TR201814973T4 - Gluten ile ilgili bozukluklar. - Google Patents
Gluten ile ilgili bozukluklar. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201814973T4 TR201814973T4 TR2018/14973T TR201814973T TR201814973T4 TR 201814973 T4 TR201814973 T4 TR 201814973T4 TR 2018/14973 T TR2018/14973 T TR 2018/14973T TR 201814973 T TR201814973 T TR 201814973T TR 201814973 T4 TR201814973 T4 TR 201814973T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- cba
- paracasei
- composition
- gluten
- cells
- Prior art date
Links
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 title claims abstract description 94
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 title claims abstract description 91
- 241000186605 Lactobacillus paracasei Species 0.000 claims abstract description 159
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 124
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 90
- 108010061711 Gliadin Proteins 0.000 claims abstract description 68
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims abstract description 59
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims abstract description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 30
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 16
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 12
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 8
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 6
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 6
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 claims description 6
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 claims description 4
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 claims description 4
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 claims description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 30
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 abstract description 26
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 159
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 82
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 57
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 30
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 20
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 19
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 18
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 18
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 18
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 18
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 18
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 15
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 15
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 15
- 235000021107 fermented food Nutrition 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 13
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 11
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 11
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000006171 gluten free diet Nutrition 0.000 description 9
- 235000020884 gluten-free diet Nutrition 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 8
- -1 for example Substances 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 7
- 235000011868 grain product Nutrition 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 description 6
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 6
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 6
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 6
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 6
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 6
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 6
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 6
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 6
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 5
- 235000009854 Cucurbita moschata Nutrition 0.000 description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 5
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 5
- 235000008452 baby food Nutrition 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 5
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 5
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 5
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 5
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 5
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 5
- HZWWPUTXBJEENE-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[[1-[5-amino-2-[[1-[2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1CCC(C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O)N1C(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 HZWWPUTXBJEENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 4
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 4
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 4
- 235000007238 Secale cereale Nutrition 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 3
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000001980 Cucurbita pepo Species 0.000 description 3
- 235000009852 Cucurbita pepo Nutrition 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 3
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 108010047762 HLA-DQ8 antigen Proteins 0.000 description 3
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241000209056 Secale Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010041969 Steatorrhoea Diseases 0.000 description 3
- 208000020560 abdominal swelling Diseases 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000002121 endocytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000034701 macropinocytosis Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 239000003921 oil Chemical class 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 3
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 235000020354 squash Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 208000001162 steatorrhea Diseases 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 210000003956 transport vesicle Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 2
- ROWKJAVDOGWPAT-UHFFFAOYSA-N Acetoin Chemical compound CC(O)C(C)=O ROWKJAVDOGWPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 2
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 2
- 235000000832 Ayote Nutrition 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 235000011299 Brassica oleracea var botrytis Nutrition 0.000 description 2
- 235000012905 Brassica oleracea var viridis Nutrition 0.000 description 2
- 240000003259 Brassica oleracea var. botrytis Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 description 2
- 235000009849 Cucumis sativus Nutrition 0.000 description 2
- 240000008067 Cucumis sativus Species 0.000 description 2
- 235000009804 Cucurbita pepo subsp pepo Nutrition 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 2
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000392810 Inbio Species 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000758706 Piperaceae Species 0.000 description 2
- 102000056251 Prolyl Oligopeptidases Human genes 0.000 description 2
- 101710178372 Prolyl endopeptidase Proteins 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020221 Short stature Diseases 0.000 description 2
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 2
- 244000062793 Sorghum vulgare Species 0.000 description 2
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 2
- 244000078534 Vaccinium myrtillus Species 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical group O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 2
- 206010016165 failure to thrive Diseases 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 235000013569 fruit product Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000007233 immunological mechanism Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 235000008960 ketchup Nutrition 0.000 description 2
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 235000013406 prebiotics Nutrition 0.000 description 2
- 235000015136 pumpkin Nutrition 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 2
- 235000021067 refined food Nutrition 0.000 description 2
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- CTBBEXWJRAPJIZ-VHPBLNRZSA-N (1S,2S,3S,6R,8R,9S,10R)-2-benzoyl-1,3,8,10-tetrahydroxy-9-(4-methoxy-6-oxopyran-2-yl)-5-oxatricyclo[4.3.1.03,8]decan-4-one Chemical compound O1C(=O)C=C(OC)C=C1[C@H]1[C@]([C@@H]2O)(O)[C@H](C(=O)C=3C=CC=CC=3)[C@@]3(O)C(=O)O[C@@H]2C[C@]31O CTBBEXWJRAPJIZ-VHPBLNRZSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UHFFFAOYSA-N 14C-Guanosin-5'-monophosphat Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O RQFCJASXJCIDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-propylbenzoic acid Chemical class CCCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015463 ALV003 Proteins 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009436 Actinidia deliciosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000298697 Actinidia deliciosa Species 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 235000005254 Allium ampeloprasum Nutrition 0.000 description 1
- 240000006108 Allium ampeloprasum Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003276 Apios tuberosa Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000003416 Asparagus officinalis Species 0.000 description 1
- 235000005340 Asparagus officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 235000010082 Averrhoa carambola Nutrition 0.000 description 1
- 240000006063 Averrhoa carambola Species 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 235000011293 Brassica napus Nutrition 0.000 description 1
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 1
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 1
- 235000004221 Brassica oleracea var gemmifera Nutrition 0.000 description 1
- 235000017647 Brassica oleracea var italica Nutrition 0.000 description 1
- 235000001169 Brassica oleracea var oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 244000308368 Brassica oleracea var. gemmifera Species 0.000 description 1
- 235000000540 Brassica rapa subsp rapa Nutrition 0.000 description 1
- 235000004936 Bromus mango Nutrition 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 102000005853 Clathrin Human genes 0.000 description 1
- 108010019874 Clathrin Proteins 0.000 description 1
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 1
- 241001112695 Clostridiales Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000219122 Cucurbita Species 0.000 description 1
- 240000004244 Cucurbita moschata Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010063961 Delayed menarche Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012559 Developmental delay Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- CTBBEXWJRAPJIZ-UHFFFAOYSA-N Enterocin Natural products O1C(=O)C=C(OC)C=C1C1C(C2O)(O)C(C(=O)C=3C=CC=CC=3)C3(O)C(=O)OC2CC31O CTBBEXWJRAPJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 241001091440 Grossulariaceae Species 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 206010068237 Hypertransaminasaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192132 Leuconostoc Species 0.000 description 1
- 206010025280 Lymphocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108700005092 MHC Class II Genes Proteins 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 244000070406 Malus silvestris Species 0.000 description 1
- 235000014826 Mangifera indica Nutrition 0.000 description 1
- 240000007228 Mangifera indica Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNLLIYOARQCIX-MSHCCFNRSA-N Nisin Chemical compound N1C(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)[C@@H]([C@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H](N)[C@H](C)CC)CSC[C@@H]1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]2C(NCC(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CS[C@@H]2C)C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C)C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@@H](C(N[C@H](CC=4NC=NC=4)C(=O)N[C@H](CS[C@@H]3C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H]([C@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=3NC=NC=3)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)NC(=C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(O)=O)=O)CS[C@@H]2C)=O)=O)CS[C@@H]1C NVNLLIYOARQCIX-MSHCCFNRSA-N 0.000 description 1
- 108010053775 Nisin Proteins 0.000 description 1
- 206010053854 Opsoclonus myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 208000005225 Opsoclonus-Myoclonus Syndrome Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 235000010617 Phaseolus lunatus Nutrition 0.000 description 1
- 244000100170 Phaseolus lunatus Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 101710088675 Proline-rich peptide Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101710118538 Protease Proteins 0.000 description 1
- 108700039882 Protein Glutamine gamma Glutamyltransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100038095 Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 240000005809 Prunus persica Species 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000220324 Pyrus Species 0.000 description 1
- 241000282941 Rangifer tarandus Species 0.000 description 1
- 244000088415 Raphanus sativus Species 0.000 description 1
- 235000006140 Raphanus sativus var sativus Nutrition 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 235000001537 Ribes X gardonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001535 Ribes X utile Nutrition 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 235000016919 Ribes petraeum Nutrition 0.000 description 1
- 244000281247 Ribes rubrum Species 0.000 description 1
- 235000002355 Ribes spicatum Nutrition 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 208000031709 Skin Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 1
- 241000736131 Sphingomonas Species 0.000 description 1
- 235000009184 Spondias indica Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 241000194020 Streptococcus thermophilus Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108060008539 Transglutaminase Proteins 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 235000019714 Triticale Nutrition 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000003095 Vaccinium corymbosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000001717 Vaccinium macrocarpon Species 0.000 description 1
- 235000017537 Vaccinium myrtillus Nutrition 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010749 Vicia faba Nutrition 0.000 description 1
- 240000006677 Vicia faba Species 0.000 description 1
- 235000002098 Vicia faba var. major Nutrition 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- 235000013030 Voandzeia subterranea Nutrition 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 230000023739 actin modification Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020194 almond milk Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000021015 bananas Nutrition 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 235000021029 blackberry Nutrition 0.000 description 1
- 235000021014 blueberries Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000004464 cereal grain Substances 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 229930193282 clathrin Natural products 0.000 description 1
- 230000006395 clathrin-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000003271 compound fluorescence assay Methods 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 1
- 238000009223 counseling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012495 crackers Nutrition 0.000 description 1
- 235000021019 cranberries Nutrition 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015140 cultured milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000014048 cultured milk product Nutrition 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010013 cytotoxic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 235000015177 dried meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000002036 drum drying Methods 0.000 description 1
- 244000013123 dwarf bean Species 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 235000020883 elimination diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000001159 endocytotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066758 endopeptidases Drugs 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- FTSSQIKWUOOEGC-RULYVFMPSA-N fructooligosaccharide Chemical compound OC[C@H]1O[C@@](CO)(OC[C@@]2(OC[C@@]3(OC[C@@]4(OC[C@@]5(OC[C@@]6(OC[C@@]7(OC[C@@]8(OC[C@@]9(OC[C@@]%10(OC[C@@]%11(O[C@H]%12O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]%12O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]%11O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]%10O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]9O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]8O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]7O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]6O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]5O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]4O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]2O)[C@@H](O)[C@@H]1O FTSSQIKWUOOEGC-RULYVFMPSA-N 0.000 description 1
- 229940107187 fructooligosaccharide Drugs 0.000 description 1
- 235000013572 fruit purees Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 238000003633 gene expression assay Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000004383 glucosinolate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010050792 glutenin Proteins 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 235000021331 green beans Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 235000007924 ground bean Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 235000013928 guanylic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical class CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000019692 hotdogs Nutrition 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- GFAZHVHNLUBROE-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl propionaldehyde Natural products CCC(=O)CO GFAZHVHNLUBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 206010021654 increased appetite Diseases 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003870 intestinal permeability Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 210000005024 intraepithelial lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- 230000006799 invasive growth in response to glucose limitation Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000002420 macropinocytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000015090 marinades Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 235000020802 micronutrient deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 235000019713 millet Nutrition 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000004309 nisin Substances 0.000 description 1
- 235000010297 nisin Nutrition 0.000 description 1
- 230000001937 non-anti-biotic effect Effects 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 235000015816 nutrient absorption Nutrition 0.000 description 1
- 230000031787 nutrient reservoir activity Effects 0.000 description 1
- 238000011903 nutritional therapy Methods 0.000 description 1
- 235000008935 nutritious Nutrition 0.000 description 1
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000009931 pascalization Methods 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000021017 pears Nutrition 0.000 description 1
- LQRJAEQXMSMEDP-XCHBZYMASA-N peptide a Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCCCC[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(\NC(=O)[C@@H](CCCCN)NC(=O)CNC(C)=O)=C/C=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C(=O)C(\NC(=O)[C@@H](CCCCN)NC(=O)CNC(C)=O)=C\C1=CC=CC=C1 LQRJAEQXMSMEDP-XCHBZYMASA-N 0.000 description 1
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229930015704 phenylpropanoid Natural products 0.000 description 1
- 125000001474 phenylpropanoid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229930010796 primary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011962 puddings Nutrition 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 235000021013 raspberries Nutrition 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009589 serological test Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 235000013322 soy milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 150000001629 stilbenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000021286 stilbenes Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 235000021012 strawberries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 102000003601 transglutaminase Human genes 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- 235000020985 whole grains Nutrition 0.000 description 1
- 235000008939 whole milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 241000228158 x Triticosecale Species 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical class [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/164—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/30—Dietetic or nutritional methods, e.g. for losing weight
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4172—Imidazole-alkanecarboxylic acids, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
- A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- C07K14/335—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Lactobacillus (G)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Mevcut buluş, gluten ile ilişkili bozuklukların tedavi edilmesine yönelik bileşimler ve yöntemler içerir. Gliadin peptitlerinin hücresel girişini azaltan, Lactobacillus paracasei CBA L74, Uluslararası Depozitör Erişim Numarası LMG P-24778 tarafından üretilen bir veya daha fazla metabolit içeren bileşimler açıklanır. Bileşimler, fizyolojik olarak kabul edilebilir bir taşıyıcı, örneğin, bir gıda ürünü veya bir farmasötik taşıyıcı içerebilir. Bileşimler, gluten ile ilişkili bir bozukluğa, örneğin, çölyak hastalığı veya gluten duyarlılığına sahip bir deneğe verilebilir.
Description
TARIFNAME
GLUTEN iLE ILGILI BOZUKLUKLAR
I_lgili Uvulamalara Çapraz-referans
Bu basvuru, U.S. Geçici Basvuru No. 61/661,105 ve U.S. Geçici Basvuru No.
61/725,693'ün avantajini talep edebilecek olan herhangi bir U.S. basvurusuna yönelik,
avantajini talep eder.
Bulusun Sahasi
Mevcut bulus, probiyotik organizmalar ve bilesimlere yöneliktir. Bu bilesimler, gluten ile
ilgili hastaliklarin, örnegin, çölyak hastaliginin tedavisine yönelik kullanislidir.
Bulusun Altyapisi
Gluten ve gluten ile iliskili polipeptitler, bugday, çavdar ve arpa dahil birçok tahil
tanecigi içinde bulunur. Çölyak hastaligi ve gluten duyarliligi gibi gluten ile ilgili
bozukluga sahip bireylerin, gluten içeren gidalarin tüketmesi, siddetli ve uzun süreli
saglik sorunlarina neden olabilir. Çölyak hastaligi, genetik olarak yatkin kisilerde gluten
tüketimi tarafindan tetiklenen bir ince bagirsak otoimmün bozukluktur. Glutenin belirli
fragmentleri ("gliadinler"), ince bagirsaga kalici hasar veren ve besin absorpsiyonunu
önleyen bir otoimmün tepki stimüle eder. Çölyak hastaligi genis bir semptom
spektrumuna sahip olabilir. En yaygin olanlarina, kronik ishal, karin sisligi, kilo kaybi ve
büyüme aksakligi (çocuklarda) dahildir. Çölyak hastaligi ayrica demir eksikligi anemisi,
osteoporoz, kisa boyluluk, artrit, kisirlik, periferal nöropati ve karaciger yetmezligi ile
iliskilendirilebilir. Çölyak hastaligi hastalari ayrica, ince bagirsak karsinomu ve Hodgkin
olmayan lenfoma gibi belirli kanser çesitlerine yönelik yüksek riske sahiptir. Avrupa
asilli popülasyonlardaki çölyak hastaligi oraninin %0.5 ve 1.5 arasinda oldugu tahmin
edilir. Bu oran, Birlesik Devletler ve Avrupa'nin her ikisinde, ayrica kismen, batililasmis
beslenme biçimlerinin benimsenmesi nedeniyle Asya'da da artmaktadir. Çölyak
hastaligi, yetiskinlikte yapilan teshis sayinin da artista olmasina ragmen, tipik olarak
bebeklik veya çocuklukta teshis edilir. Günümüzde çölyak hastaligina yönelik tedavi
yoktur ve standart tedavi, ömür boyu glutensiz diyete bagli kalinmasidir.
Gluten duyarliligi, çölyak hastaligina göre daha az karakterize edilmistir. Çogunlukla
ayni semptomlara sahiptir ancak bunlara ince bagirsak hasari dahil degildir. Teshis,
dislama kriterleri ve hastanin glutensiz diyete alinmasi sonrasinda semptomlarda
iyilesmeye göre yapilma egilimindedir.
Glutensiz bir diyete bagli kalinmasi, bugday, çavdar ve arpa ürünlerinden
kaçinilmasina yönelik siki sekilde baglilik gerektirir. Bu, gidalarin gluten içerikleri ile
ilgili çogunlukla yetersiz etiket bilgisine sahip olmasi; özellikle, ev disarisinda
hazirlanan gidalar için olmak üzere, gida isleme ve hazirlanmasi sirasinda
kontaminasyon ihtimali; glutensiz ürünlerin mali yükü ve siki bagliliga yönelik gerekli
olan irade nedeniyle zorlu olabilir. Uyumluluk, egitim ve danismanliga ulasim, aile ve
sosyal destek ve psikolojik faktörlerden de etkilenebilir. Ayrica, glutensiz bir diyete siki
sekilde bagli kalinmasi, mikro besin eksikligi ile sonuçlanabilir. Bu tür eksiklikler, belirli
olarak 8 vitamin (vitamin 86, vitamin 812 ve folik asit) ve belirli eser elementler,
örnegin, demir, çinko ve bakir, özellikle çocuklarda potansiyel olarak önemli saglik
sorunlari ile sonuçlanabilir. Gluten ile iliskili bozukluklarin tedavisine yönelik sürekli bir
terapötik ajan ihtiyaci söz konusudur.
Bulusun Kisa Açiklamasi
Mevcut bulus, gluten ile iliskili bir bozukluga sahip bir denekte gliadin peptiti
toksisitesinin azaltilmasinda kullanilmak üzere Lactobaci'I/us paracasei' CBA L74,
Uluslararasi Depozitör Erisim Numarasi LMG P-24778 içeren bilesimler saglar.
