TR201802024T1 - Ovi̇n enoksapari̇n sodyum, bunun hazirlanmasina yöneli̇k yöntem ve bunlarin uygulanmasi - Google Patents
Ovi̇n enoksapari̇n sodyum, bunun hazirlanmasina yöneli̇k yöntem ve bunlarin uygulanmasi Download PDFInfo
- Publication number
- TR201802024T1 TR201802024T1 TR2018/02024T TR201802024T TR201802024T1 TR 201802024 T1 TR201802024 T1 TR 201802024T1 TR 2018/02024 T TR2018/02024 T TR 2018/02024T TR 201802024 T TR201802024 T TR 201802024T TR 201802024 T1 TR201802024 T1 TR 201802024T1
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- ovine
- enoxaparin sodium
- sodium
- enoxaparin
- heparin
- Prior art date
Links
- 229960005153 enoxaparin sodium Drugs 0.000 title claims abstract description 190
- CIJQTPFWFXOSEO-NDMITSJXSA-J tetrasodium;(2r,3r,4s)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-6-[(1r,2r,3r,4r)-4-[(2r,3s,4r,5r,6r)-5-acetamido-6-[(4r,5r,6r)-2-carboxylato-4,5-dihydroxy-6-[[(1r,3r,4r,5r)-3-hydroxy-4-(sulfonatoamino)-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan-2-yl]oxy]oxan-3-yl]oxy-2-(hydroxy Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1O)NC(C)=O)O[C@@H]1C(C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](OC2C(O[C@@H](OC3[C@@H]([C@@H](NS([O-])(=O)=O)[C@@H]4OC[C@H]3O4)O)[C@H](O)[C@H]2O)C([O-])=O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]1C)C([O-])=O)[C@@H]1OC(C([O-])=O)=C[C@H](O)[C@H]1O CIJQTPFWFXOSEO-NDMITSJXSA-J 0.000 title claims abstract description 190
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- KKVNENSFUWDQCF-BWHNGHDOSA-N (8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol;(6s,8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-hydroxy-6,10,13-trimethyl-17-prop-1-ynyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1([C@@H](C)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C#CC)(O)[C@@]2(C)CC1 KKVNENSFUWDQCF-BWHNGHDOSA-N 0.000 title description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims abstract description 51
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims abstract description 44
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 42
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 42
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 38
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 37
- -1 disaccharide compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 claims description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000283707 Capra Species 0.000 claims description 6
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims description 6
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- YRTWNFXASSUQEW-UHFFFAOYSA-M sodium;methanol;acetate Chemical compound [Na+].OC.CC([O-])=O YRTWNFXASSUQEW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N (1-acetyl-5-bromoindol-3-yl) acetate Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(OC(=O)C)=CN(C(C)=O)C2=C1 XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001104043 Syringa Species 0.000 claims 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 abstract description 21
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 abstract description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 abstract 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 29
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 12
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 7
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 5
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 4
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 108010022901 Heparin Lyase Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000948258 Gila Species 0.000 description 2
- 101000748141 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 32 Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040050 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 32 Human genes 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 2
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000671811 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 37 Proteins 0.000 description 1
- 244000141359 Malus pumila Species 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N TEMPO Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1[O] QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102100040111 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 37 Human genes 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015780 Viral Core Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000440 effect on coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012899 standard injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
- C08B37/0078—Degradation products
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0069—Chondroitin-4-sulfate, i.e. chondroitin sulfate A; Dermatan sulfate, i.e. chondroitin sulfate B or beta-heparin; Chondroitin-6-sulfate, i.e. chondroitin sulfate C; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0003—General processes for their isolation or fractionation, e.g. purification or extraction from biomass
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Sustainable Development (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Ovin enoksaparin sodyum, bunun hazırlanmasına yönelik bir yöntem ve bunun uygulanması burada açıklanmıştır. Ovin enoksaparin sodyum ovin heparinden hazırlanmaktadır. Domuz bağırsak mukozası heparininden elde edilen ve USP 37 ve EP 8.0 gibi farmakopelerde tanımlanan enoksaparin sodyumla karşılaştırıldığında, sadece kaynak değil, aynı zamanda kimyasal yapılar (disakkarit bileşimler) ve fizyokimyasal özellikler de bir noktaya kadar farklıdır. Proses optimizasyonu ve çökelme yoluyla, hazırlanan ovin enoksaparin sodyum USP 37 ve EP 8.0'daki spesifikasyonları ve USP 39 ve EP 8.6'nın güncel baskılarındaki spesifikasyonları karşılayabilmektedir. Ayrıca, iki tür ovin enoksaparin sodyum enjeksiyonu, hazırlama yöntemleri ve hayvan modelinde antikoagülasyon özellikleri sağlanmaktadır. Ovin enoksaparin sodyum hazırlanmasında kullanılan hammadde ovindendir, ve domuz enoksaparinin Helal malzeme olmamasına karşın ovin Helaldir. Bu nedenle ovin enoksaparin sodyum ve enjeksiyonları Helal bir antikoagülan ilaçtır.
Description
TARIFNAME
OVIN ENOKSAPARIN SODYUM, BUNUN HAZIRLANMASINA YÖNELIK YÖNTEM VE
BUNLARIN UYGULANMASI
Bulusun Ilgili Oldugu Teknik Alan
Mevcut bulus, farmasötik ürün ve helal ilaç gelistirme, daha özel olarak ovin-kaynaklü
düsük moleküler aglEHIEJIJheparin - ovin enoksaparin sodyum, ve bir hazlEllama yöntemi, ve bir
uygulamalea ilgilidir.
Bulusla Ilgili Teknigin Bilinen Durumu (Önceki Teknik)
Enoksaparin sodyum (ES), parçalara ayrHBiayan heparinin depolimerizasyonuyla elde
edilen düsük moleküler agiEllilZlElheparin sodyum tuzudur, ve günümüzde antikoagülan olarak
yaygI bir sekilde kullanUBwaktadlB Mevcut durumda, USP 39 ve EP 8.6 enoksaparin sodyum
kaynagII domuz baglEak mukozasüeparini oldugunu; ancak, domuz heparinin helal ilaç
Helal, Müslüman nüfusu için özel bir gerekliliktir. Müslüman teolojisinde g. ve ilaçlar için
belirgin bir ihtiyaç vardlEive insanlarIyaInIZta memeliler arasIa s[gllü koyun ve keçi gibi gevis
getiren hayvanlar. ürünlerinden yararlanmasi izin verilmektedir, ve domuz ve köpek gibi
gevis getirmeyen hayvanlarI ürünlerini tüketmeleri yasaklanmlgtlîl Dünya çapIa Müslüman
gelmektedir. Endonezya, Pakistan ve Iran gibi Müslümanlar' çogunlukta oldugu bazEüIkelerin
piyasalarIa Müslüman teolojisinin gerekliliklerini karsilâyan Helal antikoagülan ilaç eksikligi
mevcuttur. Bu nedenle, Müslüman teolojisinin gerekliliklerini karsüâyan helal düsük moleküler
aglEIDZ] Eßieparin gelistirmek özellikle avantajIIEJ
Mevcut bulusun sahipleri, daha önceki bir patent basvurusunda (basvuru yayIi numarasE]
CN 105131153 A) ovin enoksaparin sodyum haziEIiamak için bir yöntemi detayIEloIarak
tanllamiglardlü Mevcut bulusun sahipleri tarafIan açiKlanan bu ovin enoksaparin sodyum
daha önce hiç kimse tarafIan açilZJanmamEtEIve domuz sodyumdan farklIE Mevcut bulus,
ovin enoksaparin ve enjeksiyonlarII hazlEllanmasIan ve spesifik fizyokimyasal
özelliklerinden ve biyolojik özelliklerini açlKlamaya odaklanacaktlEl
Bulusun Klgh AçEIilamasEl
Mevcut bulusun amaçlarßrasia, ovin enoksaparin sodyum, bir hazülama yöntemi ve bir
uygulama saglamak vardlîl
Mevcut bulusun amaçlar. asag-ki teknik çözümlerle ulasilîhaktadlîl
Ovin enoksaparin sodyum ovin heparinden hazlüianmaktadlEl
Ovin enoksaparin sodyumun disakkarit bilesimi heparinazlarI enzimatik hidrolizinden
sonra SAX-HPLC ile analiz edilmektedir. Heparinaz sindirilmis üründe ana disakkarit
AUA2S-GlcNS6S (AIS) SAX-HPC spektrumundan %60 ila %74 arasIadlEJ bunu takiben
sßslîla %8 ila %11 ve %4 ila %7 ile diger iki ana disakkarit AUA-GIcNSöS (AIIS) ve
AUAZS-GlcNS (AIIIS) gelmektedir. 3-sülfatlEtetradisakkarit (anti-Xa ve anti-IIa aktivitelerine
önemli çekirdek pentasakkaritin bir bölümü), AIIA-IISglu, %1.2 ila %2.1'dir. Bunun aksine,
domuz bag lBak mukozasünoksaparin sodyumda, AIS, AIIS ve AIIIS içerikleri slßslýla %58
Ovin enoksaparin sodyum, ovin-kaynaklEl enoksaparin sodyum ve keçi-kaynaklEl
enoksaparin sodyum olabilmektedir. Ovin-kaynaklEl enoksaparin sodyumda, disakkarit
AUA2S-GIcNSöS (AIS) içerigi %66 ila %74, disakkarit AUA-GIcNS6S (AIIS) Içerigi %8 ila %10,
ve disakkarit AUAZS-GIcNS (AIIIS) içerigi %4 ila %6'dlîj ve keçi-kaynaklElenoksaparin
sodyumda, disakkarit AUA25-GlcNSöS (AIS) içerigi %60 ila %68, disakkarit AUA-GlcNSöS
(AIIS) içerigi %9 ila %11, ve disakkarit AUAZS-GICNS (AIIIS) içerigi %5 ila %7'dir. Ek olarak,
ovin-kaynakllîlenoksaparin sodyumda, disakkarit AUA25-GIcNSöS (AIS) içerigi %66.26,
disakkarit AUA-GICNSÖS (AIIS) °/o %6.44'tür; ve
keçi-kaynaklElenoksaparin sodyumda, disakkarit AUAZS-GICNSGS (AIS) içerigi %63.58,
disakkarit AUA-GIcNSöS (AIIS) içerigi %
içerigi %10.27'dir.
