TR201704364A2 - Keten tohumu yaği i̇çeren bi̇r bi̇tki̇sel formülasyonun hafi̇f gastroi̇ntesti̇nal (mi̇de-bağirsak si̇stemi̇) rahatsizliklarin tedavi̇si̇nde kullanimi - Google Patents

Abstract

İlaç sektöründe; bitkisel Omega 3 yağ asidi olan alfa-linolenik asit (ALA) açısından zengin keten tohumu yağı içeren bitkisel formülasyonun hafif gastrointestinal (mide-bağırsak sistemi ile ilgili) rahatsızlıklarının tedavisinde kullanılabilmesi ile ilgilidir. Bahsedilen bitkisel formülasyon, keten tohumu yağı, dl ?-tokoferol, dl ?-tokoferil asetat, gliserin, saf su ve içeriğin bütünlüğünü ve kapsül oluşumunu sağlayan jelatin içermektedir.

Description

TEKNIK ALAN Bu bulus, kimya sektöründe, ilaç endüstrisinde keten tohumu yagi (Oleum Lini) içeren bir bitkisel formülasyonun kullanimi ile ilgilidir.

Bulus özellikle bitkisel Omega 3yag asidi olan alfa-linolenik asit (ALA) açisindan zengin keten tohumu yagi ile hazirlanan; antioksidan özellige sahip yumusak kapsül halindeki bir bitkisel formülasyonun hafif gastrointestinal (mide-bagirsak sistemi ile ilgili) rahatsizliklarin tedavisinde kullanimi ile ilgilidir.

TEKNIGIN BILINEN DURUMU Omega 3, bir esansiyel yag asidi olup, diger esansiyel yag asitleri gibi organizmanin yasamini devam ettirebilmesi için disaridan alinmasi gereken, vücutta sentezlenemeyen bir yag asididir. Bu esansiyel yag asidi besinler yolu ile veya bazi takviyeler ile organizmaya alinmalidir. Disaridan organizmaya alinan bitkisel Omega 3 yag asidi olan ALA; balik yagi kullanamayan kisilerde özellikle vejetaryenlerde bitkisel omega 3 (ALA) kaynagi olarak kullanilabilir ve hafif gastrointestinal rahatsizliklarin tedavisine, bazi kan Iipid (yag) seviyelerinin düzenlenmesine, kronik konstipasyon (kabizlik) ve kalp-damar sistemi hastaliklarinin tedavisine yardimci olarak görev yapmaktadir.

Mevcut teknikte; hafif gastrointestinal rahatsizliklarin tedavisinde tedaviye yardimci olarak kullanilan ürünlerde sentetik madde veya belli oranlarda kimyasal madde bulunmaktadir.

Sentetik ve kimyasal maddelerin kullanimi organizmada birçok yan etkilere neden olarak vücudun birçok sistemini kötü yönde etkileyebilmektedir.

Ayrica mevcut uygulamalarin birçogunda ürünler sivi formda bulunmaktadir. Bu durum kontrollü dozlamanin yapilmasini güçlestirmektedir. Bu nedenle gerekli doz, tam ve net olarak saglanamamaktadir.

Literatürde, konu ile ilgili yer alan patentlerden biri; CN103099755 numarali basvurudur. Bu bulus içerisinde keten tohumu da bulunan birçok bitkisel malzeme ile yapilan dogal, deriye zindelik ve yumusaklik veren bir banyo köpügünden bahsetmektedir.

CN105560646 numarali basvuru ise, keten tohumunun yanisira içeriginde tüylü kiraz, demirhindi meyvesi, muz ejderha dili yapragi, carageen, Rus bochniakia otu, Japon dok kökleri, Nepal dok kökleri, radix Scrophulariae, radix Iithospemi, kahve, sinameki, olgunlasmamis aci ot, portakal, pakchoi genç bitkileri, saçkiran, sinameki ve seftali çiçekleri yapraklarinin da bulundugu kabizlik, düzensiz bagirsak hareketleri, zor diskilama, boncuk seklinde kuru diski gibi belirtileri tedavi etmek için gerçeklestirilen bitkisel bir karisimdan bahsetmektedir.

