TH65184A - อนุพันธ์อินโดลหรืออนุพันธ์เบนซิมิดาโซลสำหรับปรับ ikB ไคเนส - Google Patents

Abstract

DC60 (11/11/46) สารประกอบของสูตร I (สูตรเคมี) (I) เหมาะสมสำหรับการผลิตยาป้องกันโรคและรักษาโรคซึ่งมีสาเหตุเกี่ยวข้องกับการเพิ่มฤทธิ์ของ IKB ไคเนส สารประกอบของสูตร I (สูตรเคมี) (I) เหมาะสมสำหรับการผลิตยาป้องกันโรคและรักษาโรคซึ่งมีสาเหตุเกี่ยวข้องกับการเพิ่มฤทธิ์ของ IkB ไคเนส

Claims (7)

1. สารประกอบของสูตร I (สูตรเคมี) (I) และ/หรือรูปสเทรีโอไอโซเมอร์ของสารประกอบของสูตร Iและ/หรือเกลือของสารประกอบของ สูตร I ที่ทนเชิงสรีรวิทยาซึ่ง X และ M เหมือนกันหรือต่างกัน และไม่ขึ้นแก่กันและกัน คือN อะตอมหรือ CH R1 และ R11 เหมือนกันหรือต่างกัน และไม่ขึ้นแก่กันและกัน คือ 1. ไฮโดรเจนอะตอม 2. F, Cl,I หรือ Br 3. -(C1-C4) -แอลคิล 4. -CN 5. -CF3 6. -OR5 ซึ่ง R5 คือ ไฮโดรเจนอะตอม หรือ -(C1-C4)-แอลคิล 7. -N(R5)-R6 ซึ่ง R5 และ R6 ไม่ขึ้นแก่กันและกัน คือ ไฮโดรเจนอะตอม หรือ -(C1-C4) - แอลคิล 8. -C(O)-R5 ซึ่ง R5 คือ ไฮโดรเจนอะตอม หรือ-(C1-C4)-แอลคิล หรือ 9. -S(O)x-R5 ซึ่ง X คือ จำนวนเต็ม ศูนย์ , 1 หรือ 2 และ R5 คือ ไฮโดรเจนอะตอม หรือ -(C1-C4)-แอลคิล R2 คือ 1. อนุมูลเฮเทอโรแอริล จากหมู่ 3-ไฮดรอกซิพิร์โร-2,4-ไดโอน, อิมิดาโซล, อิมิดาโซลิ ดีน, อิมิดาโซลีน, อินดาโซล, ไอโซไธอาโซล, ไอโซไธอาโซลิดีน, ไอซอกซา โซล, 2-ไอซอกซาโซลิดีน, ไอซอกซาโซลิดีน, ไอซอกซาโซโลน, มอร์โฟลีน, ออกซาโซล, 1,3,4-ออกซาไดอาโซล, ออกซาไดอาโซลิดีนไดโอน, ออกซาไดอาโซ โลน, 1,2,3,5-ออกซาไธอาไดอาโซล-2-ออกไซด์, 5-ออกโซ-4,5-ไดไฮโดร [1,3,4] ออกซาไดอาโซล, 5-ออกโซ-1,2,4-ไธอาไดอาโซล, พิเพอราซีน, ไพราซีน, ไพรา โซล, ไพราโซลีน, ไพราโซลิดีน, ไพริดาซีน, ไพริมิดีน, เททราโซล, ไธอาไดอา, โซล, ไธอาโซล, ไธโอมอร์โฟลีน, ไทรอาโซล หรือ ไทรอาโซโลน และ อนุมูลเฮเทอโรแอริลไม่ถูกแทนที่หรือถูกแทนที่ หนึ่ง สอง หรือสามครั้งแบบไม่ขึ้นแก่ กัน โดย 1.1 -C(O)-R5 ซึ่ง R5 คือ ไฮโดรเจนอะตอม หรือ-(C1-C4)-แอลคิล 1.2 -(C1-C4) -แอลคิล 1.3 -O-R5 ซึ่ง R5 คือ ไฮโดรเจนอะตอม หรือ -(C1-C4)-แอลคิล 1.4 -N(R5)-R6 ซึ่ง R5 และ R6 ไม่ขึ้นแก่กันและกันคือ ไฮโดรเจนอะตอม หรือ -(C1-C4 -แอลคิล) 