TR201703084A2 - Kabak tohumu yaği i̇çeren bi̇r bi̇tki̇sel formülasyonun aşiri akti̇f mesane ve üri̇ner i̇nkonti̇nans i̇le i̇li̇şki̇li̇ alt üri̇ner si̇stem semptomlarinin tedavi̇si̇nde kullanimi - Google Patents

Abstract

İlaç sektöründe; esansiyel yağ asitleri içeriği açısından zengin kabak tohumu yağı ile hazırlanan; antioksidan özelliğe sahip yumuşak kapsül halindeki bir bitkisel formülasyonun, aşırı aktif mesane ve üriner inkontinans ile ilişkili alt üriner sistem semptomlarının tedavisinde kullanımı ile ilgilidir. Bahsedilen bitkisel formülasyon, kabak tohumu yağı, dl ?-tokoferol, dl ?- 10 tokoferil asetat, gliserin, saf su ve içeriğin bütünlüğünü ve kapsül oluşumunu sağlayan jelatin içermektedir.

Description

TEKNIK ALAN Bu bulus, kimya sektöründe. ilaç endüstrisinde kabak tohumu yagi (Oleum Cucurbitae semen) içeren bir bitkisel formülasyonun kullanimi ile ilgilidir.

Bulus özellikle esansiyel yag asitleri içerigi açisindan zengin kabak tohumu yagi ile hazirlanan; antioksidan özellige sahip yumusak kapsül halindeki bir bitkisel formülasyonun, asiri aktif mesane ve üriner inkontinans ile iliskili alt üriner sistem semptomlarinin tedavisinde kullanimi ile ilgilidir.

TEKNIGIN BILINEN DURUMU Esansiyel yag asitleri; organizmanin yasamini devam ettirebilmesi için disardan alinmasi gereken, vücutta sentezlenemeyen yag asitleridir. Bu esansiyel yag asitleri besinler yoluyla veya bazi takviyeler ile organizmaya alinmalidir. Disaridan organizmaya alinan esansiyel yag asitleri, asiri aktif mesane ve üriner inkontinans ile iliskili alt üriner sistem semptomlarinin tedavisine yardimci olarak görev almaktadirlar.

Mevcut teknikte; asiri aktif mesane ve üriner inkontinans ile iliskili alt üriner sistem semptomlarinin tedavisine yardimci olarak kullanilan ürünlerde sentetik madde veya belli oranlarda kimyasal madde bulunmaktadir. Sentetik ve kimyasal maddelerin kullanimi organizmada birçok yan etkilere neden olarak vücudun birçok sistemini kötü yönde etkilemektedir.

Ayrica mevcut uygulamalarin birçogunda ürünler sivi formda bulunmaktadir. Bu durum kontrollü dozlamanin yapilmasini güçlestirmektedir. Bu nedenle gerekli doz, tam ve net olarak saglanamamaktadir.

Literatürde konu ile ilgili yer alan patentlerden biri CN105981810 numarali basvurudur.

Mevcut bulus; kabak çekirdegi özünün yanisira birçok bitkisel ürün, su ve yüksek oranda süt karisimindan elde edilen tansiyon düzenleyici, böbrek ve dalak canlandirici, kabizlik tedavisine yardimci ve yaslanmayi geciktirici mayali yogurtdan bahsetmektedir.

CN102908544 numarali basvuru ise içerisinde kabak tohumunun da bulundugu oransal olarak birçok bitkisel malzemenin karistirilarak olusturuldugu kalp sagligina iyi gelen bir formülasyondan ve bu formülasyonun kaynatilarak hazirlama tekniginden bahsetmektedir.

Sonuç olarak yukarida anlatilan olumsuzluklardan dolayi ve mevcut çözümlerin konu hakkindaki yetersizligi nedeniyle asiri aktif mesane ve üriner inkontinans ile iliskili alt üriner sistem semptomlarinin tedavisi ile ilgili teknik alanda bir gelistirme yapilmasi gerekli kilinmistir.