Lactobaci/Ius paracasei CBA L74, Uluslararasi Depozitör Erisim Numarasi LMG P-
24778, standart fizyolojik sicakliklarin üzerindeki sicakliklarda büyük ölçüde stabil olan
metabolitler üretir, gliadin peptitlerinin hücreler girisini azaltir. Gliadin peptiti degiskenlik
gösterebilir ve T-hücreleri tarafindan taninan bir veya daha fazla epitopu kapsayan
peptitleri, örnegin, P57-68'i ve kalitsal immün sistem tarafindan taninan peptileri,
örnegin, P31-43'ü içerir. Örnek peptitler, a-gliadin peptitlerini, örnegin,
LGOOOPFPPOOPY (SEO ID NO: 1); OLOPFPOPOLPY (SEO ID NO: 2);
LGOOOPFPPOOPYPOPOPF (SEO ID NO: 3) ve
LOLOPFPOPOLPYPOPOLPYPOPOLPYPOPOPF'den (SEO ID NO: 4) olusan grup
içerisinden seçilen bir amino asite sahip peptitleri içerir. Bilesimler ayrica, fizyolojik
olarak kabul edilebilir bir tasiyici, örnegin, bir gida ürünü veya bir farmasötik tasiyici
içerebilir.
Bilesimler, çesitli alt türler örnegin, klasik çölyak hastaligi, atipik çölyak hastaligi, gizli
çölyak hastaligi ve sessiz çölyak hastaligi gibi çesitli alt tipleri dahil çölyak hastaligi,
dermatitis herpetiformis, gluten ataksisi ve gluten duyarliligi dahil herhangi bir gluten ile
iliskili bozukluguna yönelik kullanislidir. Bilesimler, örnegin beslenme terapileri gibi,
gluten ile iliskili bozukluklara yönelik standart terapiler ile birlikte verilebilir.
Sekillerin Kisa Açiklamasi
Mevcut bulusun bu ve diger özellikleri ve avantajlari, bulusun tercih edilen
düzenlemesinin asagidaki detayli açiklamasi ile tamamiyla anlasilacaktir veya bu
açiklama tarafindan açik hale getirilecektir, bu açiklama, benzer numaralarin benzer
parçalari refere ettigi ekli sekiller ile birlikte dikkate alinir, burada:
Sekil 1, CaCo2 hücreleri içine P31-43'iss girisi üzerinde, Lactobaci'llus paracasei,
sus CBA L74'ün etkisinin bir analizidir.
Sekil 2, CaCoZ hücreleri içine P31-43'iss girisi üzerinde, Lactobaci'llus paracasei,
sus CBA L74”ün farkli konsantrasyonlarinin etkisinin bir analizinin sonuçlarini
gösteren bir grafiktir.
Sekil 3, CaCoZ hücreleri içine 57-68'iss girisi üzerinde, LactobaciI/us paracasei,
sus CBA L74'ün farkli konsantrasyonlarinin etkisinin bir analizinin sonuçlarini
gösteren bir grafiktir.
Sekil 4, CaC02 hücreleri içine P31-43'iss girisi üzerinde, Lactobacil/us paracasei',
sus CBA L74 DNA'nin etkisinin bir analizidir.
Sekil 5a, CaC02 hücreleri içine P31-43'iss girisi üzerinde, Lactobacillus
paracasei, sus CBA L74 Süpernatantinin etkisinin bir analizinin sonuçlarini
gösteren bir grafiktir. Sekil 5b, CaCo2 hücreleri içine P31-43'ISS girisi üzerinde,
LactobaciI/us paracasei, sus CBA L74 süpernatantinin etkisinin bir analizidir.
Sekil öa, CaCoZ hücreleri içine P57-68'ISS girisi üzerinde, Lactobacillus
paracasei, sus CBA L74 süpernatantinin etkisinin bir analizinin sonuçlarini
gösteren bir grafiktir. Sekil 6b, CaCo2 hücreleri içine P57-68'iss girisi üzerinde,
Lactobacil/us paracasei, sus CBA L74 süpernatantinin etkisinin bir analizidir.
Sekil 7a, CaCoZ hücreleri içine P31-43'i5's girisi üzerinde, Lactobacillus
paracasei', sus CBA L74 süpernatantinin isil islem etkisinin bir analizinin
sonuçlarini gösteren bir grafiktir. Sekil 7b, CaCoZ hücreleri içine P31-43'iSS girisi
üzerinde, Lactobacillus paracasei, sus CBA L74 süpernatantinin isil islem
etkisinin bir analizidir.
Sekil 8, CaC02 hücreleri içine P31-43'iss girisi üzerinde, fermente pirinçten elde
edilen Lactobacillus paracasei, sus CBA L74 süpernatantinin etkisinin bir
analizidir.
Sekil 9, CaCoZ hücreleri içine P31-43'iss girisi üzerinde, fermente pirinç ve
fermente yulaftan elde edilen Lactobaci/Ius paracasei, sus CBA L74
süpernatantinin etkisinin bir analizinin sonuçlarini gösteren bir grafiktir.
Sekil 10, 03002 hücreleri içine Dextran-Texas Kirmizisi girisi üzerinde,
fermente pirinç ve fermente yulaftan elde edilen Lactobacillus paracasei', sus
CBA L74 süpernatantinin etkisinin bir analizinin sonuçlarini gösteren bir
grafiktir.
Sekil 11, CaCo2 hücreleri içine Alexa FIuor®-k0njüge EGF girisi üzerinde,
Lactobaci/Ius paracasei, sus CBA L74 süpernatantinin etkisinin bir analizinin
sonuçlarini gösteren bir grafiktir.
Sekil 12, CaC02 hücreleri içine Alexa FIuor®-k0njüge EGF girisi üzerinde,
Lactobacillus paracasei, sus CBA L74 süpernatantinin etkisinin bir analizidir.
Lactobacillus paracasei, sus CBA L74'ün etkisinin bir analizidir. Sekil 13a, islem
görmemis kontrol hücrelerini gösterir. Sekil 13b, 104 cfu/ml L. paracasei CBA
L74 ile isleme tabi tutulmus Caco2 hücrelerini gösterir. Sekil 130, 106 cfu/ml L.
paracasei CBA L74 ile isleme tabi tutulmus Cac02 hücrelerini gösterir. Sekil
13d, 108 cfu/ml L. paracasei' CBA L74 ile isleme tutulmus CacoZ hücrelerini
gösterir.
Sekil 14, CaCo2 hücreleri içine P31-43'iss girisi üzerinde, LactobaciI/us
paracasei', sus CBA L74'ün farkli konsantrasyonlarinin etkisinin bir analizinin
sonuçlarini gösteren bir grafiktir.
Lactobaci/Ius paracasei, sus CBA L74`ün etkisinin bir analizidir. Sekil 15a,
isleme tabi tutulmamis kontrol hücrelerini gösterir. Sekil 15b, 104 cfu/ml L.
paracasei CBA L74 ile isleme tabi tutulmus Ca002 hücrelerini gösterir. Sekil
gösterir. Sekil 15d, 108 cfu/ml L. paracasei CBA L74 ile isleme tutulmus CacoZ
hücrelerini gösterir.
Sekil 16, CaCo2 hücreleri içine P57-68'iss girisi üzerinde, Lactobaci/Ius
paracasei, sus CBA L74'ün farkli konsantrasyonlarinin etkisinin bir analizinin
sonuçlarini gösteren bir grafiktir.
LactobaciI/us paracasei, sus CBA L74iün etkisinin bir analizinin sonuçlarini
gösteren bir grafiktir.
Lactobaci/Ius paracasei, sus CBA L74 süpematantinin etkisinin bir analizidir.
Sekil 183, isleme tabi tutulmamis kontrol hücrelerini gösterir. Sekil 18b, 108
cfu/ml L. paracasei' CBA L74 ile isleme tabi tutulmus CacoZ hücrelerini gösterir.
Sekil 180, 108 cfu/ml L. paracasei CBA L74'ten toplanan süpernatant ile isleme
tabi tutulan CacoZ hücrelerini gösterir.
Sekil 19, CaCoZ hücreleri içine PLM-43'ISS girisi üzerinde, L. paracasei', sus CBA
L74 hücreleri ve L. paracasei, sus CBA L74 süpernatantinin etkisinin bir
analizinin sonuçlarini gösteren bir grafiktir.
L.paracasei, sus CBA L74 süpernatantinin etkisinin bir analizidir. Sekil 20a,
isleme tabi tutulmamis kontrol hücrelerini gösterir. Sekil 20b, 108 cfu/ml L.
paracasei' CBA L74 ile isleme tabi tutulmus Caco2 hücrelerini gösterir. Sekil
200, 108 cfu/ml L. paracasei CBA L74'den toplanan süpernatant ile isleme tabi
tutulmus Cac02 hücrelerini gösterir.
L74 hücreleri ve L. paracasei, sus CBA L74`ün etkisinin bir analizinin
sonuçlarini gösteren bir grafiktir.
Sekiller 22a ve 22b, Caco2 hücreleri içine EGF-Alexa 488 girisi üzerinde,
L.paracasei, sus CBA L74 süpernatantinin etkisinin bir analizidir. Sekil 20a,
isleme tabi tutulmamis kontrol hücrelerini gösterir. Sekil 20b, 108 cfu/ml L.
paracasei CBA L747ün esdegerinden toplanan süpernatant ile isleme tabi
tutulmus CacoZ hücrelerini gösterir.
Sekil 23, CacoZ hücreleri içine EGF-Alexa 488 girisi üzerinde, L. paracasei', sus
CBA L74 süpernatantinin etkisinin bir analizinin sonuçlarini gsteren bir grafiktir.
L.paracasei`, sus CBA L74 süpernatantinin uzaklastirilmasinin etkisinin bir
analizidir. Sekil 20a, isleme tabi tutulmamis kontrol hücrelerini gösterir. Sekil
20b, L. paracasei CBA L74 süpernatanti ile isleme tabi tutulmus Cac02
hücrelerini gösterir. Sekil 20c, uzaklastirilmis olan L. paracasei CBA L74
süpernatanti ile isleme tabi tutulmus CacoZ hücrelerini gösterir.
Sekil 25, CaCo2 hücreleri içine P31-43'iss girisi üzerinde, L. paracasei', sus CBA
L74 süpernatantinin isleme tabi tutulmasi ve akabinde uzaklastirilmasinin
etkisinin bir analizinin sonuçlarini gösteren bir grafiktir.
L.paracasei, sus CBA L74 süpernatantinin isil islem etkisinin bir analizidir. Sekil
26a, isleme tabi tutulmamis kontrol hücrelerini gösterir. Sekil 26b, L. paracasei
CBA L74 süpernatanti ile isleme tabi tutulmus Cac02 hücrelerini gösterir. Sekil
26c, kaynatilmis olan L. paracasei CBA L74 süpernatanti ile isleme tabi
tutulmus Ca002 hücrelerini gösterir. Sekil 26d, 80°C`de isitilmis olan L.
paracasei CBA L74 süpernatanti ile isleme tabi tutulmus Ca002 hücrelerini
gösterir.
Sekil 27, CaCoZ hücreleri içine P31-43'i5s girisi üzerinde, L. paracasei, sus CBA
L74 süpernatantinin isil islem etkisinin bir analizinin sonuçlarini gösteren bir
grafiktir.
Tercih Edilen Düzenlemelerin Detayli Açiklamasi
Bu açiklama, bu bulusun yazili açiklamasinin tümünün bir parçasi olarak kabul edilen,
ekli sekiller ile iliskili olarak okunmaya yöneliktir. Çizilen sekiller, tam olarak ölçekli
degildir ve bulusun belirli özellikleri ölçek açisindan abartili sekilde veya açiklik ve
özlülük amaciyla sematik formda gösterilmis olabilir. Açiklamada, "yatay," "dikey," "üst,"
yönde," "yukari yönde," vb.) gibi nispi terimler, söz konusu seklin çiziminde
açiklanacagi veya gösterilecegi üzere, yönelimi refere edecek sekilde yorumlanmalidir.
Bu nispi terimler, açiklamanin anlasilmasina yöneliktir ve normalde, belirli bir yönelim
gerektirmeye yönelik degildir. "Içeri dogru" karsisinda "disari dogru," "boylamsal"
karsisinda "yanal" ve benzeri, birbirine göre veya uygun oldugu sekilde, bir uzama
eksenine veya bir rotasyon ekseni veya merkezine göre yorumlanmak üzeredir. "Bagli"
ve "birbirine bagli" gibi, tutturma, esleme ve benzeri ile ilgili terimler, yapilarin, müdahil
yapilar ve bunun yani sira hareket edebilir veya rijit baglantilar veya iliskiler içerisinden
direkt olarak veya dolayli olarak birbirine sabitlenmis veya tutturulmus oldugu bir iliskiyi
refere eder. "Operatif olarak bagli" terimi, ilgili terimlerin, bu iliski sayesinde amalandigi
sekilde çalismasina olanak veren bir eklenti, kuplaj veya baglanti gibidir. Yalnizca tek
bir makinanin gösterilmesi durumunda, "makina" terimi, burada bahsedilen
metodolojilerden herhangi biri veya daha fazlasini uygulamak üzere bir talimat dizisini
(veya birden fazla seti) ayri olarak veya birlikte uygulayan herhangi bir makina
derlemesini içerecek sekilde kullanilmalidir. Istemlerde, kullanilmasi durumunda, araç-
arti-fonksiyon cümleleri, bahsedilen fonksiyonun gerçeklestirilmesine yönelik, yalnizca
yapisal esdegerler degil ayrica esdeger yapilar da dahil olmak üzere, açiklanan,
önerilen veya yazili açiklama veya sekillerden ortaya çikan yapilari kapsamaya
yöneliktir.
Mevcut bulus kismen, bulusçularin, probiyotik organizma Lactobacillus paracasei, sus
CBA L74'ün kültürlerinin belirli gluten bilesenlerinin Insan intestinal hücrelerine girisini
azaltabilecegini kesfetmesine dayanmaktadir. Daha spesifik olarak, bulusçular, izole L.
paracasei' CBA L74 ve L. paracasei CBA L74'ten alinan kültür süpernatantlarinin,
kültürlenmis insan intestinal epiteliyal hücreleri içine a-gliadin peptitlerinin girisini
azaltttigini bulmustur. Ayrica, peptit girisindeki azalma ayrica, L. paracasei CBA L74
tarafindan fermente edilmis olan gidalara yönelik de gözlemlenmistir. Peptit girisi
üzerindeki etki, kültür süpernatantlarinin isi ile isleme tabi tutulmasi durumunda dahi
gözlemlenmistir. Dolayisiyla, bulus, gliadin peptitlerinin toksik etkilerini hafifletebilen
bilesimler içerir.
Bilesimler, Lactobaci'llus paracasei, sus CBA L74 hücreleri veya Lactobacillus
paracasei', sus CBA L74 hücrelerinin bir kombinasyonunu ve Lactobaci'llus paracasei,
sus CBA L74 tarafindan üretilen metabolitleri içerebilir.
Lactobacillus paracasei, sus CBA L74, bulusçular tarafindan izole edilmistir ve Belçika
Koordine Mikro-organizma Toplama (BCCM) Laboratorium voor Microbiologie (LMG),
Ghent, Belçika'da 9 Eylül 2008 tarihinde, Patent Prosedürü Amacina yönelik Mikro-
organizmalarin Depozit edilmesinin Uluslararasi Taninirligi Budapeste Anlasmasi
altinda depozit edilmistir. Uluslararasi Depozitör Otoritesi tarafindan verilen Erisim
Numarasi LMG P-24778'dir. Kolay okunmasi amaciyla, her firsatta "Erisim Numarasi
LMG P-24778" cümlesi tekrar edilmeyecektir. L. paracasei, sus CBA L74'ün refere
edildigi durumda, Erisim Numarasi LMG P-24778'e sahip olan depozit edilmis susun
refere edildigi anlasilmaktadir.
L. paracasei CBA L74 içeren bilesimlerin verilisi sonrasinda meydana gelen belirli
olaylarin anlasildigina inanilirken, mevcut bulusun bilesimleri, herhangi bir belirli
hücresel mekanizmanin etkilenmesi ile meydana gelenler ile sinirli degildir. Geçici
hipotez, L. paracasei' CBA L74, L. paracasei CBA L74 kültürlerinden alinan
süpernatantlar veya fermenteler ve L. paracasei CBA L74 tarafindan üretilen
metabolitleri içeren bilesimlerin, intestinal mukoza boyunca gluten ve gluten ile iliskili
polipeptitlerin translokasyonuna daha yüksek bir bariyer saglayabilmesi ve dolayisiyla,
gluten ile iliskili bir bozukluga, örnegin, çölyak hastaligi veya gluten duyarliligina sahip
kisilerde gluten ve gluten ile iliskili peptitlerin etkilerini hafifletebilmesidir. Bulusçular, L.
paracasei' CBA L74, süpernatantinin, hücrelere, örnegin, fagositoz, makropinositoz,
klatrin aracili endositoz (reseptör-aracin endositoz olarak da refere edilir) ve kaveoleler
gibi farkli endositotik yollar araciligiyla giren moleküllerin hücresel alimini azalttigini
bulmuslardir. Örnegin, L. paracasei' CBA L74, süpernatanti,hücrelere makropinositoz
araciligiyla girdigi bilinen dekstran ve hücrelere reseptör-aracili endositoz araciligiyla
giren epidermal büyüme faktörünün (EGF) her ikisinin de hücresel girisini azaltmistir.
Burada açiklanan bilesimlerin yararli etkileri, örnegin, fermantasyon sirasinda üretilen
metabolitler, örnegin, laktik asit, bütirik asit veya asetik asit gibi organik asitlerden
derive edilebilir. Alternatif olarak veya ek olarak, bakteriyel hücre duvar fragmentleri ve
proteinler, karbohidtratlar, nükleik asit fragmentleri ve lipitler gibi diger alt-hücresel
bakteriyel bilesenler, gluten ve gluten ile iliskili polipeptitlere karsi hücresel tepki
Dolayisiyla, bulus, hücrelerin, gluten ve gluten ile iliskili peptitlerin potansiyel olarak
toksik etkilerinden korunmasina yönelik kullanilabilecek olan bilesimler içerir.
Bilesimler, L. paracasei CBA L74'ün büyümüs oldugu ortamlar veya L. paracasei CBA
L74 tarafindan fermente edilmis olan gida ürünleri, örnegin, süt ürünleri veya tahil
ürünleri içerebilir. Bazi düzenlemelerde, bilesimler, izole L. paracasei' CBA L74 ve bir
fizyolojik tasiyici içerebilir. Tasiyici, bir gida ürünü olabilir, ancak, bulus, bu sekilde
sinirlandirici degildir ve bazi düzenlemelerde, tasiyici, bir farmakolojik tasiyici olabilir.
