TR201707763A2 - Kafein kombinasyonlarında tat maskeleme - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, en az bir aktif bileşen veya bu aktif bileşenin kabul edilebilir formlarını içeren bir farmasötik kombinasyonda kafeinin kullanılması ile oluşan acı tadın baskılanması ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME KAFEIN KOMBINASYONLARINDA TAT MASKELEME Teknik Alan Mevcut bulus, en az bir aktif bilesen veya bu aktif bilesenin kabul edilebilir formlarini içeren bir farrnasötik kombinasyonda kafeinin kullanilmasi sonucu olusan aci tadi baskilamak için laktozun kullanilmasi ile ilgilidir. Önceki Teknik Kafein, ilk olarak Alman kimyager Friedich Ferdinand Runge tarafindan 1819, da kahve çekirdeklerinden izole edilerek bulunmustur ve yapisi E. Fischer tarafindan aydinlatilmis 1,3,7-trimethyl-1H-purine-2,6-dione olarak bilinmektedir. Asagida belirtilen formül-1 ile H3C \N/ujEN/> oýkiîi N/ karakterize edilmektedir.

F ormül-l Kafein, ksantin sinifindan bir analeptiktir. Santral sinir sistemi uyarmasi, serebral performansi arttirmasi, çalisma kapasitesini yükseltmesi ile bilinmektedir. Serebral damarlar üzerinde vazokonstriktör etkisi dolayisiyla migrende ve diger serebravasküler menseli bas agrilarinda yardimci olarak kullanilmaktadir. Kafein ayrica müsküler sistemin is yapma kapasitesini arttirmasi, yorgunlugu önlemesi ve gidermesi ile bilinir. Ayrica, hafif diüretik olarak da kullanildigi bilinmektedir. Kozmetik alaninda da kafein kombinasyonlari yer almakta olup; selülit tedavisi, göz alti morluklarimn tedavisi gibi diger cilt problemlerinin tedavisinde de kullamlan, genis kullanim araligina sahip bir bilesendir.

Merkezi sinir sistemindeki uyariciligi, idrar söktürücü ve dolasim sistemindeki etkileri nedeniyle ilaç endüstrisinde de genis bir kullanim alani vardir. Kafeinin diger aktif maddelerle kombinasyonlari mevcut olup; çesitli hastaliklarin tedavisinde kullanilmaktadir.

Kafein metilksantan sinifi, santral sinir sistemi stimülani olup; uyku sersemligini önlemek, ayik kalmak, performansi artirmak amaciyla kullanilmaktadir. Dolayisiyla, ilaç sektöründe genis kullanim araliginin olmasinin yani sira, gida sektöründe de genis kullanim alanlari Örnegin, US4943565 numarali basvuru; aspirin, kafein ve asetaminofen içeren analjezik tablet ile ilgilidir. Dokümanda aspirin, kafein ve asetaminofen kombinasyonunun analjezik (agri kesici) olarak kullanildigindan bahsedilmistir. Söz konusu kombinasyon için kafeinin çözünme oraninin (dissolution rate) arttirilmasina etkisinden bahsedilmis olup, kafeinin kombinasyona katilmasi ile olusturdugu aci tadin baskilamasindan bahsedilmemistir.

CA1336687 numarali basvuru, ibuprofen, asetaminofen ve kafein içeren analjezik tabletler ve bu tabletleri üretme yöntemi ile ilgilidir. Söz konusu dokümanda da üçlü kombinasyon için kafeinin çözünme oraninin (dissolution rate) arttirilmasina etkisinden bahsedilmistir.

Ancak kafeinin kombinasyona katilmasi ile olusturdugu aci tadin baskilamasindan bahsedilmemistir.

US4486436 numarali basvuru ise, kafein ile birlikte analjezikler ve/veya steroid olmayan antienflamatuvar ilaçlar (N SAID, ler) içeren bilesimlerle ilgilidir. Söz konusu dokümanda; seçilen ilaçlar ile yapilan bir kombinasyonda kafeinin, söz konusu kombinasyonun analjezik veya iltihap-önleyici (anti-inflammatory) etkilerinin aktivitesini arttirdigindan ve ayrica ilacm hizli bir sekilde etki etmesini saglamak için kullanildigindan bahsedilmistir.