BULUSUN AMACI Bu bulusun amaci, bitkisel bir formülasyonun asiri aktif mesane ve üriner inkontinans ile iliskili alt üriner sistem semptomlarinin tedavisine yardimci olarak kullaniminin saglanmasidir.

Formülasyon, kabak tohumlari; fitosteroller, tokoferoller ve esansiyel yag asitleri içerigi açisindan zengindir (çogunlukla Iinoleik ve oleik asit) ve kabak tohumlarinin içerisindeki varsayilan aktif bilesenler A7-steroller (avenasterol ve spinasterol) ve A5-sterollerdir (sitosterol, stigmasterol).

Menapoz sonrasi kadinlarda ve ilerleyen yaslarda erkeklerde görülen problemlerden biri olan inkontinans (idrar kaçirma) üzerinde kabak tohumu yaginin birçok etkisi bulunmaktadir.

Kabak tohumu yaginin içeriginde bulunan maddelerin pelvik kaslar üzerinde anabolik etkileri vardir. Bu etkiye bagli olarak pelvik kaslarin kasilmasi güçlenmektedir. Ayrica mesane doldugunda kaslarin gevsemesi ve idrar çikartma fonksiyonunun yerine getirilebilmesi için nitrik oksite ihtiyaç duyulmaktadir. Nitrik oksit sentezi inhibe olunca, mesane aktivitesi artmakta ve mesane hacmi azalmaktadir. Kabak tohumu yagi; nitrik oksit üzerinden mesane doldugunda mesane kaslarini gevseterek inkontinansi engellemektedir. Pelvik kaslar üzerine ve nitrik oksit üzerine olan bu ikili etkilerine bagli olarak kabak çekirdegi yagi inkontinans sikayetlerini azaltmaktadir.

Kabak tohumu yagi 5-0i redüktaz enzim inhibisyonunu yapmaktadir. Bu sayede testosteronun, dihidrotestosterona (DHT) dönüsümünü engelleyerek prostat bezi ile ilgili hastaliklarda tedaviye yardimci olarak kullanilabilmektedir. Kabak tohumu yagi, özellikle sistit gibi idrar yolu enfeksiyonlarinda da tedaviye yardimci olarak kullanilabilmektedir.

Bu bulusun diger bir amaci, olusturulan formülasyonun, hiçbir kimyasal madde içermeden, kabak tohumu yaginin elde edilmesinde dahi herhangi bir isil yada kimyasal islem uygulanmamaktadir. Böylece; bitkinin içerisindeki etken maddeler, besin degerleri, vitamin ve mineraller kaybolmadan direkt ürüne geçmektedir.

Bu bulusun bir diger amaci kimyasal olmadan olusturulan içerik sayesinde insan sagligini kötü yönde etkileyecek yan etkilerin minimuma indirilmesinin saglanmasidir. Tamamen dogal ve bitkisel ürün kullanimiyla çok nadir olarak bulanti, kusma, ishal gibi sadece mide-bagirsak sistemini etkileyen yan etkiler gözlenmektedir.

Bu bulusun diger bir amaci, olusturulan formülasyonun kapsül formunda olmasiyla, hasta kompliyansi ve hasta uyuncu açisindan kullanim kolayliginin saglanmasidir. Ayrica, olusturulan kapsül formu sayesinde bahsedilen endikasyonlarda dozlamayi elde etmede avantaj saglanmaktadir.

BU LUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Bu bulusun amacina ulasmasi için gerçeklestirilen kabak tohumu yagi kullanilarak elde edilmis bitkisel bir kapsül formülasyonun tercih edilen kullanimi sadece konunun daha iyi anlasilmasina yönelik olarak ve hiçbir sinirlayici etki olusturmayacak sekilde açiklanmaktadir.