Sonuç olarak yukarida anlatilan olumsuzluklardan dolayi ve mevcut çözümlerin konu hakkindaki yetersizligi nedeniyle hafif gastrointestinal rahatsizliklarin tedavisi ile ilgili teknik alanda bir gelistirme yapilmasi gerekli kilinmistir.

BULUSUN AMACI Bulusun ana amaci, keten tohumu yagi formülasyonunun hafif gastrointestinal (mide- bagirsak sistemi ile ilgili) rahatsizliklarin tedavisinde kullanilabilmesidir.

Formülasyon yapisinda yüksek oranda Omega-3 (d-Iinolenik asit (ALA, 18:3n-3)) ve lignanlar içermektedir. Keten tohumu yagi açisindan zengin olan formülasyon; hacim artisi ve germe reflekslerine bagli intestinal peristaltizmi baslatarak laksatif etki göstermekte ve yüzey kaplama etkisi ile mukoza koruyucu etki göstermekte ve bundan dolayi hafif gastrointestinal rahatsizliklarin tedavisine yardimci olarak kullanilabilmektedir. Yine keten tohumu yagi açisindan zengin olan formülasyon, keten tohumunun içerigindeki lifli yapilar nedeniyle yetiskinlerde bagirsak hareketlerinin artirilmasina yardimci olmaktadir. Böylelikle diskilama sikligi ve sürekliliginin düzene girmesine, kabizligin giderilmesine ve hafif gastrointestinal rahatsizliklarin tedavisine yardimci olarak kullanilabilmektedir.

Bu bulusun diger bir amaci, olusturulan formülasyonun, hiçbir kimyasal madde içermeden, keten tohumu yaginin elde edilmesinde dahi herhangi bir isil ya da kimyasal islem uygulanmamaktadir. Böylece; bitkinin içerisindeki etken maddeler, besin degerleri, vitamin ve mineraller kaybolmadan direkt ürüne geçmektedir.

Bulusun bir diger amaci da kimyasal olmadan olusturulan içerik sayesinde insan sagligini kötü yönde etkileyecek yan etkilerin minimuma indirilmesinin saglanmasidir. Tamamen dogal ve bitkisel ürün kullanimiyla çok nadir olarak bulanti, kusma, ishal gibi sadece mide-bagirsak sistemini etkileyen yan etkiler gözlenmektedir.

Bu bulusun diger bir amaci, olusturulan formülasyonun kapsül formunda olmasiyla, hasta kompliyansi ve hasta uyuncu açisindan kullanim kolayliginin saglanmasidir. Ayrica, olusturulan kapsül formu sayesinde bahsedilen endikasyonlarda dozlamayi elde etmede avantaj saglanmaktadir.

BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Bu bulusun amacina ulasmak için gerçeklestirilen keten tohumu yagi kullanilarak elde edilmis bitkisel bir kapsül formülasyonunun tercih edilen kullanimi sadece konunun daha iyi anlasilmasina yönelik olarak ve hiçbir sinirlayici etki olusturmayacak sekilde açiklanmaktadir.

Keten Tohumu Yagi: Keten tohumu içerisinde omega-3 (ALA) açisindan zengin yag ve Iignanlar bulunmaktadir.

Tohumlardan elde edilen yaglar arasinda keten tohumu yagi yüksek oranda d-linolenik asit (ALA, 18:3n-3) ve Iignan bulundurmasindan dolayi ön plana çikmaktadir. Keten tohumunda olusmaktadir. ALA, omega-3 grubu yag asidi olarak siniflandirilmaktadir.

