氧基）；及 (2:) 苯基、吡啶基、呋喃基及4嗯基（將每一個 -視需要以1、2或3個獨立選自鹵素、（Cl-C6) 烷基、羥基、鹵素、（Κ6)鹵烷基、（C2-C6) 鹵乙醒基、氛基、硝基、（C 1 - C 6 )燒酿基、 (Ci-CJ烷硫基、（CrCd画烷硫基、OR17、 SR17 ' S(〇）R17、S(〇）2Ri7 及 N(Ri7)2(其中每 —π —個R l 7係獨立是氮、C ι - C 6坑基、c「C 6鹵 烷基或CrCs鹵烷氧基）之基取代）； 雜芳基或雜芳基（Ci-CJ烷基，其中將雜芳基部 位視需要以1、2或3個獨立選自 (1) 鹵素、（CrC6)烷基、羥基、（C「C6)鹵烷基
    200303198 、（C2-C6)鹵乙醯基、氰基、硝基、（Ci-C6) 烷醯基、（C i - C 6)烷硫基、（C i - C 6)鹵烷硫基 、〇R27、SR27、S(〇）R27、3(〇）21127及川1127)2( 其中每一個R27係獨立是氫、CVC6烷基、 C 1 - C 6函烷基或c i - C 6鹵烷氧基）；及 (2) 苯基、吡啶基、呋喃基及噻嗯基（將每一個 視需要以1、2或3個獨立選自鹵素、（C I - C 6) 烷基、羥基 '鹵素、（Ci-C6)鹵烷基、（c2-c6) 鹵乙醯基、氰基、硝基、（CVC6)烷醯基、 (Ci-C6)烷硫基、（Ci-Cd自烷硫基、OR37、 SR37、S(〇）R37、S(〇）2R37 及 N(R37)2(其中每 一個1137係獨立是氫、Ci-C6烷基、CrCs鹵 烷基或C t - C 6鹵烷氧基）之基取代）； 之:基取代）； R3係氫、鹵素、羥基、（C「C6)烷基、（Ci-CJ鹵烷基 、胺基、（CKC6)烷胺基、二（CrCJ烷胺基、芳基 、-SRh-或 - 〇R15，其中R15係（CrC6)烷基、芳基或 芳基（CrCd烷基，其中將每一個芳基視需要以鹵 素、（CrC6)烷基、羥基、鹵素、（Ci-CJ鹵烷基、 (Cr-i：6)齒乙醯基、氰基、硝基、（(^-(：6)烷醯基、 (CrC6)烷硫基、（CrC6)鹵烷硫基、OH7、SR7、 S(〇）R7、S(0)2R7及N(R7)2經單-、二-或三取代； R4係氫 '鹵素、羥基、（CrC6)烷氧基、（CrCd烷基 、（C「C 6)烷醯基或苯醯基，其中將苯基部位視需 200303198
    要以鹵素、（c「c6)烷基、羥基、鹵素、（c「c6) 鹵烷基、（C2-C6)鹵乙醯基、氰基、硝基、（Ci-CJ 烷醯基、（CrCd烷硫基、（CrCJ鹵烷硫基、〇R7 、sr7、s(〇）r7、s(〇）2r7 及 n(r7)2 經單-、二-或三 取代；
    R5係氫、鹵素、羥基、（Κ6)烷氧基、（CrCd烷基 、鹵基（CVCd烷基、羥基、胺基、單-或二（CrC6) 烷胺基或芳基，其中將芳基視需要以多達3個獨立 選自鹵素、（CrC6)烷基、羥基、鹵素' (C「C6) 鹵燒基、（C2-C6)鹵乙酿基、氣基、硝基、（Ci-Cs) f 烷醯基、（CrC6)烷硫基、（Ci-CJ鹵烷硫基、〇r7 、SR7、S(0)R7、s(o)2r7 及 n(r7)2 之基取代；
    R6係氫、（Ci-CJ烷基、氧基、（c3-c7)環烷基、（c3-c7) 環:燒基（Cl-C6)烷基或芳基（Cl-c6)烷基，其中將芳 基部位視需要以鹵素、（CrC6)烷基、羥基、鹵素 、（Κ6)鹵烷基、（c2-c6)鹵乙醯基、氰基、硝基 、（CVC6)烷醯基、（CrC6)烷硫基、（CrC6) _烷硫 基、〇R7、SR7、S(〇）R7、S(〇）2R7 及 N(R7)2經單-、二-或三取代；
    A係視需以C r C 2烷基取代或以鹵素經單-或二取代 之C t - C 4伸烷基；及 t係羥基、芊氧基、二（C丨-C 6)烷胺基乙氧基、乙醯氧 基甲基、特戊醯氧基甲基、酞醯基、乙氧基羰氧基 乙基、5-甲基-2-氧基-1，3-二哼茂-4-基甲基或視需要 -4 - 200303198
    以N-嗎啉代或二（Ci-C6)烷胺基取代之（Ci-C6)烷氧 基。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ar係 (A) 苯基或苯基（CrCd烷基，其中將每一個苯基部位 視需要以多達3個獨立選自鹵素、（CrC6)烷基、羥基 、鹵素、（Ci-C6)鹵烷基、（C2-C6)鹵乙醯基、氰基、硝 基、（C t - C 6)烷醯基、（C〖-C 6)烷硫基、（C t - C 6)鹵烷硫基 、〇R7、SR7、S(〇）R7、S(〇）2R7&N(R7)2(其中每一個 R7係獨立是氫、C ! - C 6烷基、C ! - C 6鹵烷基及C 1 - C 6鹵烷 氧基）之基取代； (B) 具有1個氮、氧或硫，可將兩個氮的其中之一以氧 或硫置換，或可將三個氮的其中之一以氧或硫置換之 雜環系5 -員環，將該雜環系5 -員環以1或2個氟基、氯 基、（-C 6)烷基或苯基取代，或與苯并濃縮，或以吡 啶基、呋喃或噻嗯基的其中之一取代，將苯基及苯并 視需要以破基、氰基、硝基、全氟乙基、三氟乙酿基 或（CrC6)烷醯基的其中之一取代，以氟基、氣基、溴 基、羥基、烷基、（CrC6)烷氧基、（CVC6)烷硫 基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、（Ci-Cd烷基亞硫醯基 、（C i 今烷基磺醯基或三氟甲基的其中之一或之二取 代，或以2個氟基或具有1個羥基的2個三氟甲基或以1 個（C〖-C 6)烷氧基取代，或以1或2個（較佳）氟基及1個三 氟甲基取代，或以3個氟基取代，將該p比淀、唉喃或4 11思基視需要在3 -位置上以氟基、氯基、溴基、（C ! - C 6) 200303198