Kabak Tohumu Yagi: Kabak tohumu yagi bitkisel tibbi ürün olarak yüzyillardir kullanilmaktadir. Kabak tohumu yagi bilesimindeki maddelerin çok çesitli olmasi ve her birinin terapötik etkinliklerinin farkli olmasi nedeniyle pek çok farkli farmakolojik etki göstermektedir.

Kabak tohumlari; fitosteroller, tokoferoller ve esansiyel yag asitleri içerigi açisindan zengindir (çogunlukla linoleik ve oleik asit) ve kabak tohumlarinin içerisindeki varsayilan aktif bilesenler A7-steroller (avenasterol ve spinasterol) ve A5-sterollerdir (sitosterol, stigmasterol). Menapoz sonrasi kadinlarda ve ilerleyen yaslarda erkeklerde görülen problemlerden biri olan inkontinans (idrar kaçirma) üzerinde kabak tohumu yaginin birçok etkisi bulunmaktadir.

Kabak tohumu yaginin içeriginde bulunan maddelerin pelvik kaslar üzerinde anabolik etkileri vardir. Bu etkiye bagli olarak pelvik kaslarin kasilmasi güçlenmektedir. Ayrica mesane doldugunda kaslarin gevsemesi ve idrar çikartma fonksiyonunun yerine getirilebilmesi için nitrik oksite ihtiyaç duyulmaktadir. Nitrik oksit sentezi inhibe olunca, mesane aktivitesi artmakta ve mesane hacmi azalmaktadir. Kabak tohumu yagi; nitrik oksit üzerinden mesane doldugunda mesane kaslarini gevseterek inkontinansi engellemektedir. Pelvik kaslar üzerine ve nitrik oksit üzerine olan bu ikili etkilerine bagli olarak kabak çekirdegi yagi inkontinans sikayetlerini azaltmaktadir.

Kabak tohumu yagi 5-0: redüktaz enzim inhibisyonunu yapmaktadir. Bu sayede testosteronun, dihidrotestosterona (DHT) dönüsümünü engelleyerek prostat bezi ile ilgili hastaliklarda tedaviye yardimci olarak kullanilabilmektedir. Kabak tohumu yagi, özellikle sistit gibi idrar yolu enfeksiyonlarinda da tedaviye yardimci olarak kullanilabilmektedir.

Kabak tohumu yagi, antihelmintik (sohistosomiasis, tenya vb.) tedaviye yardimci olarak uzun yillardan beri kullanilmaktadir. Yapilan bir klinik çalismada, primer olarak Asya ve Afrika'da salyangozlar araciligiyla yayilan ciddi bir paraziter hastalik olan Schistosomiasis için kabak çekirdeklerinin yardimci olabilecegi gösterilmistir. Ayrica yapilan çalismalarda kabak çekirdeklerinin, tenya tedavisinde yardimci olabilecegi bildirilmistir.

Kapsül formülasyon içerigi: Formülasyonda, etken madde olarak kabak tohumu yagi, yardimci maddeler olarak ise dl a- tokoferol, dl d-tokoferil asetat, gliserin, saf su ve jelatin kullanilmaktadir. dl d-tokoferol ve di oi-tokoferil asetat koruyucu madde görevinde kullanilmaktadir. Söz konusu formülasyonda; dI d-tokoferol, dl oi-tokoferil asetat, ppm düzeyinde katilmaktadir. Içerigin bütünlügünü saglamak üzere kullanilan jelatin için ise; sigir jelatini kullanilmaktadir. Jelatine alternatif olarak, hayvansal kaynakli ve bitkisel digerjelatinler kullanilabilir.

