TR201809219T4 - Saç i̇le bağlantili durumlarin tedavi̇ edi̇lmesi̇ yöntemleri̇. - Google Patents

Saç i̇le bağlantili durumlarin tedavi̇ edi̇lmesi̇ yöntemleri̇. Download PDF

Info

Publication number
TR201809219T4
TR201809219T4 TR2018/09219T TR201809219T TR201809219T4 TR 201809219 T4 TR201809219 T4 TR 201809219T4 TR 2018/09219 T TR2018/09219 T TR 2018/09219T TR 201809219 T TR201809219 T TR 201809219T TR 201809219 T4 TR201809219 T4 TR 201809219T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
aminophenyl
acetyl
acid
Prior art date
Application number
TR2018/09219T
Other languages
English (en)
Inventor
Giuliani Giammaria
Paus Ralf
Ramot Yuval
Baroni Sergio
Viti Francesca
Bellinvia Salvatore
Marzani Barbara
Original Assignee
Nogra Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nogra Pharma Ltd filed Critical Nogra Pharma Ltd
Publication of TR201809219T4 publication Critical patent/TR201809219T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A61K8/498—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom having 6-membered rings or their condensed derivatives, e.g. coumarin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Burada N-asetil- 3-(4-aminofenil)-2-metoksipropiyonik asit veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya stereoizomerini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyanı içeren farmasötik olarak kabul edilebilir bir bileşimin söz konusu hastaya topikal olarak uygulanmasını içeren buna ihtiyacı olan bir hastada epidermal rejenerasyonun arttırılmasına yönelik yöntemler sağlanmaktadır. Örneğin buna ihtiyacı olan bir hastaya açıklanan bileşikleri içeren farmasötik olarak kabul edilebilir bir bileşimin topikal olarak uygulanmasını içeren skatrisyel alopesinin tedavi edilmesi veya iyileştirilmesine yönelik yöntemler sağlanmaktadır. Ayrıca, açıklanan bileşimler kullanılarak saç folikülü progenitör hücrelerinin ve bunları içeren bileşimlerin korunmasına yönelik yöntemler sağlanmaktadır.

Description

TARIFNAME SAÇ ILE BAGLANTILI DURUMLARIN TEDAVI EDILMESI YÖNTEMLERI ARKA PLAN Deri ve buna ek saç folikülü yapisi, iyi organize edilmis bir yapi ve kök hücre kendini yenilemesi, proliferasyon, göç ve soy bagliligini regüle eden moleküler mekanizmalar ile karakterize edilen mükemmel bir sistemdir. Her bir saç folikülü, sebasöz bezleri ve altta yatan çikinti alanini Içeren kalici bir kisim ve anajen (bir aktif büyüme evresi), katajen (bir yeniden modelleme evresi) ve son olarak bir telojen (bir pasif evre) döngülerinden geçen bir dinamik yenileme kismindan olusmaktadir. Saç folikülü döngüsünü kontrol eden iki kilit eleman, saç folikülünün çikinti alaninda konumlandirilan foliküler epitelyal kök hücreleri ve foliküler papilayi olusturan özellestirilmis mezenkimal hücrelerdir.
Epitelyal kök hücreleri, yara onarimi sirasinda epidermal hücrelerin olusturulmasina yönelik epidermal progenitörler olarak görev yapmak üzere yukariya dogru göç eden veya saç saftini daha fazla arttiran saç-matriks progenitörlerini dönüstürmek üzere asagiya dogru göç eden yavru hücrelerini arttiran sekilde multipotenttir.
Saç büyümesinin neden yavasladigina veya durduguna dair birçok neden vardir. Saç fiberlerinin üretimi, örnegin matriks hücrelerinin proliferatif yeteneklerini tüketmis olmasindan dolayi durabilmektedir: bu, matriks hücrelerinin proliferatif kapasitesinin yeni bir saç döngüsünün baslamasinda hepsine yönelik bir kez belirlendigini ve yeni matriks hücrelerinin bütün büyüme evresine yönelik olusturulmadigini varsaymaktadir.
Kök hücreleri sürekli olarak yeni matriks hücreleri olusturabilmektedir. Saç fiberlerinin üretimi, kök hücrelere yeni döl olusturmayi durdurma talimati verildiginde durabilmektedir.
Liken planopilaris, frontal fibrozan alopesi, kronik kütanöz lupus eritematozusu, keratoz folikülariz, spinuloza dekalvans veya folikülit dekalvans gibi sikatrisyel veya skarli olarak siniflandirilan bazi alopesi türleri, çikinti alanindaki saç folikülü kök hücrelerinin yikimi ve kalici saç kaybina neden olan bozukluklardir. Dolayisiyla, bir saç folikülünün kendini rejenere etme temel kapasitesinin korunacagi sekilde saç folikülü kök hücrelerinin yikiminin engellenmesi, kök hücre yikimi ile baglantili bozukluklardan muzdarip olan hastalarda saçin yeniden büyümesine izin verebilmektedir. olarak pioglitazin hidroklorid aldigi ve bir antiseboreik sampuan kullandigi bir vaka çalismasini açiklamaktadir. Foliküler saç isareti kaybi olan kalici alopesi gözlenmistir.
Buna göre, saç folikülünün korunacagi ve rejenerasyon yapabilecegi sekilde saç folikülü kök hücrelerini koruyan etkili ajanlara yönelik bir ihtiyaç vardir.
KISA AÇIKLAMA Mevcut bulusun bir yönü, buna ihtiyaci olan bir hastada liken planopilarisin tedavi edilmesinde veya iyilestirilmesinde kullanima yönelik N-asetiI-3-(4'-aminofeniI)-2-met0ksipropiyonik asit veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir stereoizomerini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyani içeren bir farmasötik bilesimi saglamaktadir, burada bilesim, istemlerde ileri sürüldügü üzere söz konusu hastaya topikal uygulamaya yöneliktir.
Bulus, buna ihtiyaci olan bir hastada epidermal rejenerasyonu arttiran istemlerde ileri sürüldügü üzere liken planopilarisin tedavi edilmesinde veya iyilestirilmesinde kullanima yönelik bir farmasötik bilesimi saglamaktadir. Burada açiklanan bilesimi (örnegin N-asetil- 3-(4-aminofeniI)-2- metoksipropiyonik asit) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya stereoizomerini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyani içeren farmasötik olarak kabul edilebilir bilesim Burada buna ihtiyaci olan bir hastaya burada açiklanan bir bilesigi içeren farmasötik olarak kabul edilebilir bir bilesimin topikal olarak uygulanmasini içeren skatrisyel alopesinin tedavi edilmesi veya iyilestirilmesi yöntemleri açiklanmaktadir. Örnegin burada buna ihtiyaci olan bir hastaya N-asetiI-3-(4- aminofenil)-2-metoksipropiyonik asit veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya stereoizomeri ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyani içeren bir farmasötik olarak kabul edilebilir bilesimin topikal olarak uygulanmasini içeren skatrisyel alopesinin tedavi edilmesi veya iyilestirilmesi yöntemi saglanmaktadir.
Burada ayrica söz konusu hücrelerin burada açiklanan bir bilesigi (örnegin N-asetiI-3-(4-aminofenil)-2- metoksipropiyonik asit) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya stereoizomerini içeren farmasötik olarak kabul edilebilir bir bilesim ile temas ettirilmesini içeren memeli derisinin depilasyonu öncesinde saç folikülü progenitör hücrelerinin korunmasina yönelik yöntemler açiklanmaktadir.
Burada saç folikülü progenitör hücrelerini içeren bir bilesimin korunmasina ve/veya muhafaza edilmesine yönelik bir yöntem açiklanmaktadir, burada yöntem, söz konusu saç folikülü progenitör hücrelerinin N-asetiI-3-(4-aminofeniI)-2-metoksipropiyonik asit ile temas ettirilmesini içermektedir.
Ayrica burada söz konusu hastaya burada açiklanan bilesik (örnegin N-asetiI-3-(4-aminofenil)-2- metoksipropiyonik asit) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya stereoizomerini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyani içeren farmasötik olarak kabul edilebilir bir bilesimin uygulanmasini içeren bir hastanin yara iyilesmesinin arttirilmasi yöntemleri açiklanmaktadir.
SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1, Örnek 2'de açiklanan çalismanin deney tasarimini göstermektedir.
Sekil 2, N-asetil-(R)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoksipropiyonik asit uygulamasini takiben K-15 immünoreaktivitesinin stimülasyonunu gösteren havuzlanmis veriyi göstermektedir.
Sekil 3, K15 pozitif hücrelerin DPAI boyamasini göstermektedir.
Sekil 4, N-asetiI-(R)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoksipropiy0nik asit uygulamasini takiben K-19 immünoreaktivitesinin stimülasyonunu gösteren havuzlanmis veriyi göstermektedir.
Sekil 5, K19 pozitif hücrelerin DPAI boyamasini göstermektedir.
Sekil 6, N-asetiI-(R)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoksipropiyonik asit uygulamasinin ardindan düsük ve yüksek konsantrasyonlardaki K19 pozitif hücrelerinin artmis sayilarini gösteren havuzlanmis veriyi göstermektedir.
Sekil 7, 6. günde -2-met0ksipropiyonik asit uygulanmasinin ardindan LDH aktivitesindeki artisi göstermektedir (havuzlanmis veri).
Sekil 8, 6. günde yüksek dozda (1 mM) N-asetil-(R)-(-)-3-(4-aminofeniI)-2-metoksipropiyonik asit uygulamasinin ardindan kil yuvasi uzamasinin inhibisyonunu göstermektedir (havuzlanmis veri).
Sekil 9, çesitli konsantrasyonlarda N-asetiI-(R)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoksipr0piy0nik asit katajenini göstermektedir (havuzlanmis veri).
Sekil 10, çesitli dozlarda N-aseti|-(R)-(-)-3-(4-aminofeniI)-2-metoksipropiyonik asidin katajene yönelik egilimini göstermektedir (havuzlanmis veri, her bir deneydeki her bir kil döngüsü asamasinin yüzdesini karsilastirmaktadir, n=5; 0.4 = %40) DETAYLI A IKLAMA Bulusun özelikleri ve diger detaylari daha özel bir sekilde açiklanacaktir. Mevcut bulusun daha fazla açiklamasindan önce spesifikasyon, örnekler ve ekli istemlerde kullanilan belirli terimler burada toplanmaktadir. Bu tanimlar bulusun geri kalani isiginda okunmalidir ve teknikte uzman bir kisi tarafindan anlasilmalidir. Aksi belirtilmedikçe burada kullanilan tüm teknik ve bilimsel terimler, teknikte uzman bir kisi tarafindan ortak olarak anlasilan ile ayni anlama sahiptir.