    烷基或（CrC6)烷氧基取代；
    (C) 具有1至3個氮原子，或1或2個氮原子及1個氧或硫 之雜環系6 -員環，將該雜環系6 -員環以1或2個（C 1 - C 6) 燒基或苯基取代，或與苯并；農縮，或以π比咬基、7夫喃 基或噻嗯基的其中之一取代，將該苯基或苯并視需要 以琪基或三氟甲硫基的其中之一取代，或以氟基、氯 基、溴基、（Ci-Cd烷基、（Ci-CJ烷氧基、（Ci-Cs)烷硫 基、（Ci-CJ烷基亞硫醯基、（CrCd烷基磺醯基或三氟 甲基的其中之一或之二取代，及將該吡啶基、呋喃或 嘍嗯基視需要在3-位置上以氟基、氯基、（CrCd烷基 或（C 1 - C 6)统氧基取代；將該以本·并濃縮之雜移·系彡哀5 -員或6-員環視需要在雜環系環5-員或6-員環中以氟基 、氯基、溴基、甲氧基或三氟甲基的其中之一取代；
    (D) 與包:括1或2個氮原子之6 -員芳族基濃縮、與4吩或 與呋喃濃縮之σ号唑或噻唑，將每一個視需要以氟基、 氯基、溴基、三氟曱基、甲硫基或甲基亞硫酿基的其 中之一取代； (Ε)咪唑并吡啶或三唑并啶吡啶，將其視需要以三氟甲 基、三氟甲硫基、溴基或（CrCd烷氧基的其中之一取 代，或以-氟基或氯基的其中之二取代； (F >塞嗯并4吩或α塞嗯并呋喃，將其視需要以氟基、氯 基或三氟甲基的其中之一取代； (G)嚷嗯并三唑，將其視需要以氯基或三氟甲基的其中 之一取代； 200303198 (Η)莕并噻唑；莕并哼唑或噻嗯并異。塞唑。 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ζ係（CrC6)伸 烷基及Ar係式II經取代之苯基或式III經取代之__苯許4唑
    其中 Rg、R〆、R9、R9’、Rio、Ril、Rl2、Rl3 及 Rl4 係獨 立是氫、鹵素、（CVC6)烷基、鹵素、（C〖-C6)鹵烷基、 (C2-C6) _乙醯基、氰基、硝基、（(：丨-(：6)烷醯基、（Ci-C6) 烷硫基、（(^-(：6)_ 烷硫基、OR7、SR7、S(〇）R7、S(0)2R7 或N(R7)2，其中每一個117係獨立是氫、CkC6烷基、 C i - C 6鹵烷基或C i - C 6鹵烷.氧基。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R8、IV、R9
    、R9’、R「〇、Rii、R[2、Rl3 及 Rl4係以獨三是氯、基 、（CrC6)烷氧基、鹵素、（C〖-C6)烷基、鹵素、（C【-C6) 鹵烷基、氰基、硝基或N(R7)2更佳，其中每一個R7係 獨立是氫或C丨-C 6烷基。 … 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R8、RV、R9 、R 9 ’、Ri 〇、R11、R12、R13 及 R14 係獨三是氣、氣、氣 、溴、三氟甲基或硝基 6. 根據申請專利範圍第4_項__之化合-物，其中Z係（C「C3)伸
    烷基及Ar係 M / N S ^14 200303198
    及Rll、Rl2、及Rl4係獨立是氫、喪基、（C「C6)烷 氧基、鹵素、（C丨-C6)烷基、鹵素' (Ci-C6)鹵烷基、氰 基、硝基或N(R7)2，其中每一個R7係獨立是氫或c「c6 烷基。 7.根據申請專利範圍第6項之化合物，其中D係選自：
    8 .根據申請專利範圍第7項之化合物，其中A及Z兩者係 亞甲基。 9 .根據申請專利範圍第8項之化合物，其中ΪΓ係羥基或 — C「C6^翁基。 、 1 〇 .根據申請專利範圍第9項之化合物，其中D係
    200303198
    每一個R3係氫或C i - C 6烷基。 1 1 .根據申請專利範圍第9項之化合物，其中D係
    其中每一個R3係獨立是氫、CVC6烷基或苯基（(：「(：6) 烷基，其中將苯基部位視需要以1、2或3個獨立選自鹵 素、羥基、烷基、胺基、（Ci-C6)烷胺基及二（cvc6) 烷胺基之基取代。 1 2 .根據申請專利範圍第9項之化合物，其中D係 其中E、G及K代表硫或C-R3，其先決條件係E、G及K 的其中之一及只有一個係硫；及 Κ·3代表氫、基或苯基（Ci-Cs)坑基。 1 3 .根據申請專利範圍第9項之化合物，其中D係
    其中每一4固r5係獨立是氫、CrC6烷基、CrC6烷氧基 、胺基、單-或二（Ci-CJ烷胺基或苯基（Ci-CJ烷基、 苯氧基或苯基，其中將每一個苯基部位視需要以獨立 選擇的羥基、扇素、C ! - C 6烷基、C i - C 6烷氧基、胺基 或單-或二（Cr C6)烷胺基經單、二或三取代。 200303198