Bilesimler
L. paracasei CBA L74
Bulusun bilesimi, probiyotik organizma L. paracasei CBA L74'ü içerir. Dünya Saglik
Örgütü, probiyotikleri, "Uygun bir miktarda verilmesi durumunda konaga bir saglik
avantaji kazandiran canli mikroorganizmalar" olarak tanimlamistir. Bazi
düzenlemelerde, L. paracaseiCBA L74, ömegin, isiya maruz birakilma, v-irradyasyonu
veya uv-irradyasyonu gibi, bunlari yenilenmeyen hale getiren islemlere tabi tutulabilir.
Yenilenmeyen bir L. paracasei CBA L74, bir ölü hücre veya hücre bölünmesi yapamaz
hale getirilmis bir canli hücre olabilir. Yenilenmeyen bir L. paracasei' CBA L74, bir intakt
hücre veya kismi veya tam yikima maruz kalmis bir hücre olabilir. Bazi
düzenlemelerde, yenilenmeyen hücreler, bir intak ve yikilmis hücreler karisimi
içerebilir.
Bazi düzenlemelerde, bilesimler, L. paracasei CBA L74 fermentatlari içerebilir.
Bilesimler, bir veya daha fazla L. paracasei' CBA L74 metaboliti, yani, L. paracasei CBA
L74 tarafindan üretilen herhangi bir maddeyi içerir. Metabolit, bir veya daha fazla gen
tarafindan kodlanmis olabilir veya bir veya daha gen ürününün enzimatik aktivitesi ile
olusturulabilir. Metabolitlere, örnegin, küçük moleküller, örnegin, amino asitler,
nükleositler, nükleotitler, bunun yani sira, polipeptitler, karbohidratlar, nükleik asitler,
proteoglikanlar ve Iipitler gibi daha genis polimerik yapilar dahildir. Metabolit, bir primer
metabolit, örnegin, direkt olarak normal hücre fonksiyonunda yer alan bir metabolit
veya bir sekonder metabolit, örnegin, temel hücresel fonksiyonlar için tipik olarak
gerekli olmayan bir metabolit olabilir. Bir metabolit, bir primer veya sekonder
metabolitin sentezi sirasinda olusturulan herhangi bir metabolik ara maddeyi içerebilir.
Ara maddeler, Embden-Meyerhof yolunun, pentoz fosfat (pentoz-P) yolunun, Entner-
Doudoroff yolunun, sitrat döngüsünün ve amino asit biyosentezinin ara maddelerini
içerebilir ancak bunlarla sinirli degildir.
Örnek primer metabolitlere, bunlarla sinirli olmaksizin, alkoller, örnegin, etanol,
metanol, bütanol; amino asitler, örnegin, Iizin, arjinin, ornitin, histidin, sitrülin, izolösin,
alanin, valin, Iösin, glisin, treonin, serin, prolin, fenilamin, trosin, triptofan, sistein, sistin,
metiyonin, glutamik asit, aspartik asit, glutamin ve asparajin; nükleotitler, örnegin, 5'
guanilik asit; antioksidanlar, örnegin, izoasorbik asit; organik asitler, örnegin, asetik
asit, laktik asit, sitrik asit, formik asit; vitaminler, örnegin, vitamin 812; sekerler, yag
asitleri, örnegin, kisa zincirli yag asitleri; poliaminler; peptitler, örnegin, bir antibiyotik,
örnegin, nisin veya bir antibiyotik-disi, örnegin, enterosin, plantarisin W, plantarisin 8
Bir metabolit, ayrica bir sekonder metabolit de olabilir. Sekonder metabolitler temel
hücresel fonksiyonlar için tipik olarak gerekli olmayanlardir. Sekonder metabolitler
oldukça degiskenlik gösterebilir; örnek sekonder metabolitlere, antibiyotikler,
hormonlar, flavonoitler, terpenoitler, alkaloitler, fenilpropanoitler, fenil deriveleri,
hekzanol deriveleri, kumarinler, stilbenler, siyanohidrinler, glukosinolatlar, steroller ve
saponinler dahildir.
Laktik asit bakterileri, süt ürünlerinin fermantasyonu sirasinda tipik olarak siradaki
metabolitleri üretir: süt ürünlerinin fermantasyonu sirasinda, Iaktik asit/laktat, asetat,
etanol, format, asetaldehit, d-asetolaktat, asetoin, diasetil ve 2,3 bütilen glikol
(bütandiol). Fermantasyon, bir mikrobun, kompleks bir organik maddenin daha basit
maddelere yikilmasina neden oldugu veya katki sagladigi herhangi bir proses olabilir.
L. paracasei CBA L74 metaboliti, ortam, fermantatlar veya kültür süpernatantlari
içerisinde yer alabilir. Bazi düzenlemelerde, metabolit, kismen veya büyük ölçüde,
ortamdan, fermantatlardan veya kültür süpernatantlarindan izole edilebilir. Dolayisiyla,
fonksiyonel metabolit, yani, bir gliadin peptitinin hücre girisini düsüren bir metabolit,
yukarida açiklanan metabolitlerin herhangi birini içerebilir veya içermeyebilir.
Metabolitlerin izolasyon yöntemleri, belirli metabolitin yapisi ve kimyasina göre
degisecektir. Kismen veya büyük ölçüde izole edilmis bir metabolit, fonksiyonel
aktiviteyi, yani, gliadin peptitleri, ortam, fermentatlar veya kültür süpernatantlarinin
hücre girislerini düsürme yetenegini koruyacaktir. Dolayisiyla, bir L. paracasei CBA L74
kültür süpernatantinin hücreler içine gliadin peptiti girisini düsürebilmesi durumunda, L.
paracasei CBA L74 kültür süpernatantindan kismen veya büyük Ölçüde izole edilmis
olan bir metabolitin de hücreler içine gliadin peptiti girisini azaltmasi beklenir. Teknikte
bilinen standart yöntemler, L. paracasei CBA L74 metabolitlerinin izolasyonu ve
karakterizasyonuna yönelik kullanilabilir. Örnek yöntemlere, örnegin, stabilite analizleri,
örnegin, isi, pH ve/veya enzimatik aktiviteye karsi stabilite; kormatografik analiz,
örnegin, büyüklük dislanimli kromatografi, yüksek performansli sivi kromatografisi
(HPLC), gaz kromatografisi, ince tabaka kromatografisi, iyon degisimi kromatografisi,
afinite kromatografisi, ters faz kromatografisi; kütle spektrometresi dahildir. Bazi
düzenlemelerde, metabolit, isiya karsi stabildir, bu, fonksiyonel aktivitesini, yani,
veya 100°C'ye maruz birakildiktan sonra, gliadin peptitlerinin hücre girisini önleme
yetenegini korudugu anlamina gelir.
Gluten ve gluten ile iliskili polipeptitler
Belirli formdan bagimsiz olarak, burada açiklanan bilesimler, gluten ve gluten ile iliskili
polipeptitlerin hücresel alimini azaltir. Gluten ve gluten ile iliskili polipeptitler, besinsel
tahil taneciklerinin baslica depo proteinleridir. Gluten bugdayda bulunur. Yakindan
iliskili olan proteinler, hordeinler ve sekalinler, sirasiysa arpa ve çavdarda bulunur.
Gluten ve gluten ile iliskili proteinleri kodlayan birkaç yüz gen açiklanmistir. Besleyici
özelliklerine ek olarak, gluten, hamura su absorpsiyon kapasitesi, yapiskanlik, viskozite
ve elastisite kazandirarak, bugdayin özgün pisme kalitesinin belirlenmesinde anahtar
rol oynar. Gluten aslinda, aköz alkollerdeki çözünebilirliklerine bagli olarak
siniflandirilmis olan iki polipeptit fraksiyonunun bir kompleksidir: çözünebilir gliadinler
ve çözünemeyen gluteninler. Her iki fraksiyon, yüksek bir glutamin ve prolin içerigi ile
karakterize edilen çok sayida ilgili protein bilesenlerinden olusur.
degerindeki izoelektrik noktalara sahip monomerik proteinlerdir. Dört gliadin polipeptit
sinifi mevcuttur: oi-gliadin, ß-gliadin, y-gliadin ve w-gliadin. d-gliadine yönelik örnek
SEO ID NO: 7); GI:;
Glz; GI:282721198'te
Gluten, yaklasik 3,000,000 ortalama MW degerine sahip olmak üzere, MW olarak
multimerik bir proteindir. Glutenine yönelik izoelektrik noktalar yaklasik 65-70 arasinda
degisir. Disülfür baglarinin indirgenmesi sonrasinda, ortaya çikan glutenin alt birimleri,
aköz alkollerde gliadinlere benzer bir çözünebilirlik gösterir. Primer yapiya bagli olarak,
Gliadinler, gluteninler, hordeinler ve sekalinler, yüksek bir proline ve glutamin içerigine
sahiptir. Yüksek prolin içerigi, bu proteinleri, insan bagirsaklarindaki gastrik, pankreatik
ve firçamsi yüzey enzimleri ile, bu enzimlerin prolil endopeptidaz aktivitesi açisindan
zayif olmasi nedeniyle, proteolitik sindirimi tamamlamasina yönelik dayanikli hale
getirir. Bu, ince bagirsakta yüksek bir prolin ve glutamin içerigi ile birlikte nispeten genis
bir peptit fragmenti birikimi (uzunluk olarak 50 amino asit kadar çok) ile sonuçlanabilir.
Gliadine yönelik spesifik amino asit dizileri degiskenlik gösterebilir, ancak, tümü, çölyak
hastaligi patojenezindeki immün tepkilerini tetikleyen T-hücresi epitoplarini içerir. Ince
bagirsak içindeki bu gluten spesifik T hücresi tepkileri, nihayetinde intestinal viIIi ve kript
hiperplazinin kendine özgü atrofisi ile sonuçlanan enflamatuar tepkinin
olusturulmasinda önemli bir rol oynar. Spesifik natif gluten peptitler, HLA-DQ2/8'e
baglanabilir, HLA tipleri, çölyak hastaligi ile en güçlü sekilde iliskili olanlardir. Bu HLA
bagi, karsilik olarak ince bagirsagin mukozasina hasar veren, Iamina propriya CD4 T
hücresi tepkilerini baslatir. Doku hasari, yara iyilestiren enzim doku transglutaminaz
(tTG) sekresyonunu baslatir. Ancak, tTG ayrica, gluten peptitlerini deamine eder.
Deaminasyon, nötral glutamin kalintilarini, negatif yüklü glutamik asit kalintilarina
dönüstürür. Bu deamine edilmis peptitler, deamine edilmemis olan peptitlere göre,
HLA-DQZ/8'e yönelik büyük ölçüde daha yüksek baglanma afinitesine sahiptir. Bu
proses, gliadinin gelismis bir antijenik gösterimine yol açar. Deamine edilmis peptitlerin
baglanmasi ayrica, karsilik olarak intraepitelyal Ienfositoz, kript hiperlazi, vilöz atrofiye
yol açan sitokinlerin üretimi ve gliadin ve tTG”ye karsi antikor üreten B hücrelerinin
yayilmasini artiran, Iamina propriadaki gluten-spesifik CD4+ T-yardimci 1 (Th1)
hücrelerini aktiflestirir.
Çoklu T hücresi epitop motifleri, (1- ve y-gliadinlerin yani sira gluteninlerde de
belirlenmistir. Bunlarin büyük çogunlugu, deamidasyon sonrasinda gelismis T hücresi
tanima göstermistir. Ayrica çölyak hastalari genellikle birden fazla gluten peptidine
karsi duyarlidir. DQ2/8 etkilesiminin simdiye kadar çölyak hastaligi ile en belirgin iliskiyi
göstermis olmasina ragmen, immünojen olmayan gluten peptitleri, kalitsal immün
sistem üzerinde de bir etkiye sahip olabilir.
Gliadin peptitleri P31-43 ve P31-49 genel olarak T hücreleri tarafindan taninmaz. Bu
peptitler, çölyak mukoza içinde kalitsal bir immün tepki baslatir. Peptit P31-43,
endositik vesikül matürasyonunu geciktirir ve buna bagli olarak epidermal büyüme
faktörü reseptörü (EGFR) degradasyonunu azaltir ve EGFR aktivasyonunu uzatir.
Uzatilmis EGFR aktivasyonu, çölyak kript enterositler ve kültürlenmis hücre hatlarinin
her ikisinde yüksek hücre proliferasyonu ve aktin modifikasyonu baslatir. Intestinal
enterositler veya insan Intestinal hücre hatti için giris sonrasinda, CaCo2, P31-43,
erken endositik vesiküllerle etkilesime girer, motilitesini azaltir ve geç endozomlara
matürasyonunu geciktirir.
Farkli gluten peptitleri, çölyak hastaligi prosesi içinde yer alir. d-gliadinden derive
edilen iki grup biyolojik olarak aktif peptit grubu vardir. Peptitlerin serin-içeren grubunun
esas olarak sitotoksik oldugu görülürken, tirosin içeren grup, çölyak hastaligina sahip
hastalarda immünolojik reaksiyonari tetikleme kapasitesine sahiptir. Serin-içeren
peptitlerin aktivitesi, PSQQ ve QQQP motiflerinin varligina baglidir. Tirosin-içeren
peptitler, örnegin, QQPY ve/veya QPYP, immünolojik aktivite ile iliskilidir.
Gliadin peptitleri, dizi olarak oldukça degiskenlik gösterebilir. Bir gliadin dizisinin bir
kismi ile özdes bir diziye sahip olan ve islev gösteren (örnegin, burada açiklanan bir
veya daha fazla amaca yönelik) bir polipeptit, bir gliadin peptitidir. Tam uzunluklu bir
gliadin, bir gliadin peptiti dizisi içerir ve burada açiklanan peptitlerin biri veya daha
fazlasi, gliadin dizisi içerisinde kismen veya tam olarak yer alabilir. Dogal olarak ortaya
çikan bir gliadinde bulunan bir diziye göre belirli bir sinirda farklilik gösteren ve islev
gösterme (örnegin, gliadin peptitine toksisite kazandirmak üzere yeterli aktiviteyi korur)
yetenegini koruyan bir diziye sahip olan bir peptit, bir gliadin peptitinin biyolojik olarak
aktif bir varyantidir. Tam uzunluklu, dogal olarak ortaya çikan gliadin proteinlerini refere
etmek üzere "gliadin" terimi kullanilma egilimindedir ve bunun fragmentlerinin (yani
gliadin fragmentleri) ve bunun biyolojik olarak aktif varyantlarinin refere edilmesi
durumunda, "polipeptit" ve "peptit" terimleri kullanilma egilimindedir. Polipeptit veya
peptitlerin, gliadinde bulunan bir dizi ile özdes olan bir diziye sahip olabilmesi
nedeniyle, polipeptitler veya peptitler, gliadinin fragmentlerinden derive edilir.
Mevcut polipeptitlerin dizileri degiskenlik gösterebilirken, kullanisli polipeptitler, SEQ ID
NO: 7-10'un fragmentlerini içerebilir. Polipeptitler, bir bitki hücresinde dogal olarak ifade
edilen bir gliadinin amino asit dizisini içerebilir veya bundan olusabilir. Biyolojik olarak
aktif bir varyant, örnegin, bir veya daha fazla amino asit sübstitüsyonu içermesi
nedeniyle bir gliadinin bir dogal sus fragmentinden farklilik gösteren bir amino asit dizisi
içerebilir. Bazi düzenlemelerde, varyantin amino asit kalintilarinin en az %50'si, bir
gliadinin ilgili dogal sus fragmentindeki kalintilar ile özdestir. Biyolojik olarak aktif
varyantlar ayrica, konservatif olmayan amino asit sübstitüsyonlari, eklemeleri ve/veya
delesyonlari nedeniyle bir gliadinin bir dogal sus fragmentine göre farklilik gösteren
amino asit dizileri içerebilir.
Amino asit kalntilarinin lineer polimerleri olduklarini ifade etmek üzere ve bunlarin tam
uzunluklu proteinlerden ayirt edilmesine yardimci olmak üzere, belirli amino asit dizileri,
biyolojik olarak aktif bir varyanti) yalnizca bir fragmentini içerebilecegi, ancak, bunun
yani sira ek kalintilar içerebilecegi anlasilacaktir. Bulusun polipeptitleri uzunluk olarak
amino asit uzunlugunda veya daha uzun (örnegin, yaklasik 40 kalintiya kadar) olabilir.
Bir gliadinin biyolojik olarak aktif olan polipeptitleri, dizilerinin, gliadinin ilgili fragmentine
hangi kapsamda benzer veya özedes oldugu ile karakterize edilebilir. Örnegin, biyolojik
olarak aktif varyantin dizisi, dogal sus bir gliadindeki ilgili kalintilar ile en az veya
yaklasik %60 özdes olabilir. Örnegin, bir gliadin polipeptitinin biyolojik olarak aktif bir
varyanti, bir gliadin (örnegin, SEQ ID NO: 7-10`da gösterilen amino asit dizisi veya
burada açiklandigi üzere diger bir polipeptit (örnegin, SEQ ID NO:1-6 ile ifade edilen bir
polipeptit) ve bunun bir homologu veya ortologu) ile en az veya yaklasik %60 diizlim
Bir gliadin polipeptitinin biyolojik olarak aktif bir varyanti, gluten ile iliskili bir bozukluga
sahip bir denege toksisite kazandirmak üzere yeterli biyolojik aktiviteyi koruyacaktir.