Tanimlar bunun azaltilmasi, düsürülmesi, modüle edilmesi veya elimine edilmesi olmak üzere herhangi bir etkiyi içermektedir.
Burada kullanildigi üzere "alkenil" terimi, burada sirasiyla Cg-Cizalkenil, Cz-Cmalkenil ve Cz-Cealkenil olarak belirtilen 2-12, 2-10 veya 2-6 karbon atomluk bir düz veya dallanmis grup gibi en az bir karbon- karbon çift bagina sahip bir doymamis, düz veya dallanmis hidrokarbonu belirtmektedir. Örnek alkenil gruplari, bunlarla sinirli olmamak üzere vinil, allil, bütenil, pentenil, hekzenil, bütadienil, pentadienil, hekzadienil, 2-etilhekzenil, 2-propil-2-bütenil, 4-(2-metil-3-büten)-pentenil ve benzerini içermektedir.
Burada kullanildigi üzere "alkoksi“ terimi, bir oksijene bagli bir alkil grubunu (-O-alkiI-) belirtmektedir. Örnek alkoksi gruplari, bunlarla sinirli olmamak üzere burada sirasiyla Ci-Cizalkoksi, Ci-Csalkoksi ve Ci-Csalkoksi olarak belirtilen 1-12, 1-8 veya 1-6 karbon atomluk bir alkil, alkenil veya alkinil grubuna sahip gruplari içermektedir. Örnek alkoksi gruplari, bunlarla sinirli olmamak üzere metoksi, etoksi ve benzerini içermektedir. Benzer bir sekilde, örnek "alkenoksi" gruplari bunlarla sinirli olmamak üzere viniloksi, aIIiIoksi, bütenoksi ve benzerini içermektedir.
Burada kullanildigi üzere "alkil" terimi, burada sirasiyla Ci-Cnalkil, Ci-Cioalkil ve Ci-Cgalkil olarak belirtilen 1-12, 1-10 veya 1-6 karbon atomluk bir düz veya dallanmis grup gibi bir doymus, düz veya dallanmis hidrokarbonu belirtmektedir. Örnek alkil gruplari, bunlarla sinirli olmamak üzere metil, etil, pentil, izopentil, neopentil, hekzil, heptil, oktil ve benzerini içermektedir. AIkiI Ci-Csalkili belirtebilmektedir. Sikloalkil Cg-Cesikloalkili belirtebilmektedir.
Alkil, alkenil ve alkinil gruplari alkanoil, alkoksi, alkil, alkenil, alkinil, amido, amidino, amino, aril, arilalkil, azido, karbamat, karbonat, karboksi, siyano, sikloalkil, ester, eter, formil, halojen, haloalkil, heteroaril, heterosiklil, hidroksil, imino, keton, nitro, fosfat, fosfonato, fosfinato, sülfat, sülfid, sülfonamido, sülfonil ve tiyokarbonilden seçilen en az bir grup ile istege bagli olarak sübstitüe edilebilmektedir veya kesilebilmektedir.
Burada kullanildigi üzere "alkinil" terimi, burada sirasiyla Cz-Cizalkinil, Cz-Cgalkinil ve Cz-Csalkinil olarak belirtilen 2-12, 2-8 veya 2-6 karbon atomluk bir düz veya dallanmis grup gibi en az bir karbon-karbon üçlü bagina sahip bir doymamis, düz veya dallanmis hidrokarbonu belirtmektedir. Örnek alkinil gruplari, bunlarla sinirli olmamak üzere etinil, propinil, bütinil, pentinil, hekzinil, metilpropinil, 4- metiI-l-bütinil, 4-propiI-2-pentinil ve 4-bütiI-2-hekzinil ve benzerini içermektedir.
Burada kullanildigi üzere "amid" veya "amido" terimi, -RaC(O)N(Rb)-, -RaC(O)N(Rb)Rc- veya -C(0)NRbRc formunda bir radikali belirtmektedir, burada her bir Ra, Rb ve Rc bagimsiz olarak alkoksi, alkil, alkenil, alkinil, amid, amino, aril, arilalkil, karbamat, sikloalkil, ester, eter, formil, halojen, haloalkil, heteroaril, heterosiklil, hidrojen, hidroksil, keton ve nitrodan seçilmektedir. Amid, karbon, nitrojen, Rb, Rc veya Ra yoluyla bir diger gruba baglanabilmektedir. Amid ayrica siklik olabilmektedir, örnegin Rb ve Rc, Ra ve Rh veya Ra ve RC, 3 ila 10 üyeli halka veya bir Sila 6 üyeli halka gibi bir 3 ila 12 üyeli halka olusturmak üzere birlesebilmektedir. "Karboksamido" terimi, -C(0)NRj,RC yapisini belirtmektedir.
Burada kullanildigi üzere "amin" veya I`amino" terimi, -NRdRe, -N(Rd)Re- veya 'ReN(Rd)Rf' bir radikali belirtmektedir, burada Rd, Re ve Rf bagimsiz olarak alkoksi, alkil, alkenil, alkinil, amid, amino, aril, arilalkil, karbamat, Sikloalkil, ester, eter, formil, halojen, haloalkil, heteroaril, heterosiklil, hidrojen, hidroksil, keton ve nitrodan seçilmektedir. Amino nitrojen, Rd, Re veya Rfyoluyla parent moleküler grubuna baglanabilmektedir. Amino ayrica siklik olabilmektedir, örnegin Rd, Re veya Rf'den herhangi ikisi, örnegin morfolino veya piperidinil olmak üzere bir 3 ila 12 üyeli halka olusturmak üzere birbiri ile veya N ile birlestirilebilmektedir. Amino terimi ayrica, örnegin -[N(Rd)(Re)(Rf)] + olmak üzere herhangi bir amino grubuna ait karsilik gelen kuaterner amonyum tuzunu içermektedir. Örnek amino gruplari aminoalkil gruplarini içermektedir, burada Rd, Re veya Rf'den en az biri bir alkil grubudur.
Burada kullanildigi üzere "sikloalkoksi" terimi, bir oksijene bagli bir sikloalkili belirtmektedir.
Burada kullanildigi üzere "sikloalkil" terimi, burada örnegin bir sikloalkandan derive edilen "C4. gsikloalkil” olarak belirtilen 3-12, 3-8, 4-8 veya 4-6 karbonluk bir tek degerlikli, doymus veya doymamis, siklik, bisiklik veya köprülü bisiklik hidrokarbon grubunu belirtmektedir. Örnek sikloalkil gruplari, bunlarla sinirli olmamak üzere siklohekzanlar, siklohekzenler, siklopentanlar, siklopentenler, siklobütanlar ve siklopropanlari içermektedir. Sikloalkil gruplari, alkanoil, alkoksi, alkil, alkenil, alkinil, amido, amidino, amino, aril, arilalkil, azido, karbamat, karbonat, karboksi, siyano, sikloalkil, ester, eter, formil, halojen, haloalkil, heteroaril, heterosiklil, hidroksil, imino, keton, nitro, fosfat, fosfonato, fosfinato, sülfat, sülfid, sülfonamido, sülfonil ve tiyokarbonil ile sübstitüe edilebilmektedir. Sikloalkil gruplari, diger sikloalkil, aril veya heterosiklil gruplarina kaynasik olabilmektedir. Sikloalkil Cg-Cealkili belirtebilmektedir.
Burada kullanildigi üzere "halo" veya "halojen" veya "Hal" terimleri F, Cl, Br veya l'yi belirtmektedir.
Burada kullanildigi üzere "haloalkil" terimi, bir veya birkaç halojen atomu le sübstitüe edilmis bir alkil grubuna refere etmektedir.
Burada kullanildigi üzere "nitro” terimi -NOz radikaiini belirtmektedir.
Burada kullanildigi üzere ”fenil" terimi, bir 6 üyeli karbosiklik aromatik halkayi belirtmektedir. Fenil grubu ayrica, bir siklohekzan veya siklopentan halkasina kaynasik olabilmektedir. Fenil alkanoil, alkoksi, alkil, alkenil, alkinil, amido, amidino, amino, aril, arilalkil, azido, karbamat, karbonat, karboksi, siyano, sikloalkil, ester, eter, formil, halojen, haloalkil, heteroaril, heterosiklil, hidroksil, imino, keton, nitro, fosfat, fosfonato, fosfinato, sülfat, sülfid, sülfonamido, sülfonil ve tiyokarbonil dahil olmak üzere bir veya birkaç sübstitüent ile sübstitüe edilebilmektedir.
Burada kullanildigi üzere "farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici" veya "farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan" terimi, farmasötik uygulama ile uyumlu olan herhangi bir veya tüm solventler, dagitma ortamlari, kaplamalar, izotonik ve absorpsiyon geciktirme ajanlari ve benzerini belirtmektedir. Bu tür ortamlarin ve ajanlarin farmasötik olarak aktif maddelere yönelik kullanimi teknikte iyi bilinmektedir. Bilesimler ayrica, destekleyici, ek veya pekistirilmis terapötik fonksiyonlar saglayan diger aktif bilesikleri içerebilmektedir.
Burada kullanildigi üzere "farmasötik bilesim" terimi, bir veya birkaç farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici ile birlikte formüle edilen burada açiklandigi üzere en az bir bilesîgî içeren bir bilesimi belirtmektedir. kemirgenler, tavsanlar, köpekler, kediler, domuzlar, sigirlar, koyunlar, atlar veya primatlar ve en çok tercihen insanlar olmak üzere memelileri içeren herhangi bir hayvani içermektedir. Burada açiklanan bilesikler, bir insan gibi bir memeliye uygulanabilmektedir, ancak bu ayni zamanda örnegin evcil hayvanlar (örnegin köpekler, kediler ve benzeri), çiftlik hayvanlari (örnegin inekler, koyunlar, domuzlar, atlar ve benzeri) ve laboratuvar hayvanlari (örnegin siçanlar, fareler, deney fareleri ve benzeri) olmak üzere veterinerlik tedavisine ihtiyaci olan bir hayvan gibi diger memeliler de olabilmektedir. "Modülasyon" antagonizm (örnegin inhibisyon), agonizm, kismi antagonizm ve/veya kismi agonizmi içermektedir.