    1 4.根據申請專利範圍第i 3項之化合物，其中D係
    R5及H獨立代表氫、Ci-C6烷基、CVC6烷氧基或苯 基烷基、苯氧基或苯基，其中將每一個苯基部 位視需要以1或2個獨立·選擇的羥基、鹵素、C ! - C 6烷基 或C ! - C 6烷氧基取代。. 1 5 .根據申請專利範圍第6項之化合物，其中D係
    其中E及G代表硫或C-R3,其先決條件係E及G的其中之 一及只：有一個係硫；及 R3係獨立代表氫、C「C6烷基或苯基（C「C6)烷基。 1 6 .根據申請專利範圍第1 5項之化合物，其中D係
    1 7 ·根據申請-專利範圍第1 5項之化合物，其中D係
    及每一個R3係獨立是氫、CrC6烷基或苯基（C.i-CJ烷基。 200303198
    i 8 .根據申請專利範圍第1 5項之化合物，其中D係
    及每一個R3係獨立是氫或C i - C 6烷基。 1 9 ·根據申請專利範圍第7 -1 8項中任一項之化合物，其中 R 1 1、R 1 2、R 1 3及R 1 4係獨立是氫、經基、（C 1 - C 2 )坑氧 基、三氟甲基、（Ci-Cd烷基、氟基、氯基、溴基、硝 基、胺基、單（Κ2)烷胺基或二（Κ2)烷胺基。 20.根據申請專利範圍第7-1 8項中任一項之化合物，其中 R t!、R丨2、R ! 3及R ! 4係獨立是氫、’經基、氟基、氯基、 硝基或胺基。 2 1 .根據申請專利範圍第7 -1 8項中任一項之化合物，其中 R 1 i、R 12、R 1 3及R 1 4的其中三個係氟基及其它係氫。 2 2 .根據申請專利範圍第7 -1 8項中任一項之化合物，其中 R 1 1、R 12、R 13及R丨4的至少其中之一係三氟甲基。 2 3 .根據申請專利範圍第1 4項之化合物，其中R ! 2係三氟甲 基。 2 4 .根據申請專利範圍第1 0 - 1 4項中任一項之化合物，其中 R 1 1、R 1 ?及R 1 4代衣氣及R I 3係氮β 2 5 .根據申請專利範圍第2 2項之化合物，其中R π、R i 2及 R I 4代表氟.及R 1 3係氫。 26 .根據申請專利範圍第7- 1 8項中任一項之化合物，其中 IV係氫。 -11 - 200303198
    2 7 .根據申請專利範圍第7 - 1 8項中任一項之化合物，其中 R/係CrCs烷氧基。 2 8 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 [6 -乙基- 3-(4,5，7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）被咯并 [2,3-bp比淀-1-基]-錯酸。 2 9.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係
    [6 -甲基- 3-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）吡咯并 [2,3-b]吡啶-卜基]-醋酸。 3 0.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 [3-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）吡咯并[2,3-b] 症-1 -基]-醋。 3 1 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 [2,6-二甲基〇-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）吡 咬-3·基]-酷酸。 3 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係
    [2，6-二乙基- 5-(4,5，7-三氟基-苯并α塞唑-2-基甲基）吡 啶-3-基]-醋酸。 3 3 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 [2,6-二苯基-5-(4,5,7-三氟基-苯并。塞唑-2-基甲基）吡 咬-3 -基]醋酸β 3 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 [2,6-二丙基-5-(4,5,7-三氟基-苯并4唑-2-基甲基）-吡 淀-j -基]-沾*阪。 3 5 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 -12 - 200303198
    [5 - ( 4，5，7 -三氟基-苯并4唑-2 -基甲基）-吡啶-3 -基]-醋 酸。 3 6 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 [2,4,6-三甲基-5-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-π比咬-3-基]-錯酸 3 7 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係