Keten tohumu yagi bilesimindeki ALA nedeniyle pek çok farkli farmakolojik etki göstermektedir. Keten tohumu yagi açisindan zengin olan formülasyon; hacim artisi ve germe reflekslerine bagli intestinal peristaltizmi baslatarak Iaksatif etki göstermekte ve yüzey kaplama etkisi ile mukoza koruyucu etki göstermekte ve bundan dolayi hafif gastrointestinal (mide-bagirsak sistemi ile ilgili) rahatsizliklarin tedavisine yardimci olarak kullanilabilmektedir. Yine keten tohumu yagi açisindan zengin olan formülasyon, keten tohumunun içerigindeki lifli yapilar nedeniyle yetiskinlerde bagirsak hareketlerinin artirilmasina yardimci olmaktadir. Böylelikle diskilama sikligi ve sürekliliginin düzene girmesine, kabizligin giderilmesine ve hafif gastrointestinal rahatsizliklarin tedavisine yardimci olarak kullanilabilmektedir.

Keten tohumu yagi, serum total kolesterol düzeylerinde % 15 oraninda azalmaya neden olmaktadir. Yine yüksek oranda ALA tasiyan keten tohumu yagi kullanimin hiperlipidemik kisilerde serum total kolesterol, LDL (düsük dansiteli Iipoprotein) düzeyini azaltmaktadir.

Postmenopozal kadinlarda da LDL kolesterol düzeylerinde ayni sekilde azalma görülmüstür.

Bu etkiye keten tohumundan izole edilen, memelilerde bulunan enterodiol ve enterolakton adli lignanlarin öncü maddeleri olan SDG (sekoizolarisiresinol diglukozid) bilesigi neden olmaktadir ve serum total kolesterol miktarinda %33, aterosklerotik plaklarda %73 oraninda azalma meydana gelmistir. Keten tohumu yaginin bu etkileri ateroskleroz gelisimini engelleyici ve kan Iipid seviyelerini düzenleyici etkilerini açiklamaktadir.

Keten tohumu yaginin antitrombotik etkileri ve trombositlerin agregasyonunu azaltici etkilerinin olmasindan dolayi tromboz insidansinin azalmasina yardimci olabilmektedir.

Keten tohumu yagi içerigindeki ALA nedeniyle antioksidan etki göstermektedir. Ayrica ALAlnin Interlökin, TNF (Tümör nekrozis faktör), Iökotrien B4 ve polimorfonükleer lökositler üzerine supresör etkileri vardir. Bu etkileri keten tohumu yaginin inflamasyonun gelisimini inhibe edici etkilerini açiklamaktadir.

Keten tohumu yaginin kalsiyum emilimini arttirdigi bilinmektedir. Bu etkisi ile birlikte kemik sagligina da yardimci etkileri vardir.

Ayrica balik yagi kullanamayan yetiskinler özellikle vejetaryenler için keten tohumu yagi, bitkisel Omega 3 destegi olmasi bakimindan önemlidir.

Kapsül formülasyon içerigß Formülasyonda, etken madde olarak keten tohumu yagi, yardimci maddeler olarak ise dl oi- tokoferol, dl a-tokoferil asetat, gliserin, saf su ve jelatin kullanilmaktadir. dl oi-tokoferol ve di oi-tokoferil asetat koruyucu madde görevinde kullanilmaktadir. Söz konusu formülasyona; dl oi-tokoferol, dl oi-tokoferil asetat, ppm düzeyinde katilmaktadir. Içerigin bütünlügünü saglamak üzere kullanilan jelatin için ise; sigir jelatini kullanilmaktadir. Jelatine alternatif olarak, hayvansal kaynakli ve bitkisel digerjelatinler kullanilabilir.