Mevcut spesifikasyonda “terapötik olarak etkili miktar", arastirmaci, veteriner, tip doktoru veya baska hekim tarafindan aranilan bir doku, sistem, hayvan veya insanin biyolojik veya tibbi yanitini saglayacak ana bilesik miktarini ifade etmektedir. Burada açiklanan bilesikler, bir hastaligi tedavi etmek üzere terapötik olarak etkili miktarlarda uygulanmaktadir. Alternatif olarak bir bilesigin bir terapötik olarak etkili miktari, bir hastalik veya bozukluk ile baglantili semptomlarin önlenmesi veya bunlarda bir azalma ile sonuçlanan bir miktar gibi istenilen bir terapötik etkiyi ve/veya profilaktik etkiyi elde etmek üzere gereken miktardir.
Burada kullanildigi üzere "farmasötik olarak kabul edilebilir tuz(lar)" terimi, mevcut bilesimlerde kullanilan bilesiklerde bulunabilen asidik veya bazik gruplari belirtmektedir. Yapisi itibariyla bazik olan mevcut bilesimlere dahil edilen bilesikler, çesitli inorganik ve organik asitler ile çok çesitli tuzlar olusturabilmektedir. Bu tür bazik bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir ilave asit tuzlarini hazirlamak üzere kullanilabilen asitler, toksik olmayan ilave asit tuzlarini, diger bir deyisle bunlarla sinirli olmamak üzere oksalat, klorid, bromid, iyodid, nitrat, sülfat, bisülfat, fosfat, asit fosfat, izonikotinat, asetat, Iaktat, salisilat, sitrat, tartrat, oleat, tannat, pantotenat, bitartrat, askorbat, süksinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukuronat, sakarat, format, benzoat, glutamat, metansülfonat, etansülfonat, benzensülfonat, p-toluensülfonat ve pamoat (diger bir deyisle 1,1'- metilen-bis-(2-hidr0ksi-3-naftoat)) tuzlarini olusturanlardir. Bir amino kismini içeren mevcut bilesimlere dahil edilen bilesikler, yukarida bahsedilen asitlere ek olarak çesitli amino asitler ile farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar olusturabilmektedir. Yapisi itibariyla asidik olan mevcut bilesimlere dahil edilen bilesikler, çesitli farmakolojik olarak kabul edilebilir katyonlar ile baz tuzlari olusturabilmektedir. Bu tür tuzlarin örnekleri, alkali metal veya toprak alkali metal tuzlarini ve özellikle kalsiyum, magnezyum, sodyum, lityum, çinko, potasyum ve demir tuzlarini içermektedir.
Bulusun bilesikleri, bir veya birkaç kiral merkez ve/veya çift bag içerebilmektedir ve bu nedenle geometrik izomerler, enantiyomerler veya diastereomerler gibi Stereoizomerler olarak bulunabilmektedir. Burada kullanildiginda “stereoizomerler” terimi, tüm geometrik izomerler, enantiyomerler veya diastereomerlerden olusmaktadir. Bu bilesikler, sübstitüentlerin stereojenik karbon atomu etrafindaki konfigürasyonuna bagli olarak ”R" veya "S” sembolleri ile belirtilebilmektedir. Mevcut bulus, bu bilesiklerin stereoizomerleri ve bunlarin karisimlarini içermektedir. Stereoizomerler, enantiyomerleri ve diastereomerleri içermektedir. Enantiyomerlerin ve diastereomerlerin karisimlari, isimlendirmede "(±)" olarak belirtilebilmektedir, ancak uzman kisi bir yapinin bir kiral merkez imasini belirtebildigini kabul edecektir.
Mevcut bulusun bilesiklerinin ayri stereoizomerleri, asimetrik veya stereojenik merkezleri içeren ticari olarak temin edilebilir baslangiç materyallerinden sentetik olarak veya teknikte uzman kisilerce iyi bilinen ayristirma yöntemlerini takip ederek rasemik karisimlarin preparatindan hazirlanabilmektedir. Bu ayristirma yöntemleri, (1) enantiyomerlerin bir karisiminin bir kiral yardimciya baglanmasi, diastereomerlerin ortaya çikan karisiminin yeniden kristalizasyon veya kromatografi ve optik olarak saf ürünün yardimcidan serbest birakilmasi, (2) bir optik olarak çözünen ajani kullanan tuz olusumu veya (3) optik enantiyomerlerin karisiminin kiral kromatografik kolonlar üzerindeki direkt ayrilmasi ile örneklendirilmektedir. Stereoizomerik karisimlar ayrica, kiral-faz gaz kromatografisi, kiral-faz yüksek performansli sivi kromatografisi, bilesigin bir kiral tuz kompleksi olarak kristalize edilmesi veya bilesigin bir kiral solventte kristalize edilmesi gibi iyi bilinen yöntemler ile bilesen stereoizomerlerine ayristirilabilmektedir. Stereoizomerler ayrica, iyi bilinen asimetrik sentetik yöntemler ile stereomerik olarak saf ara ürünlerinden, reaktiflerden ve katalizörlerden elde edilebilmektedir.
Geometrik izomerler ayrica mevcut bulusun bilesiklerinde bulunabilmektedir. msembolü, burada açiklandigi üzere tek, çift veya üçlü bag olabilen bir bagi belirtmektedir. Mevcut bulus, sübstitüentlerin bir karbon-karbon çift bagi etrafinda düzenlenmesi veya sübstitüentlerin bir karbosiklik halka etrafinda düzenlenmesinden kaynaklanan çesitli geometrik izomerleri ve bunlarin karisimlarini içermektedir. Bir karbon-karbon çift bagi etrafindaki sübstitüentler, "2" veya ”E” konfigürasyonunda belirtilmektedir, burada ”Z" veya “E” terimleri, IUPAC standartlarina göre kullanilmaktadir. Aksi belirtilmedikçe çift baglari gösteren yapilar, "E" ve "Z" izomerlerini içermektedir.
Bir karbon-karbon çift bagi etrafindaki sübstitüentler, alternatifolarak ”çis" veya "trans” olarak belirtilebilmektedir, burada l'cis", çift bagin ayni tarafindaki sübstitüentleri temsil etmektedir ve karbosiklik halka etrafinda düzenlenmesi, ”cis" veya ”trans” olarak belirtilmektedir. "Cis" terimi halkanin düzleminin ayni tarafindaki sübstitüentleri temsil etmektedir ve "trans” terimi halkanin düzleminin karsi taraflarindaki sübstitüentleri temsil etmektedir. Sübstitüentlerin halkanin düzleminin ayni ve karsi taraflarina yerlestirildigi bilesiklerin karisimlari, "cis/trans" olarak belirtilmektedir.
Burada açiklanan bilesikler, su, etanol ve benzeri gibi farmasötik olarak kabul edilebilir solventler ile çözünmüs ve çözünmemis formlarda bulunabilmektedir ve bulun hem çözünmüs hem de çözünmemis formlari içermesi amaçlanmaktadir. Bilesik amorföz olabilmektedir. Bilesik bir polimorf olabilmektedir. Bilesik bir kristalin formda olabilmektedir.
Bulus ayrica, burada bahsedilenler ile ayni olan izotopik olarak etiketlenmis bilesikleri içermektedir, bunun istisnasi bir veya birkaç atomun dogada genel olarak bulunan atom kütlesi veya kütle numarasindan farkli bir atom kütlesine veya kütle numarasina sahip bir atom ile degistirilmesidir.
Burada açiklanan bilesiklere dahil edilebilen izotoplarin örnekleri, sirasiyla florin ve klorin izotoplarini içermektedir.
Belirli izotopik olarak etiketlenmis açiklanan bilesikler (örnegin 3'H ve 14C ile etiketlenmis olanlar) bilesik ve/veya substrat doku dagilim analizlerinde faydalidir. Tritiye edilmis (diger bir deyisle 3H) ve karbon-14 (diger bir deyisle 14C) izotoplari, hazirlama kolayligi ve saptanabilirlik açisindan özellikle tercih edilmektedir. Ayrica döteryum (diger bir deyisle 2H) gibi daha agir izotoplar ile sübstitüsyon, daha büyük metabolik stabiliteden (örnegin artmis in vivo yarilanma ömrü veya azalmis dozaj gereksinimleri) kaynaklanan belirli terapötik avantajlar elde edebilmektedir ve bu nedenle bazi durumlarda tercih edilebilmektedir. Bulusun izotopik olarak etiketlenmis bilesikler, genel olarak bir izotopik olarak etiketlenmis reaktifin bir izotopik olarak etiketlenmemis reaktife yönelik sübstitüe edilmesi ile örnegin buradaki Örneklerde açiklananlara benzer prosedürler takip edilerek hazirlanabilmektedir. veya solvatini elde etmek üzere in vivo transforme edilen bilesikleri belirtmektedir. Transformasyon, örnegin kanda hidroliz yoluyla olmak üzere çesitli mekanizmalar ile meydana gelebilmektedir. Örnegin burada açiklanan bir bilesigin veya veya bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, hidrati veya solvatinin bir karboksilik asit fonksiyonel grubunu içermesi durumunda bir ön ilaç, asit grubunun hidrojen atomunun 4 ila 9 karbon atomuna sahip (Cl-C3)alkil, (Cz-C12)alkan0iloksimetil, 1- (alkanoiloksi)etil, 3 ila 6 karbon atomuna sahip 1-metil-1-(alkanoiloksij-etil, 3 ila 6 karbon atomuna sahip alkoksikarboniloksimetil, 4 ila 7 karbon atomuna sahip 1-(alkoksikarboniloksi)etil, 5 ila 8 karbon atomuna sahip 1-metiI-1-(alkoksikarboniloksi)etil, 3 ila 9 karbon atomuna sahip N- (alkoksikarbonil)aminometil, 4 ila 10 karbon atomuna sahip 1-(N-(alkoksikarbonil)amino)etil, 3- ftalidil, 4-kroton0lakt0nil, gamma-bütirolakton-4-il, di-N,N-(Ci-C2)alkilamin0(C2-C3)alkil (ß- dimetilaminoetil gibi), karbamoil-(Ci-C2)alkil, N,N-di(C1-C2)alkilkarbamoil-(Ci-C2)alkil ve piperidino-, pirolidino- veya morfolin0(C2-C3)alkil gibi bir grup ile degistirilmesi ile olusturulan bir esteri içerebilmektedir.
Benzer bir sekilde, burada açiklanan bir bilesigin bir alkol fonksiyonel grubunu içermesi durumunda bir ön ilaç, alkol grubunun hidrojen atomunun (Cl-C5)alkanoiloksimetil, 1-((C1-C5)alkanoiloksi)etil, 1- metil-l-((C1-C6)alkanoiloksi)etil (Cl-Cs)alkoksikarboniloksimetil, N-(Ci-C5)aIkoksikarbonilaminometil, süksinoil, (Ci-C6)alkanoil, d-amino(C1-C4)alkanoil, arilasil ve oi-aminoasil veya a-aminoasil-a-aminoasil gibi bir grup ile degistirilmesi ile olusturulabilmektedir, burada her bir oi-aminoasil grubu, dogal olarak olusan L-amino asitler, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-Ce)alkil)2 veya glikozilden (bir karbohidratin hemiasetal formunun bir hidroksil grubunun çikarilmasindan kaynaklanan radikal) bagimsiz olarak seçilmektedir.