Ovin enoksaparin sodyumun kimyasal yaplîElH-NMR spektrumu ve 13C-NMR spektrumu ile
belirlenmektedir. Ovin enoksaparin sodyum spektumlarEI domuz enoksaparin sodyum
spektrumlar- benzerdir, ancak 1H-NMR spektrumunda 62.04 ppm'de N-asetilin metil pikinin
integrali ve ovin enoksaparin sodyumun 13C-NMR spektrumunda 624.9 ppm, domuz
enoksaparin sodyumda karslIJKIgelen metil pikinin integralinden küçüktür, bu da ilkinde daha az
N-asetil grubunun mevcut oldugunu göstermektedir. NMR yöntemi için, HSQC-NMR gibi
gelismis 2D-NMR analizi daha çok tercih edilmektedir, böylece bazllepesifik seker zincir
yapllâriaki farkllHEJar açlla bir sekilde belirlenebilmektedir.
Ovin enoksaparin sodyumda sülfat-karboksilat oranELISP 37'deki yöntem kullanllârak
belirlenmektedir. Sülfat-karboksilat oranEI seker zincirindeki sülfat modifikasyonunu
yansltîlnaktadlElOvin enoksaparin sodyumda sülfat-karboksilat oranE2.0'I üzerindedir. USP 37
ve EP 8.0'da belirlenen spesifikasyon 1.8'den az degildir. Böylece, ovin enoksaparin sodyumda
sülfat-karboksilat oranIIbiraz daha yüksek olarak, ovin enoksaparin sodyumda daha yüksek
derecede sülfatlama oldugunu göstermektedir.
Ovin enoksaparin sodyumun antikoagülan aktivitesi USP 37'deki yöntemle analiz
edilmektedir. Anti-Xa aktivitesi, kuru bazda mg basi 90 ila 125 ünite arasIadlElve anti-IIa
aktivistesi kuru bazda mg basI 20 ila 35 ünitedir, ve anti-Xa/anti-IIa oranEl2.8 ila 4.8
arasIadlElHem anti-Xa aktivitesi hem de anti-IIa aktivitesi domuz enoksaparin için USP 37 ve
EP 8.0'da belirlenen enoksaparin sodyum spesifikasyonlariadlrîlAncak, anti-Xa/anti-IIa oranEl
biraz daha azdlElve USP 37 ve EP 8.0'da belirlenen spesifikasyonlarI dlgübla kalabilmektedir.
USP 37 ve EP 8.0'da, anti-Xa/anti-IIa oran [3.3 ila 5.3 arasIadE
Tercihen, ovin enoksaparin sodyum islenebilmekte ve parçalara aylHlâbilmektedir, böylece
anti-Xa aktivitesi ve anti-IIa aktivitesiyle birlikte ikisinin oran lJlJSP 37'de belirlenen enoksaparin
sodyum spesii'ikasyonlarIERarsllâmaktad[El
Ovin enoksaparin sodyumun moleküler ag [Elliglü/e moleküler aglElllKl daglîlEiiEllJSP 37'deki
yöntem kullanllârak analiz edilebilmektedir. Ovin enoksaparin sodyumun 3800 ila 5000
olmayan >8000 moleküler aglHllgla sahiptir. Ovin enoksaparin sodyumun moleküler aglEll[gll]/e
moleküler aglEllKJ daglIJEHü USP 39 ve EP 8.6'da belirlenen enoksaparin sodyum
spesifikasyonIarIERarsllâmaktadIE
Ovin enoksaparin sodyumun 1,6-anhidro içerigi, heparinaz sindirimden sonra özel olarak
SAX-HPLC analizi ile belirlenmektedir. Sindirim ve analiz, USP32'deki ek <207> "enoksaparin
sodyumun 1,6-anhidro türev incelemesi" ardIan yapilmaktadlElOvin enoksaparin sodyumun
sodyum spesifikasyonunu karsllâmaktadlEl
Tercihen, ovin enoksaparin sodyum, renksizlestirme, tekrarlanan alkol çökelmeleri, anyon
allgi/erisi parçalanmasü/eya ultrafiltreleme parçalamasüja dahil olmak üzere, USP 37 ve EP
8.0'daki enoksaparin sodyum spesifikasyonlarIlearsllâyan obtainovin enoksaparin sodyum
ürünlerine daha fazla islenebilmektedir. Bu, anti-Xa/anti IIa oranIElve diger özellikleri
gelistirecektir, böylece ovin enoksaparin USP 39 ve EP 8.6'nI güncel basularaki
spesifikasyonlarlîiiamamen karsllâyabilecektir.