    [4 -乙基-2,6-二甲基〇-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基 甲基）-吡啶-3 -基]-醋酸。 3 8 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 [2 -乙基- 5-(4,5，7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡啶 -3-基]-醋酸。 3 9.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 [2-芊基- 5-(4，5，7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡啶 -3 -基]-綠酸。 40 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係
    [2-苯基- 5-(4,5,7-三氟基-苯并嘍唑-2-基甲基）-吡啶 -3-基卜醋酸。 4 1 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 [6 -乙基〇-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡啶 -3 -基]-暖滅。 42 .根據中請專利範圍第1項之化合物，其係 [6-苯基〇-(4,5,7-三氟基-苯并4唑-2-基甲基）-吡啶 -3-基卜醋酸。 4 3 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 -13 - 200303198
    [6-芊基-5-(4,5,7-三氟基-苯并σ塞唑-2-基甲基）-吡啶 -3 -基]-錯酸。 44 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 [2-苯氧基- 5-(4,5，7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡啶 -3-基]-醋酸。 4 5 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係
    [5-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）〇塞吩-2-基]-醋 酸。 4 6.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 [3 -甲基-4-(4，5，7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-噻吩 -2 -基]-醋酸β 4 7 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 [4-(4,5,7-三氟基-苯并4唑-2-基甲基）〃塞吩-2-基]-醋 酸。 4 8 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係
    [2-(4,5,7-三氟基-苯并嘍唑-2-基甲基）-嘍吩-3-基]-醋 酸。 4 9 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 [4 -甲基- 5- (4,5，7-二氣基-冬并ρ塞0ik· -2-基甲基）-3墓吩 -3 -基]-餘破。 5 0.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 [5 - (4，5，7 -三氟基-苯并噻唑-2 -基甲基）-4吩-3 -基]-醋 酸。 5 1 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 -14 - 200303198
    [2,5-二甲基- 4-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-噻 吩-3 -基]-醋酸。 5 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 [2-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-噻唑-4-基]•醋 酸。
    5 3 . —種預防或減輕自糖尿病引起的慢性併發症之方法， 其包含以有效劑量之根據申請專利範圍第1項之化合 物投予需要這種治療之哺乳類。 5 4 ·根據申請專利範圍第5 2項之方法，其中併發症係選自 由糖尿病白内障、視網膜病變、球蛋白腎病變及神經 病變所構成的群組。 5 5 . —種減低血清尿酸值之方法，其包含以有效劑量之式I 化合物投予需要這種治療之哺乳類。 5 6 · —種治療或預防痛風之方法，其包含以有效劑量之式I 化合物投予需要這種治療之哺乳類。
    57. —種醫藥組合物，其包含式I化合物及ACE抑制劑與在 醫藥上可接受之載體及/或稀釋劑。 5 8 . —種下式之化合物：