Tablo 1'de de belirtildigi üzere; içerikte agirlikça %42,050 oraninda keten tohumu yagi Tablo 1. Kapsülün içerigi ve agirlikça yüzdeleri Tercih edilen agirlikça Kullanilabilir agirlikça Hammadde miktar (%) Miktar (mg) Keten tohumu yagi 42,050 625 dl a-tokoferol 0,004 0,047 dl o-tokoferil asetat 0,021 0, 312 Gliserin 10,831 161 Su 23,547 350 Jelatin 23,547 350 Kagsülün üretim yöntemi: Kapsül formülasyonunun üretim basamaklari söyledir: hammaddelerden bir tanesi olan, keten tohumu, eleme isleminden geçirilmektedir. Eleme isleminin ardindan gerekirse kirma islemi gerçeklestirilmektedir. Keten tohumu, söz konusu islemlerden geçirilip istenilen boyutun elde edilmesinin ardindan, soguk pres ünitesine gönderilmektedir. Soguk pres yöntemi ile hammaddeden yag çikarilmasi islemi gerçeklestirilmektedir. Söz konusu yöntemde 55 oC'nin üstüne çikilmamalidir. Soguk pres ünitesinden gelen yag, filtrasyon isleminden önce karistirma ve dinlendirme tanklarinda tutulmaktadir. Böylece olasi partiküllerin, karistirma ve dinlenme islemleriyle ayrilmasi kolaylasmaktadir. Çikarilan yag; karistirma ve dinlenme tanklarindan sonra, kapali ortamda ve oda sicakliginda filtre ünitesine beslenmektedir. Filtre ünitesinde, varsa yag içeriginde bulunan partiküller filtre edilmektedir. Filtrasyon asamasindan sonra, elde edilen yaga; koruyucu madde olarak (il 0r- tokoferol ve di o-tokoferil asetat eklenmektedir. Böylece içerigi olusturan karisim elde edilmektedir.

Bu islemler gerçeklestirilirken diger taraftan; jelatin hazirlama ünitesinde, kapsül bütünlügünün saglanmasi için kullanilan jelatin hazirlanmaktadir.

Karisimin olusturulmasi ve jelatinin hazirlanmasinin akabinde, kapsül üretim ünitesine gönderilerek istenilen dozajda kapsüller hazirlanmaktadir. Bahsedilen kapsül, yumusak jelatin kapsüldür.

Kapsül hazirlandiktan sonra kurutma islemi gerçeklestirilmektedir. Kurutulmus kapsüller ambalajlanmaktadir.

Kapsülün Kullanim Talimati_: Terapötik Endikasyonlari: Kapsül, bitkisel kaynakli Omega 3 yag asidi olan alfa-Iinolenik asit (ALA) açisindan zengindir. Kronik konstipasyonu olan hastalarda tedaviye yardimcidir.

Ayrica, kalp-damar sistemi hastaliklarinda, bazi kan Iipid (yag) seviyelerinin düzenlenmesinde ve hafif gastrointestinal rahatsizliklarda tedaviye yardimcidir. Kapsül, balik yagi kullanamayan kisilerde özellikle vejetaryenlerde bitkisel omega 3 (ALA) kaynagi olarak da kullanilabilir.

Dozaj ve Uvqulama Yöntemi: o Dozaj uygulama sikligi ve süresi: Doktor tarafindan baska bir sekilde tavsiye mg/gün dozda) oral yolla alinir. Kapsül 12 yas üstü çocuklarda günde 1-2 kapsül (625-1250 mg/gün) olarak kullanilabilir. 0 Uygulama Yöntemi: Kapsüller agizda ezilmeden veya çignenmeden yeterli miktarda su ile tercihen tok karnina yutulmalidir. Özel Popülasyonlara Iliskin Ek Bilgiler: 0 Böbrek/karaciger yetmezligi: Böbrek ve karaciger hastalarinda yapilmis yeterli güvenlilik çalismasi olmadigindan bu hasta gruplarinda kullanilmamalidir.

. Pediyatrik popülasyonz12 yasin altindaki çocuklarda yapilmis yeterli güvenlilik çalismasi bulunmadigindan 12 yas alti çocuklarda kullanimi önerilmemektedir. o Geriatrik popülasyon: Yaslilarda yapilmis yeterli güvenlilik çalismasi bulunmamaktadir. Ancak doz ayarlamasina gerek olmadigi düsünülmektedir.