Burada açiklanan bir bilesigin bir amin fonksiyonel grubunu içermesi durumunda bir ön ilaç, amin grubundaki bir hidrojen atomunun R-karbonil, RO-karbonil, NRR'-karb0nil gibi bir grup ile degistirilmesi ile olusturulabilmektedir, burada her bir R ve R', bagimsiz olarak (Cl-C10)alkil, (C3- C7)sikl0alkil, benzildir veya R-karbonil, bir dogal a-aminoasil veya dogal a-aminoasiI-dogal 0(- aminoasil, -C(OH)C(O)OY1'dir, burada Y1 H, (Cl-C5)alkil veya benzil, -C(OY2)Y3'tür, burada Y2(C1-C4) alkildir ve Y3(C1-C6)alkil, karboksi(Ci-C6)alkil, amino(C1-C4)alkil veya mono-N- veya diN,N-(C1- C5)alkilaminoalkil, -C(Y4)Y5'tir, burada Y4 H veya metildir ve Y5 mono-N- veya diN,N-(C1-C5)alkilamino, morfolino, piperidin-l-il veya pirolidin-l-ildir.
Bilesikler Açiklanan yöntemlerin birince veya birkaçinda kullanima yönelik açiklanan bilesikler, asagida gösterilen formül (I) ile temsil edilmektedir. Burada ayrica formül (I) ile temsil edilen bir bilesigi ve örnegin bir farmasötik olarak veya kozmetik açisindan kabul edilebilir tasiyici veya eksipiyani veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari veya N-oksitlerini içeren bilesimler açiklanmaktadir.
R4 /J\/O burada X, halojen veya hidroksilden seçilen bir, iki veya üç sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis Ci-Cgalkilendir; R1, Ci-Csalkil, Cg-Cssikloalkil, Cz-Caalkenil ve Cz-Cgalkinilden olusan gruptan seçilmektedir; R2, hidrojen ve Ci-Caalkilden olusan gruptan seçilmektedir; R3, her bir görülmesînde bagimsiz olarak hidrojen, Ci-Csalkoksi, Ci-Cealkil, siyano, C3- Cesikloalkil, halojen, hidroksîl ve nitrodan olusan gruptan seçilmektedir; R4, hidrojen ve Ci-Csalkilden olusan gruptan seçilmektedir; R5 Ci-Caalkildir.
R1, metil gibi Ci-Csalkil olabilmektedir. R2 hidrojen olabilmektedir. R3, hidrojen, Ci-Csalkil, halojen ve hidroksilden olusan gruptan seçilebilmektedir. R3 hidrojen olabilmektedir. Her bir R4 ve R5 Ci-Cgalkil olabilmektedir. R4 hidrojen olabilmektedir ve R5 metil olabilmektedir. X (CH2)n olabilmektedir, burada n, örnegin 1 olmak üzere 1 veya 2'dir.
-NRz-CORi, formülde (Il) gösterilen X'e göre meta pozisyonunda olabilmektedir.
Bulus, en azindan kismen asagida gösterildigi üzere formül (IV) ile temsil edilen bilesikleri saglamaktadir. Ayrica formül (N) ile temsil edilen bir bilesigi ve örnegin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyi veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari veya N-oksitlerini içeren bilesimler açiklanmaktadir. burada R1, Ci-Csalkil, Cg-Cssikloalkil, Cz-Csalkenil ve Cz-Csalkinilden olusan gruptan seçilmektedir; R2, hidrojen ve Ci-Cöalkilden olusan gruptan seçilmektedir; R3, her bir görülmesinde bagimsiz olarak hidrojen, Ci-Csalkoksi, Ci-Csalkil, siyano, C3- Cssikloalkil, halojen, hidroksîl ve nitrodan olusan gruptan seçilmektedir; R5, hidrojen veya Ci-Csalkildir.
Formülün (V) bilesikleri ve formül (V) ile temsil edilen bir bilesigi ve örnegin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyi veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari veya N-oksitlerini içeren bilesimler ayrica asagida gösterildigi üzere açiklanmaktadir. burada R1, Ci-Csalkil, Cg-Cssikloalkil, Cz-Csalkenil ve Cz-Csalkinilden olusan gruptan seçilmektedir; R3, her bir görülmesinde bagimsiz olarak hidrojen, Ci-Cöalkoksi, C1-C6alkil, siyano, C3- Cösikloalkil, halojen, hidroksil ve nitrodan olusan gruptan seçilmektedir; R4, hidrojen ve C1-C6alkilden olusan gruptan seçilmektedir; R5, hidrojen veya Ci-Cgalkildir; ve A, bir kaynasik bes veya alti üyeli heterosikldir.
R1, metil gibi Ci-Csalkil olabilmektedir. Her bir R1 ve R3, metil gibi Ci-Csalkil olabilmektedir. R2 hidrojen olabilmektedir.
Burada asagidakiler ile temsil edilen bir bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari veya N- oksitleri açiklanmaktadir: burada p, 1 veya 2'dir; R1, Ci-Csalkil, Cg-Cssikloalkil, Cz-Cealkenil ve Cz-Cealkinilden olusan gruptan seçilmektedir; her bir R4 ve R8, bagimsiz olarak hidrojen ve Ci-Csalkilden olusan gruptan seçilmektedir.
Bilesikler ve en az bir bilesigi içeren farmasötik bilesimler, asagidakilerden olusan gruptan seçilebilmektedir: N-asetiI-(R)-(-)-3-(4-aminofeniI)-2-met0ksipropiyonik asit (Bilesik A), N-asetiI-(S)-(-)- 3-(4-aminofeniI)-2-metoksipropiyonik asit (Bilesik B), rasemik N-asetiI-(S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2- metoksipropiyonik asit (bilesik AB), i i OVNH j: ` 4-asetamino-N-hidroksi-Z-metoksibenzamid; 1-asetiI-6-metoksi-1,2,3,4-tetrabidrokinolin-S- karboksilik asit, 5-asetamido-Z-hidroksibenzoik asit (örnegin asetile S-aminosalisiklîk asit) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari veya N-oksitleri. Mevcut bulus ayrica, bir veya birkaç farmasötik olarak veya kozmetik açisindan kabul edilebilir tasiyici ile birlikte formüle edilen burada açiklanan bilesikleri içeren farmasötik bilesimleri saglamaktadir. Bu formülasyonlar, oral, rektal, topikal, bukkal ve parental (örnegin sübkütanöz, intramüsküler, intradermal veya intravenöz) uygulama ve örnegin cilde topikal olarak uygulanmaya yönelik uygun bir bilesimin bir parçasi olarak topikal kullanima yönelik uygun olanlari içermektedir. Belirli herhangi bir durumda uygulamanin en uygun formu, tedavi edilen durumun derecesine ve siddetine ve kullanilan özel bilesigin yapisina bagli olacaktir.
Açiklanan yöntemlerden birinde veya birkaçinda kullanima yönelik ek bilesikler, formül (Vll) ile temsil edilen bilesikleri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, enantiyomeri veya stereoizomerini içermektedir: R2R1N (Vlll) her bir R1 ve R2, bagimsiz olarak H ve (21.5 alkilden olusan gruptan seçilmektedir; veya baglandiklari nitrojen atomu ile birlikte R1 ve R2, istege bagli olarak sübstitüe edilmis olabilen veya 6 atoma sahip bir aromatik veya alifatik halka olusturmaktadir; her bir Y ve Z, bagimsiz olarak H, OH, COOH, -OR3, -CH(OR3)COOH'den olusan gruptan seçilmektedir; ve R3, H, fenil, benzil, vinil, allil, C1.5 alkil veya bir veya birkaç halojen ile sübstitüe edilmis C1. 6 alkilden olusan gruptan seçilmektedir.
Y, H veya COOH olabilmektedir. Örnegin Y H olabilmektedir ve Z CH(OR3)COOH olabilmektedir veya Y COOH olabilmektedir ve Z -OR3 olabilmektedir. R3 metil, etil, n-propil veya izopropil olabilmektedir.
NRiRz kismi, 4' pozisyonunda olabilmektedir veya 3' pozisyonunda olabilmektedir. R1 ve R2 H'dir. Örnek bilesikler ayrica, formüller (lXa veya IXb) ile temsil edilenleri veya asagidakilerin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, enantiyomeri veya stereoizomerini veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içermektedir: her bir R1 ve R2, bagimsiz olarak H ve (31.5 alkilden olusan gruptan seçilmektedir; veya baglandiklari nitrojen atomu ile birlikte R1 ve R2, 5 veya 6 atoma sahip bir aromatik veya alifatik halka olusturmaktadir; R6 -NHOH, OH ve -ORg'dan olusan gruptan seçilmektedir; R9 CM alkildir; R4, bir veya birkaç halojen ile sübstitüe edilmis H, fenil, benzil, vinil, allil, (21.5 alkil veya C1› alkildir; her bir R5 ve R7, bagimsiz olarak hidrojen veya halodur; veya R4 ve R5 veya R4 ve R6 birlikte, halo veya CH; alkil ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis 5 veya 6 atoma sahip bir kaynasik heterosiklik halka olusturmaktadir; ve A, bir kaynasik heterosiklik halkadir.
Formülün (Ha) bir NR1R2 kismi 4' pozisyonunda olabilmektedir veya 3' pozisyonunda olabilmektedir.
R1 ve R2 H olabilmektedir.
R9 metil, etil, n-propil veya izopropil olabilmektedir.
Burada açiklanan bir bilesik asagidakiler ile temsil edilebilmektedir: H2N p or 0 10 burada p 1 veya 2'dir, R6 OH veya -ORg'dur, burada R9 yukarida tanimlandigi gibidir ve Rio, her bir görülmesinde bagimsiz olarak H, halo veya CL& alkil, örnegin metil veya etilden olusan gruptan seçilmektedir.
Burada degerlendirilen örnek bilesikler asagidakileri içermektedir: Burada açiklanan bilesimler asagidakileri içermektedir: 4-amîno-N-hidroksi-Z-metoksibenzamid veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu. karboksilik asit (bilesik 37); S-diizopropilaminosalisilik asit (bilesik 38).