1.5 เฮโลเจน หรือ 1.6 อนุมูลคีโท 2. -C(O)-OR5 ซึ่ง R5 คือ ไฮโดรเจนอะตอม หรือ-(C1-C4)-แอลคิล 3. -C(O)-R5 ซึ่ง R5 คือ ไฮโดรเจนอะตอม หรือ-(C1-C4)-แอลคิล หรือ 4. -C(O)-N(R7)-R8 ซึ่ง R7 และ R8 ไม่ขึ้นแก่กันและกัน คือ ไฮโดรเจนอะตอม, -(C1-C4)- แอลคิล-OH, -O-(C1-C4)-แอลคิล หรือ -(C1-C4) -แอลคิล R3 คือ ไฮโดรเจนอะตอมหรือ -(C1-C4 -แอลคิล) R4 คือ 1. อนุมูลเฮเทอโรแอริล จากหมู่ พิร์โรล, ฟิวแรน, ไธโอฟีน, อิมิดาโซล, ไพราโซล, ออกซาโซล, ไอซอกซาโซล, ไธอาโซล, ไอโซไธอาโซล, เททราโซล, 1,2,3,5- ออกซาไธอาไดอาโซล-2-ออกไซด์, ไทรอาโซโลน, ออกซาไดอาโซโลน, ไอซอก ซาโซโลน,ออกซาไดอาโซลิดีนไดโอน, ไทรอาโซล, 3-ไฮดรอกซิพิร์โร-2,4-ได โอน, 5-ออกโซ-1,2,4-ไธอาไดอาโซล,ไพริดีน, ไพราซีน , ไพริมิดีน, อินโดล, ไอซิอินโดล, อินดาโซล, ฟธาลาซีน, ควิโนลีน,ไอโซควิโนลีน, ควิโนซาลีน, ควินาโซลีน, ซินโนลีน,เบตา-คาร์โบลีน และ อนุพันธ์ไซโคลเพนทาที่รวมกันกับหมู่ เบนโซ หรืออนุพันธ์ไซโคลเฮกซาของอนุมูลเฮเทอโรแอริลเหล่านี้ ซึ่งอนุมูลเฮเทอโรแอริลไม่ถูกแทนที่หรือถูกแทนที่ หนึ่ง สอง หรือสามครั้ง แบบไม่ขึ้น แก่กันและกัน โดย-(C1-C5)-แอลคิล, -(C1-C5) -แอลคอกซิ, เฮโลเจน, ไนโทร, อะมิ โน, ไทรฟลูออโรเมธิล , ไฮดรอกซิล, ไฮดรอกซิ-(C1-C4)-แอลคิล, เมธิลีนไดออก ซิ, เอธิลีนไดออกซิ, ฟอร์มิล, อาซีทิล, ไซแอโน, ไฮดรอกซิคาร์บอนิล, อะมิโน คาร์บอนิล หรือ -(C1-C4)- แอลคอกซิคาร์บอนิล หรือ 2. อนุมูลแอริลจากหมู่ เฟนิล, แนฟธิล, 1-แนฟธิล, 2-แนฟธิล, ไบเฟนิลิล, 2-ไบเฟนิล ลิล, 3-ไบเฟนิลิล และ 4-ไบเฟนิลิล, แอนธริล หรือ ฟลูออรีนิล และ อนุมูลแอริลไม่ถูกแทนที่หรือถูกแทนที่หนึ่ง สอง หรือ สามครั้งแบบไม่ขึ้นแก่กันและ กันโดย -(C1-C5)-แอลคิล, -(C1-C5)-แอลคอกซิ, เฮโลเจน, ไนโทร, อะมิโน, ไทรฟลูออโรเมธิล , ไฮดรอกซิล, ไฮดรอกซิ-(C1-C4)-แอลคิล, เมธิลีนไดออกซิ, เอ ธิลีนไดออกซิ, ฟอร์มิล, อาซีทิล, ไซแอโน, ไฮดรอกซิคาร์บอนิล,อะมิโนคาร์ บอนิล หรือ -(C1-C4)- แอลคอกซิคาร์บอนิล 2. สารประกอบของสูตร I ตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่ง X และ M เหมือนกันหรือต่างกัน และไม่ขึ้นแก่กันและกัน คือ N อะตอม หรือ CH R1 และ R11 เหมือนกันหรือต่างกัน และไม่ขึ้นแก่กันและกัน คือ