Ancak kafeinin kombinasyona katilmasi ile olusturdugu aci tadin baskilamasindan bahsedilmemistir.

US4420483 numarali basvuruda ibuprofenin analjezik ve anti-inflamatuar aktivitesini hizlandirmak için kafein kullanimini önerrnektedir. Ancak kafeinin kombinasyona katilmasi ile olusturdugu aci tadin baskilamasindan bahsedilmemistir. kombinasyonunun agizda dagilabilen tabletler ile ilgilidir. Söz konusu dokümanda etkin miktarda PDES inhibitörü ile kafeinin kullanilmasinin bir ajan karisimi yarattigi hakkindadir. Ancak kafeinin kombinasyona katilmasi ile olusturdugu aci tadin baskilamasindan bahsedilmemistir.

EP1518551A1 numarali basvuruda kafein ve bir cephalagic içeren kati bir farmasötik dozaj formu ile ilgilidir. Burada söz konusu kafeinin ortalama parçacik boyutu yaklasik 70 ila 600 mikron olan kaplanmamis parçaciklardan bahsedilmistir. Ayrica dokümanda kafeinin sadece dissolüsyona olan etkisini arttirmak için kullanildigindan bahsedilmistir.

Ancak kafeinin kombinasyona katilmasi ile olusturdugu aci tadin baskilamasindan bahsedilmemistir. toz karisimi içeren tabletler ve kapsüller ile ilgilidir. Söz konusu dokümanda, aktif maddelerin herhangi bir malzeme içine girdiginde kafeinin bu malzemelerin homojen bir sekilde dagilmasini sagladigindan bahsedilmektedir. Ancak kafeinin kombinasyona katilmasi ile olusturdugu aci tadin baskilamasindan bahsedilmemistir. farmasötik kompozisyon ile ilgilidir. Bahsedilen farmasötik kompozisyon, en az bir farmasötik aktif madde, en az bir tatlandirici ve istege bagli olarak bir veya daha fazla seyreltici / hacim arttirici ajan, eksipiyan / adjuvan ve aroma içermektedir.

CN105030716A numarali basvuruda, farmasötik kombinasyon kafein ve farmasötik açidan kabul gören bir tasiyici ihtiva ettiginden bahsedilmistir. Adi geçen tasiyici en azindan dolgu maddeleri, tat verici maddeler, tat maskeleme maddeleri, islatma maddeleri, yaglayicilar ve kaplama maddeleri içermektedir. Her ne kadar dokümanda kafeinin enerji verici oldugundan bahsedilse de, kafeinden gelen aci tadi baskilamak için herhangi bir aj anin kullanildigindan bahsedilmemistir.

Bunun gibi patent basvurulari çogaltilacagi gibi, halihazirda, parasetamol, asetil salisilik asit ve kafein; ergotamin tartarat, parasetamol ve kafein; parasetamol, propifenazon ve kafein kombinasyonlari piyasada mevcut olup; hafif ve orta dereceli akut agrilarda ve atesli hastaliklarin tedavisinde, hafif ila orta siddetteki migren bas agrisimn geçici olarak giderilmesinde endike olarak kullanilmaktadir.

Bilindigi gibi, kafeinin karakteristik, yogun bir aci tadi vardir. Teknigin bilinen durumunda dokümanlarda kafeinin farmasötik kombinasyona katilmasi ile olusturdugu aci tadin baskilanmasindan bahsedilmemistir. Dolayisiyla söz konusu dokümanlarda kafeinden gelen aci tadi baskilayan bir ajandan da söz edilmemektedir. yarattigi aci tattan bahsedilmis olsa da dokümanda kullanilan kafeinin aci tadi seker ya da seker karisimi ile aglomere ( agglomcration) edilerek engellenmistir. Fakat bu islem proses anlaminda hem maliyet hem uygulama zorlugu hem de is gücü kaybina yol açmaktadir.