Tablo 1'de de belirtildigi üzere; içerikte agirlikça % 42,835 oraninda kabak tohumu yagi; Tablo 1. Kapsülün içerigi ve agirlikça yüzdeleri Tercih edilen Kullanilabilir agirlikça Hammadde agirlikça miktar (%) Miktar (mg) Kabak tohumu yagi 42,635 320 dI d-tokoferol 0,0030 0,024 dI a-tokoferil asetat 0,0213 0,160 Gliserin 10,723 80,5 Su 23,312 175 Jelatin 23,312 175 Kagsülün üretim yöntemi: Kapsül formülasyonun üretim basamaklari söyledir: hammaddelerden bir tanesi olan, kabak tohumu, eleme isleminden geçirilmektedir. Eleme isleminin ardindan gerekirse kirma islemi gerçeklestirilmektedir. Kabak tohumu, söz konusu islemlerden geçirilip istenilen boyutun elde edilmesinin ardindan, soguk pres ünitesine gönderilmektedir. Soguk pres yöntemi ile hammaddeden yag çikarilmasi islemi gerçeklestirilmektedir. Söz konusu yöntemde 55 0C'nin üstüne çikilmamalidir. Soguk pres ünitesinden gelen yag, filtrasyon isleminden önce karistirma ve dinlendirme tanklarinda tutulmaktadir. Böylece olasi partiküllerin, karistirma ve dinlenme islemleriyle ayrilmasi kolaylasmaktadir. Çikarilan yag; karistirma ve dinlenme tanklarindan sonra, kapali ortamda ve oda sicakliginda filtre ünitesine beslenmektedir. Filtre ünitesinde, varsa yag içeriginde bulunan partküller filtre edilmektedir. Filtrasyon asamasindan sonra, elde edilen yaga; koruyucu madde olarak dl ci- tokoferol ve koruyucu madde olarak dl d-tokoferil asetat eklenmektedir. Böylece içerigi olusturan karisim elde edilmektedir.

Bu islemler gerçeklestirilirken diger taraftan; jelatin hazirlama ünitesinde, kapsül bütünlügünün saglanmasi için kullanilan jelatin hazirlanmaktadir.

Karisimin olusturulmasi ve jelatinin hazirlanmasinin akabinde, kapsül üretim ünitesine gönderilerek istenilen dozajda kapsüller hazirlanmaktadir. Bahsedilen kapsül, yumusak jelatin kapsüldür.

Kapsül hazirlandiktan sonra kurutma islemi gerçeklestirilmektedir. Kurutulmus kapsüller ambalajlanmaktadir.

Kapsülün Kullanim Talimati: Terapötik Endikasyonlari Kapsül, esansiyel (temel) yag asitleri içerigi açisindan zengindir. Asiri aktif mesane ve üriner inkontinans ile iliskili alt üriner sistem semptomlarinin tedavisine yardimci olarak kullanilir.

Dozai ve Uvgulama Yöntemi o Dozaj uygulama sikligi ve süresi: Doktor tarafindan baska bir sekilde tavsiye edilmedigi yolla alinir.

. Uygulama Yöntemi: Kapsüller agizda ezilmeden veya çignenmeden yeterli miktarda su ile tercihen tok karnina yutulmalidir. Özel Popülasyonlara Iliskin Ek Bilqiler: o Böbrek/karaciger yetmezligi: Böbrek ve karaciger hastalarinda yapilmis yeterli güvenlilik çalismasi olmadigindan bu hasta gruplarinda kullanilmamalidir. o Pediyatrik popülasyon: Kapsül, 18 yasin altindaki çocuklarda ve adolesanlarda doktor kontrolünde kullanilmalidir.

. Geriatrik popülasyon: Yaslilarda yapilmis çalisma bulunmamaktadir.

Kontrendikasyonlar - Etkin maddeye veya kapsülün herhangi bir bilesenine alerjisi olanlarda, - Gebelikte ve emzirme döneminde, - Karaciger ve böbrek yetmezligi olan hastalarda kullanilmamalidir.

Kullanim için Özel Uyarilar ve Önlemler Oral antikoagülan ilaç kullanan hastalarda kapsülün günlük dozunun 3 g'i asmamasi gerekmektedir.