    Η 其中 RA1代表氰基或-N(Re)2，其中每一個Re係獨立是Ci-Cs 燒基；及 -15 - 200303198
    每一個R3係獨立是氫、鹵素、羥基、（CrC6)烷基、 烷基、胺基、（CVC6)烷胺基、，二（CVC6) 烷胺基、芳基、芳烷基、-s R i 5或-〇R ! 5，其中R i 5 係（Ci-CJ烷基、芳基或芳基（Ci-C6)烷基，其中將 每一個芳基視需要以_素、（CV C6)烷基、羥基、鹵 素、（Ci-C6)鹵烷基、（C2-C6)鹵乙醯基、氰基、硝 基、（CrCd烷醯基·、（Ci-CJ烷硫基、（CrC6)鹵烷 硫基、〇R7、SR7、S(〇）R7、S(〇）2R7 或 N(R7)2(其中 每一個R7係獨立是氫、C ! - C 6烷基、C i - C 6鹵烷基及 C i - C 6鹵烷氧基）經單-、二-或三取代。
    其中 Re係獨立是Κ6烷基；及 每一個R3係獨立是氫 '鹵素、羥基、（CrCJ烷基、 (CrC6)自烷基、胺基、（CrC6)烷胺基、二（CVCd 烷胺基、芳基、芳烷基、-SR154 -ORl5.，其中Rl5 係（CVC6)烷基、芳基或芳基（(：「(：6)烷基，其中將 每一银芳基視需要以鹵素、（Cr-C 6)烷基、羥基、鹵 素、（Ci-C6)鹵烷基、（C2-C6)鹵乙醯基、氰基、硝 基、（C!-C6)烷醯基、（CrC6)烷硫基、（CrC6)鹵烷 硫基、〇R7、SR7、S(〇）R7、S(〇）2R7 或 N(R7)2(其中 每一個R7係獨立是氫、C i - C 6烷基、C i - C 6鹵烷基及 200303198
    60. c丨-C 6鹵烷氧基）經單-、二-或三取代。 一種下式之化合物：
    其中 Hal係ι|素；
    R e係C丨-C 6垸》基；及
    每一個R3係獨立是氫、鹵素、羥基、（C^Cd烷基、 (CrCJii 烷基、胺基、（q-Cd 烷胺基、二（Ci-Cd 胺基、芳基、芳燒基、-SR15或-〇Rl5’其中Rl5 係（Ci-CJ烷基、芳基或芳基（Ci-CJ烷基，其中將 每一個芳基視需要以鹵素、（CrCJ烷基、羥基、鹵 素、（Κ6)鹵烷基、（c2-c6)鹵乙醯基、氰基、硝 基、（CrCJ烷醯基、（Ci-CJ烷硫基、（Ci-CJ鹵烷 硫基、OR7、SR7、S(0)R7、S(0)2R7 或 N(R7)2(其中 每一個R7係獨立是氫、C i - C 6烷基、C i - C 6鹵烷基及 Ci-Cs鹵烷氧基）經單-、二-或三取代。 6 1 . 62. 根據申請專利範圍第59項之化合物，其中Hal係溴基。 一種下式之化合物：
    其中 1^係Ci-Cs烷基；及 -17- 200303198
    纖顯蠢
    每一個R 3係獨立是氫、鹵素、經基、（C ! - C 6)淀基、 (CrC6)自烷基、胺基、（C!-C6)烷胺基、二（CrC6) 烷胺基、芳基、芳烷基、-SR15或- 〇Ri5，其中R15 係（CrCd烷基、芳基或芳基（Κ6)烷基|，其中將 每一個芳基視需要以鹵素、（CrC6)烷基、羥基、鹵 素、（Ci-C6)鹵烷基、（C2-C6) i乙醯基、氰基、硝 基、（Κ6)烷醯基、（C^Cs)烷硫基、（Κ6:)鹵烷 硫基、〇R7、SR7、S(〇）R7、S(〇）2R7 或 N(R7)2(其中 每一個117係獨立是氫、c「c6烷基、c「c6鹵烷基及 c i - C 6鹵烷氧基）經單-、二-或三取代。 6 3 . —種下式之化合物： ， Ο
    A係視需要以C i - C 2烷基取代或以鹵素經單-或二取代 之C ! - C 4伸烷基； R e係C 1 - C 6燒基，及 r 每一個R3係獨立是氫、鹵素、羥基、（CrC 6)烷基、 I# 烷基、胺基、（κ6)烷胺基、二（Ci-C6) 烷胺基、芳基、芳烷基、-sr15或-〇r15，其中r15 係（C〖-C 6 )烷基、芳基或芳基（C〖-C 6 )烷基，其中將 每一個芳基視需要以鹵素、（CrC6)娱：基、經基、鹵 素、（CrC6)鹵烷基、（C2-C6)函乙醯基、氰基、硝 ^ 18- 200303198
    基、（Ci-Cd烷醯基、（Ci-Cd烷硫基、（Κ6)鹵烷 辟U 基、or7、sr7、S(〇）R7、S(0)2R7 或 N(R7)2(其中 每一個117係獨立是氫、C「C6烷基、Ci-C6鹵烷基及 c i - C 6鹵烷氧基）經單-、二-或三取代。 64. —種下式之化合物：
    R5a、R5b與R5c相同或不相同，並代表氫、鹵素、#呈基 、（C^CJ烷氧基、（CrCJ烷基、鹵基（Ci-Cd烷基、羥 基、胺基、單-或二烷胺基、芳烷基或芳基， 其中將每一個芳基視需要以多達3個獨立選自鹵素、 (Ci-CJ烷基、羥基、鹵素、（(^-(：6)函烷基、（C2-C6) 鹵乙酸基、氨基、硝基、（C1-C6)燒酸基、（Ci_C6)坑石瓦 基、（CrCJ 鹵烷硫基、or7、sr7、s(o)r7、s(o)2r7 及n(r7)2(其中每一個117係獨立是氫、Ci-Cs烷基、Κ6 鹵烷基&c1-c6鹵烷氧基）之基取代；及 尺“與Rc2f相同，並代表Κ6烷氧基、羥基、鹵素或 氰基。 6 5.根據前述申請專利範圍之化合物，其中11(：2及Rc2f係氯 基。 66. —種下式之化合物：