Biyolojik aktivite, teknikte uzman kisi tarafindan bilinen yollar ile saglanabilir ve bunlarla
sinirli olmaksizin, hücresel alim tahlilleri, gen ifadesi tahlilleri veya in vivo hayvan
modelleri dahildir. Biyolojik olarak aktif varyantlar, örnegin, varyant polipeptitin ilgili
aktivitelerinin, bir gliadin peptitinin aktif bir fragmentininki ile karsilastirilmasi ile
belirlenebilir. Tahliller, ilgisiz bir kontrol polipeptiti içerebilir (örnegin, kisi herhangi bir
tahlilde, ayni amino asit içerigine rastgele düzenlenmis sekilde sahip olan bir peptiti,
bunun yani sira bir yalnizca araci kontrolü dahil edebilir). Bazi biyolojik olarak aktif
varyantlar, soydas, dogal olarak ortaya çikan fragment veya bir tam uzunluklu gliadine
göre daha da yüksek bir biyolojik aktiviteye sahip olabilir. Daha spesifik olarak, biyolojik
olarak aktif bir varyant, natif formdaki polipeptitin biyolojik aktivitesinin en az veya
Çölyak hastaliginda rol oynayan örnek a-gliadin peptitleri, P31-43,
LGQQQPFPPQQPY, (SEQ ID NO.: 1); P31-49 LGQQQPFPPQQPYPQPQPF (SEO ID
Gida ürünleri
Bulusun bilesimleri, fizyolojik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içerebilir. Fizyolojik
tasiyici, bir gida ürünü veya bir farmasötik tasiyici olabilir. "Fizyolojik olarak kabul
edilebilir" (veya "farmakolojik olarak kabul edilebilir") terimi, uygun oldugu sekilde bir
hayvan veya bir insana verilmesi durumunda ters, alerjik veya diger bir istenmeyen
reaksiyon olusturmayan moleküler entitiler ve bilesimleri refere etmek üzere kullanilir.
Dolayisiyla, bulusun bilesimleri, probiyotik organizme L. paracasei CBA L74 tarafindan
fermente edilen gida ürünlerini içerir. Gida ürünleri, L. paracasei CBA L74 hücrelerini
canli veya yenilenmeyen sekilde içerir. L. paracasei CBA L74 tarafindan
fermantasyona uygun olan herhangi bir gida ürünü kullanilabilir. Gida ürünü, bir süt
ürünü, örnegin, süt veya süt bazli bir ürün olabilir. Örnek süt kaynaklarina, bunlarla
sinirli olmaksizin, sigir, koyun, keçi, öküz, manda, at, esek, ren geyigi ve deve dahildir.
Kaynaktan bagimsiz olarak, süt veya süt ürünleri, L. paracasei' CBA L74 tarafindan
fermantasyona uygun herhangi bir formda olabilir. Örnegin, süt, tam süt veya
tereyaginin bir kismi veya tümünün uzaklastirilmasina yönelik islem görmüs süt,
örnegin, %2 süt, %1 süt veya yagsiz süt olabilir. Alternatif olarak veya ek olarak, süt,
önceden pastörize edilmis veya homojenize edilmis, kurutulmus ve rekonstitüe edilmis,
yogunlastirilmis veya buharlastirilmis olabilir. Kasein, peynir alti suyu proteini veya
yaklasik %1 ila yaklasik %30 arasinda rekonstitüe edilmis yagsiz süt tozundan,
örnegin, yaklasik %2, yaklasik %5, yaklasik %7, yaklasik %9, yaklasik %10, yaklasik
tozundan olusabilir. Fermantasyon öncesinde, süt ürünü, siadakilerden biri veya daha
fazlasi ile kombine edilebilir: a) bir karbohidrat (örnegin, dekstroz gibi bir disakkarit
veya bir nisasta); b) bir Iipit; o) bir vitamin ve d) bir mineral. Örnegin, yagsiz süt tozu,
yaklasik %15 veya yaklasik %2.0 dekstroz ile kombine edilebilir.
Süt ürünü, bir tahil ürünü, örnegin, pirinç, yulaf, misir, sorgum veya dari olabilir. Bazi
düzenlemelerde, tahil ürünleri, bugday, arpa, çavdar veya tritikale olabilir. Tahil ürünü,
tam tanecikli olabilir veya una ögütülmüs olabilir. Gida ürünü, tek bir tahil çesidi veya iki
veya daha fazla tahil çesidi, örnegin, yulaf unu arti pirinç unu karisimi olabilir. Tahil
ürünleri, insan tüketimine uygun cinste ve tipte olabilir veya evcil hayvanlar tarafindan
tüketime uygun ürünler olabilir. Genel olarak, tahil ürünü, fermantasyondan önce
hidrate edilir. Tahil konsantrasyonu degiskenlik gösterebilir, ancak, kullanisli araliklara
yaklasik %5 ila yaklasik %50 agirlik/hacim, örnegin, yaklasik %8 agirlik/hacim, yaklasik
Örnek konsantrasyonlara, %15 agirlik/hacim pirinç veya %185 agirlik/hacim yulaf unu
arti %5 agirlik/hacim maltli arpa unu karisimi dahildir. Hidratlanmis tahillarin pH degeri,
tüketime uygun herhangi bir asit kullanilarak ayarlanabilir. Asit, örnegin, bir organik asit
olabilir. Kullanisli organik asitlere, asetik asit, sitrik asit, Iaktik asit, adipik asit, malik asit
ve tartarik asit dahildir. Iki veya daha fazla asitin herhangi bir kombinasyonu
kullanilabilir. Bazi düzenlemelerde, pH, sitrik asit kullanilarak yaklasik 4.0'a
ayarlanabilir.
Gida ürünü ayrica, bir sebze veya meyve ürünü, örnegin, bir özsu, bir püre, bir
konsantre, bir macun, bir sos, bir tursu veya bir ketçap olabilir. Örnek sebze veya
meyvelere, bunlarla sinirli olmaksizin, kabaklar, örnegin, Girit kabagi, sari kabak, sakiz
kabagi, balkabagi; patatesler, kuskonmaz, brokoli, Brüksel filizi, fasülyeler, örnegin,
yesil fasülye, yer fasülyesi, Iima fasülyesi, fava fasülyesi, soya fasülyesi, lahana,
havuçlar, karnabahar, salataliklar, yer Iahanasi, pirasa, yesil sogan, sogan, seker
fasülyesi, Ingiliz fasülyesi, biberler, turplar, salgamlar, domatesler, elmalar, armutlar,
seftaliler, incirler, çilekler, ahududu, dikendutu, yaban mersini, kirmizi yaban mersini,
bögürtlen, bektasi üzümü, üzümler, kus üzümleri, portakallar, Iimonlar, greyfurt, muz,
mangolar, kivi meyvesi ve karambola dahildir.
Gida ürünü ayrica, agaç yemisi veya baklagillerden yapilan bir "süt", örnegin, soya sütü
veya badem sütü olabilir.
Ayrica, hayvan proteinleri, örnegin, et, örnegin, sosis, kuru et, balik ve kurutulmus balik
ürünleri içeren gida ürünleri de kullanilir.
Kullanilan gida ürünü tipinden bagimsiz olarak, ürün, L. paracasei CBA L74 ile
kombine edilir ve fermantasyonun meydana gelmesine yönelik yeterli bir sicaklikta ve
bir süre boyunca inkübe edilir. Teknikte bilinen herhangi bir standart fermantasyon
yöntemi kullanilabilir. Spesifik fermantasyon kosullari, örnegin, gida ürünü tipi, gida
ürününün konsantrasyonu, kullanilan enstrümantasyon, numune hacmi, L. paracasei
CBA L74 inokulumun baslangiç konsantrasyonu, var ise bir ko-inokulumun varligi,
fermente edilen gidanin organoleptik özellikleri ve fermente edilen gidanin amaçlanan
kullanimi dahil birçok faktöre göre degiskenlik gösterecektir.
Enstrümantasyon ve substratin (yani, fermente edilecek olan gida ürünü) her ikisi, canli
bakteri ve/veya fungi ve/veya bulasici virüslerin miktarini azaltmak veya bunlari elimine
etmek üzere, L. paracasei CBA L74 ile inokülasyon öncesinde sterilize edilir.
Enstrümantasyon, standart yöntemler kullanilarak veya üreticinin talimatlarina göre
sterilize edilebilir. Substratin sterilizasyonuna yönelik belirli bir yöntemin seçimi,
kismen, substratin sterilizasyon yöntemine karsi stabilitesine bagli olacaktir. Örnegin,
substrat, buhar ve basinç ile, örnegin, otoklavlama, tekrar eden isitma ve sogutma
döngüleri (örnegin, tindelizasyon), yüksek basinca maruz birakma (Örnegin,
paskalizasyon), ultrafiltrasyon veya radyasyon (örnegin, gama-, x-, e-isinina ve/veya
birakma) ile sterilize edilebilir. Substratin alikuotlari, tedavi sonrasinda uzaklastirilabilir
ve bakteriyel ve/veya fungal kontaminantlarin yoklugunun dogrulanmasina yönelik
uygun ortam üzerine kaplanabilir. Substratin yüksek sicak sicakliklara maruz
birakilarak sterilize edilmis olmasi durumunda, L. paracasei CBA L74 ile inokulasyon
öncesinde en az 37°C'ye sogutulmalidir.
Substrat, standart yöntemlere göre, örnegin, inokülasyon öncesinde kisa bir süre
boyunca aköz ortam içinde tekrar askiya alinmis olan taze sivi kültürü veya
dondurularak kurutulmus kültür ile, L. paracasei' CBA L74 ile inoküle edilebilir. Genelde,
konsantrasyonlarinda, örnegin, yaklasik 1 x 106 cfu/ml, yaklasik 2 x 106 cfu/ml, yaklasik
bakteri ve substrat dagilimi olusturmak üzere yeterli derecede çalkalanmalidir, ancak
L. paracasei CBA L74'ün bir anaerobik bakteri olmasi nedeniyle çok fazla
çalkalanmamalidir. Örnegin, bir bes litrelik kültür, yaklasik 150 rpm'de çalkalanabilir.
Fermantasyon sicakligi genelde 37°C'dir. Çesitli parametreler, örnegin, pH degeri,
Oz'nin kismi basinci, karistirici hizi, sicaklik, gaz karisimi, köpük seviyesi ve substrat
konsantrasyonu, fermantasyon sirasinda izlenebilir ve uygun sekilde ayarlanabilir. L.
paracasei CBA L74'ün büyümesi, standart mikrobiyolojik yöntemler kullanilarak
izlenebilir. Fermantasyon, L. paracasei' CBA L74 konsantrasyonu yaklasik 108/ml ve
yaklasik 109/ml arasinda olana kadar gerçeklestirilir. Substrat ve diger kosullara bagli
olarak, bu konsantrasyona, inokülasyon sonrasinda yaklasik 10 ila yaklasik 30 saat
içinde, örnegin, yaklasik 12 saat, yaklasik 15 saat, yaklasik 18 saat, yaklasik 24 saat,
yaklasik 30 saat içinde ulasilabilir.
Substrat numuneleri, standart mikrobiyolojik yöntemler kullanilarak kalite güvence
amaciyla fermantasyondan önce, bunun sirasinda veya bundan sonra tahlil edilebilir.
Örnek yöntemlere, bunlarla sinirli olmaksizin, L. paracasei CBA L74'e yönelik Rogosa
agar üzerinde büyüme, toplam aeroblara yönelik plak sayimi agari (PCA) üzerinde
büyüme, koliformlara yönelik McConkay agar üzerinde büyüme, Klostridyaya yönelik
güçlendirilmis klostridyal agar (RCM) üzerinde büyüme dahildir. Koloni sayimlarina ek
olarak, koloni morfolojileri gözlemlenebilir ve referans numuneler ile karsilastirilabilir.
Bazi düzenlemelerde, fermantasyonun baslamasina yardimci olmak üzere, bir ko-
inoklum, L. paracasei CBA L74 ile birlikte eklenebilir. Süt ürünlerinin fermantasyonuna
yönelik kullanisli ko-inokulaya, bunlarla sinirli olmaksizin, örnegin, Streptococcus
thermophilus, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus salivari'ous, Lactobaci'l/us
rhamnosus, Lactobaci/Ius casei, Lactobacil/us Iactis, Lactobaci//us delbruecki'i', alt tür
Bulgaricus, Lactobacillus acidophi'lus, Lactobaci/Ius brevis veya Leuconostoc
mesenteroi'des dahildir. Genelde, ko-inokulumun konsantrasyonu, L. paracasei CBA
L74,ünkinden daha düsük, örnegin, yaklasik 1 X 104/ml x105/ml olacaktir. Nihai S.
degisebilir.
Uygun L. paracasei CBA L74 konsantrasyonlarina ulasilmasi sonrasinda, fermente
edilmis gida, kullanima yönelik daha çok islenebilir. Bazi düzenlemelerde, fermente
edilmis gidanin pH degeri, NaOH veya KOH eklenmesi ile, yaklasik 3.0 degerinden
nötre yakin, örnegin, 6.5'e ayarlanabilir. Bazi düzenlemelerde, fermente edilmis gida
kurutulabilir. Fermente edilmis gida ürünü, fermente edilmis gidanin immünomodülatör
özelliklerinin tutulmasi ile sonuçlanacak olan, teknikte bilinen herhangi bir yöntem ile
kurutulabilir. Örnek kurutma yöntemlerine, sprey kurutma, dondurarak kurutma,
örnegin, liyofilizasyon veya tambur kurutma dahildir. Fermente edilmis gida ürününün
nihai su içerigi degiskenlik gösterebilir ancak yaklasik %1 ve yaklasik %10 arasinda
veya daha fazla olabilir. Bazi düzenlemelerde, kurutma prosesi, L. paracasei CBA
L74,ü yenilenemez kilar.
Kurutulmus fermente edilmis gidalar, kullanim öncesinde hidrate edilebilir. Hidrasyonda
kullanilan sivi miktarina bagli olarak, fermente edilmis gida ürünleri, yaklasik 102,
esdegeri içerebilir. Kurutulmus L. paracasei' CBA L74, koloni olusturmaz, dolayisiyla bu
miktarin, kurutma adimindan önce fermente edilmis gidalarda mevcut olan canli bakteri
sayisina bagli olarak hesaplandigi anlasilir. Bazi düzenlemelerde, fermente edilmis
gida ürünleri, yaklasik 107 ila yaklasik 1012 cfu/g esdegeri, örnegin kuru agirligin
cfu/g, yaklasik 5 X1 O11 cfu/g kadarini içerebilir.
Bulusun yöntemleri ile hazirlanan iki veya daha fazla fermente edilmis gida ürünü,
verilis öncesinde kombine edilebilir. Örnegin, fermente edilmis süt ürünleri, fermente
edilmis tahil ürünleri ile kombine edilebilir. Alternatif olarak, fermente edilmis gida
ürünü, diger gida ürünleri ile, örnegin, fermente edilmemis gida ürünleri veya baska
bakteriyel suslar kullanilarak fermente edilmis gida ürünleri ile kombine edilebilir.
Fermente edilmis gidanin gliadin peptitleri üzerindeki etkilerin korunmasi sartiyla
herhani kombinasyon kullanilabilir. Örnek gida ürünlerine, bunlarla sinirli olmaksizin,
süt ürünleri, örnegin, süt, yogurt, kaymak, peynir ve peynir bazli ürünler, fermente
sütler, süt bazli fermente ürünler, süt bazli tozlar, bebek mamalari, süt bazli süzme
bebek gidalari, dondurma, gelato, pudingler, çorbalar, soslar, püreler veya kaplamalar,
yaslilar için besleyici formüller; tahil ürünleri, örnegin, pablum, tahil bazli süzme bebek
gidasi, yulaf ezmesi, nisasta, irmik, misir irmigi, makarna, bisküvi, krakerler, enerji
barlari; sebze ürünleri, örnegin, püreler, sebze bazli süzme bebek gidalari, salatalik,
lahana, havuç, fasülye, biber veya çesni dahil tursu sebzeler; meyve ürünleri, örnegin,
meyve bazli süzme bebek gidalari, domates ürünleri, püreleri, soslari, macunlari,
ketçaplari, meyve püreleri; veya protein bazli ürünler, örnegin, baklagiller, sosisler,
yemek etleri, sosisli sandviçler veya püre etler dahildir. Bazi düzenlemelerde, fermente
edilmis gida, hayvan yemekleri veya hayvan yemleri ile kombine edilmis olabilir.
Farmasötik bilesim/er
Burada açiklanan bilesimler, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ile kombine
edilebilir. Burada kullanildigi üzere "farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici" terimine,
farmasötik olarak kabul edilebilir bir maddeye yönelik ortam olarak kullanilabilecek
olan, herhangi veya tüm solventler, dispersiyon ortami, kaplamalar, antibakteriyel,
izotonik ve absorpsiyon geciktirici ajanlar, tamponlar, eksipiyanlar, baglayicilar,
yaglayicilar, jeller, sürfaktanlar ve benzeri dahildir.
Dolayisiyla, bulus, aktif malzeme olarak, bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul
edilebilir tasiyici ile kombinasyon halinde L. paracasei CBA L74 içeren farmasötik
bilesimler de içerir. Bazi düzenlemelerde, L. paracasei CBA L74, farmasötik olarak
kabul edilebilir tasiyici ile kombine edilmeden önce veya sonra klasik sterilizasyon
teknikleri kullanilarak sterilize edilebilir. Bulusun bilesimlerinin yapilmasinda, L.
paracasei CBA L74 tipik olarak, bir eksipiyan ile karistirilir, bir eksipiyan ile seyreltilir
veya örnegin, bir kapsül, tablet, sase, kagit veya baska bir konteyner seklindeki bu tür
bir tasiyici içinde muhafaza edilir. Eksipiyanin bir seyreltici olarak hareket etmesi
durumunda, aktif malzemeye yönelik bir araç, tasiyici veya ortam olarak davranan bir
kati, yari kati veya sivi materyal (örnegin, normal salin) olabilir. Dolayisiyla bilesimler,
tablet, hap, toz, pastil, sase, kase, iksir, süspansiyon, emülsiyon, solüsyon, surup,
aerosol (bir kati olarak veya bir sivi ortam içinde), merhem, yumusak ve sert jelatin
kapsül, supozituar, steril enjeksiyon solüsyonlari ve steril paketli tozlar seklinde olabilir.
