TH98379A - สารประกอบไพริดีนควบแน่น - Google Patents

Abstract

DC60 (23/03/50) การประดิษฐ์นี้เสนอสารประกอบซึ่งมีแอคติวิตียับยั้ง JAK3 อย่างดีเยี่ยมและมีประโยชน์ใน ฐานะสารออกฤทธิ์ของสารสำหรับรักษาและ/หรือป้องกันโรคภูมิคุ้มกันต่าง ๆ ซึ่งรวมถึงโรคภูมิต้าน ตนเอง, โรคที่มีการอักเสบ และโรคภูมิแพ้ จากผลของการศึกษาอนุพันธ์เฮเทอโรไซคลิกควบแน่นชนิดใหม่ ผู้คิดค้นการประดิษฐ์นี้พบ ว่าสารประกอบซึ่งมีโครงสร้างโยงไขว้มีแอคติวิตียับยั้ง JAK3 ได้ดีเยี่ยม และทำให้การประดิษฐ์นี้ สมบูรณ์ กล่าวอีกนัยหนึ่งคือมีการยืนยันแล้วว่าสารประกอบตามการประดิษฐ์นี้มีแอคติวิตียับยั้ง JAK3 และดังนั้นจึงมีประโยชน์ในฐานะสารออกฤทธิ์ของสารสำหรับรักษาหรือป้องกันโรคที่มีสาเหตุจาก การส่งผ่านสัญญาณไซโตไคน์ที่ไม่พึงประสงค์ (เช่น การปฏิเสธระหว่างการปลูกถ่ายอวัยวะ/เนื้อเยื่อ, โรคภูมิต้านตนเอง, โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง, ข้ออักเสบรูมาตอยด์, โรคสะเก็ดเงิน, โรคหืด, ผิว หนังอักเสบเหตุภูมิแพ้, โรคอัลไซเมอร์ และโรคท่อเลือดแดงและหลอดเลือดแดงแข็ง) หรือโรคที่มี สาเหตุจากการส่งผ่านสัญญาณไซโตไคน์แบบผิดปกติ (เช่น มะเร็งและลิวคีเมีย) การประดิษฐ์นี้เสนอสารประกอบซึ่งมีแอคติวิตียับยั้ง JAK3 อย่างดีเยี่ยมและมีประโยชน์ใน ฐานะสารออกฤทธิ์ของสารสำหรับรักษาและ/หรือป้องกันโรคภูมิคุ้มกันต่าง ๆ ซึ่งรวมถึงโรคภูมิต้าน ตนเอง, โรคที่มีการอักเสบ และโรคภูมิแพ้ จากผลของการศึกษาอนุพันธ์เฮเทอโรไซคลิกควบแน่นชนิดใหม่ ผู้คิดค้นการประดิษฐ์นี้พบ ว่าสารประกอบซึ่งมีโครงสร้างโยงไขว้มีแอคติวิตียับยั้ง JAK3 ได้ดีเยิ่ยม และทำให้การประดิษฐ์นี้ สมบูรณ์ กล่าวอีกนัยหนึ่งคือมีการยืนยันแล้วว่าสารประกอบตามการประดิษฐ์นี้มีแอคติวิตียับยั้ง JAK3 และดังนั้นจึงมีประโยชน์ในฐานะสารออกฤทธิ์ของสารสำหรับรักษาหรือป้องกันโรคที่มีสาเหตุจาก การส่งผ่านสัญญาณไซโตไคน์ที่ไม่พึงประสงค์ (เช่น การปฎิเสธระหว่างการปลูกถ่ายอวัสวะ/เนื้อเยื่อ, โรคภูมิต้านตนเอง, โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง, ข้ออักเสบรูมาตอยด์, โรคสะเก็ดเงิน, โรคหืด, ผิว หนังอักเสบเหตุภูมิแพ้, โรคอัลไซเมอร์ และโรคท่อเลือดแดงและหลอดเลือดแดงแข็ง) หรือโรคที่มี สาเหตุจากการส่งผ่านสัญญาณไซโตไคน์แบบผิดปกติ (เช่น มะเร็งและลิวคีเมีย)

Claims (17)