Diger örnek bilesikler, asagidakiler ile temsil edilenleri içermektedir: (Bilesikls): NHz ; (Bilesik14): (Bilesik31): ; (Bilesik28): Burada açiklanan bilesikler, örnegin asagidaki bilesiklerin rasemik karisimlarini ve enantiyomerlerini içermektedir: (±)-2-hidroksi-3-(3'-aminofenil) propiyonik asit (bilesik 20); (±)-2-metoksi-2-(4'- aminofenil) asetik asit (bilesik 23); (±)-2-etoksi-2-(3'-aminofenil) asetik asit (bilesik 32); (±)-2-etoksi-2- (4'-amiriofenil) asetik asit (bilesik 33); (±)-2-metoksi-3-(4'-amînofenil) propiyonik asit (bilesik 34) aminofenil) propiyonik asit (bilesik 40). Örnegin burada açiklanan yöntemlerde kullanilan bilesikler, asagidaki rasemik karisimlarin enantiyomerleri olabilmektedir: (R,S)-2-hidr0ksi-2-(3-aminofenil)asetik asit (bilesik 10); (R,S)-2- hidroksi-Z-(4-amin0fenil)asetik asit (bilesik 11); (R,S)-2-hidroksi-3-(4'-aminofenil)propiyonik asit enantiyomerler, örnegin: (+) 2-S-metoksi-3-(4-amin0feniI)pr0piyonik asit(bilesik 34); H 2-R-metoksi- 3-(4-aminofenil)pr0piyonik asit (bilesik 34).
Burada açiklanan bilesiklerin diger rasemik türleri asagidakileri içermektedir: örnegin (±)-2-hidroksi-2- (3'-aminofenil)asetik asit (bilesik 10); (±)-2-hidroksi-2-(4'-aminofenil)asetik asit (bilesik 11); (±)-2- hidroksi-3-(4'-aminofenil)propiyonik asit (bilesik 21) ve (±)-2-metoksi-2-(3'-aminofenil)asetik asit (bilesik 22).
Açiklanan yöntemlerde kullanima yönelik diger bilesikler asagidakileri içermektedir: 5-aminosalisikl0- hidroksamik asit (bilesik 5); 3-dimetilaminosalisilik asit (bilesik 6); 2-metoksi-4-amin0benzoik asit (bilesik 7); 2-metoksi-5-aminobenzoik asit (bilesik 8); 5-metilaminosalisilik asit (bilesik 9); 4- metilaminosalisilik asit (bilesik 12); 4-asetilaminosalisilik asit (bilesik 16); 2-etoksi-4-aminobenzoik asit kinolin-6-karb0ksilik asit (bilesik 15); 6-met0ksi kinolin-S-karboksilik asit (bilesik 36); 6-metoksi- 4-diizopropilaminosalisilik asit (bilesik 42).
Mevcut bulus ayrica, N-asetil- 3-(4-aminofeniI)-2-metoksipr0piyonik asit veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya stereoizomerini içeren bir bilesimi saglamaktadir; bu ayrica pioglitazon, rosiglitazon, doksisiklin, hidroksiklorokuin, mikofenolat mofetil, rifampin, klindamisin ve spermidinden olusan gruptan seçilen en az bir bilesigi içermektedir.
Teragötik Uygulamalar Bulus, en azindan kismen burada açiklanan bir bilesigin terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastada (örnegin bir insan) skatrisyel alopesinin tedavi edilmesine veya iyilestirilmesine yöneliktir. Örnegin burada buna ihtiyaci olan bir hastaya N-asetiI-S-(4-aminofeniI)-2- metoksipropiyonik asit veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya stereoizomerini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyani içeren farmasötik olarak kabul edilebilir bir bilesimin topikal olarak uygulanmasini içeren skatrisyel alopesinin tedavi edilmesine veya iyilestirilmesine yönelik yöntemler saglanmaktadir. skatrisyel alopesi, Iiken planopilaristir. Diger skatrisyel alopesiler, kronik kütanöz lupus eritmatozus, keratoz folikülaris, spinulosa dekalvans, frontal fibrozan alopesi, eritmatozus, psödopelade, santral santrifüjal alopesi, alopesi müsinoza, keratoz folikülaris spinulosa dekalvans, folikülit dekalvans, tufted folikülit, disekan selülit, folikülit keloidalis ve/veya erozif dermatozu içermektedir Belirli düzenlemelerde istemlerde ileri sürülen kullanima yönelik açiklanan bir bilesim ayrica, örnegin pioglitazon, rosiglitazon, doksisiklin, hidroksiklorokuin, mikofenolat mofetil, rifampin, klindamisin ve spermidinden olusan gruptan seçilen bir bilesigi içermektedir.
Bulus ayrica, burada açiklanan bir bilesik kullanilarak memeli derisinin depilasyonu öncesinde saç folikülü progenitör hücrelerinin korunmasina yönelik yöntemleri saglamaktadir. Örnegin burada hücrelerin N-asetiI-3-(4-aminofenil)-2-met0ksipropiyonik asit veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya stereoizomerini içeren farmasötik olarak kabul edilebilir bir bilesim ile temas ettirilmesini içeren memeli derisinin depilasyonu öncesinde saç folikülü progenitör hücrelerinin korunmasina yönelik yöntemler saglanmaktadir. Saç folikülü progenitör hücrelerinin korunmasi, saç foliküllerinin rejenere olma ve yeniden saç büyütme yetenegini korumasina olanak saglamaktadir.
Bulus ayrica, burada açiklanan bir bilesim kullanilarak buna ihtiyaci olan bir hastada epidermal rejenerasyonun arttirilmasina yönelik yöntemleri saglamaktadir. Örnegin burada N-asetil- 3-(4- aminofeniI)-2-metoksipropiyonik asit veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya stereoizomerini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyani içeren farmasötik olarak kabul edilebilir bir bilesimin söz konusu hastaya topikal olarak uygulanmasini içeren buna ihtiyaci olan bir hastada (örnegin bir deri yarasi veya yanigindan muzdarip olan bir hasta) epidermal rejenerasyonun arttirilmasina yönelik yöntemler açiklanmaktadir.
Bulus ayrica, burada açiklanan bir bilesik kullanilarak buna ihtiyaci olan bir hastada yara iyilesmesinin arttirilmasi yöntemlerini saglamaktadir. Örnegin burada N-asetil- 3-(4-aminofeniI)-2- metoksipropiyonik asit veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya stereoizomerini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyani içeren farmasötik olarak kabul edilebilir bir bilesimin söz konusu hastaya uygulanmasini içeren bir hastada yara iyilesmesinin arttirilmasi yöntemleri açiklanmaktadir. Yara bir yanik, bir skar, bir sübkütanöz travma yarasi veya bir cerrahi yara olabilmektedir.
Burada saç folikülü progenitör hücrelerini içeren bir bilesimin korunmasi ve/veya muhafaza edilmesine yönelik bir yöntem saglanmaktadir, burada yöntem söz konusu saç folikülü progenitör hücrelerinin N-asetiI-3-(4-aminofeniI)-2-metoksipropiyonik asit ile temas ettirilmesini içermektedir.
Bu tür bir korunmus bilesim, örnegin deneysel olarak veya bir terapötik ajan olarak (örnegin saç kaybina, artrite veya hasar gören dokularin onarimina yönelik) kullanildiginda bu tür hücrelerin bütünlügünü korumak üzere kullanilabilmektedir. Burada N-asetil-(R)-(-)-3-(4-aminofenil)-2- metoksipropiyonik asit ve saç folikülü progenitör hücrelerini içeren bir bilesim açiklanmaktadir.
Istemlerde ileri sürülen kullanima yönelik açiklanan bir bilesim, N-asetiI-(R)-(-)-3-(4-aminofenil)-2- metoksipropiyonik asit içermektedir. Diger düzenlemelerde kullanima yönelik açiklanan bilesim, en az yaklasik 1 mM'lik konsantrasyonda N-asetil-3-(4-aminofenil)-2-met0ksipropiyonik asit içermektedir. Örnegin açiklanan bir bilesim, en az yaklasik 1 mM, yaklasik 2 mM, yaklasik 3 mM, yaklasik 4 mM, yaklasik 5 mM, yaklasik 6 mM, yaklasik 7 mM, yaklasik 8 mM, yaklasik 9 mM veya yaklasik 10 mM'lik bir konsantrasyonu içerebilmektedir. Diger belirli düzenlemelerde açiklanan bir bilesik, en az yaklasik 1 mM ila yaklasik 10 mM konsantrasyonunda N-asetil- 3-(4-aminofenil)-2-metoksipropiyonik asit içerebilmektedir. Örnegin açiklanan bilesimler, en az yaklasik 1.5 mM ila yaklasik 9.5 mM, yaklasik 2 mM'lik bir konsantrasyonu içerebilmektedir. Örnegin açiklanan yöntemler, örnegin saç büyümesini indüklemek üzere gereken miktardan anlamli bir sekilde daha fazla olan bir etkili miktar saglayan açiklanan bir bilesigin yüksek bir konsantrasyonuna sahip bir bilesigin topikal olarak uygulanmasini içerebilmektedir. Örnegin bu tür bir bilesimin bu tür yüksek konsantrasyonlari, örnegin yaklasik lmM ila yaklasik 100mM, yaklasik yaklasik 1000 mM veya daha fazla açiklanan bilesigi içerebilmektedir.
Burada açiklanan bilesikler, bu tür bir tedaviye ihtiyaci olan öznelere (hayvanlar ve/veya insanlar) optimal farmasötik etkinlik saglayacak dozajlarda uygulanabilmektedir. Herhangi bir özel uygulamada kullanima yönelik gereken dozun, hastadan hastaya, seçilen özel bilesik veya bilesim ile ve ayriç uygulama yolu, tedavi edilen durumun yapisi, hastanin yasi ve durumu, eslik eden ilaç veya hasta tarafindan takip edilen özel diyetler ve teknikte uzman kisilerin kabul edecegi diger faktörler ile degisiklik gösterecegi kabul edilecektir, uygun doz nihai olarak yetkili hekimin kararina baglidir.
Yukarida belirtilen klinik durumlar ve hastaliklarin tedavi edilmesine yönelik açiklanan bir bilesik veya bilesim, oral olarak, topikal olarak, parenteral olarak, inhalasyon spreyi ile veya rektal olarak klasik toksik olmayan farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar, adjuvanlar ve araçlari içeren birim dozaj formülasyonlarinda uygulanabilmektedir. Burada kullanildigi üzere parenteral terimi, sübkütanöz enjeksiyonlari, intravenöz, intramüsküler, intrasternal enjeksiyon veya infüzyon tekniklerini içermektedir.