Ayrica söz konusu dokümanda kafeinin aci tadini baskilamak için spesifik olarak laktoz miktarindan bahsedilmemistir. Dolayisiyla kafeinden gelen aci tadi baskilamak için, kullanilan kafeine göre spesifik bir miktara sahip farmasötik ajanin kombinasyona ilave edilmesi gerekliligi yer almamaktadir. Öte yandan, ilaç ve gida sektöründe, bireylerin kullanilan ürüne uyum göstermesi için uygulama kolayliginin saglanmasi gerekmektedir. Uygulama kolayligi olan bu ürünlerin formülasyonlarini gelistirirken ürünün hem stabilitesinin saglanmasi hem de tadinin düzeltilmesi gereklidir. Hasta uyumunu arttirmak için gelistirilen bir üründe kullanilan tadin kötü olmasi istenmeyen bir durumdur. Kombine kullanilan etkin maddelerin tadinin düzeltilmesi ve stabilitenin saglanmasi ise etkin maddelerin farkli tatlarda olmasi, farkli fiziksel ve kimyasal özellik göstermesi nedeni ile daha da zorlasmaktadir.

Ayrica kafein, nem çekici bir bilesiktir. Kombine üründe; bakteri, küf, mantar ve maya üremesinde besiyeri olusturma ihtimali bulunmaktadir. Nem çekici bir bilesik olan kafein ile beraber aktif bir bileseni kombine olarak içeren ürünlerde stabilitenin saglanmasi, ürün tadinin ise oral kullanima uygun olmasi gerekmektedir.

Yukarda anlatilanlar dolayisi ile tadi düzeltilmis, stabil kafeinli aktif bilesen içeren farmasötik ürünlerin gelistirilmesine ihtiyaç vardir.

Bulusun Kisa Açiklamasi Bu bulusun amaci, en az bir aktif bilesen veya bu aktif bilesenin farmasötik olarak kabul edilebilir formlarini içeren farmasötik ürünlerde kullanilan kafeinin aci tadini baskilamak için bir ajan kullanilarak farmasötik kombinasyonun gelistirilmesidir. Amaca ulasmak için kombinasyonda kullamlan ajan laktozdur.

Bulusun Ayrintili Açiklamasi Bulus konusu farmasötik kombinasyon, en az bir aktif bilesen ve bu aktif bilesenin farmasötik olarak kabul edilebilir formlarini ve en az bir yardimci madde içermektedir.

Bulusta kullanilan aktif bilesen kafein ve kafeinle birlikte kullanilabilecek diger aktif bilesenlerdir. Bulusta kafein kullanilmasi ile aci tat olusmaktadir. Bu aci tadin baskilanmasi için farmasötik bir formülasyon gelistirilmistir. Kafein, bulus konusu kombinasyonda enerji verici olarak kullanilmaktadir. Bulusta kafeinin kullanilmasi ile olusan aci tadi baskilamak için ajan olarak laktoz kullanilmistir.

Bulus konusu farmasötik kombinasyon; tabletler, kapsüller, pelletler, granüller, pastiller, suruplar, Spreyler, ampüller, damlalar, aerosoller, saseler, uygulanan formlardan bazilari olmakla birlikte, sadece bunlarla sinirlandirilmamalari gerekmektedir.

Bulus konusu farmasötik kombinasyon, tercihen oral yol ile uygulanmaktadir. Bulusta tercihen çigneme tableti, pastil, agizda dagilan tablet formlari kullanilmaktadir. Bulus konusu olan farmasötik formlarin tainami kolay uygulanan, hasta uyuncu yüksek olan ürünlerdir. Söz konusu ürünlerde aktif bir bilesen veya bu aktif bilesenin farmasötik olarak kabul edilebilir formlari 0.5 g ila 5 g araliginda, kafein ise 5 mg ila 400 mg araliginda kullanilir.

Bulus sahipleri, farmasötik ürünlerde genelde tercih edilmeyen, gidalarda koruyucu olarak kullanilan askorbik asidin kafein içeren farmasötik ürünlerde bakteri, küf, mantar, maya üremesine karsi etkili oldugunu görmüstür. Bu bulusta tercih edilen farmasötik formlarda koruyucu olarak askorbik asit kullanilmistir. Bulus sahipleri, askorbik asidin toplam tablet içerigine agirlikça %0. 1 -%0.6 oranda kullanilmasini tercih etmislerdir.