Tercihen, ovin enoksaparin sodyum, koagülasyonun önlenmesi ve tedavisi ve
tromboz-iliskili hastaIlKIarIyanßß helal bir antikoagülan ve anti-tromboz iIacIEJ
Yukari tanllanan ovin enoksaparin sodyum hazlHlama yöntemi, mevcut bulusun
sahiplerinin daha önceki patent basvurusunda ( basvuru yayIi numarasECN 105131153 A)
tan Ianan hazlEllama yöntemiyle ayn IlEl Ve özel olarak asaglkileri içermektedir:
Sl, hammadde ovin heparinin önislemi: ham ovin heparin çözülmektedir, solüsyon
renksizlestirilmekte ve filtrelenmektedir, ve daha sonra oda lelakI[giIa çökeltilmektedir, çökelti
allElTiakta ve ovin heparin vermek için kurutulmaktadlÜ
SZ, ovin heparin kuaterner amonyum tuzunun hazlEIlanmaslü Sl'de elde edilen ovin
heparin çözülmektedir ve slîübvin heparin solüsyonunda formüle edilmektedir, sulu solüsyon
slîlîbenzetonyum klorür solüsyonuyla karlgtlEllBwaktadlEJ filtreleme veya santrifüjleme ovin
heparin kuaterner amonyum tuzu vermek için gerçeklestirilmektedir, ve tuz yllZlanmaktadlElve
ovin heparin kuaterner amonyum tuzu vermek için kurutulmaktadlü
S3, ovin heparin benzil esterin hazlHlanmaslîlSZ'de elde edilen kurutulmus ovin heparin
kuaterner amonyum tuzu organik çözücüler metilen klorür ve benzil klorür ile esterlesme için
aglEllllZl oranIa karlgtlEllB1aktadlÜ metanolde sodyum asetat solüsyonu, ovin heparin benzil
ester çökeltisi elde etmek için ovin heparin kuaterner amonyum tuzu esterlesme solüsyonuna
damla damla eklenmektedir, ve ovin heparin benzil ester çökeltisi filtrelenmektedir,
yikbnmaktad Elve ovin heparin benzil ester vermek için kurutulmaktadlü ve
S4, ovin enoksaparin sodyum ürünün hazlEllanmaslîlSB'teki ovin heparin benzil ester, ovin
enoksaparin sodyum ürünü vermek için, alkalin depolimerizasyonuna, renksizlestirmeye, bir
asitle nötralizasyona, alkol çökelmesine, ve kurutulmaya maruz blßkllmaktadlü
Tercihen, Sl'de, ham ovin heparin sodyumu, renksizlestirme ve filtreleme için %1
ila %3'lük bir aglEllllZl konsantrasyonunda slîEl sodyum klorür solüsyonu kullanliârak
çözülmektedir. Renksizlestirmeden sonra, slîlîclvin heparin sodyum solüsyonu berraktlElve renki
standart renk NumarasElS'ten daha koyu degildir; ve bir çökelti ajanümetanol, etanol,
izopropanol, veya aseton, veya bunlari bir kombinasyonu olabilmektedir. SZ'de, benzil klorür
ve ovin heparin sodyum ag [EllilZl oranlIZ ila 5:1'dir. SB'te, esterlesme slîlakIEgBO ila 40°C'dir, ve
ovin heparin kuaterner amonyum tuzu, metilen klorür, ve benzil klorürün aglîllllîl oranEl:3 ila
:1.1'dir. S4'te, depolimerizasyon, depolimerizasyon slîlakllglII 30°C ila 70 °C araslfida ve
bekletme süresinin 0.5 saatten fazla oldugu bir sodyum hidroksit solüsyonu kullanüârak
gerçeklestirilmektedir. S4'te, hidrojen peroksit kullanliârak renksizlestirme
gerçeklestirilmektedir, burada oda lehkl[glIa veya altIa ovin heparin benzil esterin
ag lElllgl 0.1 ila 1 katIB/o30 hidrojen peroksit eklenmektedir, ve oksidasyon ve renksizlestirme,
reaksiyon solüsyonunun rengi Y6 ve GY6'nI asag-a olana kadar 10 dakikanI üzerinde
sürmektedir.
Tercihen, S3'te, ovin heparin benzil ester çökeltisinin yllZlanmasDasaglEhki adIilarD
içermektedir:
S31, ovin heparin benzil esteri vermek için, sodyum asetat-metanol islenmesinden sonra
teovin heparin benzil hazlEllama karlglînl- metanol eklenmesi, bekletilmesi, çökelmesi, ve
ayrilüîaslîl
S32, sulandlûna için S31'den izole edilen ovin heparin benzil estere %8 ila %12 slîü
sodyum klorür solüsyonu eklenmesi, slîßodyum klorür solüsyonunun ovin heparin kuaterner
amonyum tuzuna aglîllilZloranElD.5 ila 2:1'dir.
S33, S32'de elde edilen solüsyonun %60 ila %70 son metanol konsantrasyonu ile alkol
çökelmesi; ve
S34, slîßodyum klorür solüsyonu ile sulandEnanItekrarlanmasÇlve alkol çökelmesi ve
sulanlelân ovin heparin benzil esteri bulanllgolmayana kadar 2 ila 5 kez kristalizasyonu.
YukariElla bahsedildigi üzere ovin enoksaparin sodyum içeren bir ovin enoksaparin sodyum
enjeksiyonu ve bilesenler olarak enjeksiyon için su.
Tercihen, ovin enoksaparin sodyum enjeksiyonu, Enjeksiyon Suyunda (WFI) ovin
enoksaparin sodyumun çözülmesiyle, suyun tam çözülmeden sonra belli bir konsantrasyona
enjeksiyon için doldurulmaslZlaseptik filtreleme, ve slHEba, sise ve ampüllere doldurulmasüla
hazlEllanmaktadlEl
Tercihen, ovin enoksaparin sodyum enjeksiyonu mL bas. 10000 anti-Xa ünitelik bir
ünitelik önceden doldurulmus slElElgalara ve diger spesifikasyonlara göre hazlEIlanmaktadlEl
Tercihen, ovin enoksaparin sodyum enjeksiyonu, Helal antikoagülan ve anti-tromboz ilacEl
olarak kullanllüîaktadlEl
Baska bir ovin enoksaparin sodyum enjeksiyonu, bilesenler olarak ovin enoksaparin
sodyum, enjeksiyon suyu ve benzil alkol içermektedir.
Tercihen, diger ovin enoksaparin sodyum enjeksiyonu, enjeksiyon suyuyla ovin
enoksaparin sodyumun çözülmesiyle, benzil alkol eklenmesiyle, suyun tam çözülme ve esit
oranda karlSIlEIlBiasIan sonra belli bir konsantrasyona enjeksiyon için doldurulmasÇlaseptik
filtreleme, ve siselenmesiyle hazlEllanmaktadlEl
Tercihen, benzil alkol konsantrasyonu, 1.35 mg/ml ve 1.65 mg/ml arasIadE
Tercihen, diger ovin enoksaparin sodyum enjeksiyonu mL bas. 10000 anti-Xa ünitelik bir
aktiviteye sahiptir, ve tercihen 30000 anti-Xa ünitelik siselere ve diger spesifikasyonlara göre
doldurulmaktadlE
Tercihen, diger ovin enoksaparin sodyum enjeksiyonu, Helal antikoagülan ve anti-tromboz
ilaclîcblarak kullanllüîaktadlîl
Tercihen, ovin enoksaparin sodyumun ve ovin enoksaparin sodyum enjeksiyonlarII
antikoagülan aktivitesi, insan kanIa in vitro test edilmektedir. Plazma kandan ayrIHZtan
sonra, ovin enoksaparin sodyum ve evin enoksaparin sodyum enjeksiyonlarII kan
koagülasyon özelliklerindeki etkisi, APTT, TT ve PT dahil ancak sIlEllIZloImamak üzere
koagülasyon kiti kullanlßrak otomatik bir koagülasyon makinesiyle ölçülmektedir.
Tercihen, ovin enoksaparin sodyumun ve ovin enoksaparin sodyum enjeksiyonlarII
antikoagülan aktivitesi, hayvanlarda, tercihen tavsanlarda, in vivo test edilmektedir. Tercihen,
subkütan enjeksiyon yoluyla verildikten sonra, enjeksiyondan önce ve enjeksiyondan sonra
belli noktalarda tavsan. kanßllümaktadlîl 1:9 oran a %3.8 sodyum sitrat eklenmektedir, ve
koagülasyon makinesine yüklenmektedir ve AP'I'I', 'I'I' ve PT ve diger koagülasyon faktörleri
dahil ancak sIlEIIIZJImamak üzee kan koagülasyonundaki etkisi için test edilmektedir.
Tercihen, ovin enoksaparin sodyum ve ovin enoksaparin sodyum enjeksiyonlarÇlhem in
vitro hem in vivo antikoagülasyon testlerinde, enoksaparin sodyum standardlsîla
karsllâst-[glia benzer veya aynßktiviteyi göstermektedir.
Mevcut bulusun önemi: USP 37'de domuz enoksaparin sodyum için belirlenen
spesifikasyonlarüve aynlîlzamanda minorkiyasal yaplßrla (disakkarit bileseni) ve kaynagIZI
nedeniyle antikoagülan aktivite (daha az anti-Xa/anti-IIa oranlEUSP 39 ve EP 8.6'nI güncel
basIIIIaraki gereklilikleri karsllâyan; bir ovin enoksaparin sodyumu ve enjeksiyonlarIIZl
saglamaktlîl Ovin enoksaparin sodyum için, hammadde kolay sekilde mevcuttur, ve kalite
bak“an kontrol edilebilmektedir, ve hastalar için enoksaparin sodyum ulasllâbilirliginin
kaynaklarIEl/e kalitesini önemli ölçüde arttEibilmektedir. Ovin kaynakllZbvin enoksaparin
sodyum helal bir ilaçtEve birçok Müslüman ülkede, bölgede, ve toplulukta büyük bir ekonomik
potansiyel ile kullanllâbilmektedir.