1. สารประกอบไพริดีนควบแน่นซึ่งแทนโดยสูตร (I) ต่อไปนี้ : (สูตรเคมี) โดยที่ X เป็น N หรือ CR3 M เป็น (CH2)m; m เป็น 0 หรือ 1 R1 เป็น -H หรือแอลคิลที่ต่ำกว่าซึ่งอาจถูกแทนที่ R2 เป็น -H หรือแอลคิลที่ต่ำกว่าซึ่งอาจถูกแทนที่ R3 เป็น -H, ฮาโลเจน หรือแอลคิลที่ต่ำกว่าซึ่งอาจถูกแทนที่ R41 เป็น -H หรือเฮเทอโณแอริลซึ่งอาจถูกแทนที่ R42 เป็นหมู่วงแหวนที่มีสะพานซึ่งอาจถูกแทนที่ R5 เป็นหมู่ซึ่งถูกคัดเลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วยฮาโลเจน, ไซยาโน, เอซิล, เอซิลอะมิโน, แอลคิลที่ต่ำกว่า, แอลคีนิลที่ต่ำกว่า, -O-แอลคิลที่ต่ำกว่า, เฮเทอโรไซโคลแอลคิลที่มีสมาชิก 5 หรือ 6 ตำแหน่ง, เฮเทอโรไซโคลแอลคีนิลที่มีสมาชิก 5 หรือ 6 ตำแหน่ง และเฮเทอโรแอริลที่มีสมาชิก 5 ตำแหน่ง ซึ่งต่างอาจถูกแทนที่ โดยมีเงื่อนไขว่าเมื่อ R5 เป็นเฮเทอโรแอริลที่มีสมาชิก 5 ตำแหน่ง X เป็น -CR3 หรือ R41 และ R5 อาจเชื่อมโยงผ่านหมู่ฟังก์ชันแนลจำเพาะเพื่อให้เกิดหมู่ไบวาเลนท์ดังแสดง ข้างล่าง: (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (I-A) (I-B) (I-C) โดยที่ RA เป็น -H หรือเอซิลซึ่งอาจถูกแทนที่ หรือเกลือซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรมของสารดังกล่าว

2. สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1 โดยที่ R1 เป็น -H หรือแอลคิลที่ต่ำกว่าซึ่งอาจถูกแทนที่ด้วยหมู่ซึ่งถูกคัดเลือกจากกลุ่มที่ ประกอบด้วยโมโน-หรือได-แอลคิลอะมิโนที่ต่ำกว่า และ -O-แอลคิลที่ต่ำกว่า R2 เป็น -H หรือแอลคิลที่ต่ำกว่า R3 เป็น -H หรือแอลคิลที่ต่ำกว่าซึ่งถูกแทนที่ด้วยหมู่ซึ่งถูกคัดเลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วย ฮาโลเจน, โมโน-หรือได-แอลคิลอะมิโนที่ต่ำกว่า และไซคลิกอะมิโน R41 เป็น -H หรือเฮเทอโรแอริลซึ่งอาจถูกแทนที่ด้วยไซยาโน R42 เป็นไซคลิกไฮโดรคาร์บอนที่มีสะพานหรือไซคลิกไฮโดรคาร์บอนที่มีสะพานอะซา ซึ่ง ต่างอาจถูกแทนที่ R5 เป็นหมู่ซึ่งถูกคัดเลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วยฮาโลเจน, ไซยาโน, แอลคิลคาร์โบนิลที่ต่ำ กว่า, แอลคิลอกซีคาร์โบนิลที่ต่ำกว่า, ไฮดรอกซีคาร์โบนิล, ฟอร์มิล, อะมิดิโนออกซีคาร์โบนิล, กัวนิดิโนออกซีคาร์โบนิล, กัวนิดีโน, คาร์บาโมอิล, -C(=O) -เฮเทอโรไซโคลแอลคิลที่มีสมาชิก 5 หรือ 6 ตำแหน่ง -C(=O)-เฮเทอโรแอริลที่มีสมาชิก 5 หรือ 6 ตำแหน่ง, แอลคิลที่ต่ำกว่า, แอลคีนิลที่ต่ำ กว่า, -O-แอลคิลที่ต่ำกว่า, เฮเทอโรไซโคลแอลคิลที่มีสมาชิก 5 หรือ 6 ตำแหน่ง และเฮเทอโรแอริลที่มี สมาชิก 5 ตำแหน่ง ซึ่งต่างอาจถูกแทนที่ โดยมีเงื่อนไขว่าเมื่อ R5 เป็นเฮเทอโรแอริลที่มีสมาชิก 5 ตำแหน่ง, X เป็น -CR3

3. สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1 หรือ 2 โดยที่ R42 เป็นอะดาแมนทิลหรือโทรพานิล ซึ่งต่างอาจ ถูกแทนที่

4. สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1,2 หรือ 3 ข้อใดข้อหนึ่งโดยที่ R5 เป็นคาร์บาโมอิล, เฮเทอโรแอริลที่มีสมาชิก 5 ตำแหน่ง, แอลคิลคาร์โบนิลที่ต่ำกว่า ซึ่งต่างอาจถูกแทนที่ด้วย NH2, ไฮดรอกซีเมทิล, OH หรือ R41 และ R5 อาจเชื่อมโยงกันผ่านหมู่ฟังก์ชันแนลจำเพาะเพื่อให้เกิด (I-A) หรือ R41 และ R5 อาจเชื่อมโยงกันผ่านหมู่ฟังก์ชันแนลจำเพาะเพื่อให้เกิด (I-B) หรือ R41 และ R5 อาจเชื่อมโยงกันผ่านหมู่ฟังก์ชันแนลจำเพาะเพื่อให้เกิด (I-C) โดยที่ RA เป็น -C(=O)-C(=O)NH-แอลคิลที่ต่ำกว่าซึ่งอาจถูกแทนที่ด้วยแอลคิลอกซีที่ต่ำกว่า

5. สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1,2 หรือ 3 ข้อใดข้อหนึ่ง โดยที่ R5 เป็นออกซาไดอะโซลหรือ ไทอะไดอะโซลซึ่งต่างอาจถูกแทนที่ พีร์โรโล[2,3-b]ไพริดีน-5-คาร์บอกซาไมด์ 2) 4-{[(3-เอกโซ)-8-(5-ไซยาโนไพริดิน-2-อิล)-8-อะซาไบไซโคล[3.2.1]ออคท์-3-อิล]อะมิโน}- 1H-พีร์โรโล[2,3-b]ไพริดีน-5-คาร์บอกซาไมด์ 3) เรล-4-{[(1R,2S,3S,5s)-5-ไฮดรอกซีอะดาแมนแทน-2-อิล]อะมิโน}-1H-พีร์โรโล[2,3-b] ไพริดีน-5-คาร์บอกซาไมด์ 4) เรล-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-ไฮดรอกซีอะดาแมนแทน-2-อิล]อะมิโน}-1H-พีร์โรโล[2,3-b] ไพริดีน-5-คาร์บอกซาไมด์ 5) 4-{[3-เอกโซ)-8-(5-ไนโตรไพริดิน-2-อิล)-8-อะซาไบไซโคล[3.2.1]ออคท์-3-อิล]อะมิโน}- 1H-พีร์โรโล[2,3-b]ไพริดีน-5-คาร์บอกซาไมด์