Dozlama sikligi, uygulama yolu, dozaj miktari ve tedavi edilen hastaligin durumu gibi faktörlere bagli olarak degisiklik gösterebilmektedir. Örnegin dozlama sikliklari en az günde bir, en az haftada bir ve en az iki haftada birdir.
Degerlendirilen formülasyonlar veya bilesimler açiklanan bir bilesigi içermektedir ve tipik olarak ayrica farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici veya eksipiyani içerebilmektedir.
Degerlendirilen bilesimler, teknikte iyi bilindigi üzere amaçlanan kullanimina bagli olarak çesitli araçlar ile uygulanabilmektedir. Bulusun bilesimleri topikal uygulamaya yöneliktir. Bu formülasyonlar klasik araçlar ile hazirlanabilmektedir ve istenildiginde, açiklanan bilesimler bir eksipiyan, bir baglayici, bir ayristirici ajan, bir yaglayici, bir çözücü, bir çözündürücü ajan, bir süspansiyon yardimcisi, bir emülsifiye edici ajan veya bir kaplama ajani gibi herhangi bir klasik katki maddesi ile karistirilabilmektedir.
Burada açiklanan formülasyonlarda sulandirma ajanlar, emülsifiye ediciler ve sodyum Iauril sülfat ve magnezyum stearat gibi yaglayicilar ve renklendirme ajanlari, serbest birakma ajanlari, kaplama ajanlari, tatlandiricilar, Iezzetlendiriciler ve koku ajanlari, koruyucular ve antioksidanlar formüle edilen ajanlarda bulunabilmektedir.
Bu formülasyonlari hazirlama yöntemleri, burada açiklanan bilesimlerin tasiyici ve istege bagli olarak bir veya birkaç yardimci bilesen ile birlestirilmesi adimini içermektedir. Genel olarak formülasyonlar, asanlarin sivi tasiyicilar ve insan bir sekilde bölünmüs kati tasiyicilar veya her ikisi ile homojen ve derinlemesine birlestirilmesi ve daha sonra gerekli oldugunda ürünün sekillendirilmesi ile hazirlanmaktadir.
Ana bilesime ek olarak süspansiyonlar, örnegin etoksile izostearil alkoller, polioksietilen sorbitol ve sorbitan esterler, mikrokristalin selüloz, alüminyum metahidroksit, bentonit, agar-agar ve kitre zamki ve bunlarin karisimlari olan süspanse edici ajanlari içerebilmektedir.
Bir ana bilesimin transdermal veya topikal uygulamasina yönelik dozaj formlari, dozlar, Spreyler, merhemler, macunlar, kremler, Iosyonlar, jeller, solüsyonlar, yamalar ve inhalanlari içermektedir.
Aktif bilesen, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ve gerekli olabilen herhangi bir koruyucu, tampon veya itici gazlar ile steril kosullar altinda karistirilabilmektedir.
Merhemler, macunlar, kremler ve jeller, bir ana bilesime ek olarak hayvansal ve bitkisel yaglar, kati yaglar, vakslar, parafinler, nisasta, kitre zamki, selüloz deriveleri, polietilen glikoller, silikonlar, bentonitler, silisik asit, talk ve çinko oksit veya bunlarin karisimlari gibi eksipiyanlari içerebilmektedir.
Tozlar veya Spreyler, bir ana bilesime ek olarak laktoz, talk, silisik asit, alüminyum hidroksit, kalsiyum silikatlar ve poliamid tozu veya bu maddelerin karisimlari gibi eksipiyanlari içerebilmektedir. Spreyler, ek olarak bütan ve propan gibi kloroflorohidrokarbonlar ve uçucu sübstitüe edilmemis hidrokarbonlar gibi özel itici gazlari içerebilmektedir.
Mevcut bulusun bilesimler ve bilesikleri, ek olarak aerosol ile uygulanabilmektedir. Bu, bilesigi içeren bir aköz aerosol, lipozomal preparat veya kati partiküllerin hazirlanmasi ile elde edilmektedir. Bir aköz olmayan (örnegin florokarbon itici gazi) süspansiyonu kullanilabilmektedir. Sonik nebülizörler, bunlarin ana bilesimlerde içerilen bilesiklerin degradasyonu ile sonuçlanan ajanin kesilmeye maruz kalmasini minimize etmesinden dolayi kullanilabilmektedir.
Normalde bir aköz aerosol, bir ana bilesimin bir aköz solüsyonu veya süspansiyonunun klasik farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar ve stabilizörler ile birlikte formüle edilmesi ile yapilmaktadir. Tasiyicilar ve stabilizörler, özel ana bilesimin gereksinimlerine göre degisiklik göstermektedir, ancak tipik olarak iyonik olmayan sürfaktanlar (Tweens, Pluronics veya polietilen glikol), serum albümin, sorbitan esterler, oleik asit, lesitin gibi zararsiz proteinler, glisin, tamponlar, tuzlar, sekerler veya seker alkolleri gibi amino asitleri içermektedir. Aerosoller genel olarak izotonik solüsyonlardan hazirlanmaktadir.
Burada açiklanan farmasötik bilesimler, parenteral uygulamaya yönelik uygun olabilmektedir; bir veya birkaç farmasötik olarak kabul edilebilir steril izotonik aköz veya aköz olmayan solüsyon, dispersiyon, süspansiyon veya emülsiyon veya kullanimdan hemen önce steril enjekte edilebilir solüsyonlar veya dispersiyonlara yeniden sulandirilabilen steril toz ile kombinasyon halinde bir ana bilesimi içermektedir; bunlar antioksidanlar, tamponlar, bakteriyostatlar, formülasyonu hedeflenen alicinin kani ile izotonik hale getiren çözünür maddeler veya süspanse edici veya kivamlastirici ajanlari içerebilmektedir.
Burada açiklanan farmasötik bilesimlerde kullanilabilen uygun aköz ve aköz olmayan tasiyicilarin örnekleri, su, etanol, polioller (gliserol, propilen glikol, polietilen glikol ve benzeri) ve bunlarin uygun karisimlari, zeytinyagi gibi bitkisel yaglar ve etil oleat ve siklodekstrin gibi enjekte edilebilir organik esterleri içermektedir. Uygun akiskanlik, örnegin Iesitin gibi kaplama materyallerinin kullanimi, dispersiyonlar durumunda gereken partikül boyutunun korunmasi ve sürfaktanlarin kullanimi ile korunabilmektedir. Ana bilesimler ile tedavinin etkinligi, teknikte uzman kisilerce bilinen birçok sekilde belirlenebilmektedir.
Bilesimlerin spesifik bilesenlere sahip olan, bunlari içeren veya ihtiva eden sekilde açiklandigi tarifname boyunca bilesimlerin ayrica esas olarak bahsedilen bilesenlerden olusan veya bunlardan olusan sekilde degerlendirilmektedir. Benzer bir sekilde, proseslerin spesifik proses adimlarina sahip olan, bunlari içeren veya ihtiva eden sekilde açiklanan prosesler ayni zamanda esas olarak bahsedilen proses adimlarindan olusan veya bunlardan olusan degerlendirilmektedir. Aksi belirtilmedikçe adimlarin sirasi ve belirli eylemleri gerçeklestirme sirasi bulus islevsel oldugu müddetçe önemsizdir.
Ayrica, aksi belirtilmedikçe iki veya daha fazla adim veya eylem es zamanli olarak yürütülebilmektedir. ÖRNEKLER Burada açiklanan bilesimler, organik sentez tekniginde uzman kisilerce iyi bilinen birçok yol ile hazirlanabilmektedir. Daha spesifik olarak burada açiklanan bilesikler, burada açiklanan reaksiyonlar ve teknikler kullanilarak hazirlanabilmektedir. Asagida açiklanan sentetik yöntemlerin açiklamasinda, solvent, reaksiyon atmosferi, reaksiyon sicakligi, deney süresi ve isleme prosedürleri seçimi dahil olmak üzere önerilen tüm reaksiyon kosullari, aksi belirtilmedikçe bu reaksiyon için standart kosullar olarak seçilebilmektedir. Organik sentez tekniginde uzman kisiler tarafindan molekülün çesitli kisimlarinda bulunan fonksiyonelligin önerilen reaktifler ve reaksiyonlar ile uyumlu olmasi gerektigi anlasilmaktadir. Reaksiyon kosullari ile uyumlu olmayan sübstitüentler, teknikte uzman bir kisi tarafindan bilinecektir ve bu nedenle alternatif yöntemler belirtilmektedir. Örneklere yönelik baslangiç materyalleri, ticari olarak temin edilebilirdir veya bilinen materyallerden standart yöntemler ile kolay bir sekilde hazirlanmaktadir. Örnek 1 N-asetiI-(Rl-l-l-3-(4-aminofeniIl-z-metoksipropivonik asit (N-Asetil Ez) Hazirlanisi; Bilesik A 0.5 L cam reaktör içindeki (R)-(-)-3-(4-aminofeniI)-2-metoksipropiyonik aside (40 g) etil asetat (80 g) ve asetik anhidrid (62.8 g) eklenmistir. Karisim, 90 °C`de 1 saat karistirilmistir. Sogutma üzerine solvent, bir yagli kalinli saglamak üzere vakum distilasyonu ile uzaklastirilmistir. Bu kalintiya su (120 g) ve etil asetat (120 g) eklenmistir. 35 °C`de 10 dakika karistirmanin ardindan katmanlar ayrilmistir ve aköz katman çikarilmistir. Organik katman solventi vakum distilasyonu ile uzaklastirilmistir. Daha sonra aseton (120 g) eklenmistir ve ortaya çikan karisim çözünme tamamlanana kadar iIitilmistir.
Solüsyon 0 °C'ye sogutulmustur ve ürün çökmüstür ve bu filtrasyon ile toplanmistir. Kati, aseton (20 g) ile durulanmistir ve 26 g ana bilesik elde etmek üzere 65 °C'de kurutulmustur. Örnek 2 Bilesik A'nin kök hücre markörleri üzerindeki etkileri Mevcut çalismanin amaci, K15 ve K19 kök hücre markörlerinin ifadesinin degerlendirilmesi ile Bilesik A'nin saç folikülündeki kök hücre markörleri üzerindeki etkilerini belirlemektir.
Materyaller ve yöntemler Doku numune/eri Normal insan kafatasi derisi, bilgilendirilmis onayin ardindan rutin yüz gerdirme ameliyatindan geçen 6 kadindan elde edilmistir. Tüm deneyler, uygun etik komite onayi ile Helsinki kilavuzlarina göre gerçeklestirilmistir. Numune kökenine dair detaylar Tablo 1'de listelenmektedir.
Tablo 1. Numune detaylari.