    -19- 200303198
    其中
    R 5 a、R 5 b與R 5 c相同或不相同，並代表氫、鹵素、羥基 、（CrCd烷氧基、（CrC6)烷基、鹵基（CrCJ烷基、羥 基、胺基、早-或二（Ci-C6)^胺基、芳姨1基或芳基， 其中將每一個芳基視需要以多達3個獨立選自自素、 (CVCd烷基、羥基、鹵素、（Ci-CJ鹵烷基、（C2-C6) 鹵乙醯基、氰基、硝基、（Ci-C6)烷醯基、（CVC6)烷硫 基、（C「c6)鹵烷硫基、〇R7、SR7、S(〇）R7、S(〇）2R7 及N(R7)2(其中每一個R7係獨立是氫、C「C6烷基、CrC6 鹵烷基及C i - C 6 i烷氧基）之基取代；及 Ar代表芳基或芳基（Ci-CJ烷基（其中將芳基部位視需 要以多達5個獨立選自以下之基團所取代：
    (1) 鹵素、（Κ6)烷基、羥基、（CVCd鹵烷基、 (C2-C6) i乙醯基、氰基、硝基、（CrCd烷醯基 、（CrC6)烷硫基、（Ci，C6)鹵烷硫基、〇r7、sr7 、s(〇）r7、s(〇）2r7及n(r7)2(其中每一個r7係獨 三是氮、C[-C6坑基、C|-C6齒燒基及C「C6函虎 氧基）；及 (2) 苯基、吡啶、呋喃基及4嗯基（將每一個視需要 KT1、2或3個獨立選自鹵素、（CrCJ烷基、羥基 、鹵素、（CVC6)鹵烷基、（C2-C6)鹵乙醯基、氰 基、硝.基、（C「C6)烷醯基、（(：！-(：6)烷硫基、 ((：「(：6)鹵烷硫基、01117、31117、3(〇）1117、3(0)211|7 及N(Ri7)2(其中每一個尺17係獨立是氫、CrC6烷 -20 - 200303198 基、c「c6鹵烷基或c「c6鹵烷氧基）之基取代）； 雜芳基或雜芳基（C ! - C 6 )烷基（其中將雜芳基部位視 需要以1、2或3個獨立選自以下之基團所取代： (1) 鹵素、（CrCd烷基、羥基、（CVC6)鹵烷基、 (C2-C6) _乙醯基、氰基、硝基、（CrC6)烷醯基 、（CrCJ烷硫基、（CrC6)鹵烷硫基、〇R27、SR27 、S(〇）R27、S(〇）2R27 及 N(R27)2(其中每一個 r27 係獨立是氫、Ci-Cs烷基、C「C6鹵烷基及CrC6 鹵燒氧基）；及 (2) 苯基、吡啶基、呋喃基及4嗯基（將每一個視需 要以1、2或3個獨立選自鹵素、（C 1 - C 6)烷基、羥 基、鹵素、（Κ6)鹵烷基、（C2-C6)鹵乙醯基、 氰基、硝基、（Ci-CJ烷醯基、（Ci-cj烷硫基、 :(CrC6) _ 烷硫基、OR37、SR37、S(〇）R37、S(〇）2R37 及N(R37)2(其中每一個R37係獨立是氫、Ci-C6烷 基、Crq鹵烷基或c「c6鹵烷氧基）之基取代）。 6 7. —種下式之化合物：
    〜 Η · · 其中\ R 5 a、R 5 b與R 5 c相同或不相同，並代表氫、鹵素、經基 、（CrC6)烷氧基、（CrC6)烷基、鹵基（CrCJ烷基、羥 基、胺基、單-或二（CVC6)烷胺基、芳烷基或芳基， -21 - 200303198
    其中將每一個芳基視需要以多達,.3個獨立選自鹵素、 (Ci-C6)烷基、羥基、函素、（CrC6)自烷基、（C2-C6) 鹵乙醯基、氰基、硝基、（CrCJ烷醯基、（CrC6)烷硫 基、（C「C6)鹵烷硫基、OR7、SR7、S(〇）R7、S(〇）2R7 及N(R7)2(其中每一個R7係獨立是氫、CrC6烷基、CrC6 鹵烷基及CrG鹵烷氧基）之基取代；及 每一個Re係獨立是Ci-Cs烷基。 6 8. —種.下式之化合物： 0 R5c 0
    其中 R5a、R5b與R5c相同或不相同，並代表氫、鹵素、羥基 、（CrC6：l·^氧基、（Κ6)烷基、鹵基（CrCJ烷基、羥 基、胺基、單-或二（Ci-C 6)烷胺基、芳烷基或芳基， 其中將每一個芳基視需要以多達3個獨立選自卣素、 (C「C6)烷基、羥基、鹵素、（Ci-CJ鹵烷基、（C2-C6) φ 卣乙酿基 '氛基、硝基、（Ci-Cs)坑酿基、（C1-C6)燒硫 基、（Ci-C6)_ 淀硫基、OR7、SR7、S(〇）R7、S(〇）2R7 及N(R7)2(其中每一個R»7係獨三是氫、C〖-C6院基、Ci-C(5 " 鹵烷基及-C rC 6齒烷氧基）之基取代；及 - d 每一個R e係獨立是C i - C 6燒基。 6 9 . —種下式之化合物： · Ο Ο 〇
    -22- 200303198
    •其中 R5 a與R5b相同或不相同，並代表氫、鹵素、羥基、 (C〖-C6)烷氧基、（CVCd烷基、鹵基（Ci-CJ烷基、羥基 、胺基、單-或二（CVCd烷胺基、芳烷基或芳基，其 中將每一個芳基視需要以多達3個獨立選自i素、 ((：1-(：6)烷基'羥基、_素、（<：1-(：6)_烷基、（(：2-(：6) 鹵乙醯基、氰基、硝基、（CVCd烷醯基、（Κ6)烷硫 基、（Ci-Cd 齒烷硫基、OR7、SR7、S(〇）R7、S(〇）2R7 及N(R7)2(其中每一個R7係獨立是氫、Ci-C^烷基、CrC6 鹵烷基及（^-(:6鹵烷氧基）之基取代；及 每一個Re係獨立是（^-(：6烷基。 70. —種下式之化合物：.