Her bir kapsülde 0,0805 g gliserin içermektedir. Ancak bu dozda gliserine bagli herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

Kapsülün kullanimi sirasinda sikayetleriniz kötülesirse veya ates, spazm, idrarda kan, agrili idrar yapma ya da üriner retansiyon gibi semptomlar gözlenirse doktorunuza veya eczaciniza danisiniz.

Kapsülün 2 aydan daha uzun süreli kullaniminin doktora danisilarak sürdürülmesi önerilmektedir.

Gebelik ve Laktasyon 0 Genel Tavsiye: Çocuk dogurma potansiyeli bulunan kadinlar/Dogum kontrolü konusuyla ilgili herhangi bir çalisma bulunmadigindan kullanilmamalidir. 0 Gebelik dönemi: Kabak tohumu yagina gebeliklerde maruz kalmaya iliskin klinik veri mevcut degildir.Hayvanlar üzerinde yapilan çalismalar gebelik ve/veya embriyoneI/fetal gelisim ve/veya dogum ve/veya dogum sonrasi gelisim üzerindeki etkiler bakimindan yetersizdir. Insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Oral kontraseptif ilaçlarla birlikte kullanimi ile ilgili yeterli bilgi mevcut degildir. Gebelikte güvenliligi gösterilmediginden kapsülün gebelikte kullanilmasi önerilmemektedir. o Laktasyon dönemi: Laktasyonda güvenliligi gösterilmediginden kapsülün Iaktasyonda kullanilmasi önerilmemektedir. lstenmeyen Etkiler o Gastrointestinal HastaliklarzYaygin: Bulanti, kusma, ishal. Bunlarin disinda günümüze kadar herhangi bir istenmeyen etki bildirilmemistir.

Doz Asimi Kabak tohumu yagi ile ilgili olarak günümüze kadar hiç doz asimi bildirilmemistir. Oral olarak kullanilan kabak tohumu yagi iyi tolere edilebilir, asiri doza bagli herhangi bir etki beklenmez.

Yine de asiri doz alimi sonrasi herhangi bir bulgu ortaya çikarsa tedavi semptomatik ve destekleyici olmalidir. Spesifik bir antidotu ve eliminasyonunu arttirici bir yöntem yoktur.

Saklama Kosullari Ürünün raf ömrü 2 yil olarak belirlenmistir.Yukarida içerigi ve üretim yönteminden bahsedilen kapsül, Türkiye Cumhuriyeti Saglik Bakanligi otoritesince “Geleneksel Bitkisel Tibbi Ürün” numarasina sahip olup; ZADE VITAL CUCURMIN adiyla 320 mg yumusak kapsül olarak geçmektedir. Yukarida sayilan endikasyonlara ve Geleneksel Bitkisel Tibbi Ürün Yönetmeligine göre Türkiye Cumhuriyeti Saglik Bakanligi tarafindan RUHSATLANDIRlLMIS Geleneksel Bitkisel bir Tibbi Üründür. Piyasada belirtilen endikasyonlar için ruhsat almis, çok sayida sentetik kimyasal içeren ürün vardir. Fakat bu alanda saglik otoritelerince ruhsatlandirilmis böyle bir endikasyonu olan herhangi bir geleneksel bitkisel tibbi ürün bulunmamaktadir.

Mevcut uygulamalarin çogunda; kötü hijyen kosullarinda üretim söz konusu iken ilgili formülasyon; Saglik Bakanliginin bir ilaç fabrikalarindan istedigi GMP (Good Manufacturing Practises) normlarinda üretimektedir.