Teknikte bilindigi üzere, seyreltici tipi, amaçlanan verilis yoluna bagli olarak degiskenlik
gösterilebilir. Ortaya çikan bilesimler, koruyucular gibi ek ajanlari Içerebilir. Eksipiyan
veya tasiyici, verilis modu ve yoluna bagli olarak seçilir. Uygun farmasötik tasiyicilar,
bunun yani sira farmasötik formülasyonlarda kullanima yönelik farmasötik
zorunluluklar, bu alanda iyi bilinen bir referans metin olan Remington's Pharmaceutical
Sciences (E. W. Martin) ve USP/NF'de (United States Pharmacopeia ve National
Formulary) açiklanir. Uygun eksipiyanlarin bazi örneklerine, Iaktoz, dekstroz, sükroz,
sorbitol, manitol, nisastalar, akasya sakizi, kalsiyum fosfat, aljinatlar, agaç sakizi,
jelatin, kalsiyum silikat, mikrokristal selüloz, polivinilpirrolidon, selüloz, su, surup ve
metil selüloz dahildir. Formülasyonlara ek olarak: talk, magnezyum stearat ve mineral
yagi gibi yaglayici ajanlar; islatici ajanlar; emülsifiye edici ajan ve askida tutma ajani;
metil- ve propilhidroksi-benzoatlar gibi koruma ajanlari; tatlandirici ajanlar ve
kullanilarak hastaya verilmesi sonrasinda aktif malzemenin hizli, sürekli veya
geciktirilmis salimini saglayacak sekilde formüle edilebilir.
Mevcut bulusa göre kullanima yönelik farmasötik olarak kabul edilebilir bilesimler, L.
paracasei' CBA L74'ün oral verilise yönelik bir kolloit içinde hapsedilmis oldugu
bilesimleri içerir, standart tekniklere göre hazirlanabilir. L. paracasei CBA L74,
kurutulabilir ve ögütme veya pülverizasyon ile sikistirilabilir ve oral verilise yönelik bir
kapsül içerisinde yerlestirilebilir. Bazi düzenlemelerde, L. paracasei' CBA L74, bir veya
daha fazla eksipiyan, örnegin, bir dagitici, bir dolgu, bir glidan veya bir koruyucu ile
kombine edilebilir. Uygun kapsüllere, sert kabuklu kapsüller ve yumusak kabuklu
kapsüllerin her ikisi de dahildir. Herhangi bir lipit bazli veya polimer bazli kolloit,
kapsülün olusturulmasina yönelik kullanilabilir. Kolloit preparasyonlara yönelik kullanisli
olan örnek polimerler, jelatin, bitki polisakkaritleri veya karajenan gibi bunlarin
derivelerini ve nisasta ve selülozun modifiye edilmis formlarini, örnegin, hipromellozu
içerir. Opsiyonel olarak, jellestirici ajan solüsyonuna, örnegin, kapsülün sertliginin
azaltilmasina yönelik gliserin ve/veya sorbitol gibi plastiklestiriciler, renklendirici ajanlar,
koruyucular, dagiticilar, yaglayicilar ve yüzey islemi gibi baska malzemeler eklenebilir.
Bazi düzenlemelerde, kapsül, jelatin içermez. Diger düzenlemelerde, kapsül, bitki
polisakkaritleri veya bunlarin derivelerini içermez.
Orijinal kökenleri veya elde edildikleri yoldan bagimsiz olarak, L. paracasei CBA L74,
kullanimlarina göre formüle edilebilir. Bu bilesimler, farmasötik teknikte iyi bilinen bir
yolla hazirlanabilir ve lokal veya sistemik tedavinin istenmesine ve tedavi edilecke olan
bölgeye bagli olarak çesitli yollardan verilebilir. Verilis, oral veya topikal (oftalmik ve
mukoz membranlara yönelik olmak üzere intranazal, vajinal ve rektal verilis dahil)
olabilir. Bazi düzenlemelerde, verilis, pulmoner (örnegin, toz veya aerosollerin
inhalasyonu veya insuflasyonu ile, nebülizör ile dahil; intratrakeal, intranazal, epidermal
ve transdermal) veya oküler olabilir. Oküler verilise yönelik yöntemler, topikal verilis
(göz damlalari), konjonktiva altina, perioküler veya intravitreal enjeksiyon veya balon
kateter ile verilis veya konjonktival kese içine ameliyat ile yerlestirilen oftalmik
eklemeleri içerir. Parenteral verilis, intravenöz, intraarteriyal, subkutanöz,
intraperitoneal veya intramüsküler enjeksiyon veya infüzyon; veya intrakraniyal veya
intraventriküler verilisi içerir.Parenteral verilis, tek bir bolus doz seklinde olabilir veya
örnegin, sürekli bir perfüzyon pompasi ile yapilabilir. Topikal verilise yönelik farmasötik
bilesimler ve formülasyonlara, transdermal yamalar, merhemler, losyonlar, kremler,
jeller, damlalar, supozituarlar, spreyler, sivilar, tozlar ve benzeri dahil olabilir. Klasik
farmasötik tasiyicilar, aköz, toz veya yagli bazlar, kalinlastiricilar ve benzeri, gerekli
olabilir veya istenebilir.
Bilesimler, bir birim dozaj formunda formüle edilebilir, her bir dozaj, örnegin, günlük doz
yaklasik 1012 cfu/ml L. paracasei CBA L74 esdegerini içerebilir. "Birim dozaj formlari"
terimi, insan denekleri ve diger memelilere yönelik üniter dozajlar olarak uyun olan
fiziksel olarak ayrik birimleri refere eder, her bir birim, uygun bir farmasötik eksipiyan ile
iliskili olarak istenen terapötik etkinin üretilmesine yönelik hesaplanan, önceden
belirlenmis miktarda aktif malzeme içerir. Tabletler gibi kati bilesimlerin hazirlanmasina
yönelik, ana aktif malzeme, mevcut bulusun bir bilesiginin homojen bir karisimini içeren
bir kati preformülasyon bilesimini olusturmak üzere bir farmasötik eksipiyan ile
karistirilir. Bu preformülasyon bilesimlerinin homojen olarak refere edilmesi
durumunda, aktif malzeme, bilesimin tablet, hap ve kapsül gibi esit olarak etkili birim
dozaj formlarina kolay sekilde bölünebilecegi sekilde, bilesim içinde tipik olarak esit
sekilde dagilir. Bu kati preformülasyon akabinde, L. paracasei' CBA L74'ün örnegin
0.005 mg ile yaklasik 1000 mg'ini içeren yukarida açiklanan tipteki birim dozaj
formlarina bölünür.
Bilesimler, bir birim dozaj formunda formüle edilebilir, her bir dozaj, örnegin, yaklasik
mg ila yaklasik 10 mg, yaklasik 1 mg ile yaklasik 5 mg; yaklasik 5 mg ila yaklasik 50
mg, yaklasik 5 mg ile yaklasik 20 mg, yaklasik 5 mg ile yaklasik 10 mg; yaklasik 10 mg
malzeme içerir.
Bazi düzenlemelerde, mevcut bulusun tabletleri veya haplari kaplanmis olabilir veya
aksi halde, uzatilmis aksiyon avantajini saglayan bir dozaj formu saglamak üzere
katkilandirilmis olabilir. Örnegin, tablet veya hap, bir iç dozaj veya bir dis dozaj bileseni
içerebilir, sonuncusu, ilkinin üzerinde bir zarf seklindedir. Iki bilesen, midede dagilima
karsi direnmeye yarayan ve iç bilesenin dudodenum içerisine temassiz sekilde
geçmesine veya saliminin geciktirilmesine olanak veren bir enterik katman ile
ayrilabilir. Bu tür enterik katmanlar veya kaplamalara yönelik çesitli malzemeler
kullanilabilir, bu tür malzemelere, birtakim polimerik asit ve polimerik asitlerin sellak,
setil alkol ve selüloz asetat gibi bu tür malzemelerde karisimlari dahildir.
Mevcut bulusun bilesimlerinin oral olarak veya enjeksiyon ile verilmeye yönelik yer
alabilecegi sivi formlara, aköz solüsyonlar, uygun sekilde Iezzetlendirilmis suruplar,
aköz veya yag süspansiyonlari ve pamuk yagi, susam yagi, hindistan cevizi yagi veya
yerfistigi yagi gibi yenebilir yaglar ile Iezzetlendirilmis emülsiyonlar, bunun yani sira
iksirler ve benzer farmasötik araçlar dahildir.
Bulusun bilesiminin bir farmasötik bilesimdeki proporsiyonu ve konsantrasyonu, dozaj,
kimyasal karakteristikler (örnegin, hidrofobisite) ve verilis yolu dahil birtakim faktöre
bagli olarak degiskenlik gösterebilir. Örnegin, bulusa göre kullanima yönelik L.
içeren bir kapsül içinde saglanabilir.
Kullanim yöntemleri
Gluten ile iliskili bozukluklar
Burada açiklanan bilesimler genel olarak ve farkli olarak, gluten ile iliskili bozukluklarin
tedavisine yönelik kullanislidir. Bu tür bir tedavinin yararli oldugu deneklere, gluten
veya gluten ile iliskili polipeptitleri sindirdikten sonra toksik etki tecrübe eden veya buna
karsi riske sahip olanlar dahildir. Bu tür toksik etkiler, bunlarla sinirli olmaksizin,
enflemasyon, otoimmün reaksiyonlar, ishalgibi gastrointestinal semptomlar, steatore,
karinda sislik, kilo kaybi, anemi, osteoporoz, artrit, kisirlik, periferal nöropati, karaciger
yetmezligi ve depresyon dahil genis bir semptom spektrumunu kapsayabilir. Gliadin
peptiti toksisitesi, sitotoksik veya immünolojik mekanizmalardan veya bir sitotoksik veya
immünolojik mekanizma kombinasyonundan ortaya çikabilir. Gliadin peptiti
toksisitesinin bir semptomuna, enflamasyon, otoimmün reaksiyonlar, ishal
gastrointestinal semptomlar, steatore, karinda sislik, kilo kaybi, anemi, osteoporoz,
artrit, kisirlik, periferal nöropati, karaciger yetmezligi ve depresyon dahil olabilir. Gluten
ile iliskili bozukluklara, klasik çölyak hastaligi, atipik çölyak hastaligi, gizli çölyak
hastaligi ve sessiz çölyak hastaligi gibi çesitli alt tipleri dahil çölyak hastaligi, dermatitis
herpetiformis, gluten ataksisi ve gluten duyarliligi dahildir.
Çölyak hastaliginin alt tiplerine, klasik çölyak hastaligi, atipik çölyak hastaligi, gizli
çölyak hastaligi ve sessiz çölyak hastaligi dahildir. Çölyak hastaligi ile iliskili klasik
semptomlar, ishal, karinda sislik ve büyüme aksakligidir. Bu semptomlar en yaygin
olarak, 6 ve 24 aylik yasta olan çocuklarda görülür. Atipik çölyak hastaligi, daha hafif
gastrointestinal semptomlar ile karakterize edilir. Demir eksiligi anemisi, osteoporoz,
kisa boyluluk, artrit, kisirlik, periferal nöropati, hipertransaminazemi ve bazi durumlarda
teshis sirasinda karaciger yetmezligi gibi ekstra intestinal belirtilerle iliskilidir. Gizli
çölyak hastaligi, pozitif seroloji ile birlikte veya degil, HLA-DQ2 ve/veya HLA-DQ8
tasiyan ve henüz villöz atrofi olusturmamis ancak hafif enflamasyon veya immün
aktivasyona sahip olabilecek olan hastalarda bulunur. Bu altkümedeki hastalar,
asemptomatik olabilir veya ekstra intestinal belirtilere sahip olabilir. Sessiz çölyak
hastaligi, pozitif seroloji ile ve aksi durumda asemptomatik bir hastada villöz atrofi ile
karakterize edilir. Glutensiz bir diyeti takip ettikten sonra bazi asemptomatik hastalar,
artan istah, azalan yorgunluk veya daha az davranissal anormallik gibi, hayatlarinin
farkli fiziksel ve psikolojik açilarinda gelisme oldugunu farkedecektir. Altkümeden
bagimsiz olarak, birçok çölyak hastaligi vakasi teshissiz kalir, bu, hastalari, örnegin
kisirlik ve kanserler, örnegin, Ienfoma ve intestinal karsinom gibi uzun vadeli
komplikasyon riskine maruz birakir.
Çölyak hastaliginin görünümü büyük ölçüde degiskenlik gösterebilir. Çölyak hastaligi,
örnegin, eksenel boy gelisimi bozuklugu ve kizlarda gecikmis menars gibi diger ekstra
intestinal semptomlarin da mevcut olabilmesine ragmen, büyük bir çogunlukla kilo
kaybi, steatore ve birden fazla eksiklik gibi klasik emilim bozuklugu semptomlari ile
iliskili büyüme aksakligi hastaligi olarak, tipik olarak çocuklarda mevcuttur.
Çölyak hastaligi yayginligi, çölyak hastaligi soy geçmisi, otoimmün hastaliklar, lgA
eksikligi, bazi genetik sendromlar (Down sendromu, Turner sendromu ve William
sendromu) ve özellikle tip 1 diyabet ve tiroit gibi risk kosullarinda artar.
Genetik yatkinlik, çölyak hastaliginda önemli bir rol oynamaktadir. Çölyak hastaligi,
kromozom sinif II genleri (HLA-
DQ2 ve HLA-DQS) ile güçlü sekilde baglantilidir. Çogu çölyak hastaligi hastasi
(yaklasik olarak %95) baslica histokompatibilite kompleksi (MHC) sinif II proteini HLA-
DQ2iyi kodlayan genleri ifade eder. Geriye kalan hastalar, çogunlukla HLA-DQ8-
pozitiftir. HLA-DQ2 haplotipi yaygindir ve yaklasik olarak %30 Kafkas bireyler ile
tasinir, bu, HLA-DQ2 ve/veya HLA-DQ8 varliginin hastalik gelisimi için zorunlu
oldugunu ancak tahmin edilen risk etkisinin yalnizca %36 ila %53 olmasi nedeniyle tek
basina yeterli olmadigini gösterir. HLA-olmayan genler ayrica, çölyak hastaligi
yatkinligina katkida bulunur.
Çölyak hastaliginin teshisi tipik olarak, siradakiler dahil birden fazla kritere baglidir: 1)
tipik çölyak hastaligi semptomlari ile görünüm; 2) örnegin, tTG'ye karsi (anti-tTG)
yüksek titre lgA antikorlari, deamide a-gliadin peptitlerine karsi yüksek titre antikorlari
dahil, serolojik testlerin pozitifligi; 3) HLA-DQ2 ve/veya HLA-DQ8 genotipleri; 4) ince
bagirsak biyopsisinde bulunan çölyak enteropatisi; ve 5) glutensiz diyete karsi tepki
verme. Çölyak hastaligi görünümünün genis degiskenligi, bazi klinisyenlerin 'bes
kuraldan dördü' olarak tanimlanan bir sayisal yaklasimi benimsemeye yöneltmistir.
Yani, çölyak hastaligi teshisi, bes kriterden en az dördünün gerçeklesmesi durumunda
dogrulanir.
Dermatit herpetiformis, kabartili kizariklik ve patognomonik kutanöz lgA depozitleri ile
ortaya çikan, çölyak hastaliginin bir deri belirtisidir. Predominant semptomlar, yogun
kasinti ve yanmadir. Kizariklik, karakteristik bir simetrik dagilima sahiptir. Dirsekler ve
üst ön kollar, hastalarin %90'indan çogunda etkilenir. Yaygin olarak etkilenne diger
bölgeler, kalçalar, dizler, omuzlar, sakrum, yüz, kafa derisi, boyun ve gövdedir. Üst ince
bagirsak mukozasi içinde çölyak tipi villöz atrofi, dermatit herpetiformis hastalarinin
yüksek sayida intraepiteliyal Ienfositler gibi mukozadaki güç algilanan degisiklikler,
gluten duyarlilasmasini isaret eder. Dermatit herpetiformis hastalari, çölyak hastaligina
sahip hastalardaki gibi, ayni belirti serisini, iliskili bozukluklari ve komplikasyonlari
gösterebilir (otoimmün hastaliklar, demir eksikligi anemisi, osteoporoz ve malignite).
Dermatit herpetiformis hastalari, dermatit herpetiformis kizarikliginin glutene duyarli
olmasi nedeniyle, genel olarak glutensiz bir diyete alinir.
Gluten ataksisi, gluten duyarliligina yönelik pozitif serolojik isaretleyicilere sahip
idiyopatik sporadik ataksi olarak tanimlanir. Çölyak hastaligi gibi, ataksi ile sonuçlanan
beyincik hasari ile karakterize edilen bir otoimmün hastaliktir. Gluten ataksisi hastalari
tipik olarak yüksek titre anti-gliadin antikorlarina sahiptir. Transglutaminaz antikorlarinin
yaygin depozisyonu, gluten ataksisine sahip hastalarin beyin damarlari etrafinda
bulunmustur. Gluten ataksisi çogunlukla, saf beyinci ataksisi veya nadir olarak,
miyoklonus, palatal titreme veya opsoklonus-miyoklonus ile kombinasyon içinde ataksi
ie ortaya çikar. Gluten ataksisi çogunlukla, 53 yas baslangiç yasi ortalamasi ile,
çogunlukla sinsi baslangiçlidir. Çogu hasta, intestinal biyopside enteropati kanitina
sahip olacaktir. Ataksileri için alternatif bir nedeni olmayan, anti-gliadin antikorlari veya
anti-tTG antikorlarina yönelik pozitif olan hastalar, tipik olarak düzenli takip ile siki bir
glutensiz diyete alinir.
Çölyak olmayan gluten duyarliligi veya gluten intoleransi olarak da refere edilen gluten
duyarliligi genel olarak, çölyak hastaliginin tüm özelliklerinin eksik oldugu, ancak gluten
dislanimina tepki veren fonksiyonel, morfolojik ve immünolojik bir bozukluk olarak
karakterize edilir. Gluten duyarliligi, çölyak hastaligindan ayirt edilir ve herhangi bir
anti-tTG otoantikoru veya diger otoimmün ek hastaliklar tarafindan takip edilmez.
Gluten duyarliligi hastalarinin ince bagirsagi tipik olarak normaldir. Gluten duyarliligi
semptomlari, çölyak hastaligi ile iliskili olanlara benzeyebilir ancak, davranissal
degisiklikler, kemik veya eklem agrisi, kas kramplari, bacakta hissizlik, kilo kaybi ve
kronik yorgunluk gibi ekstra intestinal semptom yayginligi ile benzer. Gluten
duyarliligina yönelik laboratuvar biyoisaretleyicisi yoktur. Genellikle teshis dislanim
kriterine baglidir; bir gluten içeren gida eliminasyonu diyeti sonrasinda bir açik
yükleme, sagligin hastanin diyetinden glutenin eliminasyonu ile mi yoksa azaltilmasi ile
mi iyilestiginin degerlendirilmesine yönelik büyük siklikla kullanilir.