    其中 R 5 a與R 5 b相同或不相同，並代表氫、鹵素、經基、 ((^-(：6)烷氧基、（CrC6)烷基、鹵基（C「C6)烷基、羥基 、胺基、單-或二（CrCd烷胺基、芳烷基或芳基，其 中將每 >個芳基視需要以多達3個獨立選自_素、 (C「C6)烷基、羥基、函素、（(^-(：6)函烷基、（C2-C6) 鹵乙醯基、氰基、硝基、（C 1 - C 6)烷醯基、（C丨-C 6)烷硫 基、（CrCJ _ 烷硫基、or7、sr7、s(o)r7、s(〇）2r7 及N(R7)2(其中每一個117係獨立是氫、CrCs烷基、（：厂(：6 -23 - 200303198
    鹵烷基及c! - c 6函烷氧基）之基取代；及 每一個Re係獨立是CrCs烷基。 71. —種下式之化合物： R5C
    其中
    R F 1係1¾素或R 5 ; RF2係画素；
    RF3係羥基、Ci-C6烷氧基、羥基、鹵素或氰基；及 R5a、R5b與R5c相同或不相同，並代表氫、鹵素、#至基 、（Κ6)烷氧基、烷基、鹵基（Κ6)烷基、羥 基、胺基、單-或二（CrCJ烷胺基、芳烷基或芳基， 其中將每一個芳基視需要以多達3個獨立選自函素、 (Ci_C6)燒基、藉基、1¾ 素、（Ci_C6)卣虎基、（C2-C6) 鹵乙醯基、氰基、硝基、（Κ6)烷醯基、（CrCd烷硫 基、（CrCJ 鹵烷硫基、or7、sr7、s(o)r7、s(o)2r7 及N(R7)2(其中每一個117係獨立是氫、Ci-Cs烷基、Ci-Cs 鹵烷基及Ci-Cs鹵烷氧基）之基取代。 7 2.根據前述申請專利範圍之化合物，其中RF1&RF2兩者 係氯基。 73. —種下式之化合物： R5c
    -24- 200303198
    其中 RF3係氰基或2-苯并4唑基；及 R5a、R5b與R5c相同或不相同，並代表氫、鹵素、經基 、（Κ6)烷氧基、（CrCd烷基、鹵基（Ci-CJ烷基、羥 基、胺基、單-或二（C^Cs)烷胺基、芳烷基或芳基， 其中將每一個芳基視需要以多達3個獨立選自自素、 (C^Cd烷基、羥基、齒素、（CVC6) _烷基、（c2-c6) 鹵乙酿基、氰基、硝基、（Ci-C6)燒酿基、（C1-C6)燒硫 基、（CrCd 鹵烷硫基、〇r7、sr7、s(〇）r7、s(〇）2r7 及N(R7)2(其中每一個117係獨立是氫、C「C6烷基、Ci-C6 滷烷基及鹵烷氧基）之基取代。 74. —種下式之化合物：
    其中 RF3係乙烯基、甲醯基或氰基； R e係C 1 - C 6規基，及 R5a、R5b與R5c相同或不相同，並代表氫、鹵素、經基 、氧基、（Κ6)烷基、鹵基（Κ6)烷基、羥 基、胺基、單-或二（CrCd烷胺基、芳烷基或芳基， 其中將每一個芳基視需要以多達3個獨立選自_素、 (CrCd烷基、羥基、函素、（CrC6) _烷基、（C2-C6) 鹵乙醯基、氰基、硝基、（Ci-CJ烷醯基、（(：丨-(：6)烷硫 -25 - 200303198
    基、（c「c6)鹵烷硫基、〇r7、sr7、s(〇）r7、s(〇）2r7 及n(r7)2(其中每一個117係獨立是氫、CrC6烷基、CkQ 鹵烷基及C i - C 6鹵烷氧基）之基取代。 7 5 . —種下式之化合物：
    C 其中Re代表Ci-Cs烷基；及 Re係CrC6烷基；及
    R5a、R5b與R5c相同或不相同，並代表氫、鹵素、經基 、（Κ6)烷氧基、（(^-(：6)烷基、鹵基（C^Cd烷基、羥 基、胺基、單-或二（(^-(：6)烷胺基、芳烷基或芳基， 其中將每一個芳基視需要以多達3個獨立選自_素、 (Ci-C6)坑基、羥基、自素、（CrC6) _ 烷基、（C2-C6) 鹵乙醯基、氰基、硝基、（CVC6)烷醯基、（Ci-CJ烷硫 基、（CVC6) _ 烷硫基、OR7、SR7、S(〇）R7、S(0)2R7 及N(R7)2(其中每一個R7係獨立是氫、Ci-Cs烷基、Ci-Cs 鹵烷基及C丨-C 6鹵烷氧基）之基取代。 7 6. —種下式之化合物： R5c
    A係視需要以C丨-C 2烷基取代或以鹵素經單-或二取代 之C r C 4伸烷基； -26- 200303198
    R e係C ι - C 6院基；及 R5a、R5b與R5c相同或不相同，並代表氫、鹵素、經基 、（CrC6)烷氧基、（CrCd烷基、鹵基（CVCd烷基、羥 基、胺基 '單-或二（Ci-CJ烷胺基、芳烷基或芳基， 其中將每一個芳基視需要以多達3個獨立選自鹵素、 ((：1-(：6)烷基、羥基、自素、（(：1-(：6)_烷基、（(：2-(：6) 鹵乙醯基、氰基、硝基、（CrC6)烷醯基、（CrC6)烷硫 基、（CrCJ 鹵烷硫基、〇R7、SR7、S(〇）R7、S(〇）2R7 及N(R7)2(其中每一個R7係獨立是.氫、CrC6烷基、Ci-C6 鹵烷基及C i - C 6鹵烷氧基）之基取代。
    77. —種下式之化合物： 一 一 Ζ係鍵、〇、S、C(〇）NH或視需要以烷基取代Ci-C6 伸烷基；及 AI·代表芳基或芳基（(^-(：6)烷基（其中將芳基部位視需 要以多達5個獨立選自 (1) 鹵素' (C「C6))fe基、羥基、（CrC6)鹵烷基、 (C2-C6)i§乙醒基、氛基、硝基、（CrC6)坑縫基 、-彳〇1-(：0)烷硫基、（(：1-€：6)鹵烷硫基、0117、3117 、S(〇）R7、S(〇）2R7及N(R7)2(其中每一個R7係獨 立是氫、Ci-Cs燒基、C〖-C6鹵燒基及C〖-C6鹵虎 氧基）；及 (2) 苯基、吡啶基、呋喃基及4嗯基（將每一個視需 -27- 200303198