Mevcut bulusun kapsamlEbir açllZlamasEasag- verilmektedir. Mevcut bulusun daha
ayrlîitllßçllîlamaslîçin spektrumlar dahil edilmektedir.
Sekillerin Klgla Açtlillamasü
Sekil 1, mevcut bulusun örnek 1'inde bir ovin enoksaparin sodyum numunesi ve bir
enoksaparin sodyum standartßrasia disakkarit spektrumunun karsllâstlElnasII sematik bir
diyag ram IE!
Sekil 2, mevcut bulusun örnek 2'sinde bir ovin enoksaparin sodyum numunesi ve
enoksaparin sodyum standartüirasia 1H-NMR spektrumunun karsllâstlîilnasll sematik bir
diyag ram ILE]
Sekil 3, mevcut bulusun örnek 3'ünde bir evin enoksaparin sodyum numunesi ve
enoksaparin sodyum standanßrasia 13C-NMR spektrumunun karsilâstlElnasII sematik bir
diyagramIlEl
Sekil 4, mevcut bulusun örnek 4'ünde bir ovin enoksaparin sodyum numunesinin
sülfat-karboksilat oran sematik bir diyagramIlEl
Sekil 5, mevcut bulusun örnek 6'sIa bir ovin enoksaparin sodyum numunesi ve
enoksaparin sodyum standartüarasIa moleküler aglHlllZl karsllâstlünasll sematik bir
diyagramIIEl
Sekil 6, mevcut bulusun örnek 10'unda bir ovin enoksaparin sodyumu ve enjeksiyon
numuneleri ve enoksaparin sodyum standartßrasIa tavsanlarda AP'I'I', PT ve TT ve anti-Xa
aktivitesinin karsllâstülnasll sematik bir diyagramIlE
Bulusun AyrItl]]]\ç[lillamasl:l
Mevcut bulusun yapllândlHlnalarEbvin-kaynaklElanoksaparin sodyum -- ovin enoksaparin
sodyum, ve ovin enoksaparin sodyum enjeksiyonlarIEtanllamaktadIE] Asaglîliaki deneysel
örnekler belirli yapllândlünalarEgöstermek için saglanmaktadlEl ve burada tanIilanan belirli
yapllândünalar sadece mevcut bulusu açlKlamak için kullanI[gEle mevcut bulusu kElflhmak
amaçlßlmadlgllîaînlasllîhalllîl
Mevcut bulus sahiplerine ait patent basvurundaki (basvuru yayIi numarasECEN 105131153
A) örnek Z'den bir ovin enoksaparin sodyum ürünü elde edilmistir. Aksi belirtilmedigi sürece,
asag-ki örneklerde bu numune veya benzer bir prosesle hazlEllanan parçalanmlîbir numune
benimsenmektedir.
Ovin enoksaparin sodyumda disakkaritler ve 1,6-anhidr0 içeriklerinin analizi:
USP32'deki ek <207> "enoksaparin sodyumun 1,6-anhidro türev incelemesi" ardIan
disakkarit bilesimi ve 1,6-anhidro içeriginin analizi yapllIhlSIlEl Sonuçlar, Sekil 1 ve Tablo 1'de
gösterilmektedir.
Tablo 1: Ovin enoksaparin sodyum ve domuz enoksaparin sodyum standartII disakkarit
bilesimi ve 1,6-anhidro %'si
1# 2# 3# 4# 5#
Yüzde (°/0) Indirgenmis Indirgenmis Indirgenmis 1,6-anhidr0 Indirgenmis
Enoksaparin
sodyum
. . 4 . 1 .44 1.7
standardEl 3 08 3 0 3 O
sodyum
6# 7# 8# 9# 10#
Yüzde (°/0) Indirgenmis Indirgenmis Indirgenmis _ Indirgenmis
AIIS AIIIS AIA l'ö'anh'dro MS AIIA-IVS glu
Enoksaparin
sodyum
(STD_Domuz)
sodyum
11# 12# 13# 14#
Yüzde (°/0) Indirgenmis AIS Indirgenmis 1,6-anhidr0 1,6-anhidr0
AIS AHA-IIS glu AIS-IS
sodyum
standard El
(STD_Domuz)
enoksaparin
sodyum
Sekil 1 ve Tablo 1'den ovin enoksaparin sodyumun, hepsi enoksaparin sodyum
standardIan farklüblan, slûslýla %70.2, %9.19 ve %5.01 disakkaritler AIS, AIIS ve AIIIS
içerigine, ve %1.60 AIIA-IISgIu içerigine sahiptir. Aynlâamanda, ovin enoksaparin sodyumda
kriterini karsilâmaktadlîl
Ovin enoksaparin sodyumun 1H-NMR analizi
Ovin enoksaparin sodyumun 1H-NMR analizi Suzhou Üniversitesi, Analitik ve Test
Merkezinde, dahili referans olarak 3- trimetilsilil sodyum propiyonat -d4 (TSP) kullanilarak
400MHz NMR spektrometresinde gerçeklestirilmistir. Test edilecek bir numune solüsyonunun
formülasyonu: ovin enoksaparin sodyum numunesi ve enoksaparin sodyum standardII her
birinden 20 mg dogru bir sekilde tartllîhlgl ve ag Elma olarak 20 mg/ml bir konsantrasyona DZO
ile çözülmüstür. 1-2 damla TSP damla damla eklenmis, karlgtlülöîlglve esit oranda karlgtlülîhlgtlîl
Solüsyon filtrelenmis (0.22 pm) ve test edilmistir. Sonuçlar Sekil 2'de gösterilmektedir, burada
3.4 ppm kalan metanol nedeniyle metil-hidrojen pikini, ve 4.7 ppm su-hidrojen pikini
göstermektedir.
Sonuçlar, ovin enoksaparin sodyum numunesinin hidrojen spektrumunun enoksaparin
sodyum standard. önemli ölçüde benzer oldugunu, ancak ovin enoksaparin sodyum
numunesinde 62.04 ppm'de N-asetilde metil pikinin integralin enoksaparin sodyum
standardIan daha az olarak, ovin enoksaparin sodyum numunesinde daha az N-asetil
grubunun mevcut oldugunu, ve buna baglljblarak, daha fazla N-sülfat grup modifikasyonun
mevcut oldugunu göstermektedir. Genelde, daha fazla sülfat grubu, daha yüksek antikoagülan
Ovin enoksaparin sodyumun 13C-NMR analizi:
Ovin enoksaparin sodyum numunesinin 13C-NMR analizi USP 37'deki yöntem kullanllârak
Suzhou Üniversitesi, Analitik ve Test Merkezinde 400MHz NMR spektrometresinde
gerçeklestirilmistir. Sonuçlar Sekil 3'te gösterilmektedir, burada 50 ppm kalan metanolun
metiI-karbon pikini göstermektedir.
Hidrojen spektrumuna benzer bir sekilde, 13C NMR sonuçlarlZbvin enoksaparin sodyum
numunesinin karbon bel kemiginin enoksaparin sodyum standardlýla aynEbldugunu, ancak
bazlîbelli pozisyonlarda, örn. 24.9 ppm'de N-asetilin metil-karbonu için, miktar bak“an belli
bir fark mevcut oldugunu göstermektedir. Ancak, USP 37'nin N-asetilin integralinde
spesifikasyonu yoktur, böylece, ovin enoksaparin sodyum numunesinin karbon spektrumu
farmakopelerdeki gereklilikleri karsllâmaktadlEl
Ovin enoksaparin sodyumun sülfat-karboksilat oran analizi:
USP 37 izlenerek sülfat-karboksilat oranlZbnalizi gerçeklestirildi. Aktive katyonik reçine
anyonik reçine slßslýla, 1.5 cm x 7.5 cm ve 1.5 cm x 2.5 cm boyutlu kolonlara seriler halinde
paketlendi. 50 mg ovin enoksaparin sodyum numunesi dogru bir sekilde tartIEle saf su ile 5
mg/ml'ye formüle edildi. Katyonik reçine ve anyonik reçineyle paketlenen kolonlar araclügllýla
sßlEblarak yüklendi, ve kolonlarI sonunda beherglasla yllZlama solüsyonu alIElYllZlama
solüsyonu bir sodyum hidroksit solüsyonuyla titre edildi, ve iletkenlik degisimi kaydedildi.