Tedavi yöntemleri
Bir denek, klinik olarak yararli bir sonucun ortaya çiktigu her durumda etkili olarak
tedavi edilir. Bu, örnegin, gluten ile iliskili bir bozukluk ile ilgili semptomlarin tamamen
çözülmesi, gluten ile iliskili bir bozukluk ile ilgili semptomlarin siddetinin azalmasi veya
gluten ile iliskili bir bozukluk ile ilgili semptomlarin ilerlemesinin yavaslamasi anlamina
gelebilir. Bu yöntemler ayrica a) gluten ile iliskili bir bozukluga sahip bir denegin
(örnegin, bir hasta ve daha spesifik olarak bir insan hasta) belirlenmesi; ve b) denege,
fizyolojik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içerisinde L. paracasei CBA L74 içeren
herhangi bir fermente edilmis gida ürünü veya bilesim gibi, burada açiklanan L.
paracasei CBA L74'ü içeren bir bilesimin saglanmasi adimlarini içerebilir. Denege
saglanan bu tür bir bilesimin, gluten ile iliskili bozukluk ile ilgili semptomlarin tamamen
çözülmesi, gluten ile iliskili bozukluk ile ilgili semptomlarin siddetinin azalmasi veya
gluten ile iliskili bozukluk ile ilgili semptomlarin ilerlemesinin yavaslamasi ile
sonuçlanan miktari, terapötik olarak etkili bir miktar olarak kabul edilir. Mevcut
yöntemler ayrica, dozlama ve takvimlendirmenin optimize edilmesi, bunun yani sira
çiktinin öngörülmesine yardimci olmak üzere bir izleme adimi içerebilir.
Burada açiklanan yöntemler, genis bir araliktaki türlere, örnegin, insanlar, insan
olmayan primatlar (örnegin, maymunlar), atlara, domuzlar, inekler veya diger besi
hayvanlari, köpekler, kediler veya evcil hayvan olarak tutulan diger memeliler, siçanlar,
fareler veya diger laboratuvar hayvanlarina uygulanabilir. Burada açiklanan bilesimler,
terapötik blesimlerde veya rejimlerde veya burada açiklandigi üzere kosullarin
(örnegin, gluten ile iliskili bir bozukluk) tedavisinde kullanima yönelik bir ilacin üretimine
yönelik kullanislidir.
Burada açiklanan bilesimler, bir denegin siradan günlük diyetinin bir parçasi olarak oral
yolla verilebilir. Gida bilesimleri, hem çocuklara hem yetiskinlere yönelik besleyici
destek olarak verilebilir. Farmasötik olarak formüle edilmesi durumunda, bilesimler,
akabinde bir hedef hücreye verilmeye yönelik konagin vücudunun herhangi bir
parçasina verilebilir. Bir bilesim, kisitlama olmadan, beyin, omurilik sivisi, eklemler,
nazal mukoza, kari, akcigerler, bagirsaklar, kas dokulari, deri veya bir memelinin
periton bosluguna verilebilir. Verilis yollari olarak, bir bilesim, intravenöz, intrakraniyal,
intraperitoneal, intramüsküler, subkutanöz, intramüsküler, intrarektal, intravajinal,
intratekal, intratrakeal, intradermal veya transdermal enjeksiyon, oral veya nazal verilis
veya zaman içinde asamali perfüzyon ile verilebilir. Diger bir örnekte, bir bilesimin bir
aerosol preparasyonu, inhalasyon ile bir konaga verilebilir.
Bilesimlerin gida ürünü veya farmasötik olarak formüle edilmesinden bagimsiz olarak,
gerekli dozaj, verilis yoluna, formülasyonun yapisina, denegin durumunun yapisina,
örnegin, immün sistemin immatüritesi veya bir gastrointestinal bozukluk, denegin
boyutuna, agirligina, yüzey alanina, yasina ve cinsiyetine, verilen diger ilaçlar ve
uzman klinisyenlerin kararina bagli olacaktir. Uygun dozajlar, 0.01-1,000 mg/kg
araligindadir. Bazi tipik doz araliklari, günde yaklasik 1 ug/kg ila yaklasik 1 g/kg vücut
agirligidir. Bazi düzenlemelerde, doz araligi, günde yaklasik 0.01 mg/kg ila yaklasik
100 mg/kg vücut agirligidir. Bazi düzenlemelerde, doz, örnegin, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 5
mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 50 mg/kg veya 100 mg/kg olabilir. Dozaj, hastalik veya
bozuklugun tipi ve ilerleme boyutu, belirli hastanin bütün saglik durumu, seçilen
bilesigin nispi biyolojik etkinligi, eksipiyanin formülasyonu ve verilis yolu gibi
degiskenlere bagli olma egilimindedir.
Etkili dozlar, in vitro veya hayvan modeli test sistemlerinden türetilen doz-tepki
egrilerinden ekstrapole edilebilir. Örnegin, hücre bazli tahlillerde gliadin peptitlerinin
hücre girisi üzerindeki etkilerinin analizi, kullanisli olabilir. Bilesimler ayrica, antikor
tepkileri, sitokin üretimleri ve T-hücresi tepkileri üzerindeki etkilere yönelik tahlil
edilebilir.
Gluten ile iliskili bozukluklar ile ilgili semptom spektrumu, hücresel hedeflerin çesitliligi
ve çesitli verilis yollarinin farklilik gösteren etkinlikleri dolayisiyla, ihtiyaç duyulan dozaj
içindeki genis varyasyonlarin olmasi beklenmektedir. Bu dozaj seviyelerindeki
varyasyonlar, teknikte iyi anlasildigi üzere, optimizasyona yönelik standart empirik
rutinler kullanilark ayarlanabilir. Verilis, tek veya birden fazla olabilir (örnegin, 2- veya 3-
aracina enkapsüle edilmesi (örnegin, polimerik mikropartiküller veya implante edilebilen
cihazlar), dagitimin etkinligini artirabilir.
Burada saglanan herhangi bir bilesim ile tedavinin süresi, bir gün kadar kisa bir
süreden konagin ömrü kadar uzun bir süre (örnegin, birçok sene) arasindaki herhangi
bir zaman süresi olabilir. Örnegin, bir bilesim, haftada bir kez (örnegin, 4 hafta ila birçok
ay veya sene); ayda bir kez (örnegin, üç ila oniki ay veya birçok sene boyunca) veya 5
yil, on yil veya daha uzun bir periyot boyunca yilda bir kez verilebilir. Ayrica, tedavinin
frekansinin da degisken olabilecegi dikkate alinir. Örnegin, mevcut bilesimler, bir kez
(veya iki kez, üç kez, vb.), günlük olarak haftalik olarak, aylik olarak veya yillik olarak
verilebilir.
Teknikte uzman kisi tarafindan bilinen herhangi bir yöntem, belirli bir tepkinin
basladiginin belirlenmesine yönelik kullanilabilir. Belirli bir hastalik durumunun
derecesini degerlendirebilecek olan klinik yöntemler, bir tepkinin baslayip
baslamadiginin belirlenmesine yönelik kullanilabilir. Örnegin, bir denek, semptomlarin
giderilmesi, örnegin, ishal, karin agrisi, kramp, karin sisliginin giderilmesi ve bir gluten
yüklemesini tolere etme yetenegine yönelik izlenebilir. Alternatif olarak veya ek olarak,
serum isaretleyicileri, görüntüleme teknikleri, örnegin, ultrason, x-isinlari ve endoskopik
yöntemler kullanilabilir.
Bilesimler ayrica, baska terapötik yaklasimlar ile birlikte verilebilir. Bu terapötik
yaklasimlar, belirli bozukluga göre degiskenlik gösterecektir, ancak, örnegin, bir
glutensiz diyet gibi diyet tedavilerini içerebilir. Bazi düzenlemelerde, diyet tedavilerine,
düsük sayida toksik T hücresi epitopuna sahip gliadin sekillerinin ifade edilmesine
yönelik seçici yetistirme veya rekombinant teknolojiler ile gelistirilmis olan suslardan
bugday ürünlerinin verilmesini içerebilir. Bazi düzenlemelerde, bir diyet tedavisi, bir
prebiyotigin, yani, konaga saglik yardimi saglayan intestinal floranin bir veya daha fazla
türünün büyümesini veya aktivitesini stimüle eden bir ajanin verilmesini içerebilir. Örnek
prebiyotiklere, trans-galaktooligosakkarit, inülin, fruktooligosakkarit ve Iaktüloz dahildir.
Diger terapötik yaklasimlar, bir terapötik ajanin verilmesini içerir. Bir terapötik ajan, bir
enzim, örnegin, aksi durumda vücudun dogal proteazina direnç gösteren ve yüksek
derecede immünojenik peptit içeren, prolin açisindan zengin peptitleri hedefleyerek
gluteni degrade eden bir endopeptidaz (ayrica, glutenaz olarak da refere edilir) olabilir.
Örnek endopeptidazlarina, prolil endopeptidazlari ve filizlenen arpa tohumlarindan
derive edilen bir sistein endoproteazi ve Sphingomonas kapsülünden bir prolil
endopeptidazin bir kombinasyonu olan ALV003 dahildir.
Diger terapötik ajanlara, çölyak hastaligina özgü yüksek intestinal geçirgenligin
inhibitörleri, örnegin, intestinal epitelyal hücrelerin gliadin kaynakli sitoskelet yeniden
düzenlenmesini, siki bag ayrilmasini ve pik F-aktin inkrementini inhibe eden
paraselüler geçirgenligin bir oktapeptit inhibitörü olan AT- dahildir. Diger
terapötik ajanlara, tTG inhibitörleri, immün sistem modülatörleri ve peptite dayali asilar
(Nevvax2) ile duyarsizlastirma terapisi dahildir.
Iki veya daha fazla terapötik ajanin es zamanli verilisi, ajanlarin terapötik etkilerini
uyguladiklari zaman araliginda bir çakisma oldugu sürece, verilecek olan ajanlarin ayni
zamanda veya ayni yol ile verilmesini gerektirmez. Farkli günler veya haftalarda
verilisin oldugu gibi, es zamanli veya asamali verilis tasarlanir.
Uretim parçalari
Burada açiklanan bilesim ayrica, kullanima yönelik talimatlar ile birlikte, kitler ile
montajlanabilir. Örnegin, kitler, L. paracasei CBA L74 ile fermente edilmis bir veya
daha fazla gida ürünü içeren bir bilesimin ölçülmüs miktarlarini içerebilir. Kullanima
yönelik talimatlar, uygun herhangi bir ortam ile gerçeklestirilebilir. Örnegin, bir veya
daha fazla dilde bir kullanma talimati üzerine basilabilir veya duyulabilecek sekilde ve
görülebilecek sekilde (örnegin, bir kompakt diskte) saglanabilir. Paketleme
malzemeleri, paketleme malzemeleri, örnegin, viyaller, paketler, konteynerler içerebilir.
Bazi düzenlemelerde, kitler, paketleme malzemeleri ve herhangi bir veya yukari
açiklanan formatta kullanima yönelik talimatlar ile birlikte, fizyolojik olarak kabul
edilebilir bir tasiyici içinde L. paracasei CBA L74 içeren bir bilesimin ölçülmüs
miktarlarini içerebilir. Bazi düzenlemelerde, kitler, bir veya daha fazla L. paracasei CBA
L74 metaboliti içeren bir bilesimin ölçülmüs miktarlarini içerebilir. Kitin bilesenleri,
hemen kullanima yönelik uygun olabilir. Bulus, kitleri, ancak, kullanimdan önce
seyreltme gerektirebilecek olan konsantre formülasyonlar ve/veya materyaller içeren
kitleri kapsar.
Örnekler
Örnek 1: Malzemeler ve Yöntemler
Peptitler: a-gliadin P31-P43 (SEQ ID NO.: 1) ve P, in vitro
sentezlenir ve Inbios, Naples, Italya'dan florokrom, lisamine baglanir. Kromatografik
analizler, peptitlerin %99 saf oldugunu belirtmistir.
Cac02 peptit qirisi tahlili: Kültürlenmis CacoZ hücreleri, bir insan epiteliyal kolon
karsinom hücre hatti, 15 dakika boyunca etiketli peptitler ile birlikte inkübe edilir. Etiketli
peptitler, tekrarlanan yikamalar ile uzaklastirilir ve hücreler, bir es odakli mikroskop
altinda incelenir. Morfolojik analiz, 15 dakika inkübasyon sonrasinda, etiketli peptitlerin
hücrelere girdigini ve endositik vesikülere lokalize oldugunu gösterir, bu, küçük renkli
noktalar seklinde gözükür. Kantitatif analiz, birden fazla mikroskopik alanin fluoresan
yogunlugunu degerlendiren dedike bir yazilim paketi kullanilarak gerçeklestirilmistir.
CacoZ hücre kültürü: CaCo-2 hücreleri, Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM)
(GIBCO, San Giuliano Milanese, Italya), %10 fetal bovin serumu (FBS) (GIBCO, San
Giuliano Milanese, Italya) ve 1 mM glutamin (GIBCO, San Giuliano Milanese, Italya)
içinde, %5 C02 konsantrasyonunda 37°C sicakliktaki bir inkübatörde büyütülür.
L. paracasei' CBA L74 kültürü: L. Paracasei CBA L74 (Uluslararasi depozitör erisim
FBS ve Glu takviye edilmis 50 ml DMEM içinde, bir gece boyunca 37°C'de dakikada
160 osilasyon ile büyütülür. Bakteriyel konsantrasyon, 600 nm dalgaboyunda, bir
Beckman DU-7 spektrofotometrede spektrofotometrik olarak ölçülür. Optik Yogunluk
(OD), bakteriyel konsantrasyonun siradaki gibi hesaplanmasina yönelik kullanilir: 0D 2
= 1.5 x 109 cfu/ ml. Deneyler için kullanilan farkli bakteriyel konsantrasyonlar, bakteriyel
kültürün, antibiyotiksiz taze ortam içinde seyreltilmesi ile elde edilir. Yalnizca
süpernatantin kullanildigi deneylere yönelik, bakteriyel kültür, oda sicakliginda 10
dakika boyunca 3000 rpm'de santrifüjlenir. Süpernatant uzaklastirilir ve bir 0.2 mikron
por boyutlu filtre içerisinden filtrelenir.
Gliadin peptitleri ve EGF-Alexa-488: Sentetik peptitler (beklenildigi sekilde, Inbios, %95
saflik, MALDl-toff analizi), UItrasart-D20 (Sartorius AG, Goettingen, Almanya)
filtrasyonu ile elde edilir. P amino
asit dizisine sahiptir. P amino asit
dizisine sahiptir. Peptitler, 610 nm uzunluktaki bant emisyonu ile HeNe1 Iazeri (543 nm)
ile tahrik edilen bir kirmizi florokrom olan lisamin ile konjüge edilir. EGF-AIexa-488,
Molecular Probes, San Giuliano Milanese, Italya`dan elde edilir.
Floresans tahlili: L. paracasei' CBA L74'ün gliadin peptitleri üzerindeki veya Caco-2
hücrelerine EGF-Alexa girisi üzerindeki etkisi test edilir. Caco2 hücreleri, steril cam
araliginda iki farkli L. paracasei CBA L74 konsantrasyonu ile isleme tabi tutulur.
Hücresiz süpernatantin kullanildigi deneylere yönelik, Caco2 hücreleri, 108 cfu/ml
yogunluga ulaSmis olan L. paracasei CBA L74 kültürlerinden toplanan L. paracasei
CBA L74, supernatanti ile isleme tabi tutulur. Süpernatant, taze sekilde veya isiya
maruz birakildiktan sonra kullanilir. Bazi deneylerde, süpernatant, 15 dakika boyunca
80°C'de isitilir. Diger deneylerde, süpernatant, 5 dakika boyunca kaynatilir. Cac02
hücreleri, 30 dakika boyunca 37°C`de %5 002 atmosferde farkli bakteriyel
preparasyonlar ile isleme tabi tutulur ve akabinde, gliadin peptitleri P31-43-lisamin (Iiss)
veya P57-68'i55 ile veya EGF-AIexa-488 ile inkübe edilir. Peptit konsantrasyonlari
mikrogram/ml degerinde kullanilir; EGF-AIexa-488 10 mikrogram/ml'de kullanilir.
Peptitlerin eklenmesi sonrasinda, hücreler, 30 dakika boyunca 37°C'de %5 CO2
atmosferinde inkübe edilir. Ortam, akabinde PBS 1X (Gibco) ile üç yikama ile
uzaklastirilir. Lameller, oda sicakliginda paraformaldehit %3 (Sigma-Aldrich) ile kisaca
sabitlenir (5 dakika), akabinde, monte edilir ve esodakli mikroskop (LSM 510 Zeiss) ile
gözlemlenir. Görüntüler olusturulur ve incelenmekte olan mikroskopik alanin floresans
yogunlugunu degerlendirmek üzere AIS Zeiss yazilimi ile analiz edilir. Mikrograflarin
büyültmeleri, gösterilen tüm sekilleri için aynidir (63x objektif). Etiketli peptitler ve EGF-
Alexa, kirmizi (peptitler) veya yesil (EGF) ile renklenen küçük noktalar halinde ortaya
çikan endositoz vesikülleri içinde ortaya çikar.
Istatistiksel analiz: Istatistiksel analiz ve grafikler, GraphPad Prism ile elde edilir.
Ortalama ve standart sapmalar hesaplanir. Bunlar, Student's t testi ile degerlendirilir. p
<0.05 degerlerine sahip sonuçlar, belirgin kabul edilir.
Örnek 2: (Jr-gliadin peptit girisi üzerinde canli L. paracasei CBA L74 etkisi
azaltir. Esodakli floresans görüntüleri Sekil 1'de gösterilir. L. paracasei CBA L74
yoklugunda lisamin etiketli P31-43 ile inkübe edilen kontrol hücreleri (sol paneller),
P31-43 içeren endositik vesiküllere (beyaz oklar) karsilik gelen belirgin floresans
paternlerini gösterir. Aksine, floresans L. paracasei CBA L74 varliginda lisamin etiketli
P31-43 ile inkübe edilen hücrelerde (sag paneller) azalir
Kantitatif analiz, L. paracasei CBA L74'ün P31-43 girisi üzerindeki etkisinin doza bagli
ve istatistiksel olarak belirgin oldugunu gösterir. Sekil 2, ortak numuneler örnekler
üzerindeki bes farkli deneyin sonuçlarini gösterir. Floresans yogunlugu, her bir
numunedeki 30 rastgele alana yönelik hesaplanir. Sekil 2'de gösterildigi üzere, CaC02
girisinde istatistiksel olarak belirgin, doza bagli bir azalma ile sonuçlanir.