    要以1、2或3個獨立選自鹵素、（C丨-C 6)烷基、羥 基、鹵素、（Ct-C6)鹵烷基、（C2-C6)鹵乙醯基、 氰基、硝基、（C [ - C 6)烷醯基、（C i - C 6)烷硫基、 (CrC6) _ 烷硫基、or17、sr17、s(〇）r17、s(〇）2r17 及n(r17)2(其中每一個r17係獨立是氫、c「c6烷 基、C「C6鹵烷基或（：1-(：6鹵烷氧基）之基取代）； 雜芳基或雜芳基（Ci-Cd烷基（其中將雜芳基部位視 需要以1、2或3個獨立選自以下之基團所取代： (1) 鹵素、（CrC6)烷基、羥基、（CrC6)鹵烷基、 (C2-C6)自乙醯基、氰基、硝基、（Ci-C6)烷醯基 、（Ci-C6)烷硫基、（Ci-CJ鹵烷硫基、〇R27、SR27 、S(〇）R27、S(〇）2R27 及 N(R27)2(其中每一個 r27 係獨立是氫、C「C 6烷基、C i - C 6鹵烷基及C「C 6 鹵烷氧基）；及 (2) 苯基、吡啶基、呋喃基及4嗯基（將每一個視需 要以1、2或3個獨立選自鹵素、（C 1 - C 6)烷基、 羥基、鹵素、（CrC6)鹵烷基、（C2-C6)鹵乙醯基 、氰基、硝基、（CrCJ烷醯基、（CrCd烷硫基 、（CrC6)鹵烷硫基、〇R37、SR37、S(〇）R37、 §Γ〇）2Κ〇7及N(R37)2(其中每一個R37係獨立是氫 、CrC6烷基、CrC6鹵烷基或CrCs鹵烷氧基） 之基取代）； A係視需要以C 1 - C 2烷基取代或以鹵素經單-或二取代 之C i - C 4伸烷基； -28 - 200303198
    R e係C t - C 6燒基；及 R 5 a、R 5 b與R 5 c相同或不相同，並代表氫、鹵素、經基 、烷氧基、（Ci-CJ烷基、鹵基（Ci-CJ烷基、羥 基、胺基、單-或二（C^CJ烷胺基、芳烷基或芳基， 其中將每一個芳基視需要以多達3個獨立選自_素、 (C^CJ烷基、羥基、_ 素、（CrCJ _ 烷基、（C2-C6) 鹵乙醯基、氰基、硝基、（C〖-C6)烷醯基、（Ci-C6)烷硫 基、（CrC6)鹵烷硫基、or7、sr7、s(〇）r7、s(〇）2r7 及N(R7)2(其中每一個R7係獨立是氫、CVC6烷基、Κ6 鹵烷基及C i - C 6鹵烷氧基）之基取代。 7 8 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 [6 -甲基-3-(4,5,7-三氟基-苯并嘍唑-2-基甲基）-吡咯并 [2,3-b]吡啶-1-基]-醋酸（間）乙酯； [3-(4,5，'7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡咯并[2,3-b] 吡啶-1 -基]-醋酸（間）乙酯； 2,6-二甲基〇-(4,5,7-三氟基-苯并4唑-2-基甲基）-吡 啶-3 _基-醋酸氫氯酸鹽（間）乙酯； [2,6-二乙基- 5-(4，5，7-三氟基-苯并喳唑-2-基甲基）-吡 啶-3-基]-醋酸甲酯； [2，6-二苯-基〇-(4,5,7-三氟基-苯并。塞唑-2-基甲基）-吡 啶-3-基]-醋酸（間）乙酯； [2,6-二丙基- 5- (4,5，7 -三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡 啶-3-基]-醋酸甲酯； 5-(4,5,7 -三氟基-苯并嗜唑-2-基甲基）-吡啶-3-基醋 -29- 200303198
    酸（間）乙酯； 2.4.6- 三甲基-5-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡啶-3 -基-醋酸（間）乙酯； 2.6- 二甲基-4-乙基- 5-(4，5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲 基）-吡啶-3 -基-醋酸（間）乙酯； 2 -乙基〇-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡啶- 3-基-醋酸（間）乙酯； 2-芊基-5-(4,5,7-三氟基-苯并嘍唑-2-基甲基）-吡啶- 3-基-醋酸（間）乙酯； 2-苯基-5-(4,5，7-三氟基-苯并嘍唑-2-基甲基）-吡啶- 3-基-醋酸（間）乙酯； 6-苯基-5-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡啶- 3-基-醋酸（間）乙酯； 6-芊基- 5-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡啶- 3-基-醋酸甲酯； 2-苯氧基-5-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）-吡啶 -3 -基·醋酸甲酯； [2,5-二甲基- 4-(4，5，7-三氟基-苯并4唑-2-基甲基）-噻 吩-3 -基]-醋酸（間）乙酯； [5 - (4，5「7"-三氟基-苯并。塞唑-2 -基甲基）-噻吩-2 -基]-醋 酸.； [4-(4,5,7-三氟基-苯并噻唑-2-基甲基）〃塞吩-2-基]-醋 酸甲酯； [4-(5-三氟基苯并噻唑-2-基甲基吩-2-基]-醋酸（間） -30- 200303198
    乙酯； [2 - (4，5，7 -三氣基-苯并4唑-2 -基甲基）-4吩-3 -基]-醋 酸間）乙酯； [4 -甲基〇-(4,5,7-三氟基-苯并嘍唑-2-基甲基）-唼吩 -3 -基]-醋酸甲酯；或 其在醫藥上可接受之鹽。 200303198 陸、(一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： D-A-C(0)Rf
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