Sülfat-karboksilat molar oranüUSP 37'ye göre grafige dönüstürülerek hesaplandElSonuçlar,
Sekil 4'te gösterilmektedir.
Sekil 4'ten ovin enoksaparin sodyum numunesinin sülfat-karboksilat orani. 2.4 oldugu
görülebilmektedir. USP 37'de domuz enoksaparin sodyum spesifikasyonu 1.8'den az degildir.
Genelde, domuz enoksaparin sodyumun sülfat-karboksilat oranl:l2.2'dir. Böylece, ovin
enoksaparin sodyumun sülfat-karboksilat oranEbiraz daha yüksek olarak, ovin enoksaparin
sodyumda daha fazla sülfatlama modifikasyonu oldugunu göstermektedir.
Kromojenik anti-Xa aktivitesi, anti-Ha aktivitesi ve bütün ovin plazma aktivitesinin
karsHâstlElnalßnalizi:
Anti-Xa aktivitesi ve anti-IIa aktivitesi USP37 yöntemi izlenerek belirlendi, ve bütün ovin
plazöadaki antikoagülan aktivitesi patent basvurusundaki (basvuru yayi numarasElCN
105131153 A) yöntem kullanlßrak belirlendi. Ovin enoksaparin sodyum numunesinin ve
enoksaparin sodyum standardII ilgili aktivitelerinin karsllâstlünaslîlasaglaa tablo 2'de
gösterilmektedir.
Tablo 2: Ovin enoksaparin sodyum numunesi için antikoagülan aktivitesinin
karsllâstlülnasEl
Bütsgnîggiggaezma Anti-Xa Anti-IIa
(mg baslEa ünite)
spesifîkasyonu
Standart
sodyum,
STD_Domuz)
Ovin enoksaparin
Sonuçlar, ovin enoksaparin sodyum numunesinin bütün ovin plazma yönteminde
antikoagülan aktivitenin enoksaparin sodyum standardIlEki ile karsllâstlrîlâbilir oldugunu, ve
ovin enoksaparin sodyum numunesinin farmakopelerde saglanan anti-Xa aktivitesi, anti-IIa
aktivitesi ve anti-Xa/anti-IIa oran [Için USP 37 spesifikasyonlarlßaglad @Igöstermektedir
Ag ElllEl ortalama moleküler ag lElllglEle moleküler ag Elllla dagIJIEJlII analizi:
Moleküler aglElllEl ve moleküler aglElllKl daglmîJlII analizi ve hesaplanmasIZUSP 37'deki
yöntem kullanllârak gerçeklestirildi. Sonuçlar, Sekil 5 ve Tablo 3'te gösterilmektedir.
Tablo 3: Ovin enoksaparin sodyum numunesinin aglHlllZl ortalama moleküler agüllglEl/e
moleküler ag [ElllEJ daglElEiEl
Madde moleküler ag IBIlKl (Da) <2000 Da Da Da
Standart (domuz intestinal
Ovin enoksaparin sodyum
42 7 D °/ 17. °/7 . 0/ .7
(Ovin-038) 3 a 0 3 o 3 O 09
Sonuçlar, ovin enoksaparin sodyum numunesinin (Ovin-038) agElllE ortalama moleküler
aglEliglII ve moleküler ag lEIlllZl dagmEhIlEl, enoksaparin standard. oldukça yakI oldugunu,
USP 37 spesilîkasyonlarüçinde oldugunu göstermektedir.
Ovin enoksaparin sodyum enjeksiyonu 1'in hazlHlanmasE
milyon anti-Xa ünitesi) ovin enoksaparin sodyum tozu aktivite için hesaplandEI/e dogru bir
sekilde tart ÇIenjeksiyon için soguk suyla çözüldü ve 2000 ml'ye getirildi, A seviye temiz alana
iki-asamalElD.2 mikron filtrelerle aseptik olarak dolduruldu, ve 6000 ünitelik (veya 0.6 ml) bir
spesifikasyonla bir doldurma makinesiyle 1 ml cam slElEgalara dolduruldu. Toplamda 2160 ürün
ovin enoksaparin sodyum enjeksiyonu 1 elde edildi (kaylplar hariç).
Ovin enoksaparin sodyum enjeksiyonu 2'nin hazlHlanmaslîl
milyon anti-Xa ünitesi) ovin enoksaparin sodyum tozu aktivite için hesaplandEI/e dogru bir
sekilde tartIÇlenjeksiyon için soguk suyla çözüldü, 75.0 gr benzil alkol eklendi, esit oranda
karlgt-Çlve daha sonra enjeksiyon için soguk suyla 2000 ml'ye getirildi, A seviye temiz alana
iki-asamalElD.2 mikron filtrelerle aseptik olarak dolduruldu, ve 30000 ünitelik (veya 3.0 ml) bir
spesifikasyonla bir doldurma makinesiyle 5 ml cam slEIEgalara dolduruldu. Toplamda 552 ürün
ovin enoksaparin sodyum enjeksiyonu 2 elde edildi (kaylplar hariç).
Insan kan Elbrovin enoksaparin sodyum ve ovin enoksaparin sodyum enjeksiyonlarülullanllârak
in vitro antikoagülasyon testleri:
Deneysel yöntem: Her seferinde 3 parça 3 mL periferal venöz kan aIIÇl°/03.8 sodyum
sitrat ( ayrlSIIElnak için 3000 rpm'de 5
dakika boyunca santrifüjlendi. Kit saglay-an al-n talimatlara göre, otomatik bir
koagülasyon makinesine (Stago Compact) yüklendi ve test edildi. Deneysel gruplar su
sekildedir: ovin enoksaparin sodyum numune grubu (lot numaraslîl Ovin-038), ovin
enoksaparin sodyum enjeksiyon 1 grubu (örnek 7'de tanIiIanmaktadE), ovin enoksaparin
sodyum enjeksiyon 2 grubu (örnek 8'de tanllanmaktadlî), ve enoksaparin sodyum standart
grubu (ticari bir klinik ilaç, Clexane, lot numaraslî124459), hepsi ~3 ug/mL bir konsantrasyon
ile. Deneylerde, kör kontrol olarak tuz madeni kullanllß'ilgtlü
Sonuçlar ve analiz:
1) AP'IT, PT ve TI'
Sonuçlar asaglki tabloda gösterilmektedir:
Tablo 4 in vitroda APTI', PT ve Tl' üzerindeki etkisi
Grup AP'I'I' PT Tl'
numuneSI
enjeksiyonu 1
enjeksiyonu 2
Tablo 4'te gösterildigi üzere, bütün numuneler APTI' ve TT'yi önemli ölçüde uzatmaktadlEl
ancak PT üzerinde çok az etkiye sahiptir.
2) AT ve fibrinojen
Sonuçlar asaglöiaki tabloda gösterilmektedir:
Tablo 5 in vitro fibrinojen ve AT üzerindeki etkisi
GI'UP AT Fibrinojen Rekalsifikasyon
sodyum numunesi
sodyum enjeksiyonu 1
sodyum enjeksiyonu 2
*: tespit sII dlgliîha
Tablo 5'te gösterildigi üzere, enoksaparin sodyum standardlýla karsilâst-[giIa, ovin
enoksaparin sodyum ve enjeksiyonlarÜAT ve fibrinojen üzerinde hiçbir etkiye sahip degildir;
ancak bütün numuneler rekalsifikasyon süresini önemli ölçüde uzatabilmektedir, ve bütün
veriler tespit sI-I (>31.00 s) dlglEUadlEl
Yukarlki bütün veriler ovin enoksaparin sodyum ve enjeksiyonlarII önemli ölçüde in
vitro antikoagülan etkiye sahip oldugunu, ve enoksaparin sodyum standardüile benzer
oldugunu göstermektedir.