Yas Kafatasi bölgesi Hasta 1 48 Oksipital kafatasi Hasta 2 56 Oksipital kafatasi Hasta 3 59 Oksipital kafatasi Hasta 4 55 Oksipital kafatasi Hasta 5 68 Oksipital kafatasi Hasta 6 67 Oksipital kafatasi Saç folikülü mikrodiseksi'yonu ve organ kültürü Normal olarak pigmente anajen VI saç folikülleri (HF'ler) (gri/beyaz HF'Ier çalismadan çikarilmistir), Philpott modelini takiben normal insan kafatasi derisi ve kültürlenen organdan mikrodisekte edilmistir. Bilesik A veya araç, her bir ortam degisimi için bir kez (diger bir deyisle 48 saat/72 saatte bir) uygulanmistir. Deney prosedürlerinin bir genel bakisi Sekil 1'de sunulmaktadir.
K15 niceI immünohistokimyasi Keratin K15 ifadesini arastirmak üzere tiramid sinyal amplifikasyon yöntemi daha önce açiklandigi (Kloepper et al., 2008) sekilde kullanilmistir. Kisaca, aseton ile sabitlenen kriyokesitler TNT (Tris-HCL NaCl Tween) tamponu ( kullanilarak 5 dakika boyunca üç kez yikanmistir. Daha sonra yabanturpu peroksidaz, 15 dakika boyunca fosfat tamponlanmis salin (PBS) içinde %3 HzOz ile yikama ile bloke edilmistir. Ön inkübasyon, aralarinda yikama adimlari ile avidin ve biyotinin 15 dakika ve TNT içindeki %5 keçi normal serumunun 30 dakika inkübasyonu ile gerçeklestirilmistir. Fare anti-insan K15 (klon LHK15, Chemicon, Billerica, ABD) TNT içinde seyreltilmistir ve 4°C'de bir gece inkübe edilmistir ve akabinde RT'de 45 dakika boyunca bir biyotinlenmis sekonder antikor keçi anti-fare (TNT içinde 11200) eklenmistir. Daha sonra streptavidin yabanturpu peroksidaz (TSA kiti; Perkin-Elmer, Boston, MA, ABD), RT'de 30 dakika boyunca uygulanmistir (TNT içinde 12100). Reaksiyon, 5 dakika boyunca RT'de FlTC-tiramid amplifikatör reaktifi ile amplifiye edilmistir (kit ile saglanan amplifikatör seyreltici içinde 1:50). Immünoboyamamin yogunlugu, ImageJ yazilimi (National lnstitutes of Health) ile ölçülmüstür.
HF'deki tanimlanan referans bölgelerinin boyama yogunlugu ölçülmüstür ve kontrol ve N Bilesik A ile islenmis grup arasinda karsilastirilmistir. ORS'deki hücrelerin toplam miktarina kiyasla K15 pozitif hücrelerin yüzdesi hesaplanmistir.
K19 nice! immünohistokimyasi Daha önce açiklanan bir protokol, K19 ifadesini arastirmak üzere kullanilmistir (Kloepper et al., 2008).
Kisaca, aseton ile sabitlenmis kriyokesitler, keçi serumu (Tris-tamponlanmis salin içinde %10, Dako) ile ön islenmistir. Kesitler, ilk olarak K19`a yönelik primer antikorlar (fare anti-insan: K19 - 1:10; bir gece, 4°C'de; PROGEN, Heidelberg, Almanya) ve daha sonra sekonder antikorlar olarak FITC- etiketlenmis keçi anti-fare (TBS içinde 1:200, 45 dakika, RT, Jackson lmmunoResearch) immünoglobulinleri ile inkübe edilmistir. Karsit boyama, DAPI (Boehringer Mannheim, Mannheim, Almanya) ile gerçeklestirilmistir. Bu immünoboyamanin yogunlugu, lmageJ yazilimi (National lnstitutes of Health) ile ölçülmüstür. HF'deki tanimlanan referans bölgelerinin boyama yogunlugu ölçülmüstür ve kontrol ve Bilesik A ile islenmis gruplar arasinda karsilastirilmistir. ORS'deki hücrelerin toplam miktarina kiyasla K19 pozitif hücrelerin yüzdesi hesaplanmistir.
Istatistiksel analiz, eslesmemis numunelere yönelik çift uçlu Student t-testi kullanilarak gerçeklestirilmistir. Meta-analiz amaçlarina yönelik toplamda alti analiz (her biri farkli bir disi bireyden HF'Ier ile) yürütülmüstür. Keratin 19 için, nicel immünohistokimyaya yönelik kullanilabilir saç folikülü kesitlerinin sayisinin ayrica bu parametreyi yürütmek üzere yeterli olmamasindan dolayi analize yönelik yalnizca 5 analiz temin edilebilirdir. Ayri deneyler ile veri bozulmasini engellemek üzere okunan parametre basina tek bir deneyin (5-6 içinden) çikarilmasina olanak saglayan sert eklüzyon kriterleri tanimlanmistir. Bu eklüzyon kriterlerinin her bir çalisma parametresine yönelik farklilik göstermesinden dolayi, her bir analiz parametresine yönelik farkli degerler (diger bir deyisle keratin 19 analizi durumunda 6 içinden bir ve 5 içinden bir) çikarilmistir. Eklüzyon kriterleri sunlardir: (i) aykiri degerler (örnegin hastanin ilaci, tibbi geçmisi ve benzerinden etkilenebilmektedir) ile veri bozulmasini engellemek üzere 6 deney içinden çogunluk ile gösterilen sonuç egiliminden en uç sapma; ve (ii) minimal kalite kriterlerini karsilayamama.
Sonuçlar Bilesik A uygulamasi, test edilen tüm konsantrasyonlarda Keratin -15 immünoreaktivitesi kuvvetli bir sekilde stimüle etmesine ragmen (Sekil 2 ve 3), KIS-pozitif hücrelerin sayisi artmamistir (Sekil 4).
Bilesik A uygulamasi ayrica, test edilen tüm konsantrasyonda Keratin 19 immünoreaktivitesini kuvvetli bir sekilde stimüle etmistir (Sekil 5) ve ayrica, kontrole göre K19 pozitif hücrelerin sayisinda stimüle edici bir etkiye sahiptir (Sekil 6). Veriler, Bilesik A'nin saç folikülü progenitör/kök hücresi ”koruyucu” özelliklerine sahip oldugunu belirtmektedir. Örnek 3 Bilesik A'nin Saç Safti Uzamasi üzerindeki Etkisi Mevcut çalismanin amaci, Bilesik A'nin saç safti uzamasi üzerindeki etkisini belirlemektir.
Materyaller ve yöntemler Doku Numune/eri Mevcut örnekte kullanilan doku numunesi kökenine iliskin detaylar, yukaridaki Örnek 2'de açiklandigi LDH ölçümü Üst fazdaki LDH aktivitesi, sitotoksisitenin bir göstergesi olarak görev görebilmektedir ve üretici talimatlari (Sitotoksisite Saptama Kiti; Roche, Mannheim, Almanya) takip edilerek ölçülmüstür.
Numunelerin absorbansi, bir ELISA plaka okuyucu kullanilarak 490 nm'de ölçülmüstür.
Saç safti uzamasi HF'Ierin saç safti uzunluk ölçümleri, bir göz mercegi ölçüm gratikülü ile bir Zeiss ters binoküler mikroskop kullanilarak ayri HF'Ier üzerinde gerçeklestirilmistir.
HF döngüsü asamalandirmasi HF döngüsü asamalandirmasi, daha önce tanimlanan morfolojik kriterlere göre gerçeklestirilmistir ve anajen ve erken, orta veya geç katajendeki HF'Ierin yüzdesi belirlenmistir.
Proliferasyon ve apoptoz ölçümleri Bir proliferasyon markörü Ki-67 ile ko-Iokalizasyonda apoptopik hücreleri degerlendirmek üzere bir Ki-67/terminal dUTP nick sonu etiketleme (TUNEL) çift boyama yöntemi kullanilmistir. Kriyostat kesitleri, paraformaldehid ve etanol-asetik asit (221) içinde sabitlenmistir ve terminal deoksinükleotidil transferaz varliginda bir digoksijenin-deoksi-UTP (ApopTag flöresin in situ apoptoz saptama kiti; Intergen, Purchase, NY) ile etiketlenmistir ve alabinde bir fare anti-Ki-67 antiserumu (4 C'de bir gece PBS içinde 1:20; Dako, Glostrup, Danimarka) ile inkübe edilmistir. TUNEL pozitif hücreler, bir antidigoksijenin flöresin izotiyosiyanat-konjuge edilmis antikor (ApopTag kiti) ile görsellestirilirken Ki-67 bir radamin etiketlenmis keçi antifare antikoru (Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA) ile saptanmistir. Negatif kontroller, terminal deoksinükleotidil transferaz ve Ki-67 antikorunun çikarilmasi ile gerçeklestirilmistir. Karsit boyama, 4',6-diamidin (Roche Molecular Biochemicals GmbH, Mannheim, Almanya) ile gerçeklestirilmistîr. Nicel immünohistomorfometri gerçeklestirilmistir; Ki-67-, TUNEL- veya DAPI-pozitif hücreler, HF matriksinin bir önceden tanimlanan referans bölgesinde ölçülmüstür ve Ki-67/TUNEL-pozitif hücrelerin yüzdesi belirlenmistir. Istatistiksel analiz, eslesmemis numunelere yönelik iki uçlu Student t testi kullanilarak gerçeklestirilmistir. Meta-analiz amaçlarina yönelik toplamda alti analiz (her biri farkli bir disi bireyden HF'ler ile) yürütülmüstür. Ayri deneyler ile veri bozulmasini engellemek üzere okunan parametre basina tek bir deneyin (5-6 içinden) çikarilmasina olanak saglayan sert eklüzyon kriterleri tanimlanmistir. Bu eklüzyon kriterlerinin her bir çalisma parametresine yönelik farklilik göstermesinden dolayi, her bir analiz parametresine yönelik farkli degerler (diger bir deyisle 6 içinden bir) çikarilmistir. Eklüzyon kriterleri sunlardir: (i) aykiri degerler (örnegin hastanin ilaci, tibbi geçmisi ve benzerinden etkilenebilmektedir) ile veri bozulmasini engellemek üzere 6 deney içinden çogunluk ile gösterilen sonuç egiliminden en uç sapma; ve (ii) minimal kalite kriterlerini karsilayamama.
Sonuçlar LDH aktivitesi Üst fazdaki LDH aktivitesinin ölçümü (hücre ölümü ve hücre lizisi parametresi), yalnizca 6. günde . Bu ise, analiz kosullari altinda bulunmasi durumunda oldukça düsük Bilesik A ile baglanyili HF toksisitesi Ileri sürmektedir.