1. ไฮโดรเจนอะตอม 2. F, Cl,I หรือ Br 3. -(C1-C4) -แอลคิล 4. -CN 5. -CF3 6. -OR5 ซึ่ง R5 คือ ไฮโดรเจนอะตอม หรือ -(C1-C4)-แอลคิล 7. -N(R5)-R6 ซึ่ง R5 และ R6 ไม่ขึ้นแก่กันและกัน คือ ไฮโดรเจนอะตอม หรือ -(C1-C4)- แอลคิล 8. -C(O)-R5 ซึ่ง R5 คือ ไฮโดรเจนอะตอม หรือ-(C1-C4)-แอลคิล หรือ 9. -S(O)x-R5 ซึ่ง X คือ จำนวนเต็ม ศูนย์ , 1 หรือ 2 และ R5 คือ ไฮโดรเจนอะตอม หรือ -(C1-C4)-แอลคิล R2 คือ 1. อนุมูลเฮเทอโรแอริล จากหมู่ อิมิดาโซล,ไอซอกซาโซล, 2-ไอซอกซาโซล, 2-ไอซอก ซาโซลิดีน, ไอซอกซาโซลิดีน, ไอซอกซาโซโลน, 1,3,4-ออกซาไดอาโซล, ออกซา ไดอาโซลิดีนไดโอน, 1,2,3,5-ออกซาไธอาไดอาโซโลน, ออกซาโซล, 5-ออกโซ-4,5-ได ไฮโดร [1,3,4] ออกซาไดอาโซล, เททราโซล, ไธอาไดอาโซล, ไธอาโซล,ไทรอา โซล หรือ ไทรอาโซโลน และ อนุมูลเฮเทอโรแอริลไม่ถูกแทนที่หรือถูกแทนที่ หนึ่ง สอง หรือสามครั้งแบบไม่ขึ้นแก่ กันและกัน โดย 1.1 อนุมูลคีโท 1.2 F, Cl,I หรือ Br หรือ 1.3 -(C1-C2) -แอลคิล หรือ 2. -C(O)-N(R7)-R8 ซึ่ง R7 และ R8 ไม่ขึ้นแก่กันและกัน คือ ไฮโดรเจนอะตอม, -(C1- C4) -แอลคิล -OH, -O-(C1-C4)-แอลคิล หรือ -(C1-C4) -แอลคิล R3 คือ ไฮโดรเจนอะตอม, เมธิล หรือ เอธิล R4 คือ 1. อนุมูลเฮเทอโรแอริล จากหมู่ของวงแหวนที่ไม่อิ่มตัว อิ่มตัวบางส่วน หรืออิ่มตัวเต็มที่ ที่ได้มาจาก ไพริดีน, ไพราซีน, ไพริมิดีน, ไพริดาซีน, พิร์โรล์ ฟิวแรน, ไธโอฟีน, อิมิดาโซล, ไพราโซล, ออกซาโซล, ไอซอกโซล, ไธอาโซล, ไทรอาโซล หรือ ไอโซไธอาโซล ซึ่งอนุมูลเฮเทอโรแอริลไม่ถูกแทนที่หรือถูกแทนที่ หนึ่ง สอง หรือสามครั้งแบบไม่ขึ้น แก่กันและกัน โดย -(C1-C4)-แอลคิล, -(C1-C4) -แอลคอกซิ, F,CI, I, Br, ไนโทร อะมิโน, ไทรฟลูออโรเมธิล , ไฮดรอกซิล, ไฮดรอกซิ-(C1-C4)-แอลคิล, เมธิลีนได ออกซิ, เอธิลีนไดออกซิ, ฟอร์มิล, อาซีทิล, ไซแอโน,ไฮดรอกซิคาร์บอนิล, อะมิ โนคาร์บอนิล หรือ -(C1-C4)-แอลคอกซิคาร์บอนิล หรือ