Hayvanlarda /n v/vo antikoagülasyon testleri forovin enoksaparin sodyum ve ovin enoksaparin
sodyum enjeksiyonlarlîl
Deneysel yöntem: 2-3 Kg Beyaz Japon Tavsanlarl3eçildi, ve slßslýla vücut ag [Hugl- dayalEl
olarak üst uzuvlara yakI antedorsalda subkütan enjeksiyon yapü Deneysel gruplar su
sekildedir: ovin enoksaparin sodyum numune grubu (lot numaraslîl Ovin-O38), ovin
enoksaparin sodyum enjeksiyonu (örnek 7'de tannlanmaktadli), ovin enoksaparin sodyum
enjeksiyonu 2 (örnek 8'de tan lanmaktad E), ve enoksaparin sodyum standart grubu (ticari bir
klinik ilaç, Clexane, lot numaraslîlz4459), hepsi 1 mg/Kg konsantrasyon ile. Deneylerde, kör
kontrol olarak tuz madeni kullanilBilgtIE Enjeksiyondan önce ve enjeksiyondan 30 dakika, 1
saat, 2 saat, 4 saat, 6 saat ve 8 saat sonra 3 mL kan aIIlJ%3.8 sodyum sitrat (1:9 oran Elle)
eklendi, yüklendi ve test edildi (Bölüm 1.1'e benzer).
Deneysel sonuçlar ve analiz:
1) AP'I'I'
Deneysel sonuçlar, Sekil 6'da(1) gösterilmektedir. Sekilden, enoksaparin sodyum
standard Ela karsllâst-[giliîda, ovin enoksaparin sodyum ve enjeksiyonlarII APTT'yi önemli
ölçüde uzatabilecegi, ve AP'I'I"yi uzatmada benzer olduklarÇlve AP'I'I"nin maksimuma benzer
sürelerde ulastigllîle tavsanlarda benzer bozulma süresine sahip olduklarlîiörülebilmektedir, bu
da ovin enoksaparin sodyum ve enjeksiyonlarII tavsanlarda enoksaparin sodyum
standardlsîla benzer oldugu ortaya koymaktadlEl
2) PT:
Deneysel sonuçlar, Sekil 6'da(2) gösterilmektedir. Sekilden, bütün numune gruplarII
tavsanlarda PT üzerinde bir etkisi olmad lgllgörülebilmektedir. Ayrlîla, yukar- Bölüm 1.2'de bu
üç numunenin in vitro PT'yi önemli ölçüde uzatmadlgillliörülebilmektedir. Bu, in V/'vo sonucuyla
tutarIIlEJ
3) Tl':
Deneysel sonuçlar Sekil 6'da(3) gösterilmektedir. Sekilden, ovin enoksaparin sodyum ve
enjeksiyonlarII Tl"yi önemli ölçüde uzatabilecegi, ve enoksaparin sodyum standardlýla
karsilâstIigiIa, 'IT'nin maksimuma benzer sürelerde ulastigilîlve tavsanlarda benzer
bozulma süresine sahip olduklarlgörülebilmektedir.
4) Anti-Xa aktivitesi:
Deneysel sonuçlar Sekil 6'da(4) gösterilmektedir. Sekilden, tavsan plazmasIa heparinin
anti-Xa aktivitesinin, ve bütün numuneler için emilim ve metabolizma (bozulma) profillerinin
subkütan enjeksiyon sonrasElbenzer oldugu, 2 ila 4 saatte emilim pik degerlerine ulastigiüre 8
saate neredeyse yok oldugu görülebilmektedir.
YukarlEllaki bütün veriler ovin enoksaparin sodyum ve enjeksiyonlarII enoksaparin
sodyum standardüle benzer in vivo antikoagülan etkilerine sahip oldugunu göstermistir.
Mevcut bulus birçok yapilândlîilnada uygulanabilmektedir, ve esdeger ikame veya
degisikliklerle elde edilen bütün teknik çözümler mevcut bulusun koruma kapsam.
girmektedir.
. ”4 1 .
î Domuz enoksaparin
ama: sodvum standardü
ya::: Koyun enoksaparin
m5 sodvum numunesi
. ö135-; Q.
150- Q '
4 S?` E
125- s i [f
100- Koyun enoksaparin 00% F f i g!
50- . ,
Domuz enoksaparin S , S
- sodyum standardl 1 l l i g Ji I P
900 “3
70° R*.=0.998
E 400 ~
.é 5032-/c00- 2 2.5
v -T 0.029x+ 180.3
° Rzu-.osgi
0.1M NaOH miktarmiL
Domuz enoksaparin g 'î QOQ fl
sodyum standardü I: `g › \ 4
i ,l lgtço !=i' - 2:!
i ..Ja :iJr'wWisJ .
JL-_~__i-^/ULN\` vb!` &V W k' I" ]
Koyun enoksaparin l i l
sodyum numunesi I* 1 .1% 'I` &h I I
JJ. !i .ani ,+3 WWW: i"
LJMUJL' w v ws, _ya
Domuz enoksaparin
APTT(saniye)
TT(saniye)
sodyum standard H I
Koyun enoksaparin
sodyum standardj J
Eiioksnparin sodyum standard
Koyun ciioksaparin sodyum
-1 Koyun cnoksapiirin sodyum
.JIMWEUJJ 4. .
Enoksaparin sodyum standardj
enjeksiyonu 1 > 5 + Koyun enoksaparin sodyum
Kgyulyclwksspann SOdyum .I !5 Koyun enoksaparin sodyum enjeksiyonu l
. “1 h .v
Süre (dakika)
yi _- Koyun cmksapm" sodyum E› Enoksaparm sodyum standard
Koyun ciioksaparin sodyum _S M + K°yun enOksaParm SOdyum
m . enjeksiyonu 1 'E Koyun enoksaparin sodyum enjeksiyonu l
qulm. cnoksaparm Sodyum : 0.3 Koyun enoksaparin sodyum enjeksiyonu 2
Süre (dakika)
(3) TI`
Süre (saat)
(4) Anti-Xa
Claims (1)
- ISTEM LER Ovin heparinden hazlHlanan ovin enoksaparin sodyum. Ovin enoksaparin sodyumda, bir disakkarit AUAZS-GlcNS6S (AIS) içeriginin %60 ila %74, bir disakkarit AUA-GIcNSöS (AIIS) içeriginin %8 ila %11, bir disakkarit AUAZS-GlcNS (AIIIS) içeriginin %4 ila %7; ve anti-Xa ve anti-IIa aktivitelerine önemli bir çekirdek pentassakaritte 3-sülfatlElletradisakkarit pik içeriginin, AIIA-IISgIu, %1.2 ila %2.1 oldugu istem 1'e göre ovin enoksaparin sodyum. Ovin enoksaparin sodyum için 1H-NMR spektrumunda 62.04 ppm'de ve 13C-NMR spektrumunda 624.9 ppm'de N-asetilin metil pikinin integralinin domuz enoksaparin sodyumda karslIlE gelen metil pikin integralinden küçük oldugu istem 1'e göre ovin enoksaparin sodyum. Ovin enoksaparin sodyumda sülfatI karboksiiata oranII 2.0'dan fazla oldugu istem 1'e göre ovin enoksaparin sodyum. Ovin enoksaparin sodyumun kuru bazda mg basi 90 ila 125 ünite anti-Xa aktivitesine, kuru bazda mg basi 20 ila 35 ünite anti-IIa aktivitesine sahip oldugu, ve anti-Xa/anti-IIa oran 3.3-5.3 arasIa oldugu istem 1'e göre ovin enoksaparin sodyum. Ovin enoksaparin sodyumun 3800 ila 5000 arasIa bir aglElllKlortalama molekül ag lEIllgl- agElllglI %18.0'dan fazla olmadlglüve 1,6-anhidro içeriginin %15-%25 arasIa oldugu istem 1'e göre ovin enoksaparin sodyum. Ovin enoksaparin sodyumun ovin-kaynaklElenoksaparin sodyum ve keçi-kaynaklEl enoksaparin sodyum içerdigi, ovin-kaynaklEl enoksaparin sodyumda disakkarit AUA25-GlcNSöS (AIS) içeriginin %66 ila %74 oldugu, disakkarit AUA-GlcNSöS (AIIS) içeriginin %8 ila %10 oldugu, ve disakkarit AUAZS-GICNS (AIIIS) içeriginin %4 ila %6 oldugu; ve keçi-kaynaklüenoksaparin sodyumda, disakkarit AUA25-GIcNSöS (AIS) içeriginin %60 ila %68 oldugu, disakkarit AUA-GIcNSöS (AIIS) içeriginin %9 ila %11 oldugu, ve disakkarit AUAZS-GICNS (AIIIS) içeriginin %5 ila %7 oldugu istem 2'ye