Saç safti uzamasi Bilesik A uygulamasi, yüksek dozda (1 mM) saç safti uzamasini hafif ancak önemli bir sekilde inhibe etmistir (Sekil 8). Daha düsük konsantrasyonlar uzama üzerinde herhangi bir etkiye sahip olmamistir.
Saç döngüsü etkileri Genel olarak Bilesik A, yüksek doz (1 mM) ile azalmis görülen saç safti uzamasina uygun olarak tüm konsantrasyonlarda katajeni indüklemistir (Sekil 9). Katajen indüklenmesine yönelik güçlü bir egilim de ayri 5 deneyin analizinde açiktir (Sekil 10).
Veriler, yüksek dozlarda Bilesik A'nin (örnegin 1 mM veya daha büyük) oksipital insan disi kafatasi saç saftlarinda saç safti uzamasini inhibe ettigini belirtmektedir. Ek olarak Bilesik A'nin test edilen tüm konsantrasyonlari, yüksek dozda azalmis saç safti uzamasinin altinda yatabilen bir katajen indükleme etkisine sahiptir.
Referanslar Asagida listelenen maddeler dahil olmak üzere burada bahsedilen tüm yayinlar ve patentler, her bir ayri yayin veya patent referans ile spesifik olarak ve ayri olarak dahil edilmisçesine buraya bütünlük halinde referans ile dahil edilmektedir. Karisiklik durumunda buradaki herhangi bir tanim dahil olmak üzere mevcut bulus geçerli olacaktir.
Esdegerler Ana bulusun spesifik düzenlemeleri tartisilmasina ragmen yukaridaki spesifikasyon örnekleyicidir ve kisitlayici degildir. Bulusun birçok varyasyonu, bu spesifikasyonun incelenmesi üzerine teknikte uzman kisilerce anlasilacaktir. Bulusun tam kapsami, istemlere referans ile belirlenmelidir.
Aksi belirtilmedikçe spesifikasyonda ve istemlerde kullanilan bilesenlerin miktarini, reaksiyon kosullarini ve benzerini ifade eden tüm sayilar, "yaklasik" terimi ile tüm durumlarda modifiye edilmis sekilde anlasilacaktir. Buna göre, aksi belirtilmedikçe bu spesifikasyon ve ekli istemlerde ileri sürülen sayisal parametreler, mevcut bulus ile elde edilecek istenilen özelliklere bagli olarak degisiklik gösterebilmektedir.
Mevcut bulusa referans ile burada kullanildiginda "içermektedir/içeren" sözcükleri ve "sahip olan/ihtiva eden” sözcükleri, belirtilen özellikler, tamsayilar, adimlar veya bilesenlerin varligini belirtmek üzere kullanilmaktadir, ancak bunlar bir veya birkaç özellik, tamsayi, adim, bilesen veya bunlarin gruplarinin varligini veya eklemesini disarida tutmamaktadir.

Claims (2)

ISTEMLER Ihtiyaci olan bir hastada Iiken planopilarisin tedavi edilmesinde veya iyilestirilmesinde kullanima yönelik N-asetiI-3-(4'-aminofenil)-2-met0ksipropiy0nik asit veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya stereoizomerini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyani içeren bir farmasötik bilesim olup, burada bilesim söz konusu hastaya topikal uygulamaya yöneliktir. Istem 1'e göre kullanima yönelik bilesim olup, ayrica pioglitazon, rosiglitazon, doksisiklin, hidroksiklorokuin, mikofenolat mofetil, rifampin, klindamisin ve spermidinden olusan gruptan seçilen bir bilesigi içermektedir. Istem 1 veya Z'ye göre kullanima yönelik bilesim olup, burada hasta, bir insandir. Istem 1-3'ten herhangi birine göre kullanima yönelik bilesim olup, burada N-asetil-3-(4'- aminofenil)-2-metoksipropiyonik asidin stereoizomeri, N-asetil-(R)-3-(4'-aminofenil)-2- metoksipropiyonik asit veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. Istem 1-3'ten herhangi birine göre kullanima yönelik bilesim olup, burada N-asetiI-3-(4'- aminofenil)-2-metoksipropiyonik asidin stereoizomeri, N-asetil-(S)-3-(4'-amin0feniI)-2- metoksipropiyonik asit veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. Istem 1-5'ten herhangi birine göre kullanima yönelik bilesim olup, burada bilesim, en az yaklasik 1 mM konsantrasyonunda N-asetiI-3-(4'-amin0feniI)-2-met0ksipropiyonik asit veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya bir stereoizomerini içermektedir. Istem
1-6'dan herhangi birine göre kullanima yönelik bilesim olup, burada bilesim, yaklasik 1 mM ila yaklasik 10 mM konsantrasyonunda N-asetiI-3-(4'-amin0fenil)-
2-metoksipr0piyonik asit veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya bir stereoizomerini içermektedir.
TR2018/09219T 2012-09-13 2013-09-13 Saç i̇le bağlantili durumlarin tedavi̇ edi̇lmesi̇ yöntemleri̇. TR201809219T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261700623P 2012-09-13 2012-09-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201809219T4 true TR201809219T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=49170707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/09219T TR201809219T4 (tr) 2012-09-13 2013-09-13 Saç i̇le bağlantili durumlarin tedavi̇ edi̇lmesi̇ yöntemleri̇.

Country Status (25)

Country Link
US (2) US20150250749A1 (tr)
EP (1) EP2895160B1 (tr)
JP (1) JP2015528479A (tr)
KR (1) KR20150054934A (tr)
CN (1) CN104837486A (tr)
AU (1) AU2013314288B2 (tr)
BR (1) BR112015005467A2 (tr)
CA (1) CA2883823A1 (tr)
CY (1) CY1120793T1 (tr)
DK (1) DK2895160T3 (tr)
EA (1) EA035986B1 (tr)
ES (1) ES2675169T3 (tr)
HR (1) HRP20181000T1 (tr)
HU (1) HUE037903T2 (tr)
IL (1) IL237449A0 (tr)
IN (1) IN2015DN02104A (tr)
LT (1) LT2895160T (tr)
MX (1) MX356888B (tr)
NZ (1) NZ705389A (tr)
PL (1) PL2895160T3 (tr)
PT (1) PT2895160T (tr)
SI (1) SI2895160T1 (tr)
TR (1) TR201809219T4 (tr)
UA (1) UA116215C2 (tr)
WO (1) WO2014041140A1 (tr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITRM20050389A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico.
UA107562C2 (uk) 2008-12-05 2015-01-26 Спосіб лікування псоріазу
JP5715070B2 (ja) 2009-02-16 2015-05-07 ノグラ ファーマ リミテッド アルキルアミド化合物およびその使用
JP6301844B2 (ja) 2012-02-09 2018-03-28 ノグラ ファーマ リミテッド 線維症の処置方法
MX2014012652A (es) 2012-04-18 2014-11-25 Nogra Pharma Ltd Metodo de tratamiento de la intolerancia a la lactosa.
BR112021015609A2 (pt) 2019-02-08 2021-10-05 Nogra Pharma Limited Processo de fabricação de ácido 3-(4?-aminofenil)-2-metoxipropiônico, e análogos e intermediários do mesmo

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5715070B2 (ja) * 2009-02-16 2015-05-07 ノグラ ファーマ リミテッド アルキルアミド化合物およびその使用
MX2014012652A (es) * 2012-04-18 2014-11-25 Nogra Pharma Ltd Metodo de tratamiento de la intolerancia a la lactosa.

Also Published As

Publication number Publication date
ES2675169T3 (es) 2018-07-09
BR112015005467A2 (pt) 2017-07-04
CA2883823A1 (en) 2014-03-20
HRP20181000T1 (hr) 2018-09-21
MX2015003278A (es) 2015-07-06
AU2013314288A1 (en) 2015-03-19
EP2895160A1 (en) 2015-07-22
MX356888B (es) 2018-06-18
CY1120793T1 (el) 2020-05-29
EA035986B1 (ru) 2020-09-09
US20150250749A1 (en) 2015-09-10
AU2013314288B2 (en) 2018-07-05
US20210113505A1 (en) 2021-04-22
EA201590546A1 (ru) 2015-08-31
PL2895160T3 (pl) 2018-09-28
WO2014041140A1 (en) 2014-03-20
SI2895160T1 (sl) 2018-09-28
PT2895160T (pt) 2018-06-29
IL237449A0 (en) 2015-04-30
UA116215C2 (uk) 2018-02-26
JP2015528479A (ja) 2015-09-28
HUE037903T2 (hu) 2018-09-28
DK2895160T3 (en) 2018-06-25
CN104837486A (zh) 2015-08-12
KR20150054934A (ko) 2015-05-20
EP2895160B1 (en) 2018-05-30
IN2015DN02104A (tr) 2015-08-14
LT2895160T (lt) 2018-07-10
NZ705389A (en) 2018-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210113505A1 (en) Methods of treating hair related conditions
KR101776337B1 (ko) 모발 관련 증상의 치료 방법
BRPI0918868B1 (pt) compostos moduladores do receptor de nmda e composições compreendendo os mesmos
US20150265514A1 (en) Methods of inhibiting hair growth
BR112012020142A2 (pt) moduladores do receptor de nmda com estrutura secundária estabilizada e usos dos mesmos.
US20150202243A1 (en) HDC Activation Inhibitor, HDC Activation Inhibition Composition, Antipruritic Agent, and Antipruritic Agent Composition
JP2017528505A (ja) 発毛増進、皮膚再生促進及び創傷治癒のための組成物及び方法
CN106456702A (zh) 用于治疗雄激素性脱发的四肽和甘油酯的组合
AU770459B2 (en) Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
BG64365B1 (bg) Използване на 1-хидрокси-2-пиридони за лечение на себореен дерматит
US20160030365A1 (en) Pharmaceutical or cosmetic composition suitable to preserve epithelial stem cells
JP6125012B2 (ja) 毛髪の障害の予防および／または治療での使用のためのエプロチロームおよびこの組成物
JP2002516842A (ja) 複素環式エステル、アミド、チオエステル、またはケトンのｎ−オキシドである毛成長用組成物およびその使用方法
WO2023056029A1 (en) Beta3-adrenergic agonists for treatment of disorders of hair growth
JP2005021171A (ja) ヒト毛芽の活性化作用の検出方法
FR2879450A1 (fr) Antagonistes des recepteurs peripheriques des benzodiazepines pour le traitement des peaux seches
JPH11343216A (ja) ヒト毛芽活性化剤及びヒト毛芽の活性化作用の検出方法
MXPA00011912A (en) Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses