TH76950A - อนุพันธ์พะธาลาซีนสำหรับเป็นสารยับยั้ง parp - Google Patents

Abstract

DC60 (26/09/48) การประดิษฐ์นี้ให้สารประกอบตามสูตร (I), การใช้สารนี้เป็นสารยับยั้ง PARP และสารผสม ทางเภสัชกรรม ซึ่งประกอบรวมด้วยสารประกอบตามสูตร (I) ดังกล่าว (สูตรเคมี) (I) ซึ่ง R1, R2, L1, L2, X, Y, Q และ Z มีความหมายตามที่กำหนด การประดิษฐ์นี้ให้สารประกอบตามสูตร (I), การใช้สารนี้เป็นสารยับยั้ง PARP และสารผสม ทางเภสัชกรรม ซึ่งประกอบรวมด้วยสารประกอบตามสูตร (I) ดังกล่าว (สูตรเคมี) (I) ซึ่ง R1, R2, L1, L2, X, Y, Q และZ มีความหมายตามที่กำหนด

Claims (12)

1. สารประกอบตามสูตร (I) (สูตรเคมี) (I) รูป N-ออกไซด์, เกลือจากการเติมซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรมและรูปสเตอรีโอ- เคมีไอโซเมอร์ของสารนี้, ซึ่งเส้นประหมายถึงพันธะแบบเลือกได้: n คือ 0, 1, 2 หรือ 3 และเมื่อ n เป็น 0 ดังนั้นจะมีเจตนาหมายถึงพันธะตรง; Q คือ -C(=O)- หรือ -CR3- ซึ่ง R3 คือฮาโลหรือ C1-6แอลคิล; และเมื่อ Q เป็น -CR3- เส้นประจะหมายถึงพันธะ; แต่ละ X ซึ่งเป็นอิสระคือ -N< หรือ -CH<; และเมื่อ X เป็น -CH< ดังนั้น Y จะเป็น -N<,หรือ -NH-; แต่ละ Y ซึ่งเป็นอิสระคือ -N<, -NH-, -CH< หรือ -CH2-; ยกเว้นเมื่อ X เป็น -CH< ดังนั้น Y จะเป็น -N<, หรือ -NH-; L1 เป็นพันธะตรงหรืออนุมูลไบวาเลนต์ที่เลือกมาจาก -C1-6แอลเคลไดอิล-NH-, -NH- หรือ -NH- C1-6แอลเคนไดอิล-NH-; L2 เป็นพันธะตรงหรืออนุมูลไบวาเลนต์ที่เลือกมาจาก -C1-6แอลเคลไดอิล-, -C 2-6แอลคีนไดอิล-, คาร์บอนิลหรือ- C1-6แอลเคนไดอิล-ที่ถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่งหมู่ ซึ่งเลือกมาจาก ไฮดรอกซีหรือแอริล; R1 คือ ไฮโดรเจน, ไนโตร, ฮาโล หรืออะมิโน; R2 คือ ไฮโดรเจน, C1-6แอลคิล หรือ แอริล C1-6แอลคิล; ส่วนที่เป็นหมู่ (สูตรเคมี) ตรงกลางอาจนำมาเชื่อมต่อ (หรืออีกนัยหนึ่งคือเกิดเป็นส่วนที่เป็น หมู่ไบไซคลิก) กับเอธิลีนบริดจ์ได้ด้วยเช่นกัน; Z คือ ไฮโดรเจน, ไฮดรอกซี, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคิลออกซี, แอริลออกซี, อะมิโน, ไซยาโน, แอริล C1-6แอลคิลอะมิโน หรือเบนซ์ไธอะโซลิล(C1-6แอลคิล)อะมิโน หรือ ระบบวงแหวนซึ่งเลือกมาจาก (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (a-1) (a-2) (a-3) (a-4) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (a-5) (a-6) (a-7) (a-8) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (a-9) (a-10) ซึ่ง R4 และ R5 แต่ละหมู่ถูกเลือกมาอย่างเป็นอิสระจากไฮโดรเจน, ฮาโล, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคิลออกซี หรือไตรฮาโลเมธิล; แอริลคือฟีนิล, หรือฟีนิลที่ถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่งหรือสองหมู่ ซึ่งแต่ละหมู่จะเลือกมา อย่างเป็นอิสระจากฮาโล, C1-6แอลคิล หรือ C1-6แอลคิลออกซี; โดยมีเงื่อนไขว่าเมื่อ Q คือ -C(=O)- และ X คือ -N< และ Y คือ -CH< หรือ -CH2- และ L1 เป็นพันธะตรง และ L2 เป็นพันธะตรง, หรืออนุมูลไบวาเลนต์ -C1-6แอลเคนไดอิล- หรือ -C1-6แอลเคนไดอิล-ที่ถูกแทนที่ด้วยไฮดรอกซี และ R1 คือไฮโดรเจน และ R2 คือไฮโดรเจน หรือ C1-6แอลคิล ดังนั้น Z จะเป็นอย่างอื่นนอกเหนือไปจากไฮโดรเจน, ไฮดรอกซีหรือ C1-6แอลคิล; และ เมื่อ n เป็น 1 และ X คือ -N< และ Y คือ -N< และ L1 และ L2 เป็นพันธะตรงและ R1 และ R2 คือ ไฮโดรเจน และ Q คือ -CR3- ซึ่ง R3 คือ คลอโร ดังนั้น Z จะเป็นอย่างอื่นนอกเหนือไปจากระบบ วงแหวน (a-3)

2. สารประกอบตามที่ถือสิทธิในข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่ง n เป็น 1 หรือ 2; Q คือ -C(=O)-; Y คือ -N<, -NH- หรือ -CH<; L1 เป็นพันธะตรงหรือ อนุมูลไบวาเลนต์ -NH-; L2 เป็นพันธะตรงหรืออนุมูลไบวาเลนต์ที่เลือกมาจากคาร์บอนิล, -C1-6แอลเคนไดอิล- หรือ -C1-6แอลเคนไดอิล-ที่ถูกแทนที่ด้วยไฮดรอกซี; R1 คือไฮโดรเจน; R2 คือไฮโดรเจน, แอริล C1-6แอลคิล; Z คือไฮโดรเจน, C1-6แอลคิลออกซี, แอริลออกซี, อะมิโน, หรือระบบวงแหวนที่เลือกมาจาก (a-2) หรือ (a-3); และ R4 และ R5 แต่ละหมู่ จะถูกเลือกมาอย่างเป็นอิสระจากไฮโดรเจน หรือฮาโล

3. สาประกอบตามที่ถือสิทธิในข้อถือสิทธิข้อ 1 หรือ 2 ซึ่งสารประกอบนี้คือสารประกอบ No. 41, No.13, No.62, No. 26, No. 64, No. 2, No. 8, No.9, No. 34, No. 11, No. 15 และ No. 10 (สูตรเคมี).2Hbr (สูตรเคมี).HCI Co. No. 41 Co. No. 13 (สูตรเคมี).HCI (สูตรเคมี) 1/2H2O.1/2 C3H8O Co. No. 26 Co. No. 62 (สูตรเคมี) HCI (สูตรเคมี) Co. No. 64 Co. No. 2 (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) Co. No. 8 Co. No. 9 (สูตรเคมี) .2HBr (สูตรเคมี) (ENDO) Co. No. 34 Co. No. 11 (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) .(CIS) .HBr (ENDO) Co. No. 15 Co. No. 10

4. สารประกอบสำหรับการใช้เป็นยา ซึ่งสารประกอบนี้คือสารประกอบตามสูตร (I) (สูตรเคมี) (I) รูป N-ออกไซด์, เกลือจากการเติม ซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรมและรูปสเตอรีโอ- เคมีไอโซเมอร์ของสารนี้, ซึ่ง เส้นประหมายถึงพันธะแบบเลือกได้; n คือ 0, 1, 2 หรือ 3 และเมื่อ n เป็น 0 ดังนั้นจะมีเจตนาหมายถึงพันธะตรง; Q คือ -C(=O)- หรือ -CR3- ซึ่ง R3 คือฮาโลหรือ C1-6แอลคิล; และ เมื่อ Q เป็น -CR3- เส้นประจะหมายถึงพันธะ; แต่ละ X ซึ่งเป็นอิสระคือ -N< หรือ -CH<; และเมื่อ X เป็น -CH< ดังนั้น Y จะเป็น -N<,หรือ -NH-; แต่ละ Y ซึ่งเป็นอิสระคือ -N<, -NH-, -CH< หรือ -CH2-; ยกเว้นเมื่อ X เป็น -CH< ดังนั้น Y จะเป็น -N<, หรือ -NH-; L1 เป็นพันธะตรงหรืออนุมูลไบวาเลนต์ที่เลือกมาจาก -C1-6แอลเคนไดอิล-NH-, -NH- หรือ -NH- C1-6แอลเคนไดอิล-NH-; L2 เป็นพันธะตรงหรืออนุมูลไบวาเลนต์ที่เลือกมาจาก -C1-6แอลเคนไดอิล-, -C2-6แอลคีนไดอิล-, คาร์บอนิลหรือ- C1-6แอลเคนไดอิล-ที่ถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่งหมู่ ซึ่งเลือกมาจาก ไฮดรอกซี หรือแอริล; R1 คือ ไฮโดรเจน, ไนโตร, ฮาโล หรืออะมิโน; R2 คือ ไฮโดรเจน, C1-6แอลคิล หรือ แอริล C1-6แอลคิล; ส่วนที่เป็นหมู่ (สูตรเคมี) ตรงกลางอาจนำมาเชื่อมต่อ (หรืออีกนัยหนึ่งคือเกิดเป็นส่วน ที่เป็นหมู่ไบไซคลิก) กับเอธิลีนบริดจ์ได้ด้วยเช่นกัน; Z คือ ไฮโดรเจน, ไฮดรอกซี, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคิลออกซี, แอริลออกซี, อะมิโน, ไซยาโน, แอริล C1-6แอลคิลอะมิโน หรือเบนซ์ไธอะโซลิล(C1-6แอลคิล)อะมิโน หรือ ระบบวงแหวนซึ่งเลือกมาจาก (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (a-1) (a-2) (a-3) (a-4) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (a-5) (a-6) (a-7) (a-8) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (a-9) (a-10) ซึ่ง R4 และ R5 แต่ละหมู่ถูกเลือกมาอย่างเป็นอิสระจากไฮโดรเจน, ฮาโล, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคิลออกซี หรือไตรฮาโลเมธิล; แอริลคือ ฟีนิล, หรือฟีนิลที่ถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่งหรือสองหมู่ ซึ่งแต่ละหมู่จะเลือกมา อย่างเป็นอิสระจากฮาโล, C1-6แอลคิล หรือ C1-6แอลคิลออกซี; โดยมีเงื่อนไขว่าเมื่อ n เป็น 1 และ X คือ -N< และ Y คือ -N< และ L1 และ L2 เป็นพันธะตรง และ R1 และ R2 คือ ไฮโดรเจน และ Q คือ -CR3- ซึ่ง R3 คือคลอโร ดังนั้น Z จะเป็นอย่างอื่นนอกเหนือ ไปจากระบบวงแหวน (a-3)

5. สารผสมทางเภสัชกรรม ซึ่งประกอบรวมด้วยพาหะ ซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรมและ สารประกอบตามที่ถือสิทธิในข้อถือสิทธิข้อ 4 เป็นส่วนผสมสารออกฤทธิ์ในปริมาณที่ให้ผลในการ รักษาโรค

6. กรรมวิธีการเตรียมสารผสมทางเภสัชกรรมตามที่ถือสิทธิในข้อถือสิทธิข้อ 5 ซึ่งจะนำ พาหะ ซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรมกับสารประกอบตาม ที่ถือสิทธิในข้อถือสิทธิข้อ 4 มาผสม ให้เข้ากันอย่างละเอียด

7. การใช้สารประกอบสำหรับการผลิตยา สำหรับการรักษาความผิดปกติที่อาศัยสื่อกลางผ่าน PARP, ซึ่งสารประกอบดังกล่าวคือ สารประกอบตามสูตร (I) (สูตรเคมี) (I) รูป N-ออกไซด์, เกลือจากการเติมซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรมและรูปสเตอรีโอ- เคมีไอโซเมอร์ของสารนี้, ซึ่ง เส้นประหมายถึงพันธะแบบเลือกได้; n คือ 0, 1, 2 หรือ 3 และเมื่อ n เป็น 0 ดังนั้นจะมีเจตนาหมายถึงพันธะตรง; Q คือ -C(=O)- หรือ -CR3- ซึ่ง R3 คือฮาโลหรือ C1-6แอลคิล; และ เมื่อ Q เป็น -CR3- เส้นประจะหมายถึงพันธะ; แต่ละ X ซึ่งเป็นอิสระคือ -N< หรือ -CH<; และเมื่อ X เป็น -CH< ดังนั้น Y จะเป็น -N<,หรือ -NH-; แต่ละ Y ซึ่งเป็นอิสระคือ -N<, -NH-, -CH< หรือ -CH2-; ยกเว้นเมื่อ X เป็น -CH< ดังนั้น Y จะเป็น -N<, หรือ -NH-; L1 เป็นพันธะตรง หรืออนุมูลไบวาเลนต์ที่เลือกมาจาก -C1-6แอลเคนไดอิล-NH-, -NH- หรือ -NH-C1-6แอลเคนไดอิล-NH-; L2 เป็นพันธะตรงหรืออนุมูลไบวาเลนต์ที่เลือกมาจาก -C1-6แอลเคนไดอิล-, -C2-6แอลคีนไดอิล-, คาร์บอนิลหรือ- C1-6แอลเคนไดอิล-ที่ถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่งหมู่ ซึ่งเลือกมาจาก ไฮดรอกซี หรือแอริล; R1 คือ ไฮโดรเจน, ไนโตร, ฮาโล หรืออะมิโน; R2 คือ ไฮโดรเจน, C1-6แอลคิล หรือ แอริล C1-6แอลคิล; ส่วนที่เป็นหมู่ (สูตรเคมี) ตรงกลางอาจนำมาเชื่อมต่อ (หรืออีกนัยหนึ่งคือเกิดเป็นส่วน ที่เป็นหมู่ไบไซคลิก) กับเอธิลีนบริดจ์ได้ด้วยเช่นกัน; Z คือ ไฮโดรเจน, ไฮดรอกซี, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคิลออกซี, แอริลออกซี, อะมิโน, ไซยาโน, แอริล C1-6แอลคิลอะมิโน หรือเบนซ์ไธอะโซลิล(C1-6แอลคิล)อะมิโน หรือ ระบบวงแหวนซึ่งเลือกมาจาก (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (a-1) (a-2) (a-3) (a-4) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (a-5) (a-6) (a-7) (a-8) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (a-9) (a-10) ซึ่ง R4 และ R5 แต่ละหมู่ถูกเลือกมาอย่างเป็นอิสระจากไฮโดรเจน, ฮาโล, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคิลออกซี หรือไตรฮาโลเมธิล; และ แอริลคือ ฟีนิล, หรือฟีนิลที่ถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่งหรือสองหมู่ ซึ่งแต่ละหมู่จะเลือกมา อย่างเป็นอิสระจากฮาโล, C1-6แอลคิล หรือ C1-6แอลคิลออกซี;

8. การใช้ตามข้อถือสิทธิข้อ 7 ของสารยับยั้ง PARP ตามสูตร (I) สำหรับการผลิตยาสำหรับ การรักษาความผิดปกติที่อาศัยสื่อกลางผ่าน PARP-1

9. การใช้ตามข้อถือสิทธิข้อ 7 หรือ 8 ซึ่งการรักษานี้เกี่ยวรวมถึงการทำให้ไวต่อสารเคมี

10. การใช้ตามข้อถือสิทธิข้อ 7 หรือ 8 ซึ่งการรักษานี้เกี่ยวรวมถึงการทำให้ไวต่อรังสี

11. ของผสมของสารประกอบกับสารเคมีบำบัด ซึ่งสารประกอบดังกล่าวคือสารประกอบ ตามสูตร (I) (สูตรเคมี) (I) รูป N-ออกไซด์, เกลือจากการเติมซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรม และรูปสเตอรีโอ- เคมีไอโซเมอร์ของสารนี้, ซึ่ง เส้นประหมายถึงพันธะแบบเลือกได้; n คือ 0, 1, 2 หรือ 3 และเมื่อ n เป็น 0 ดังนั้นจะมีเจตนาหมายถึงพันธะตรง; Q คือ -C(=O)- หรือ -CR3- ซึ่ง R3 คือฮาโลหรือ C1-6แอลคิล; และ เมื่อ Q เป็น -CR3- เส้นประจะหมายถึงพันธะ; แต่ละ X ซึ่งเป็นอิสระคือ -N< หรือ -CH<; และเมื่อ X เป็น -CH< ดังนั้น Y จะเป็น -N<,หรือ -NH-; แต่ละ Y ซึ่งเป็นอิสระคือ -N<, -NH-, -CH< หรือ -CH2-; ยกเว้นเมื่อ X เป็น -CH< ดังนั้น Y จะเป็น -N<, หรือ -NH-; L1 เป็นพันธะตรง หรืออนุมูลไบวาเลนต์ที่เลือกมาจาก -C1-6แอลเคนไดอิล-NH-, -NH- หรือ -NH- C1-6แอลเคนไดอิล-NH-; L2 เป็นพันธะตรง หรืออนุมูลไบวาเลนต์ที่เลือกมาจาก -C1-6แอลเคนไดอิล-, -C2-6แอลคีนไดอิล-, คาร์บอนิล หรือ- C1-6แอลเคนไดอิล-ที่ถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่งหมู่ ซึ่งเลือกมาจาก ไฮดรอกซีหรือแอริล; R1 คือ ไฮโดรเจน, ไนโตร, ฮาโล หรืออะมิโน; R2 คือ ไฮโดรเจน, C1-6แอลคิล หรือ แอริล C1-6แอลคิล; ส่วนที่เป็นหมู่ (สูตรเคมี) ตรงกลางอาจนำมาเชื่อมต่อ (หรืออีกนัยหนึ่งคือเกิดเป็นส่วนที่เป็น หมู่ไบไซคลิก) กับเอธิลีนบริดจ์ได้ด้วยเช่นกัน; Z คือ ไฮโดรเจน, ไฮดรอกซี, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคิลออกซี, แอริลออกซี, อะมิโน, ไซยาโน, แอริล C1-6แอลคิลอะมิโน หรือเบนซ์ไธอะโซลิล(C1-6แอลคิล)อะมิโน หรือ ระบบวงแหวนซึ่งเลือกมาจาก (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (a-1) (a-2) (a-3) (a-4) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (a-5) (a-6) (a-7) (a-8) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (a-9) (a-10) ซึ่ง R4 และ R5 แต่ละหมู่ถูกเลือกมาอย่างเป็นอิสระจากไฮโดรเจน, ฮาโล, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคิลออกซี หรือไตรฮาโลเมธิล; และ แอริลคือฟีนิล, หรือฟีนิลที่ถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่งหรือสองหมู่ ซึ่งแต่ละหมู่จะเลือกมา อย่างเป็นอิสระจากฮาโล, C1-6แอลคิล หรือ C1-6แอลคิลออกซี;