6. เรล-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(5-อะมิโน-1,3,4-ไทอะไดอะโซล-2-อิล)-1H-ฟีร์โรโล[2,3-b] ไพริดิน-4-อิล]อะมิโน}อะดาแมนเทน-1-ออล 7) 4-{[(3-เอกโซ)-8-(6-ไซยาโนไพริดาซิน-3-อิล)-8-อะซาไบไซโคล[3.2.1]ออคท์-3- อิล]อะมิโน} -1H-พีร์โรโล[2,3-b]ไพริดีน-5-คาร์บอกซาไมด์ 8) เรล-(1s,3R,4R,5S)-4-({5-[3-(ไฮดรอกซีเมทิล)1,2,4-ออกซาไดอะโซล-5-อิล]-1H- พีร์โรโล[2,3-b]ไพริดิน-4-อิล}อะมิโน)อะตาแมทแทน-1-ออล 9) N-(ไซยาโนเมทิล)-N-เมทิล-4-(2-ออกโซ-3,6-ไดไฮโดรอิมิดาโซ[4,5-d]พีร์โรโล[2,3-b] ไพริดิน-1(2H)-อิล)อะดาแมนเทน-1-คาร์บอกซาไมด์ 10) 7-[(5-ไซยาโนอะดาแมทแทน-2-อิล)อะมิโน]-3H-อิมิดาโซ[4,5-b]ไพริดีน-6-คาร์บอกซาไมด์ 11) เรล-(1s,3R,4R,5S)-4-{[5-(1,3,4-ออกซาไดอะโซล-2-อิล)-1H-พีร์โรโล[2,3-b]ไพริดิน-4- อิล]อะมิโน}อะดาแมนแทน-1-ออล 12) 2-ไฮดรอกซี-1-(เรล-4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-ไฮดรอกซีอะดาแมนแทน-2-อิล]อะมิโน}-1H- พีร์โรโล[2,3-b]ไพริดิน-5-อิล)เอทาโนน 13) 3-{[4-(3-ออกโซ-3,6-ไดไฮโดรไพราโซโฃ[3,4-d]พีร์โรโล[2,3-b]ไพริดิน-1(2H)- อิล)อะดาแมนแทน-1-อิล]ออกซี}โพรเพนไนไตรล์ 14) เรล-N-{1-[(1R,2R,3S,5s)-5-ไฮดรอกซีอะดาแมนแทน-2-อิล]-1,6-ไดไฮโดรไพราโซโล [3,4-d]พีร์โรโล[2,3-b]ไพริดิน-3-อิล}-N'-(2-เมทอกซีเอทิล)อีเทนไดเอไมด์ 15) เรล-N-{1[(1R,2R,3S,5s)-5-ไฮดรอกซีอะดาแมนแทน-2-อิล]-1,6-ไดไฮโดรไพราโซโล [3,4-d]พีร์โรโล[2,3-b]ไพริดิน-3-อิล}-N'-เมทิลอีเทนไดเอไมด์ 16) เรล-N-{1-[(1R,2R,3S,5s)-5-ไฮดรอกซีอะดาแมนแทน-2-อิล]-1,6-ไดไฮโดรไพราโซโล [3,4-d]พีร์โรโล[2,3-b]ไพริดิน-3-อิล}-N'-(ทรานส์-4-เมทอกซีไซโคลเฮกซิล)อีเทนไดเอไมด์ 17) 3-{[4-(2-ออกโซ-3,6-ไดไฮโดรอิมิดโซ[4,5-d]พีร์โรโล[2,3-b]ไพริดิน-1(2H)- อิล)อะดาแมนแทน-1-อิล]ออกซี}โพรเพนไนไตรล์

7. สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1 ถึง 6 ข้อใดข้อหนึ่ง โดยที่สารประกอบดังกล่าวเป็นสารออก ฤทธิ์และ/หรือเอนโด-เอกโซไอโซเมอร์

8. กระบวนการในการเตรียมสารประกอบซึ่งแทนโดยสูตร (II) ต่อไปนี้ หรือเกลือของสาร ดังกล่าว: (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) โดยที่ R1, R2, R42, X และ M เป็นดังกำหนดในข้อถือสิทธิ 1; R" เป็นหมู่แทนที่ที่เหมาะสม โดยการทำปฎิกิริยาสารประกอบซึ่งแทนโดยสูตร (III) ต่อไปนี้: (สูตรเคมี) โดยที่ R1, R2, R" และ Lv เป็นดังกำหนดข้างบน กับไพรมารีเอมีนซึ่งแทนโดย R42-M-NH2

9. สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1 ถึง 7 ข้อใดข้อหนึ่ง โดยที่สารประกอบดังกล่าวถูกใช้เป็นยา

10. สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1 ถึง 7 ข้อใดข้อหนึ่ง โดยที่สารประกอบดังกล่าวถูกนำไปใช้ใน การรักษาและ/หรือป้องกันโรคซึ่งรวมถึงการปฎิเสธระหว่างการปลูกถ่ายอวัยวะ/เนื้อเยื่อ, โรคภูมิต้าน ตนเอง, โดยปลอกประสาทเสื่อมแข็ง, ข้ออักเสบรูมาตอยด์, โนตวะเก็ดเงิน, โรคหืด, ภาวะภูมิแพ้ กรรมพันธุ์, โรคอัลไซเมอร์, เนื้องอก, พลาสมาไซติกไมอีโลมา และลิวคีเมีย ในมนุษย์หรือสัตว์