Bir aktif bilesenin farmasötik olarak kabul edilebilir hidratini kafein ile birlikte içeren farmasötik ürünlerde koruyucu olarak askorbik asidin, tat düzenleyici olarak laktozun kullanilmasi disinda formülasyonda pastil, çigneme tableti agizda dagilan tablet hazirlanmasinda kullanilacak diger yardimci maddelerde kullamlabilir. Diger yardimci maddeler arasinda; diger antioksidanlar, koruyucular, tat düzenleyiciler, tat Bununla sinirli olmamakla beraber bulusun tercih edilen uygulamasinda bulus konusu farmasotik kombinasyonda kafeinle ile beraber kullanilan aktif madde dekstroz “dur.

Bulusta tercih edilen bu kombinasyon, enerji verici ve hipoglisemiyi önlemek için kullanilmaktadir.

Burada anlatilanlarla sinirla olmamakla beraber, kullanilabilecek diger yardimci maddeler arasinda; dolgu maddesi, dagiticilar, baglayicilar, viskozite aittiricilar, lubrikant-glidant, antioksidanlar, aroma, baglayicilar, pH düzenleyiciler, ilave tat maddeleri, boyar maddeler sayilabilir. Bulusta yardimci madde olarak; dol& maddesi (seluloz türevleri, seker, mannitol , sorbitol, ksilitol,, früktoz, mannitol, kalsiyum karbonat, nisasta ve türevleri gibi), diigm (sodyum nisasta glikolat, nisasta, agar agar, kalsiyum karbonat, metil seluloz, sodyum alginat, kroskaimelloz sodyum gibi), baglayici (jelatin, povidon, seluloz türevleri, karbonhidrat türevleri, seker alkolleri, nisasta ve türevleri, polietilen glikol, polipropilen glikol, maltodekstrinler gibi), lubrikant- glidant (magnezyum stearat, stearik asit, sodyum steatil fumarat, tribazik kalsiyum, koloidal silikon dioksit, magnezyum silikat, talk, kalsiyum stearat, sodyum asetat, sodyum benzoat, glikol, polietilen glikol, silika, yaglar gibi), @zey etkin madde (polisorbat, sodyum stearil fumarat, polietilen glikol, yag asitleri, yag asitlerinin seker esterleri, sorbitan ester gibi), vizkozite arttiricilar (glikoz, karbomerler, selüloz türevleri, polivinil prolidon gibi), plastifiyan (gliserin, propilen glikol gibi), çözücü (su, etanol, glisen'n, propilen glikol, aseton, gibi) antioksidan (askorbik asit, bütil hidroksi tolüen, butil hidroksi anisol, alfa tokaferol, karoten gibi), tampon ajam (sitrat, laktat, asetat tuzlari gibi), pH düzenleyici (sitrik asit, laktik asit, fumarik asit, aibi), tat düzenlesg'ci, aroma, tatlandirici (sorbitol,mannitol, sakkarin, aspartam, asesulfam K, taumatin, isomalt, siklamatlar,sukraloz, eritritol gibi), renklendirici (kinolin sarisi, flavonoidler, karotenler, karminler gibi), opaklastirici madde (titanyum dioksit, kalsiyum karbonat, çinko asetat gibi), antimikrobiyal koruyucu (sodyum benzoat, benzoik asit, benzil alkol, parabenler gibi) grubundan herhangi biri veya karisimi kullanilmaktadir. Bu bulusta kullanilabilecek yardimci madde sayisi ve çesidi burada anlatilanlar ile sinirli degildir.