Bilindigi üzere bitkisel ürünlerde standardizasyonu saglamak çok zor bir islemdir. Ilgili formülasyonun; . Tohumunda; pestisit, aflatoksin, agir metal ve etkin maddelerin analizi, mikrobiyolojik kontroller yapilmistir. 0 Soguk pres yagda; etkin maddelerin analizi için yöntem gelistirilmesi, validasyon ve mikrobiyolojik kontrolleri yapilmistir. 0 Tasarimda; hangi ürün?, hangi endikasyon?, hangi doz?, hangi dozaj formu? olacagi hesaplanmistir. 0 Ön formülasyonda; hangi etkin madde/hangi yardimci maddenin analizi? , hangi mikrobiyolojik kontroller?, hangi kalite kontrol parametreleri, hangi stabilite çalismalari yapilacagi düsünülüp, ona göre bir sistem gelistirilmistir. o Stabilite çalismalarinda; ön görülen raf ömrü süresince belirlenen spesifikasyonlarina uygunlugunu kanitlayan stabilite çalismalari kanitlanmis olup; 25°C±2, % 60 ±5 nemde 24 aylik çalisma ve 40°C±2, % 75 ±5 nemde 6 aylik çalisma yapilmistir. Analitik test yöntemlerine iliskin validasyonlar ve datalari ve ambalaj spesifikasyonlari, etkilesimleri, analiz ve kontrol yöntemleri belirlenmistir.

. Kapsül bazi ve iç materyallerinin hazirlanmasinda, içerik tayini (yag bilesenleri analizi), bazi vizkozite ve optik görünüs kontrolü vb. testler yapilmistir. . Üretim prosedüründe; kalitatif ve kantitatif içerik tayini, optik kontrol gibi in-proses kontroller ve içerik tayinleri, mikrobiyolojik analizler, optik kontrol gibi kalite kontrol prosedürleri uygulanmistir. Ayrica aktif bilesenin ve ürün örneginin HPLC analizleri yapilmis ve yag asit kompozisyonlari hesaplanmistir. Ayrica aktif maddenin kalibrasyon tablolari çikartilmistir.

Yukarida anlatilan islemler; bitkisel ürünlerin standardizasyonu açisindan çok önemli detaylardir ve bu üründe ayrintili olarak yapilmistir. Bu ürün Saglik Bakanligi gibi bir saglik otoritesince Geleneksel Bitkisel Tibbi bir ürünün farmakodinamik özellikleri ruhsatlanarak, onay almistir. Bu ürün Saglik Bakanligi gibi bir saglik otoritesince Geleneksel Bitkisel Tibbi bir ürünün KÜB'ü (Kisa Ürün Bilgisi -Prospektüsü) ve KT'si (Kullanma Talimati) ruhsatlanarak, onay almistir. Bu ürün Saglik Bakanligi gibi bir saglik otoritesince Geleneksel Bitkisel Tibbi bir ürünün kullanim sekli ve dozu standart hale getirilip ruhsatlandirilarak, onay almistir. Bu anlamda Saglik Bakanligi ruhsatli geleneksel bitkisel tibbi bir ürünün klinik çalismalara uygun bir sekilde dozlamasi yazili hale getirilip saglik otoritelerince onaylatilip resmiyet kazandirilmis ve dünya tibbinin hizmetine sunulmustur.

Claims (4)

ISTEMLER

1. Kabak tohumu yagi içeren bitkisel formülasyonun asiri aktif mesane ve üriner inkontinans ile iliskili alt üriner sistem semptomlarinin tedavisinde kullanilan bir ilacin üretiminde kullanimidir.

2. Istem 1'deki gibi bir kullanim olup özelligi; bahsedilen bitkisel formülasyonun kabak tohumu yagi, dl oi-tokoferol, dl d-tokoferil asetat, gliserin, saf su ve içerigin bütünlügünü ve kapsül olusumunu saglayan jelatin içermesidir.

3. Istem 2”ye uygun bir kullanim olup özelligi; yetiskinlerde 960- 2880 mg/gün dozunda kullanilmasidir.

4. Istem 2'ye uygun bir kullanim olup özelligi; oral yolla uygulanmasidir.