Kontrendikasyonlar: - Etkin madde Keten tohumu veya kapsülün içerdigi herhangi bir bilesenine alerjisi olanlarda, - Gebelikte ve laktasyonda, - Karaciger ve böbrek yetmezligi olan hastalarda, - Tanisi konmamis rektal kanamasi olanlarda, - Laksatif kullanimi sonrasi defekasyon bozuklugu olanlarda, - Barsak aliskanliginda 2 haftadan daha uzun süredir ani degisim gözlenen hastalarda, - Barsak paralizisi, megakolonu ve ileusu olan hastalarda kullanilmamalidir.

Kullanim için Özel Uyarilar ve Önlemler: Her bir kapsül 0,161 9 gliserin içermektedir. Ancak bu dozda gliserine bagli herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

Oral antikoagülan ilaç kullanan hastalarda kapsülün günlük dozunun 3 g'i asmamasi gerekmektedir. Östrojenik etkisinden dolayi hormona bagli tümörlerin tedavisi esnasinda dikkatli kullanilmalidir.

Barsak paralizisi ve ileusu olan hastalarda doktor kontrolünde kullanilmalidir.

Kapsülün 1 haftadan daha uzun süreli kullaniminin doktora danisilarak sürdürülmesi önerilmektedir.

Gebelik ve Laktasyon 0 Gebelik dönemi: Konuyla ilgili herhangi bir çalisma bulunmadigindan kullanilmamalidir. o Laktasyon dönemi: Laktasyonda güvenliligi gösterilmediginden laktasyonda kullanilmasi önerilmemektedir. lstenmeyen Etkiler: o Gastrointestinal Hastaliklar: Kapsülün kullanimi ile birlikte yaygin olarak meteorizm, çok nadir olarak anaflaksiye benzeyen asiri duyarlilik reaksiyonlari gözlenebilir.

Ayrica sikligi bilinmemekle birlikte bulanti, kusma ve ishal gözlenebilir.

Bunlarin disinda herhangi bir istenmeyen etki bildirilmemistir.

Doz Asimi: Keten tohumu yagi ile ilgili olarak hiç doz asimi bildirilmemistir. Oral olarak kullanilan keten tohumu yagi iyi tolere edilebilir. Fakat keten tohumunun kendisinin oral olarak kullaniminda asiri doza bagli gaz, siskinlik gibi abdominal rahatsizliklara sebep olabilecegi bildirilmistir.

Asiri doz alimi sonrasi herhangi bir bulgu ortaya çikarsa tedavi semptomatik ve destekleyici olmalidir. Spesifik bir antidotu ve eliminasyonunu arttirici bir yöntem yoktur.

Saklama Kosullari: Ürünün raf ömrü 2 yil olarak belirlenmistir.

Yukarida içerigi ve üretim yönteminden bahsedilen kapsül, Türkiye Cumhuriyeti Saglik Bakanligi otoritesince “Geleneksel Bitkisel Tibbi Ürün” olarak ruhsatlandirilmistir. Söz CORVITAL adiyla 625 mg yumusak kapsül olarak geçmektedir. Yukarida sayilan endikasyonlara ve Geleneksel Bitkisel Tibbi Ürün Yönetmeligine göre Türkiye Cumhuriyeti Saglik Bakanligi tarafindan RUHSATLANDIRILMIS Geleneksel Bitkisel bir Tibbi Üründür.

Piyasada belirtilen endikasyonlar için ruhsat almis, çok sayida sentetik kimyasal içeren ürün vardir. Fakat bu alanda saglik otoritelerince ruhsatlandirilmis bu endikasyonlari olan herhangi bir geleneksel bitkisel tibbi ürün bulunmamaktadir.

Mevcut uygulamalarin çogunda; kötü hijyen kosullarinda üretim söz konusu iken ilgili formülasyon; Saglik Bakanligi”nin bir ilaç fabrikasindan istedigi GMP (Good Manufacturing Practises) normlarinda üretilmektedir.