11. ยาที่มีสารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1 ถึง 7 ข้อใดข้อหนึ่งเป็นสารออกฤทธิ์

12. ยาที่มีสารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1 ถึง 7 ข้อใดข้อหนึ่งเป็นสารออกฤทธิ์ กับแคริเออร์หรือ สารปรุงแต่งยาซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรม

13. สารยับยั้งเจนัสไคเนส 3 (JAK3) ซึ่งประกอบรวมด้วยสารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1 ถึง 7 ข้อ ใดข้อหนึ่ง

14. วิธีการในการป้องกันโรคซึ่งรวมถึงการปฎิเสธระหว่างการปลูกถ่ายอวัยวะ/เนื้อเยื่อ, โรคภูมิ ต้านทานตนเอง, โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง, ข้ออักเสบรูมาตอยด์, โรคสะเก็ดเงิน, โรคหืด, ภาวะภูมิแพ้ กรรมพันธ์, โรคอัลไซเมอร์, เนื้องอก, พลาสมาไซติกไมอีโลมา และลิวคีเมีย ในมนุษย์หรือสัตว์ โดยที่ วิธีการดังกล่าวประกอบรวมด้วยการให้สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1 ถึง 7 ข้อใดข้อหนึ่งแก่มนุษย์ หรือสัตว์

15. การใช้สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1 ถึง 7 ข้อใดข้อหนึ่งในการรักษาและ/หรือป้องกันโรค ซึ่งรวมถึงการปฎิเสธระหว่างการปลูกถ่ายอวัยวะ/เนื้อเยื่อ, โรคภูมิต้านตนเอง, โรคปลอกประสาท เสื่อมแข็ง, ข้ออักเสบรูมาตอยด์, โรคสะเก็ดเงิน, โรคหืด, ภาวะภูมิแพ้กรรมพันธุ์, โรคอัลไซเมอร์, เนื้อ งอก, พลาสมาไซติกไมอีโลมา และลิวคีเมีย ในมนุษย์หรือสัตว์

16. ผลิตภัณฑ์ซึ่งประกอบรวมด้วยสารผสมทางเภสัชกรรมที่มีสารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1 ถึง 7 ข้อใดข้อหนึ่ง และเอกสารแจ้งเป็นลายลักษณ์อักษรเกี่ยวกับสารผสมทางเภสัขกรรม โดยที่เอกสาร แจ้งเป็นลายลักษณ์อักษรดังกล่าวระบุว่าสารประกอบ (I) สามารถหรือควรจะนำไปใช้ในการรักษา และ/หรือป้องกันโรคซึ่งรวมถึงการปฎิเสธระหว่างการปลูกถ่ายอวัยวะ/เนื้อเยื่อ, โรคภูมิต้านตนเอง, โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง, ข้ออักเสบรูมาตอยด์, โรคสะเก็ดเงิน, โรคหืด, ภาวะภูมิแพ้กรรมพันธุ์, โรคอัลไซเมอร์, เนื้องอก, พลาสมาไซติกไมอีโลมา และลิวคีเมีย ในมนุษย์และสัตว์

17. การใช้สารประกอบตามข้อถือสิทธิ 1 ถึง 7 ข้อใดข้อหนึ่ง ในการผลิตยาสำหรับการรักษา และ/หรือ ป้องกันโรค ซึ่งรวมถึงการปฎิเสธระหว่างการปลูกถ่ายอวัยวะ/เนื้อเยื่อ, โรคภูมิต้านตนเอง, โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง, ข้ออักเสบรูมาตอยด์, โรคสะเก็ดเงิน, โรคหืด, ภาวะภูมิแพ้กรรมพันธุ์, โรคอัลไซเมอร์, เนื้องอก, พลาสมาไซติกไมอีโลมา และลิวคีเมียในมนุษย์หรือสัตว์