2. เฟนิลและเฟนิลที่ไม่ถูกแทนที่หรือถูกแทนที่ หนึ่ง สอง หรือสามครั้งแบบไม่ขึ้นแก่กัน คือ F,CI, I, Br, CF3, -OH,-(C1-C4) -แอลคิล หรือ -(C1-C4) -แอลคอกซิ

3. สารประกอบของสูตร I ตามข้อถือสิทธิข้อ 1 หรือ 2 ซึ่ง สารประกอบของสูตร I คือ N-[(S)-2-ไดเฟนิลอะมิโน-1-(5-ออกโซ-4,5-ไดไฮโดร [1,3,4]ออกซาไดอาซอล-2-อิล)เอ ธิล] -2-(2-เมธิลอะมิโนไพริมิดิน-4-อิล) -1H-อินโดล-5-คาร์บอกแซมีด, N-{1-คาร์บาโมอิล-2-[(4-ฟลูออโรเฟนิล)ไพริดิน-2-อิลอะมิโน]เอธิล}-2-(2-เมธิลอะมิโน ไพริมิดิน-4-อิล) -1H-อินโดล-5-คาร์บอกแซมีด, N-[(S)-1-(5-ออกโซ-4,5-ไดไฮโดร-1,3,4-ออกซาไดอาซอล-2-อิล)-2-(เฟนิลไพริดิน-2- อิลอะมิโน)เอธิล]-2-(2-เมธิลอะมิโนไพริมิดิน-4-อิล) -1H-อินโดล-5-คาร์บอกแซมีด, N-{1-คาร์บาโมอิล-2-[(4-ฟลูออโรเฟนิล)ไพริดิน-2-อิลอะมิโน]เอธิล}-2-(2-อะมิโนไพริ มิดิน-4-อิล) -1H-อินโดล-5-คาร์บอกแซมีด, N-[2-[(4-ฟลูออโรเฟนิล)ไพริดิน-2-อิลอะมิโน]-1-(4H-[1,2,4]ไทรอาซอล-3อิล)เอธิล]- 2-(2-เมธิลอะมิโนไพริมิดิน-4-อิล) -1H-อินโดล-5-คาร์บอกแซมีด, N-[1-คาร์บาโมอิล-2-เฟนิลไธอาซอล-2-อิลอะมิโน)เอธิล]-(S)-2-(2-เมธิลอะมิโนไพริมิ ดิน-4-อิล) -1H-อินโดล-5-คาร์บอกแซมีด, N-[1-เมธอกซิคาร์บาโมอิล-2-(เฟนิลไพริดิน-2-อิลอะมิโน)เอธิล] -(S)-2-(2-เมธิลอะมิโน ไพริมิดิน-4-อิล) -1H-อินโดล-5-คาร์บอกแซมีด, N-{1-คาร์บาโมอิล-2-[(เฟนิล)ไพริดิน-2-อิลอะมิโน]เอธิล}-2-(2-อะมิโนไพริมิดิน-4- อิล) -1H-อินโดล-5-คาร์บอกแซมีด, N-{1-คาร์บาโมอิล-2-[(เฟนิล)ไพริดิน-2-อิลอะมิโน)เอธิล}-2-(2-เมธิลอะมิโนไพริมิดิน- 4-อิล) -1H-อินโดล-5-คาร์บอกแซมีด, N-[1-(2-ไฮดรอกซิเอธิลคาร์บาโมอิล)-2-(เฟนิลไพริมิดิน-2-อิลอะมิโน)เอธิล]-2-(2-เมธิล อะมิโนไพริมิดิน-4-อิล)-1H-อินโดล-5-คาร์บอกแซมีด, (S)-2-{[2-(2-เมธิลอะมิโนไพริมิดิน-4-อิล) -1H-อินโดล-5-คาร์บอนิล]อะมิโน}-3-[เฟนิล- (4-ไทรฟลูออโรเมธิลไพริมิดิน-2-อิล)อะมิโน]โพรพิโอนิคแอซิด, N-{1-คาร์บาโมอิล-2-[(4-ฟลูออโรเฟนิล)-(5-เมธิลไพริมิดิน-2-อิล)อะมิโน]เอธิล}-2-(2- เมธิลอะมิโนไพริมิดิน-4-อิล)-1H-อินโดล-5-คาร์บอกแซมีด, N-((S)-1-คาร์บาโมอิล-2-ไดเฟนิลอะมิโนเอธิล)-2-(2-เมธิลอะมิโนไพริมิดิน-4-อิล) -1H- เบนซิมิดาโซล-5-คาร์บอกแซมีด, N-{1-คาร์บาโมอิล-2-[(เฟนิล)ไพริมิดิน-2-อิลอะมิโน]เอธิล}-2-(2-เมธิลอะมิโนไพริมิ ดิน-4-อิล) -1H-เบนซิมิดาโซล-5-คาร์บอกแซมีด หรือ N-{1-คาร์บาโมอิล-2-[(เฟนิล)ไพริดิน-2-อิลอะมิโน]เอธิล}-2-(2-เมธิลอะมิโนไพริมิดิน- 4-อิล) -1H-เบนซิมิดาโซล-5-คาร์บอกแซมีด

