TH65453A - การผสมไซพราซิโดน และ การควบคุมการสังเคราะห์ - Google Patents

Abstract

DC60 (19/05/46) การประดิษฐ์เรื่องนี้ให้สารผสมไซพราซิโดน ซึ่งประกอบรวมด้วยเดส-คลอโรไซพราซิโดน ไม่มากกว่า 1000 ppm ที่ควรใช้คือ เดส-คลอโรไพราซิโดน ไม่มากกว่าประมาณ 500 ppm และที่ ควรใช้ มากขึ้น คือ เดส-คลอโรไซพราซิโดน ไม่มากกว่าประมาณ 100 ppm วิธีสำหรับการสังเคราะห์ และการใช้สารผสมไซพราซิโดนดังกล่าว ได้ถูกจัดหาให้ การประดิษฐ์เรื่องนี้ให้สารผสมไซพราซิโดน ซึ่งประกอบรวมด้วยเดส-คลอโรไซพราซิโดน ไม่มากกว่า 1000 ppm ที่ควรใช้คือ เดส-คลอโรไพราซิโดน ไม่มากกว่าประมาณ 500 ppm และที่ ควรใช้ มากขึ้น คือ เดส-คลอโรไซพราซิโดน ไม่มากกว่าประมาณ 100 ppm วิธีสำหรับการสังเคราะห์ และการใช้สารผสมไซพราซิโดนดังกล่าว ได้ถูกจัดหาให้

Claims (10)

1. สารผสมซึ่งประกอบรวมด้วยไซพราซิโดน และปริมาณของเดส-คลอโรไซพราซิโดน ที่คัดเลือกจากค่าที่ไม่มากกว่าประมาณ 1000 ppm ไม่มากกว่าประมาณ 500 ppm และไม่มากกว่า ประมาณ 100 ppm

2. สารผสมตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งไซพราซิโดนฟรีเบสไซพราซิ โดน ไซพราซิโดนไฮโดร คลอไรด์โมโนไฮเดรต ไซพราซิโดนเมธิเลต ไดไฮเดรต หรือไซพราซิโดนเมธิเลตไทรไฮเดรต

3. สารผสมทางเภสัชกรรมสำหรับการปฏิบัติในสัตว์เลี้ยงลูก ด้วยนม ที่มีความผิดปกติหรือ ภาวะที่คัดเลือกจากโรคจิตเภท ความวิตกกังวล ความเจ็บปวดจากโรคไมเกรน อาการ Tourette ต้อ หิน โรคจอตาเหตุขาดเลือดเฉพาะที่ ภาวะสมองเสื่อมประเภทอัล ไซเมอร์ ความผิดปกติแบบไปโพลาร์ ความผิดปกติทางอารมณ์ อาการ กลัวที่โล่ง ความกลัวเหตุสังคม ความผิดปกติเกี่ยวกับอาการ โรคตื่น ตระหนก อาการเครียดหลังบาดเจ็บ ความผิดปกติเกี่ยว กับอาการเครียดฉับพลัน ความผิดปกติเกี่ยวกับ อาการวิตกกังวล ที่ถูกอิทธิพลจากยา ความผิดปกติเกี่ยวกับอาการวิตกกังวลที่ ไม่ถูกระบุไว้เป็นอย่างอื่น (NOS) อาการยึกยือเหตุยา การ แสดงทางพฤติกรรมเกี่ยวกับการพัฒนาสมองล่าช้า ปัญหาความ ประพฤติ และความผิดปกติเกี่ยวกับโรคออทิซึ่ม ซึ่งประกอบรวมด้วยปริมาณของสารผสมของ ข้อ ถือสิทธิข้อ 1 ที่ ได้ผลในการปฏิบัติกับความผิดปกติ หรือภาวะดังกล่าว และพาหะ ที่ยอมรับได้ทาง เภสัชกรรม

4. วิธีการสังเคราะห์สารผสมไซพราซิโดน ซึ่งประกอบรวมด้วย ปริมาณของเดส-คลอโร ไซพราซิโดน ที่คัดเลือกจากค่าที่ไม่มาก กว่าประมาณ A) 1000 ppm B) ไม่มากกว่าประมาณ 500 ppm และ C) ไม่มากกว่าประมาณ 100 ppm ซึ่งวิธีประกอบรวมด้วย a) การได้รับสารตัวอย่างของ 6-คลอโร-1,3-ได ไฮโดร-2H-อินดอล-2-โอนแบตช์ หนึ่งชุด หรือมากกว่านั้น b) การวัดระดับของสิ่งเจือปนออกซินโคลในสารตัวอย่างของ (a) แต่ละชนิด c) การคัดเลือก 6-คลอโร-1,3-ไดไฮโดร-2H-อินดอล-2-โอนแบตช์ ซึ่งประกอบรวมด้วย ระดับของออกซินโดล สำหรับ (A) ไม่มากกว่าประมาณ 0.3% ที่อยู่บนพื้นฐานของการ วัด หรือการวัดต่าง ๆ ที่ ดำเนินการใน (b) สำหรับ (B) ไม่มากกว่าประมาณ 0.15% ที่อยู่บนพื้นฐานของการ วัด หรือการวัดต่าง ๆ ที่ ดำเนินการใน (b) และ สำหรับ (C) ไม่มากกว่าประมาณ 0.03% ที่อยู่บนพื้นฐานของการ วัด หรือการวัดต่าง ๆ ที่ ดำเนินการใน (b) และ d) การใช้แบตซ์ที่คัดเลือกใน (c) เพื่อสังเคราะห์สารผสมไซพรา ซิโดนดังกล่าว

5. วิธีการสังเคราะห์สารผสมไซพราซิโดน ซึ่งประกอบด้วย ปริมาณของเดส-คลอโร ไซพราซิโดน ที่ไม่มากกว่าประมาณ 1000 ppm ซึ่งวิธีประกอบรวมด้วย a) เอทิลเลทิงสารผสมที่ประกอบรวมด้วย 6-คลอโร-1,3-ได ไฮโดร-2H-อินคอล-2-โอน และ สิ่งเจือปนชนิดออกซินโคลกับคลอ โรอะซีทิลคลอไรด์ โดย Friedel-Cratts Acylation เพื่อ สังเคราะห์ สารผสม ซึ่งประกอบรวมด้วย 6-คลอโร-5-(คลอโรอะ ซีทิล)-1,3-ไดไฮโดร-2H-อินดอล-2-โอน b) การปฏิบัติกับสารผสมที่เป็นผลมาจาก (a) เพื่อรีดิวซ์ออก โซ ของหมู่คลอโรอะซีทิลใน สารนั้นให้เป็นสารผสม ซึ่งประกอบ ด้วย 6-คลอโร-5-(2-คลอโรเอทิล)-1,3-ไดไฮโดร-2H- อิน คอล-2-โอน และสิ่งเจือปนชนิด 5-(2-คลอโรเอทิล)-1,3-ได ไฮโดร-2H-อินคอล-2-โอน c) การแยกสารตัวอย่างของสารผสมที่เป็นผลมาจาก (b) d) การวัดปริมาณของสิ่งเจือปนชนิด 5-(2-คลอโร เอทิล)-1,3-ไดไฮโดร-2H-อินดอล-2-โอน ในสารตัวอย่างที่แยก แล้วจาก (c) e) การหาปริมาณใน (d) ว่าไม่มากกว่าประมาณ 0.28% หรือไม่ และ f) การทำให้บริสุทธิ์โดยการตกผลึกซ้ำ และ/หรือ การทำสเลอ รี่กับสารผสมที่เป็นผลมาจาก (b) ถ้าหากปริมาณที่วัดใน (d) มากกว่าประมาณ 0.28% จนกระทั่งประมาณของสิ่งเจือปนชนิด 5-(2- คลอโรเอทิล)-1,3-ไดไฮโดร-2H-อินดอล-2-โอน ไม่มากกว่า ประมาณ 0.28% และการสังเคราะห์ สารผสมไซพราซิโดนจากสารผสม ที่ทำให้บริสุทธิ์เช่นนั้นแล้ว หรือ g) ถ้าหากปริมาณใน (d) ไม่มากกว่าประมาณ 0.28% การสังเคราะห์ สารผสมไซพราซิโดน จากสารผสมของ (b)

6. วิธีที่ใช้ HPLC สำหรับการวัดปริมาณของ 5-(2-คลอโร เทอทิล)-1,3-ไดไฮโดร-2H-อินดอล- 2-โอน ในสารผสมซึ่งประกอบ รวมด้วย 6-คลอโร-5-(2-คลอโรเอทิล)-1,3-ไดไฮโดร-2H-อินดอล-2- โอน ซึ่ง วิธีประกอบรวมด้วย a) การเตรียมสารละลายตัวอย่างจากสารผสมดังกล่าวที่ประกอบ รวมด้วย 6-คลอโร-5-(2- คลอโรแอทิล)-1,3-ไดไฮโดร-2H-อินดอล-2-โอน โดย การละลายส่วนหนึ่งของสารผสมดังกล่าว ใน ตัวทำละลายอินทรีย์ ตามด้วยการเจือจางด้วยตัวทำละลายอินทรีย์ของส่วนที่ละลาย เพื่อว่าความ เข้ม ข้น (น้ำหนัก/ปริมาตร) ที่อยู่บนพื้นฐานของ ส่วนดังกล่าว และปริมาตรของตัวทำละลายประมาณ 1 มิลลิกรัม/มิลลิลิตร ถูกได้มา b) ดำเนินการทดลองกับสารละลายตัวอย่างผ่านคอลัมน์ สเต เบิล-บอนด์ไซยาโน HPLC ซึ่งใช้เฟสเคลื่อนที่ที่ประกอบอย่าง ขาดไม่ได้ด้วย KH2PO4 0.05 M pH 5.5-6.5 : อะซีโทไนไทริล : เมทานอล (75:13-17 : 8-12 v/v/v) ที่อุณหภูมิคอลัมน์ตั้งแต่ 30 ํซ ถึง 40 ํซ พร้อมด้วยการตรวจวัด โดยแสงยูวีที่ 254nm c) การตรวจวัดพีคที่ปรากฎตั้งแต่ระหว่าง 8 ถึง 10 นาที บน โครมาโตกราฟ ที่เป็นผลมาจาก (b) d) การวัดพื้นที่ใต้พีค (ที่เรียก Ac) ของพีคที่ตรวจวัดใน (c) e) การเตรียมสารมาตรฐานจากสารผสมที่ประกอบอย่างขาดไม่ได้ ด้วย 5-(2-คลอโรเอทิล)- 1,3-ไดไฮโดร-2H-อินดอล-2-โอน โดยสาร ละลาย และการเจือจางส่วนหนึ่งของสารผสมดังกล่าว ใน ตัวทำละ ลายอินทรีย์ ซึ่งทำให้ความเข้มข้น (น้ำ หนัก/ปริมาตร) ของ 5-(2-คลอโรเอทิล)-1,3-ไดไฮโดร- 2H-อิน ดอล-2-โอน ที่อยู่บนพื้นฐานของน้ำหนักส่วนนั้น และปริมาตร ของตัวทำละลาย เท่ากับค่า แฟรคชันที่คัดเลือกที่หรือมากกว่า ซึ่งต้องการตรวจวัดเกี่ยวกับ 5-(2-คลอโรเอทิล)-1,3-ได ไฮโดร- 2H-อินดอล-2-โอน ในสารผสมซึ่งประกอบด้วย 6-คลอ โร-5-(2-คลอโรเอทิล)-1,3-ไดไฮโดร-2H- อินดอล-2-โอน f) ดำเนินการทดลองกับสารมาตรฐานผ่านคอลัมน์ สเตเบิล-บอนด์ ไซยาโน HPLC ซึ่งใช้เฟส เคลื่อนที่ที่ประกอบอย่างขาดไม่ได้ ด้วย KH2PO4 0.05 M pH 5.5-6.5 : อะซีโทไนไทริล : เมทา นอล (75:13-17 : 8-12 v/v/v) ที่อุณหภูมิคอลัมน์ตั้งแต่ 30 ํซ. ถึง 40 ํซ. พร้อมด้วยการตรวจวัดโดยแสงยูวี ที่ 254nm g)การวัดพื้นที่ใต้พีค (ที่เรียก Apurl) ของพีคบนโครมาโต กราฟ ที่เป็นผลมาจาก (f) และ h) การคำนวณปริมาณของ 5-(2-คลอโรเอทิล)-1,3-ได ไฮโดร-2H-อินดอล-2-โอน ใน สารผสมที่ประกอบรวมด้วย 6-คลอ โร-5-(2-คลอโรเอทิล)-1,3-ไดไฮโดร-2H-อินคอล-2-โอน i) การคำนวณ Response factor สำหรับ 5-(2-คลอโร เอทิล)-1,3-ไอไฮโดร-2H- อินดอล-2-โอน ตามสูตรต่อไปนี้ : Rpur1 = (Apur1)(DF)/(Wpur1)(PF) ซึ่ง : Apur1 เป็นตามที่นิยามไว้ข้างต้น Wpur1 = น้ำหนักของสารผสมในสารมาตรฐาน PF = โพแทนซี่แฟคเตอร์สำหรับ 5-(2-คลอโรเอทิล)-1,3-ไดไฮโดร-2H- อินดอล-2-โอน และ DF = แฟกเตอร์ในการเจือจาง สำหรับสารมาตรฐาน; และ ii) การคำนวณ % น้ำหนัก/น้ำหนักของ 5-(2-คลอโรเอทิล)-1,3-ไดไฮโดร-2H- อินดอล-2-โอน ตามสูตรต่อไปนี้ % น้ำหนัก/น้ำหนัก = (Ac)(DF)(100/(Rpur1)(Ws2) ซึ่ง : Ac เป็นตามที่นิยามไว้ข้างต้น Rpur1 = Response Factor ที่คำนวณใน (h)(i)ข้างต้น; Ws2 = น้ำหนักของส่วนหนึ่งของสารผสมที่ใช้ในขั้น (a); และ DF = แฟกเตอร์ในการเจือจาง สำหรับสารละลายตัวอย่าง

7. วิธีการสังเคราะห์สารผสมไซพราซิโดน ซึ่งประกอบรวมด้วย ปริมาณของเดส-คลอโรไซ พราซิโดน ที่ไม่มากกว่าประมาณ 1000 ppm ซึ่งวิธีประกอบรวมด้วย a) การรีดิวซ์สารผสม ซึ่งประกอบรวมด้วย 6-คลอโร-5-(คลอโรอะ ซีทิล)-1,3-ไดไฮโดร-2H- อินดอล-2-โอน และ สิ่งเจือปน 5-(คลอ โรอะซีทิล)-1,3-ไดไฮโดร-2H-อินดอล-2-โอน โดยการกระทำ กับไทร เอทิลไซเลน ในที่มีกรดแต่เพื่อจะได้สารผสม ซึ่งประกอบรวม ด้วย 6-คลอโร-5-(2-คลอโรเอ ทิล)-1,3-ได ไฮโดร-2H-อินดอล-2-โอน และสิ่งเจือปน 5-(2-คลอโร เอทิล)-1,3-ไดไฮโดร-2H-อินดอล- 2-โอน และ b) การสังเคราะห์สารผสม ซึ่งประกอบรวมด้วยไซพราซิโคนจากสาร ผสมที่ได้จาก (a)

8. วิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 7 ซึ่งประกอบรวมต่อไปด้วย i) การแยกสารตัวอย่างของสารผสมจาก (a) ก่อนขั้น (b) และการวัด ปริมาณของสิ่งเจือปน 5-(2-คลอโรเอทิล)-1,3-ได ไฮโดร-2H-อินดอล-2-โอน ในสารตัวอย่างดังกล่าว ii) การหาปริมาณใน (i) ว่าไม่มากกว่าปริมาณที่คัดเลือกจาก ประมาณ 0.28% หรือไม่ และ iii) การทำให้บริสุทธิ์โดยการตกผลึกซ้ำ และ/หรือ การทำสเลอ รี่ซ้ำสำหรับสารผสมจาก (a) ถ้าปริมาณใน (i) มากกว่าประมาณ 0.28% จนกระทั่งปริมาณของสิ่งเจือปนชนิด 5-(2-คลอโร เอทิล)- 1,3-ไดไฮโดร-2H-อินดอล-2-โอน ไม่มากกว่าประมาณ 0.28% แล้วดำเนินต่อไปถึงขั้น (b) ใช้ สารผสมจาก (a) ที่ บริสุทธิ์เช่นนั้น หรือ iv) ถ้าปริมาณใน (i) ไม่มากกว่าประมาณ 0.28% แล้วดำเนินต่อ ไปถึงขั้น (b)

9. วิธีการสังเคราะห์สารผสมไซพราซิโดน ซึ่งประกอบรวมด้วย ปริมาณของเดส-คลอโรไซ พราซิโดนที่ไม่มากกว่าปริมาณที่คัด เลือกจาก A) ประมาณ 1000 ppm B) ประมาณ 500 ppm และ C) ประมาณ 100 ppm ซึ่งวิธีประกอบรวมด้วย a) การทำให้สารผสม ซึ่งประกอบรวมด้วย 6-คลอโร-1,3-ได ไฮโดร-2H-อินดอล-2-โอน และสิ่งเจือปนชนิดออกซินโดลบริสุทธิ์ จนกระทั่งได้สารผสมซึ่งประกอบรวมด้วยปริมาณของสิ่งเจือ ปน ชนิดออกซินโดลดังกล่าว ที่มี ประมาณ 0.3% สำหรับ (A) ประมาณ 0.15% สำหรับ (B) และประมาณ 0.03% สำหรับ (C) และ b) การใช้สารผสมที่เป็นผลมาจาก (a) เพื่อสังเคราะห์สารผสมไซ พราซิโดน

10. วิธีการสังเคราะห์สารผสมไซพราซิโดน ซึ่งประกอบรวมด้วย ปริมาณของเดส-คลอโร ไซพราซิโดน ที่ไม่มากกว่าประมาณ A) 1000 ppm B) 500 ppm หรือ C) 100 ppm ซึ่งวิธีประกอบรวมด้วย a) การตกผลึกซ้ำ และ/หรือ การทำสเลอรี่ซ้ำสำหรับสารผสม ซึ่งประกอบรวมด้วย 6-คลอโร- 5-(2-คลอโรเอทิล)-1,3-ได ไฮโดร-2H-อินดอล-2-โอน และสิ่งเจือปนชนิด 5-(2-คลอโร เอทิล)-1,3- ไดไฮโดร-2H-อินคอล-2-โอน จนกระทั่งได้สารผสม ซึ่งประกอบรวมด้วยปริมาณที่ไม่มากกว่า ประมาณ 0.3% สำหรับ (A) 0.15% สำหรับ (B) และ 0.03% สำหรับ (C) ของสิ่งเจือปนชนิด 5-(2-คลอโร เอทิล)-1,3-ไดไฮโดร-2H-อินดอล-2-โอน และ b) การใช้สารผสมที่เป็นผลมาจาก (a) เพื่อสังเคราะห์สารผสมไซ พราซิโดน