P57-68 peptitine yönelik benzer bir etki gözlemlenir. Sekil 3'te gösterilen deney, P57-
68'in P31-43 yerine kullanilmasi disinda, Sekil 2'deki deney ile tamamen ayni sekilde
paracasei' CBA L74 ile isleme tabi tutulmasi, P57-68 girisinde istatistiksel olarak
belirgin, doza bagli bir azalma ile sonuçlanir.
Örnek 3: a-gliadin peptiti girisi üzerinde L. paracasei CBA L74 izole DNAinin
L. paracasei CBA L74'ten DNA özütlenir ve standart yöntemler ile saflastirilir. Sekil 4'te
gösterildigi üzere, CaCO2 hücrelerinin, 108 hücreye esdeger miktarda L. paracasei CBA
L74 DNA varliginda P31-43 ile isleme tabi tutulmasi, peptit girisini bloke etmez.
Örnek 4: a-gliadin peptiti girisi üzerinde L. paracasei CBA L74 kültür
süpernatantinin etkisi (referans örnek)
L. paracasei CBA L74 kültür süpernatanti santrifüj ile toplanir ve kültür süpernatanti,
can bakteriler ve hücre debrilerinin uzaklastirilmasina yönelik filtre edilir. 108 hücre
esdegerinde süpernatant, peptit P31-43 varliginda CaCoZ hücrelerine uygulanir.
Kontrol CaCO2 hücreleri, 108 canli L. paracasei CBA L74 hücresi ile isleme tabi tutulur.
Sekil 5, ortak numuneler üzerinde dört bagimsiz deneyin sonularini gösterir. Floresans
yogunlugu, her bir numunedeki 30 rastgele alan için hesaplanir.
Sekil Saldaki çubuk grafiginde açiklandigi üzere, CaCO2 hücrelerinin canli L. paracasei
CBA L74 hücreleri ile isleme tabi tutulmasi tekrardan peptit P31-43 girisinde istatistiksel
olarak belirgin bir artis ile sonuçlanir. CaCO2 hücrelerinin L. paracasei' CBA L74 kültür
süpernatanti ile isleme tabi tutulmasi, benzer büyüklükteki bir azalma ile sonuçlanir. Bu
deneye yönelik esodakli görüntüler Sekil 5b'de gösterilmektedir. Bu görüntüler açik
sekilde L. paracasei CBA L74 kültür süpernatantinin peptit P31-43 girisini azalttigini
göstermektedir.
P57-68”in P31-43'e yönelik sübstitüe edildigi benzer bir deneyin sonuçlari, Sekil 6'de
gösterilmektedir. CaCoZ hücrelerinin canli L. paracasei' CBA L74 hücreleri ile isleme
tabi tutulmasi tekrardan peptit P57-68 girisinde istatistiksel olarak belirgin bir azalma ile
sonuçlanir (Sekil 6a). CaCoZ hücrelerinin canli L. paracasei' CBA L74 kültür
süpernatanti ile isleme tabi tutulmasi benzer büyüklükteki bir azalma ile sonuçlanir. Bu
deneye yönelik esodakli görüntüler Sekil öb'de gösterilmektedir. Bu görüntüler açik
sekilde L. paracasei CBA L74 kültür süpernatantinin peptit P57-68 girisini azalttigini
göstermektedir.
Örnek 5: a-gliadin peptit girisi üzerinde isil islem görmüs L. paracasei CBA L74
kültür süpernatantinin etkisi (referans örnek)
L. paracasei' CBA L74 kültür süpernatanti, Örnek 4'teki yönteme göre toplanir ve
akabinde 3a dakika boyunca 37°'de veya 3a dakika boyunca 80°C'de isitilir. lsitilan
süpernatantlar akabinde sogutulur ve P31-43 varliginda CacoZ hücrelerine uygulanir.
Sekil 7, isleme tabi tutulmamis süpernatant olan kontrol hücrelerine yönelik ortak
numuneler üzerindeki bes bagimsiz deney, isitilmamis süpernatant ("37°C") ile isleme
tabi tutulmus kontrol hücrelerine yönelik ortak numuneler üzerindeki bes bagimsiz
deney ve isitilmis süpernatant ("80°C") ile isleme tabi tutulmus hücrelere yönelik ortak
numuneler üzerindeki iki bagimsiz deneyin sonuçlarini gösterir. Floresans yogunlugu,
her bir numunedeki 30 rastegele alana yönelik hesaplanir. Sekil 7'de gösterildigi üzere,
80°C'ye isitilmis süpernatant, isitilmamis süpernatantin CaC02 hücreleri içine peptit
P31-43 girisini bloke etme yetenegini korumustur. Bu deneye yönelik esodakli
görüntüler, Sekil 7'deki sag panelde gösterilmektedir. Bu görüntüler açik olarak, isil
islem görmüs L. paracasei CBA L74 kültür süpernatantinin, peptit P31-43 girisini, isil
islem görmemis L. paracasei CBA L74 kültür süpernatanti ile ayni kapsamda azalttigini
gösterir. Birlikte ele alindiginda, bu veriler, L. paracasei CBA L74 kültür süpernatanti
etkisinin, enzimatik aktivite dolayisiyla ortaya çikmadigini öne sürer.
Örnek 6: ci-gliadin peptit girisi üzerinde L. paracasei CBA L74 fermente edilmis
pirinç ve fermente edilmis yulaf etkisi
L. paracasei CBA L74 fermente edilmis pirinç hazirlanir. Fermente edilmis pirinçten
fermente edilmis pirinç süpernatanti veya fermente edilmis pirinçten isil islem görmüs
süpernatant, peptit P31-43 varliginda CaC02 hücrelerine uygulanir ve peptit girisi,
Örnek 2'deki yönteme göre izlenir. Sekil 8'de gösterildigi üzere, islemlerin üçü -
fermente edilmis pirinç, fermente edilmis pirinçten alinan süpernatant veya fermente
edilmis pirinçten alinan isil islem görmüs süpernatant - isleme tabi tutulmamis CaCoZ
hücrelerine göre peptit girisini azaltir. Sekil 9'da gösterildigi üzere, fermente edilmis
pirinç varliginda peptit P31-43 girisinin azaltilmasi, istatistiksel olarak belirgindir (sag
koldaki çubuklar). Benzer, istatistiksel olarak belirgin bir etki, fermente edilmis yulaf
varliginda gözlemlenir (sol koldaki çubuklar).
Örnek 7: Cac02 hücreleri içine Dextran-Texas Kirmizisi girisi üzerinde L.
paracasei CBA L74 fermente edilmis pirinç ve fermente edilmis yulafin etkisi
L. paracasei CBA L74 fermente edilmis pirinç ve fermente edilmis yulaf hazirlanir. Sekil
'da gösterildigi üzere, CaCoZ hücrelerinin fermente edilmis pirinç veya fermente
edilmis yulaf ile inkübasyonu, sirasiyla fermente edilmemis pirinç veya yulaf ile isleme
tabi tutulan hücrelere göre, Dextran-Texas Kirmizisi hücre girisinde istatistiksel olarak
belirgin bir azalma ile sonuçlanir. Dextran'in hücreler tarafindan genel olarak
makropinositoz ile alinmasi nedeniyle, bu veriler, L. paracasei' CBA L74 metabolitlerinin
makropinositik yolu bloke edebilecegini öne sürer.
Örnek 8: Cac02 hücreleri içine epidermal büyüme faktörü (EGF) girisi üzerinde L.
paracasei CBA L74 kültür süpernatantinin etkisi (referans örnek)
L. paracasei CBA L74 kültür süpernatanti, Örnek 4'teki yönteme göre toplanir ve Alexa
Fluor®- konjüge EGF (Invitrogen) varliginda Cac02 hücrelerine uygulanir. Sekil 11'deki
çubuk grafiginde gösterildigi Üzere, CaCo2 hücrelerinin L. paracasei CBA L74 kültür
süpernatanti ile isleme tabi tutulmasi, EGF hücre girisinde istatistiksel olarak belirgin bir
azalma ile sonuçlanir. Bu deneye yönelik esodakli görüntüler, Sekil 12'de gösterilir.
EGF aliminin örnegin, bir EGF reseptörüne spesifik reseptör baglanmasi gerektirmesi
nedeniyle, bu veriler, L. paracasei' CBA L74 metabolitlerinin, klatrin-aracili endositik
yolu bloke edebilecegini öne sürer.
L74'ün konsantrasyona bagli etkisi
Cac02 hücreleri, L. Paracasei CBA L74tün artan konsantrasyonlari ile isleme tabi
tutulur ve akabinde, Örnek 1`de açiklandigi üzere gliadin peptitleri P31-43'iss veya P57-
dakika maruz birakilma sonrasinda bir sitosolik dagilim ile birlikte kirmizi noktalar
seklinde ortaya çikar. L. paracasei CBA L74 ile isleme tabi tutma, Caco-2 hücreleri
içine P31-43 ve P57-68 girisinin her ikisinde doza bagli azalma ile sonuçlanir. Sekiller
paracasei CBA L74 ile isleme tabi tutma, isleme tabi tutulmamis kontrol hücrelerinde
görülene göre floresans yogunlugunda azalma ile sonuçlanir (Sekil 13a). Beyaz oklar,
P31-431iss içeren vesikülleri belirtir. Bu sonuçlar, Sekil 14'te kantitatif olarak ifade
edilir. Floresans yogunlugu, her bir numune için 30 rastgele alana yönelik hesaplanir.
Sekil 14'teki veriler, bes bagimsiz deneyi ifade eder. Sekil 14'teki çubuk grafigi, isleme
tabi tutulmamis kontrol hücrelerine ("UN") yönelik floresans yogunlugunu, 104, 106 veya
108 cfu/ml L. paracasei CBA L74 hücresi varliginda P31-43'Iss'e maruz birakilan
hücrelerinki ile karsilastirir. L. paracasei CBA L74 ile isleme tabi tutma, sirasiyla 104,
yönelik floresans
yogunlugunda %50, %70 ve %75 oraninda Istatistiksel olarak belirgin bir azalma ile
sonuçlanir.
cfu/ml L. paracasei CBA L74 ile isleme tabi tutma, isleme tabi tutulmamis kontrol
hücrelerinde görülene göre floresans yogunlugunda bir azalma ile sonuçlanir (Sekil
15a). Beyaz oklar, P57-68'iss içeren vesikülleri belirtir. Bu sonuçlar, Sekil 16'da kantitatif
olarak ifade edilir. Floresans yogunlugu, her bir numune için 30 rastgele alana yönelik
hesaplanir. Sekil 16,daki veriler, bes bagimsiz deneyi ifade eder. Sekil 16'daki çubuk
grafigi, isleme tabi tutulmamis kontrol hücrelerine ("UN") yönelik floresans
68'i55'e maruz birakilan hücrelerinki ile karsilastirir. L. paracasei CBA L74 ile isleme tabi
tutma, sirasiyla
yönelik floresans yogunlugunda %25, %25 ve %50 oraninda istatistiksel olarak belirgin
oraninda floresans yogunlugunda azalma ile sonuçlanir.
Sekil 17'de gösterildigi üzere, 108 cfu/ml L. paracasei' CBA L74 ile isleme tabi tutma,
azaltmistir. Bu veriler, olasi olarak farkli endositik yollari yansitmasi nedeniyle, L.
daha etkili olabilecegini öne sürer.
CBA l74 süpernatantinin kosantrasyona bagli etkisi
CacoZ hücreleri, Örnek 1'de açiklandigi gibi L. paracase/ CBA L74 süpernatanti veya
L. paracasei CBA L74 DNA ile isleme tabi tutulur. CacoZ hücreleri, 30 dakika boyunca
108 cfu/ml esdegerindeki süpernatant veya DNA içinde inkübe edilir. Sekiller 18b ve
18c'de gösterildigi üzere, sirasiyla L. paracasei CBA L74 hücreleri veya L. paracasei'
CBA L74 süpernatanti ile isleme tabi tutma, isleme tabi tutulmamis kontrol hücrelerinde
görülene göre, P31-431iss'e maruz birakilan hücrelerde floresans yogunlugunun
azalmasi ile sonuçlanir (Sekil 18a). Bu sonuçlar, Sekil 19'da kantitatif olarak ifade edilir.
Floresans yogunlugu, her bir numuneye yönelik 30 rastgele alan için hesaplanir. Sekil
19,daki veriler, bes bagimsiz deneyi ifade eder. Sekil 19'daki çubuk grafigi, isleme tabi
tutulmamis kontrol hücrelerine ("UN") yönelik floresans yogunlugunu, 108 cfu/ml L.
kültüründen alinan L. paracasei' CBA L74 süpernatanti ("Sup LP 108") varliginda P31-
43-"55'e maruz birakilan hücrelerinki ile karsilastirir. Sekil 19'da gösterildigi üzere. L.
paracasei CBA L74 süpernatanti, Ca002 hücreleri içine P31-43 girisini, isleme tabi
tutulmamis kontrol hücrelerine göre, floresans yogunlugunun azalmasi olarak ölçülmüs
üzere, belirgin sekilde yaklasik olarak %25 azaltir (***=p<0.001).
Sekiller 20b ve 200'de gösterildigi üzere, sirasiyla L. paracasei' CBA L74 hücreleri veya
L. paracasei' CBA L74 süpernatanti ile isleme tabi tutulma, isleme tabi tutulmamis
kontrol hücrelerinde görülene göre, P57-68'iss'e maruz kalmis hücrelerde floresans
yogunlugu azalmasi ile sonuçlanir (Sekil 20). Bu sonuçlar, Sekil 21'de kantitatif olarak
ifade edilir. Sekil 21'deki çubuk grafigi, isleme tabi tutulmamis kontrol hücrelerine
("UN") yönelik floresans yogunlugunu, 108 cfu/ml L. paracasei CBA L74 hücresi ("LP
süpernatanti ("Sup LP 108") varliginda P57-68'i33'e maruz birakilan hücrelerinki ile
karsilastirir. Sekil 21'de gösterildigi üzere, L. paracasei' CBA L74 süpernatanti, Cac02
hücreleri içine P31-43 girisini, isleme tabi tutulmamis kontrol hücrelerine göre,
floresans yogunlugunun azalmasi olarak ölçülmüs üzere, belirgin sekilde yaklasik
Aksine, L. paracasei CBA L74'den alinan saflastirilmis DNA ile isleme tabi tutma,
ele alindiginda, bu veriler, peptit girisini azaltilmasindan sorumlu metabolitin, bakteriyel
kültür süpernatanti içine salgilanmis olabilecegini öne sürer.
Örnek 11: CacoZ hücreleri içine EGF-Aiexa 488 girisi üzerinde L. paracasei CBA
L74 süpernatantinin etkisi (referans örnek)
Cac02 hücreleri, 1as cfu/ml L. paracasei CBA L74 kültüründen alinan L. paracasei
CBA L74 süpernatanti ile isleme tabi tutulur, akabinde Örnek 1'de açiklandigi üzere 30
dakika boyunca EGF-Aiexa 488 ile inkübe edilir. Sekil 22b'de gösterildigi üzere, L.
paracasei CBA L74 süpernatanti ile isleme tabi tutma, isleme tabi tutulmamis kontrol
hücrelerinde görülene göre, EGF-Aiexa 488'e maruz birakilmis hücrelerde floresans
yogunlugunda azalma ile sonuçlanir (Sekil 22a). Bu sonuçlar, Sekil 23`te kantitatif
olarak ifade edilir. Floresans yogunlugu, her bir numune için 30 rastgele alana yönelik
hesaplanir. Sekil 23'teki veriler, bes bagimsiz deneyi ifade eder. Sekil 23'teki çubuk
grafigi, Isleme tabi tutulmamis kontrol hücrelerine (“UN") yönelik floresans
yogunlugunu, L. paracasei' CBA L74 süpernatanti ("Sup LP 103") varliginda EGF-Aiexa
488'e maruz birakilan hücrelerinki ile karsilastirir. Sekil 23'te gösterildigi üzere, L.
paracasei' CBA L74 süpernatanti, Cac02 hücreleri içine EGF-Aiexa 488 girisini, isleme
tabi tutulmamis kontrol hücrelerine göre, floresans yogunlugunda azalma olarak
hesaplanmis olmak üzere, yaklasik olarak %50 oraninda belirgin sekilde azaltir. EGF-
Alexa 488 girisi, hücre membraninda (***=p<0,001) bloke edilmis gibi gözükür.
Örnek 12: Süpernatant uzaklastirilmasi sonrasinda Cac02 hücreleri içine P31-43
girisi üzerinde L. paracasei CBA L74 süpernatantinin etkisi (referans örnek)
Ca002 hücreleri, Örnek 1'de açiklandigi üzere 30 dakika boyunca bir 1as cfu/ml L.
paracasei' CBA L74 kültüründen alinan L. paracasei CBA L74 süpernatanti ile inkübe
edilir. L. paracasei CBA L74 süpernatanti akabinde uzaklastirilir ve DMEM ile
degistirilir, P31-43'iSS eklenir ve peptit girisi, Örnek 1'de açiklandigi sekilde izlenir. Sekil
24c'de gösterildigi üzere, P31-43-Iiss girisi, the L. paracasei' CBA L74 süpernatantinin
uzaklastirilmasi ve DMEM ile degistirilmesi sonrasinda dahi, isleme tabi tutulmamis
kontrol hücrelerine göre (Sekil 24a) belirgin sekilde azalir. Sekil 24b, uzaklastirilmamis
olan L. paracasei CBA L74 süpernatanti ile isleme tabi tutulmus olan Cac02 hücresini
gösterir. Sekil 25'teki çubuk grafigi, floresans yogunlugunu Isleme tabi tutulmamis
kontrol hücrelerine ("UN") yönelik karsilastirir; L. paracasei CBA L74 süpernatanti
("Sup LP 108") varliginda P31-43-"38'e maruz birakilmis hücreler ve L. paracasei CBA
maruz birakilmis hücreler.