göre ovin enoksaparin sodyum. Ovin enoksaparin sodyumun ovin-kaynaklElenoksaparin sodyum ve keçi-kaynaklEl enoksaparin sodyum içerdigi, ovin-kaynaklEl enoksaparin sodyumda, disakkarit AUAZS-GICNSöS (AIS) içeriginin % içeriginin % içeriginin %6.44 oldugu; ve keçi-kaynakllîénoksaparin sodyumda, disakkarit AUA25-GIcNSöS (AIS) içeriginin %63.58 oldugu, disakkarit AUA-GlcNSöS (AIIS) içeriginin %10.71 oldugu, ve disakkarit AUAZS-GIcNS (AIIIS) içeriginin %10.27 oldugu istem 7'ye göre ovin enoksaparin sodyum. Istem 1 ila 8'den herhangi birine göre ovin enoksaparin sodyum hazlîlbma yöntemi olup, asaglîlhki adIilarlZiçermektedir: Sl, hammadde ovin heparinin önislemi: ham ovin heparin sodyum çözülmektedir ve renksizlestirilmektedir, filtrelenmektedir, daha sonra oda lelakllglia alkolle çökeltilmektedir, ve çökelti allEmakta ve ovin heparin vermek için kurutulmaktadlÜ SZ, ovin heparin kuaterner amonyum tuzunun hazlEllanmasElSl'de elde edilen ovin heparin slîlîlbir solüsyona çözülmektedir, slîlEulu solüsyon slîlîlbir benzetonyum klorür solüsyonu ile karlgtlEllIhaktadlElovin heparin kuaterner amonyum tuzu vermek için filtrelenmektedir, ve tuz yllZbnmaktadIEl ve ovin heparin kuaterner amonyum tuzu vermek için kurutulmaktad [Ü S3, ovin heparin benzil esterin hazlîlianmaslîlSZ'de elde edilen kurutulmus ovin heparin kuaterner amonyum tuzu organik çözücüler metilen klorür ve benzil klorür ile esterlesme için ag lEllllZI oranIa karlgtlEllBiaktadlr-,l metanolde sodyum asetat solüsyonu, ovin heparin benzil ester çökeltisi elde etmek için esterlesme solüsyonuna damla damla eklenmektedir, ve evin heparin benzil ester çökeltisi filtrelenmektedir, yBZlanmaktadEl ve ovin heparin benzil ester vermek için kurutulmaktadlÜ ve S4, ovin enoksaparin sodyum ürünün hazlEllanmasElS3'teki ovin heparin benzil ester, ovin enoksaparin sodyum ürünü vermek için, alkalin depolimerizasyonuna, renksizlestirmeye, bir asitle nötralizasyona, alkol çökelmesine, ve kurutulmaya maruz bßkllîhaktadlîl Sl'de, ham ovin heparin sodyumun, slîEbvin heparin sodyum solüsyonu berrak olana kadar ve rengi standart renk numarasES'ten daha koyu olmayana kadar, renksizlestirme, filtreleme için %1 ila %3 aglEllilZl konsantrasyonunda slîEbir sodyum klorür solüsyonu kullan [lârak çözüldügü istem 9'a göre ovin enoksaparin sodyum hazlillamak için yöntem. Sl'de, alkol çökelme için bir çökelti maddesinin, metanol, etanol, izopropanol, veya aseton, veya bunlari bir kombinasyonu oldugu istem 9'a göre ovin enoksaparin sodyum hazlEllama yöntemi. SZ'de, benzil klorür ve ovin heparin sodyum aglEIlllZloranIIZ ila 5:1 oldugu istem 9'a göre ovin enoksaparin sodyum hazlEllama yöntemi. S3'te, esterlesme lelakl[glII 30-40°C oldugu, ve ovin heparin kuaterner amonyum tuzunun, metilen klorürün, ve benzil klorürün aglEllilZloranII 1:3-10:1.1 oldugu istem 9'a göre ovin enoksaparin sodyum hazlHlama yöntemi. Istem 9'a göre ovin enoksaparin sodyum hazlEIiamak için yöntem olup, S3'te, ovin heparin benzil ester çökeltisinin yilZlanmas asag Iki acl nlarEiÇermektedir: S31, ovin heparin benzil esteri vermek için, sodyum asetat metanol solüsyonu ile islenmesinden sonra heparin benzil ester reaksiyon karlglü. metanol eklenmesi, bekletilmesi, çökelmesi, ve ayrllüîaslîl S32, suland lîn`na için S31'de izole edilen ovin heparin benzil estere %8 ila %12 slîßodyum klorür solüsyonu eklenmesi, slîEBodyum klorür solüsyonunun ovin heparin kuaterner amonyum tuzuna aglElliEloranlZCDB ila 2:1'dir; S33, S32'de elde edilen solüsyonun %60 ila %70 son metanol konsantrasyonu ile alkol çökelmesi ve kristalizasyonu; ve S34, slîßodyum klorür solüsyonu ile sulandlîünanl tekrarlanmasüve sulandlElân ovin heparin benzil esteri bulanllaolmayana kadar 2 ila 5 kez kristalizasyonu ve alkol çökelmesi. S4'te, depolimerizasyonun bir sodyum hidroksit solüsyonu kullanilârak gerçeklestirildigi, depolimerizasyon slîlakllglII 30°C-70°C arasIa oldugu ve tutma süresinin 0.5 saatten fazla oldugu istem 9'a göre ovin enoksaparin sodyum hazlEliama yöntemi. S4'te, hidrojen peroksit kullanllârak renksizlestirmenin gerçeklestirildigi, burada oda slîlakl[glIa veya altIa ovin heparin benzil esterin ag ElllglII 0.1 ila 1 katili/030 hidrojen peroksitin eklendigi, ve oksidasyon ve renksizlestirmenin, reaksiyon solüsyonunun rengi Y6 ve GY6'nI asag-a olana kadar 10 dakikanI üzerinde sürdügü istem 9'a göre ovin enoksaparin sodyum haziHlama yöntemi. Istem 1 ila 8'e göre Helal antikoagülan ve anti-tromboz ilachIarak ovin enoksaparin sodyumun kullanim Istemler 1 ila 6'dan herhangi birine göre ovin enoksaparin sodyum ve bilesen olarak enjeksiyon suyu içeren bir ovin enoksaparin sodyum enjeksiyonu. Istem 18'e göre ovin enoksaparin sodyum enjeksiyonunun Helal antikoagülan ve anti-tromboz iIacl]›Iarak kullaniEl Ek olarak bilesen olarak benzil alkol içeren, Istem 18'e göre ovin enoksaparin sodyum enjeksiyonu. Istem 20'ye göre ovin enoksaparin sodyum enjeksiyonunun Helal antikoagülan ve anti-tromboz ilaclîcblarak kullanlEl
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510519349.0A CN105131153A (zh) | 2015-08-21 | 2015-08-21 | 绵羊依诺肝素钠化合物的制备方法及其化合物与应用 |
| PCT/CN2016/096016 WO2017032275A1 (zh) | 2015-08-21 | 2016-08-19 | 一种羊依诺肝素钠及其制备方法与应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201802024T1 true TR201802024T1 (tr) | 2018-03-21 |
Family
ID=54716767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/02024T TR201802024T1 (tr) | 2015-08-21 | 2016-08-19 | Ovi̇n enoksapari̇n sodyum, bunun hazirlanmasina yöneli̇k yöntem ve bunlarin uygulanmasi |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20180228833A1 (tr) |
| CN (4) | CN105131153A (tr) |
| TR (1) | TR201802024T1 (tr) |
| WO (3) | WO2017032275A1 (tr) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105131153A (zh) * | 2015-08-21 | 2015-12-09 | 苏州融析生物科技有限公司 | 绵羊依诺肝素钠化合物的制备方法及其化合物与应用 |
| CN107759712B (zh) * | 2016-08-19 | 2020-03-24 | 苏州融析生物科技有限公司 | 羊来源的低分子肝素及其制备方法与应用 |
| WO2018032502A1 (zh) * | 2016-08-19 | 2018-02-22 | 苏州融析生物科技有限公司 | 羊来源的低分子肝素及其制备方法与应用 |
| CN106977627A (zh) * | 2017-05-16 | 2017-07-25 | 苏州二叶制药有限公司 | 一种依诺肝素钠生产方法 |
| AU2018385557B2 (en) * | 2017-12-11 | 2024-01-04 | Biological E Limited | Process for the preparation of low molecular weight heparin |
| WO2020163926A1 (en) * | 2019-02-11 | 2020-08-20 | Aquino Rafael Soares De | Safe bovine heparin, preparation method, and application |
| CN110092848A (zh) * | 2019-05-14 | 2019-08-06 | 山东辰龙药业有限公司 | 一种贝米肝素钠的制备方法 |
| CN114324722A (zh) * | 2021-12-30 | 2022-04-12 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种离子色谱法测定依诺肝素钠游离硫酸盐的方法 |
| CN116284499A (zh) * | 2022-07-28 | 2023-06-23 | 河北常山生化药业股份有限公司 | 一种羊源低分子肝素钠的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1803853A (zh) * | 2006-01-24 | 2006-07-19 | 上海阿敏生物技术有限公司 | 一种低分子量肝素钠及其亲和层析制备方法 |
| CN100582123C (zh) * | 2006-10-20 | 2010-01-20 | 江苏江山制药有限公司 | 依诺肝素及其制备方法 |
| CN102050888B (zh) * | 2010-12-13 | 2011-12-07 | 河北常山生化药业股份有限公司 | 一种依诺肝素钠的制备方法 |
| CN102585037A (zh) * | 2012-02-10 | 2012-07-18 | 麦科罗夫（南通）生物制药有限公司 | 一种依诺肝素钠及其生产纯化方法 |
| CN102585038A (zh) * | 2012-03-13 | 2012-07-18 | 麦科罗夫（南通）生物制药有限公司 | 一种清真依诺肝素钠及其生产纯化方法 |
| CN102603925B (zh) * | 2012-03-21 | 2013-12-11 | 东营天东制药有限公司 | 一种由粗品肝素钠直接生产依诺肝素钠的方法 |
| CN104086674B (zh) * | 2014-07-28 | 2016-08-17 | 常州千红生化制药股份有限公司 | 一种制备依诺肝素钠的工艺 |
| CN104558252B (zh) * | 2015-02-03 | 2017-06-20 | 华北制药华坤河北生物技术有限公司 | 一种由肝素钠粗品生产依诺肝素钠的方法 |
| CN105131153A (zh) * | 2015-08-21 | 2015-12-09 | 苏州融析生物科技有限公司 | 绵羊依诺肝素钠化合物的制备方法及其化合物与应用 |
| CN105237657A (zh) * | 2015-10-30 | 2016-01-13 | 山东大学 | 一种新物种来源低分子肝素的制备方法 |
-
2015
- 2015-08-21 CN CN201510519349.0A patent/CN105131153A/zh active Pending
-
2016
- 2016-08-19 US US15/752,575 patent/US20180228833A1/en not_active Abandoned
- 2016-08-19 TR TR2018/02024T patent/TR201802024T1/tr unknown
- 2016-08-19 CN CN201610693619.4A patent/CN106243246B/zh active Active
- 2016-08-19 WO PCT/CN2016/096016 patent/WO2017032275A1/zh active Application Filing
- 2016-08-19 WO PCT/CN2016/096023 patent/WO2017032276A1/zh active Application Filing
- 2016-08-19 CN CN201610695073.6A patent/CN106467578B/zh active Active
- 2016-08-19 WO PCT/CN2016/096026 patent/WO2017032277A1/zh active Application Filing
- 2016-08-19 CN CN201610693656.5A patent/CN106467577B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105131153A (zh) | 2015-12-09 |
| WO2017032276A1 (zh) | 2017-03-02 |
| CN106243246A (zh) | 2016-12-21 |
| WO2017032277A1 (zh) | 2017-03-02 |
| CN106467578A (zh) | 2017-03-01 |
| CN106467577B (zh) | 2019-05-10 |
| CN106243246B (zh) | 2019-05-24 |
| US20180228833A1 (en) | 2018-08-16 |
| CN106467577A (zh) | 2017-03-01 |
| CN106467578B (zh) | 2019-05-10 |
| WO2017032275A1 (zh) | 2017-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TR201802024T1 (tr) | Ovi̇n enoksapari̇n sodyum, bunun hazirlanmasina yöneli̇k yöntem ve bunlarin uygulanmasi | |
| DK173818B1 (da) | Heparinderivat | |
| Pawlaczyk et al. | Anticoagulant and anti-platelet activity of polyphenolic-polysaccharide preparation isolated from the medicinal plant Erigeron canadensis L. | |
| de Paz et al. | The activation of fibroblast growth factors by heparin: Synthesis, structure, and biological activity of heparin‐like oligosaccharides | |
| EP1268558B1 (en) | Derivatives of partially desulphated glycosaminoglycans endowed with antiangiogenic activity and devoid of anticoagulating effect | |
| SE506267C2 (sv) | Blandningar av polysackarider med låg molekylvikt samt framställning och användning av desamma | |
| AU2012354229B2 (en) | Non anti-coagulative glycosaminoglycans comprising repeating disaccharide unit and their medical use | |
| Franz et al. | Structure-activity relationship of antithrombotic polysaccharide derivatives | |
| CZ287889B6 (cs) | Heparin tvořený složkami s nízkou molekulovou hmotností, způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice tento heparin obsahující | |
| JPS63278901A (ja) | 通常の構造の低分子量のヘパリンとその製法並びに生物学的な応用 | |
| CN107759712B (zh) | 羊来源的低分子肝素及其制备方法与应用 | |
| Andrade et al. | A heparin-like compound isolated from a marine crab rich in glucuronic acid 2-O-sulfate presents low anticoagulant activity | |
| EA032748B1 (ru) | Низкомолекулярный биотехнологический хондроитин 6-сульфат для предупреждения остеоартрита | |
| Cavalcante et al. | 2, 3-Di-O-sulfo glucuronic acid: An unmodified and unusual residue in a highly sulfated chondroitin sulfate from Litopenaeus vannamei | |
| Flengsrud et al. | Purification, characterization and in vivo studies of salmon heparin | |
| WO2018032502A1 (zh) | 羊来源的低分子肝素及其制备方法与应用 | |
| DK2707396T3 (en) | Biotechnological sulfated chondroitin sulfate at position 4 or 6 on the same polysaccharide chain and process for its preparation | |
| AU671817B2 (en) | Sulphated polysaccharides, preparation thereof, pharmaceutical composition and use thereof | |
| CN102727424B (zh) | 用于骨关节腔的透明质酸钠凝胶针剂及其制备方法 | |
| ITCO960031A1 (it) | Fucani a basso peso molecolare aventi attivita' anticoagulante antitrombinica e antitrombotica | |
| AU2014339000B2 (en) | Sulfated polysaccharides for use in the treatment of cancer | |
| Poggi et al. | Inhibition of B16-BL6 melanoma lung colonies by semisynthetic sulfaminoheparosan sulfates from E. coli K5 polysaccharide | |
| Mansour et al. | Characterization of a novel dermatan sulfate with high antithrombin activity from ray skin (Raja radula) | |
| Babazada et al. | Binding and structure-kinetic relationship analysis of selective TLR4-targeted immunosuppressive self-assembling heparin nanoparticles | |
| Qin et al. | Unique structural characteristics and biological activities of heparan sulfate isolated from the mantle of the scallop Chlamys farreri |