12. กรรมวิธีสำหรับเตรียมสารประกอบตามที่ถือสิทธิในข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือ a) การให้สารมัธยันตร์ตามสูตร (II) ทำปฏิกิริยากับไฮดราซีน, โดยมีการเกิดเป็น สารประกอบตามสูตร (I-a) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (II) (I-a) b) การให้สารมัธยันตร์ตามสูตร (V), ซึ่ง t เป็นเลขจำนวนเต็มที่มีค่า 0, 1, 2, 3 หรือ 4, ทำปฏิกิริยากับสารประกอบตามสูตร (I-c) (สูตรเคมี) + (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (V) (I-c) (I-b) c) การทำ N-แอลคิเลตติ้งแบบรีดักทีฟสารประกอบตามสูตร (I-c), ซึ่ง r เป็นเลขจำนวนเต็ม ที่มีค่า 0, 1, 2, 3, 4 หรือ 5 กับสารมัธยันตร์คาร์บอนิลตามสูตร (VIII) ที่เหมาะสม (สูตรเคมี) + (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (VIII) (I-c) (I-d) d) การเตรียมสารประกอบตามสูตร (I-c) (ตัวอย่างเช่น), หรือสารประกอบตามสูตร I, ซึ่ง L2 เป็นพันธะตรง หรืออนุมูลไบวาเลนต์ -C1-6แอลเคนไดอิล- และ Z เป็นอะมิโน, โดยเริ่มต้นจาก สารประกอบตามสูตร (I-e) ซึ่ง Z-L2- คือแอริลC1-6แอลคิล (ตัวอย่างเช่น) หรือ แอริลC1-6แอลคิล อะมิโน (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (I-e) (I-c) e) การเปลี่ยนสารประกอบตามสูตร (I-j) ไปเป็นสารประกอบตามสูตร (I-i) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (I-j) (I-i) f) การดีแอซิเลตสารประกอบตามสูตร (I-f) โดยมีการเกิดเป็นที่มีสูตร (I-c) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (I-f) (I-c) g) การเปลี่ยนสารประกอบตามสูตร (I-h) ไปเป็นสารประกอบตามสูตร (I-g) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (I-h) (I-g) h) การให้สารประกอบตามสูตร (I-c) ทำปฏิกิริยา, กับสารมัธยันตร์ตามสูตร (XI), ซึ่ง W คือ หมู่ที่หลุดออกไปที่เหมาะสม, โดยมีการเกิดเป็นสารประกอบตามสูตร (I-k) หรือ (สูตรเคมี) + (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (XI) (I-c) (I-k) i) การให้สารมัธยันตร์ตามสูตร (IX) ทำปฏิกิริยา, กับสารมัธยันตร์ตามสูตร (X) โดยมีการ เกิดเป็นสารประกอบตามสูตร (I-1) (สูตรเคมี) + (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (IX) (X) (I-1)