Örnek 13: Cac02 hücreleri içine P31-43 girisi üzerinde isil islem görmüs L.
paracasei CBA L74 süpernatantinin etkisi (referans örnek)
CacoZ hücreleri, 5 dakika boyunca kaynatilarak veya 15 dakika boyunca 80°C'de
inkübasyon ile isil isleme tabi tutulmus L. paracasei CBA L74 süpernatanti (108 cfu/ml
L. paracasei CBA L74 kültüründen) ile inkübe edilir. P31-43-'iss girisi, Örnek 1'de
açiklandigi sekilde tahlil edilir. Sekil 26d'de gösterildigi üzere, P31-4'3›-“ss girisi, L.
paracasei CBA L74 süpernatantinin 80°C'ye isitilmasi sonrasinda dahi, isleme tabi
tutulmamis kontrol hücrelerine (Sekil 24a) göre azalir. Aksine, P31-43-Iiss girisi, L.
paracasei CBA L74 süpernatantinin 95 °C -100°C'ye isitilmasi durumunda, isleme tabi
tutulmamis kontrol hücrelerine (Sekil 24a) göre belirgin sekilde azalmaz (Sekil 260).
Sekil 26b, isil islem görmemis olan L. paracasei' CBA L74 süpernatanti ile isleme tabi
tutulan Ca002 hücrelerini gösterir. Sekil 27'deki çubuk grafigi, isleme tabi tutulmamis
kontrol hücrelerine ("UN") yönelik floresans yogunlugunu karsilastirir; isil islem
görmemis olan L. paracasei CBA L74 süpernatanti (“Sup LP 103) varliginda P31-43-
isitilmis L. paracasei' CBA L74 süpernatanti varliginda P31-43-”55'e maruz birakilmis
hücreler. Birlikte ele alindiginda, bu veriler, L. paracasei' CBA L74 süpernatanti içindeki
biyolojik efektörün, enzimatik aktivitenin 80°C sicakliklarinda tipik olarak ortadan
kalkmasi nedeniyle, bir enzim olmayabilecegini öne sürer (***=p<0.001).
Claims (1)
- ISTEMLER . Lactobaci'llus paracasei CBA L74, Uluslararasi Depozitör Erisim Numarasi LMG P-24778 içeren bir bilesim olup, özelligi söz konusu denegin intestinal mukozasi boyunca söz konusu gliadin peptitinin translokasyonuna yüksek bir bariyer saglayarak, gluten ile iliskili bir bozukluga sahip bir denekteki bir gliadin peptiti toksisitesi semptomunun azaltilmasinda kullanima yönelik olmasidir. . Istem 1'e göre kullanima yönelik bilesim olup, özelligi söz konusu bilesimin, Lactobacillus paracasei' CBA L74, Uluslararasi Depozitör Erisim Numarasi LMG P-24778'in bir kültürü olmasidir. . Istem 1'e göre kullanima yönelik bilesim olup, özelligi söz konusu bilesimin, canli veya yenilenmeyen Lactobaci/Ius paracasei CBA L74, Uluslararasi Depozitör Erisim Numarasi LMG P-24778 hücrelerinin bir kültürü olmasidir. . Istem 3'e göre kullanima yönelik bilesim olup, özelligi Lactobacillus paracasei CBA L74, Uluslararasi Depozitör Erisim Numarasi LMG P-24778'in yenilenmeyen kültürünün hücrelerinin ölü olmasidir. . Istem 1'e göre kullanima yönelik bilesim olup, özelligi söz konusu bilesimin, bir gliadin peptitinin hücresel girisini azaltmasidir. . Istem 1'e göre kullanima yönelik bilesim olup, özelligi gliadin peptitinin bir alfa- gliadin peptiti olmasidir. . Istem 6'ya göre kullanima yönelik bilesim olup, özelligi alfa-gliadin peptitinin, LGQQQPFPPQQPY (SEQ ID NO: 1); QLQPFPQPQLPY (SEO ID NO: 2); LGQQQPFPPQQPYPQPQPF (SEQ ID NO: 3); ve LQLQPFPQPQLPYPQPQLPYPQPQLPYPQPQPF'den (SEQ ID NO: 4) olusan grup içerisinden seçilen bir amino asit dizisine sahip olmasidir. . Istem 1'e göre kullanima yönelik bilesim olup, özelligi ayrica fizyolojik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içermesidir. Istem 8'e göre kullanima yönelik bilesim olup, özelligi fizyolojik olarak kabul edilebilir tasiyicinin bir gida ürünü veya bir farmasötik tasiyici olmasidir. Istem 1'e göre kullanima yönelik bilesim olup. özelligi gluten ile iliskili bozuklugun, çölyak hastaligi veya gluten duyarliligi olmasidir. Istem 1'e göre kullanima yönelik bilesim olup, özelligi bilesimin bir gida ürünü veya bir farmasötik tasiyici içermesidir. Istem 1'e göre kullanima yönelik bilesim olup, özelligi gliadin peptiti toksisitesinin semptomunun, enflamasyon, bir otoimmün reaksiyon, bir gastrointestinal semptom, kilo kaybi, anemi, osteoporoz, artrit, kisirlik, periferal nöropati veya karaciger yetmezligi içermesidir. Istemler 1 ila 12'den herhangi birine göre bilesimin ölçülmüs bir miktarini içeren bir kit olup, özelligi gluten ile iliskili bir bozukluga sahip bir denekte gliadin peptiti toksisitesinin bir semptomunun azaltilmasinda kullanima yönelik olmasidir ve burada, söz konusu kit, paketleme malzemesi, kullanima yönelik talimatlar içeren bir kullanma talimati, bir steril sivi, bir siringa ve bir steril konteynerden olusan bir gruptan seçilen bir veya daha fazla nesne içerir. Istem 13'teki kit olup, özelligi bilesimin ayrica bir gida ürünü veya bir farmasötik tasiyici içermesidir.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261661105P | 2012-06-18 | 2012-06-18 | |
US201261725693P | 2012-11-13 | 2012-11-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TR201814973T4 true TR201814973T4 (tr) | 2018-11-21 |
Family
ID=49769279
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TR2018/14973T TR201814973T4 (tr) | 2012-06-18 | 2013-06-18 | Gluten ile ilgili bozukluklar. |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10245300B2 (tr) |
EP (3) | EP2861242B1 (tr) |
CN (1) | CN104661671B (tr) |
AU (2) | AU2013277316B2 (tr) |
BR (1) | BR112014031666B1 (tr) |
CA (1) | CA2876963C (tr) |
DK (2) | DK2861242T3 (tr) |
ES (2) | ES2691087T3 (tr) |
IN (1) | IN2014DN10798A (tr) |
MX (1) | MX363899B (tr) |
NZ (1) | NZ702936A (tr) |
PL (2) | PL2861242T3 (tr) |
PT (2) | PT2861242T (tr) |
RU (1) | RU2654705C2 (tr) |
TR (1) | TR201814973T4 (tr) |
WO (1) | WO2013192163A1 (tr) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2630299C2 (ru) | 2011-06-20 | 2017-09-06 | Г.Дж. Хайнц Компани Брэндс ЛЛК | Композиции, способ и наборы для стимулирования мукозальной иммунной системы |
EP3470074B1 (en) | 2013-05-10 | 2020-10-14 | H.J. Heinz Company Brands LLC | Probiotics |
US11166993B2 (en) * | 2017-01-12 | 2021-11-09 | Probi Ab | Methods for celiac disease using lactobacillus strains |
CN113143973A (zh) * | 2017-03-07 | 2021-07-23 | 景岳生物科技股份有限公司 | 抗骨质流失的副干酪乳杆菌菌株gmnl-653的组合物 |
KR102244007B1 (ko) * | 2019-02-14 | 2021-04-23 | 주식회사 메디뉴트롤 | 글루텐 분해능을 가지는 락토바실러스 파라카제이 glu70 균주를 유효성분으로 함유하는 글리아딘으로 야기된 염증성 장 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1003929A (en) | 1911-04-04 | 1911-09-19 | Jacob T Lutz | Trace-carrier. |
DE130228T1 (de) | 1983-07-01 | 1985-09-12 | Microlife Technics Inc., Sarasota, Fla. | Fermentierungsverfahren mit einem selektierten lactobacillus. |
RU2134583C1 (ru) | 1996-02-29 | 1999-08-20 | Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия | Способ санации женщин с массивной микробной обсемененностью грудного молока |
AU3173497A (en) | 1996-06-21 | 1998-01-14 | Quest International B.V. | Fermentation of fruit products |
SE510813C2 (sv) | 1997-12-08 | 1999-06-28 | Arla Ekonomisk Foerening | Bakteriestam av arten Lactobacillus Paracasei subsp. paracasei, sammansättning därav för användning i livsmedel, samt produkt innehållande stammen |
EP1034787A1 (en) | 1999-03-11 | 2000-09-13 | Société des Produits Nestlé S.A. | Lactobacillus strains preventing diarrhea caused by pathogenic bacteria |
FI110668B (fi) | 2000-06-20 | 2003-03-14 | Aboatech Ab Oy | Probioottien käyttö atooppisten sairauksien primaariseen ehkäisyyn |
SE0003100D0 (sv) | 2000-09-01 | 2000-09-01 | Probi Ab | New strains |
KR100419132B1 (ko) | 2000-12-29 | 2004-02-18 | 조성근 | 위·장 점막 부착성과 증식성, 내산성, 내담즙성 및헬리코박터 파일로리, 대장균 0157:h7에 대한 항균성이우수한 락토바실러스 파라카제이 서브스패시즈 파라카제이csk 01 |
AU2003215272B2 (en) * | 2002-02-14 | 2008-04-03 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Enzyme treatment of foodstuffs for celiac sprue |
EP1364586A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-11-26 | Nestec S.A. | Probiotics and oral tolerance |
ATE402993T1 (de) | 2002-06-28 | 2008-08-15 | Puleva Biotech Sa | Probiotische stämme, verfahren zur ihren selektion, diese enthaltende zusammensetzungen und ihre verwendung |
US7955834B2 (en) | 2004-06-03 | 2011-06-07 | Biogaia Ab | Method for improved breast milk feeding to reduce the risk of allergy |
JP5242165B2 (ja) | 2005-12-08 | 2013-07-24 | キリンホールディングス株式会社 | イソフムロン類包接体およびそれを含有する組成物 |
WO2007140622A1 (en) | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Nutravital Inc. | Dairy-derived probiotic compositions and uses thereof |
DK1893033T3 (da) | 2006-07-07 | 2009-01-05 | Alpro Nv | Fremgangsmåde til fremstilling af en mælkeproduktanalog |
CN101451158A (zh) * | 2007-12-04 | 2009-06-10 | 黑龙江大学 | 副干酪乳杆菌产生的抗菌肽的分离纯化方法 |
EP2110027A1 (en) | 2008-04-01 | 2009-10-21 | Nestec S.A. | Long-chain polyunsaturated fatty acids (LC-PUFA) in maternal nutrition during pregnancy and lactation |
US20110064707A1 (en) | 2008-05-27 | 2011-03-17 | Nestec S.A. | Probiotics to improve gut microbiota |
EP2138187A1 (en) | 2008-06-24 | 2009-12-30 | Nestec S.A. | Probiotics, secretory IgA and infection |
US20100196341A1 (en) | 2009-02-05 | 2010-08-05 | Syngen Biotech Co., Ltd. | Novel Lactobacillus paracasei subsp. paracasei SG96, a Bacteriostatic Composition Containing the same and Use Thereof |
EP2308498A1 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-13 | Nestec S.A. | Administration of Bifidobacterium breve during infancy to prevent inflammation later in life |
EP2545160B1 (en) * | 2010-03-12 | 2018-07-18 | Compagnie Gervais Danone | Lactic acid bacteria for coeliac disease |
CN102021127B (zh) * | 2010-07-28 | 2012-05-30 | 江南大学 | 一株副干酪乳杆菌及其应用 |
EP2449890A1 (en) | 2010-11-05 | 2012-05-09 | Nestec S.A. | Powdered cereal compositions comprising non-replicating probiotic microorganisms |
EP2449891A1 (en) | 2010-11-05 | 2012-05-09 | Nestec S.A. | Drinking yoghurt preparations containing non-replicating probiotic micro-organisms |
EP2455094A1 (en) | 2010-11-11 | 2012-05-23 | Nestec S.A. | Non-replicating probiotic micro-organisms protect children against gastrointestinal infections |
EP2510932A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Nestec S.A. | Lactobacillus paracasei NCC2461 (ST11) for use by perinatal maternal administration in the reduction and prevention of allergies in progeny |
RU2630299C2 (ru) * | 2011-06-20 | 2017-09-06 | Г.Дж. Хайнц Компани Брэндс ЛЛК | Композиции, способ и наборы для стимулирования мукозальной иммунной системы |
EP2761691A4 (en) | 2011-09-28 | 2015-04-22 | Phillips 66 Co | COMPOSITE SOLID OXIDE FUEL CELL ELECTROLYTE |
EP3470074B1 (en) | 2013-05-10 | 2020-10-14 | H.J. Heinz Company Brands LLC | Probiotics |
-
2013
- 2013-06-18 NZ NZ702936A patent/NZ702936A/en unknown
- 2013-06-18 EP EP13807318.4A patent/EP2861242B1/en active Active
- 2013-06-18 DK DK13807318.4T patent/DK2861242T3/en active
- 2013-06-18 ES ES13807318.4T patent/ES2691087T3/es active Active
- 2013-06-18 TR TR2018/14973T patent/TR201814973T4/tr unknown
- 2013-06-18 IN IN10798DEN2014 patent/IN2014DN10798A/en unknown
- 2013-06-18 EP EP18157990.5A patent/EP3351554B1/en active Active
- 2013-06-18 MX MX2014015314A patent/MX363899B/es active IP Right Grant
- 2013-06-18 AU AU2013277316A patent/AU2013277316B2/en active Active
- 2013-06-18 PT PT13807318T patent/PT2861242T/pt unknown
- 2013-06-18 PT PT181579905T patent/PT3351554T/pt unknown
- 2013-06-18 PL PL13807318T patent/PL2861242T3/pl unknown
- 2013-06-18 CA CA2876963A patent/CA2876963C/en active Active
- 2013-06-18 DK DK18157990.5T patent/DK3351554T3/da active
- 2013-06-18 CN CN201380032073.2A patent/CN104661671B/zh active Active
- 2013-06-18 WO PCT/US2013/046286 patent/WO2013192163A1/en active Application Filing
- 2013-06-18 PL PL18157990T patent/PL3351554T3/pl unknown
- 2013-06-18 EP EP21165677.2A patent/EP3901164A1/en active Pending
- 2013-06-18 RU RU2014150934A patent/RU2654705C2/ru active
- 2013-06-18 US US14/408,108 patent/US10245300B2/en active Active
- 2013-06-18 ES ES18157990T patent/ES2883552T3/es active Active
- 2013-06-18 BR BR112014031666-0A patent/BR112014031666B1/pt active IP Right Grant
-
2018
- 2018-05-21 AU AU2018203543A patent/AU2018203543B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX363899B (es) | 2019-04-05 |
CA2876963C (en) | 2021-07-06 |
MX2014015314A (es) | 2015-10-29 |
BR112014031666B1 (pt) | 2022-10-04 |
AU2018203543B2 (en) | 2020-02-27 |
EP3901164A1 (en) | 2021-10-27 |
AU2018203543A1 (en) | 2018-06-07 |
PT3351554T (pt) | 2021-08-06 |
EP2861242A1 (en) | 2015-04-22 |
CA2876963A1 (en) | 2013-12-27 |
EP2861242B1 (en) | 2018-08-08 |
ES2883552T3 (es) | 2021-12-09 |
PL2861242T3 (pl) | 2019-04-30 |
US20150174199A1 (en) | 2015-06-25 |
RU2654705C2 (ru) | 2018-05-22 |
ES2691087T3 (es) | 2018-11-23 |
AU2013277316B2 (en) | 2018-03-01 |
WO2013192163A1 (en) | 2013-12-27 |
IN2014DN10798A (tr) | 2015-09-04 |
CN104661671B (zh) | 2020-10-23 |
EP3351554A1 (en) | 2018-07-25 |
RU2014150934A (ru) | 2016-08-10 |
DK2861242T3 (en) | 2018-10-29 |
EP3351554B1 (en) | 2021-06-09 |
EP2861242A4 (en) | 2016-01-20 |
PL3351554T3 (pl) | 2021-11-15 |
PT2861242T (pt) | 2018-11-07 |
NZ702936A (en) | 2017-06-30 |
US10245300B2 (en) | 2019-04-02 |
AU2013277316A1 (en) | 2015-01-22 |
DK3351554T3 (da) | 2021-08-30 |
BR112014031666A2 (pt) | 2017-10-31 |
CN104661671A (zh) | 2015-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2018203543B2 (en) | Gluten-related disorders | |
DK2734049T3 (en) | PROBIOTIC COMPOSITIONS AND PROCEDURES | |
JP5791009B2 (ja) | 乳酸菌およびそれらを用いた飲食物又は化粧品 | |
KR101778734B1 (ko) | 비피도박테리움 롱검 kacc 91563으로부터 분리된 esbp 및 이를 이용한 항알레르기 조성물 | |
EP3000824A1 (en) | Peptide with anti-aging effect and use thereof | |
Mansueto et al. | Ass’s milk in allergy to cow’s milk protein: A review | |
US11312754B2 (en) | Sunflower seed protein-derived peptides | |
JP6846376B2 (ja) | 皮膚状態改善用組成物 | |
JP2018083764A (ja) | ハマアザミ抽出物を含有する免疫調節用組成物 | |
WO2007034958A1 (ja) | 穀類由来の成分を有効成分とする血管新生阻害の作用を有する組成物 | |
AU2017235999B2 (en) | Probiotic compositions and methods | |
JP2010158216A (ja) | 免疫調節作用を有する乳酸菌 | |
Abdou et al. | Lysozyme under holder pasteurized denaturation enhance the antioxidant's stability and quality attributes of functional yogurt | |
Kapaj | Effetti di ceppi selezionati di probiotici su modelli di cellule epiteiali in vitro. | |
TWI374747B (en) | Modulation of immune response by oral consumption of flammulina velutipes products | |
NZ619099B2 (en) | Probiotic compositions and methods |