Bulus konusu kombinasyon ürünü; direkt karistirma, kuru granülasyon, yas granülasyon yöntemleri ile hazirlanabilmektedir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda direkt karistirma yöntemi ile ürün hazirlanip üretilmektedir. Söz konusu yöntem oldukça kolay hazirlanip, uygulanabilir ve maliyet açisindan düsük maliyetli bir yöntem olup, yöntem basamaklari asagidaki gibidir: - Önceden belirlenmis bir miktarda laktoz ve kafeinin eleme isleminden sonra karistirilmasi - En az bir yardimci maddenin bir önceki adimdaki karisima eklenerek kanstirilmasi - Tüm karisimin farmasötik ürün olarak basilmasi Bulus sahipleri normalde bir dolgu maddesi, seyreltici olarak kullanilan laktozun aktif bir bilesen olan kafeinin kombine ürünlerinde sasirtici olarak kafeinin aci tadini düzelttigini bulmustur. Laktozun tat düzenleyici etkisinden faydalanabilmek için diger etkin veya yardimci maddelerle karistirilmadan önce kafeinin laktoz ile ön karisim yapilmasi özellikle tercih edilmektedir. Çünkü bu durumda forrnülasyonun aci tadi daha iyi bir sekilde maskelenmektedir. Söz konusu ilk adimin ara adim veya en son adim olarak yapilmasi durumunda aci tadin maskelenmesinde oral kullanima uygunluk bakimindan ayni basari elde edilememektedir.

Bu bulusta, tadin düzeltilmesi için laktozun kafeine göre belli miktarda kullanilmasi özellikle tercih edilmistir. Bulusta kafenin laktoza agirlikça orani en az 1/3“tür. Söz konusu oran saglandiginda kafeinden gelen aci tat en iyi sekilde baskilanabilmektedir. Bu bulusta, laktoz olarak kastedilen form, laktoz veya laktozun kabul edilebilir farmasötik formlaridir.

Bulusun uygulandigi fonnülasyonlara ait örnekler asagida yer almaktadir. Bulus söz konusu bu örnekler ile simrli degildir. Asagidaki örnek tablolarda aktif madde Dekstroz kullanilmasi durumunda ve kafeinin laktoza oraninin en az 1/3 olmasi durumunda kullanilabilecek aktif madde ve yardimci maddelerin agirlikça miktarlari verilmistir. Örnek 1: Birim F ormüldeki Birim formüldeki No Bilesen Adi miktari (mg/tablet) Yüzde miktari (%) Kullanim Amaci 1 Dekstroz Monohidrat 3000 79,47 Etkin Madde 2 Kafein 50 1,32 Etkin Madde 3 Laktoz Monohidrat 200 5,30 Tat düzenleyici Mikrokristalin 4 sellüloz 400 10,60 Dolgu maddesi Tartarik asit 60 1,59 Asitlik Düzenleyici 6 Askorbik asit 10 0,26 Antioksidan 7 Aroma 5 0,13 Aroma verici 8 Talk 50 1 ,32 Lubrikant Toplam 3775 100,00 Birim F ormüldeki Bin'm fomiüldeki No Bilesen Adi miktari (mg/tablet) Yüzde miktari (%) Kullanim Amaci l Dekstroz Monohidrat 4000 87,43 Etkin Madde 2 Kafein 20 0,44 Etkin Madde 3 Laktoz Monohidrat 160 3,50 Tat düzenleyici 4 Mikrokristalin sellüloz 290 6,34 Dolgu maddesi Sitrik Asit 30 0,66 Asitlik Düzenleyici 6 Askorbik asit 20 0,44 Antioksidan 7 Aroma 5 0,11 Aroma verici 8 Magnezyum Stearat 50 1,09 Lubrikant Toplam 4575 100,00 Birim F ormüldeki Birim formüldeki No Bilesen Adi miktari (mg/tablet) Yüzde miktari (%) Kullanim Amaci l Dekstroz Monohidrat 1500 75,00 Etkin Madde 2 Kafein 10 0,50 Etkin Madde 3 Laktoz Monohidrat 60 3,00 Tat Düzenleyici 4 Sorbitol 350 17,50 Dolgu maddesi Sitrik Asit 25 1,25 Asitlik Düzenleyici 6 Askorbik asit 10 0,50 Antioksidan 7 Aroma 5 0,25 Aroma verici Toplam 2000 100,00 Bulus, yukarida açiklanan uygulamalar ile sinirli olmayip, bulusun farkli uygulamalarini ortaya koyabilir. Bunlar, bulusun istemler ile talep edilen korumasi kapsaminda degerlendirilmelidir.