Bilindigi üzere bitkisel ürünlerde standardizasyonu saglamak çok zor bir islemdir. Ilgili formülasyonun; Tohumunda; pestisit, aflatoksin, agir metal ve etkin maddelerin analizi, mikrobiyolojik kontroller yapilmistir. 0 Soguk pres yagda; etkin maddelerin analizi için yöntem gelistirilmesi, validasyon ve mikrobiyolojik kontrolleri yapilmistir. 0 Tasarimda; hangi ürün, hangi endikasyon, hangi doz, hangi dozaj formu olacagi hesaplanmistir. 0 Ön formülasyonda; hangi etkin madde/hangi yardimci maddenin analizi hangi mikrobiyolojik kontroller, hangi kalite kontrol parametreleri, hangi stabilite çalismalari, yapilacagi düsünülüp, ona göre bir sistem gelistirilmistir. o Stabilite çalismalarinda; ön görülen raf ömrü süresince belirlenen spesifikasyonlarina uygunlugunu kanitlayan stabilite çalismalari kanitlanmis olup; 25°C±2, % 60 ±5 nemde 24 aylik çalisma ve 40°C±2, % 75 ±5 nemde 6 aylik çalisma yapilmistir. Analitik test yöntemlerine iliskin validasyonlar ve datalari ve ambalaj spesifikasyonlari, etkilesimleri, analiz ve kontrol yöntemleri belirlenmistir. o Kapsül bazi ve iç materyallerinin hazirlanmasinda, içerik tayini (yag bilesenleri analizi), bazi vizkozite ve optik görünüs kontrolü vb. testler yapilmistir. 0 Üretim prosedüründe; kalitatif ve kantitatif içerik tayini, optik kontrol gibi in-proses kontroller ve içerik tayinleri, mikrobiyolojik analizler, optik kontrol gibi kalite kontrol prosedürleri uygulanmistir. Ayrica aktif bilesenin ve ürün örneginin HPLC analizleri yapilmis ve yag asit kompozisyonlari hesaplanmistir. Ayrica aktif maddenin kalibrasyon tablolari çikartilmistir.

Yukarida anlatilan islemler; bitkisel ürünlerin standardizasyonu açisindan çok önemli detaylardir ve bu üründe ayrintili olarak yapilmistir. Bu ürün Saglik Bakanligi gibi bir saglik otoritesince Geleneksel Bitkisel Tibbi bir ürünün farmakodinamik özellikleri ruhsatlanarak, onay almistir. Bu ürün Saglik Bakanligi gibi bir saglik otoritesince Geleneksel Bitkisel Tibbi bir ürünün KÜB'ü (Kisa Ürün Bilgisi - Prospektüsü) ve KT'si (Kullanma Talimati) ruhsatlanarak, onay almistir. Bu ürün Saglik Bakanligi gibi bir saglik otoritesince Geleneksel Bitkisel Tibbi bir ürünün kullanim sekli ve dozu standart hale getirilip ruhsatlandirilarak, onay almistir. Bu anlamda Saglik Bakanligi ruhsatli geleneksel bitkisel tibbi bir ürünün klinik çalismalara uygun bir sekilde dozlamasi yazili hale getirilip saglik otoritelerince onaylatilip resmiyet kazandirilmis ve dünya tibbinin hizmetine sunulmustur.

Claims (2)

1. ISTEMLER 1. Keten tohumu yagi içeren bir bitkisel formülasyonun hafif gastrointestinal (mide-bagirsak sistemi ile ilgili) rahatsizliklarin tedavisinde kullanilan bir ilacin üretiminde kullanimidir.
2. 2. Istem 1'deki gibi bir kullanim olup özelligi; bahsedilen bitkisel formülasyonun keten tohumu yagi, dl oi-tokoferol, dl oi-tokoferil asetat, gliserin, saf su ve içerigin bütünlügünü ve kapsül olusumunu saglayan jelatin içermesidir. kullanilmasidir. dozunda kullanilmasidir. 5. Istem 2'ye uygun bir kullanim olup özelligi; oral yolla uygulanmasidir.