4. กระบวนการเตรียมสารประกอบของสูตร I ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 3 ซึ่ง ประกอบรวมด้วย a) การนำสารประกอบของสูตร IV (สูตรเคมี) (IV) ซึ่ง R1,R2 และ R4 คือ หมู่ตามที่กำหนดในสูตร I มาทำปฏิกิริยากับแอซิดคลอไรด์ หรือเอสเทอร์ ของสารประกอบของสูตร III ที่ทำให้ว่องไวแล้ว (สูตรเคมี) (III) ซึ่ง D1 คือ -COOH และ R11, X, M และ R3 คือ หมู่ตามที่กำหนดในสูตร I ในที่มีเบส หรือที่ ซึ่งเหมาะสม ของสารขจัดน้ำในสารละลาย และเปลี่ยนผลิตภัณฑ์ไปเป็นสารประกอบของสูตร I b) การแยกสารประกอบของสูตร I ที่เตรียมโดยวิธี a) และซึ่งตามโครงสร้างเคมี ปรากฎอยู่ในรูปอี แนนทิโอเมอร์นั้น ให้เป็นอีแนนทิโอเมอร์ที่บริสุทธิ์โดยอาศัยการทำให้เป็นเกลือโดยรวมตัวกับแอซิด หรือเบสที่บริสุทธิ์เชิงอีแนนทิโอเมอร์ การแยกโดยใครมาโทกราฟีบนวัฏภาคคงที่ไครัลหรือการทำ ให้เป็นอนุพันธ์โดยการใช้สารประกอบที่บริสุทธิ์เชิงไครับอีแนนทิโอเมอร์ เช่น อะมิโนแอซิด การ แยกไดอะสเทอรีโอเมอร์ที่ได้และการกำจัดหมู่ช่วยไครัล หรือ c) การแยกสารประกอบของสูตร I ที่เตรียมโดยวิธี a) หรือ b)ในรูปอิสระ หรือเมื่อมีหมู่แอซิดหรือ เบส การเปลี่ยนให้เป็นเกลือที่ทนเชิงสรีรวิทยา อย่างใดอย่างหนึ่ง

5. ยาซึ่งประกอบรวมด้วยปริมาณที่ได้ผลของสารประกอบของสูตร I และ/หรือเกลือของสาร ประกอบของสูตร I ที่ทนเชิงสรีรวิทยา และ/หรือสารประกอบของสูตร I ซึ่งอาจเลือกให้อยู่ในรูป สเทอรีโอไอโซเมอร์ได้ อย่างน้อยที่สุดหนึ่งชนิด รวมกันกับตัวพา สารเติมแต่ง และ/หรือ สาร ประกอบออกฤทธิ์ชนิดอื่น และสารช่วย ที่เหมาะสมเชิงเภสัชกรรมและทนเชิงสรีรวิทยา

6. การใช้สารประกอบของสูตร I ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 3 สำหรับการผลิตยา ป้องกันโรคและรักษาโรคเหล่านั้นทั้งหมดซึ่งมีสาเหตุเกี่ยวข้องกับการเพิ่มฤทธิ์ของ IkB ไคเนส

7. การใช้ตามข้อถือสิทธิข้อ 6 ซึ่งโรค คือ โรคโลโคมอทอรีแอพพาราทัสชนิดเรื้อรัง เช่น การ อักเสบ ความบกพร่องของข้อต่อชนิดเฉียบพลันและชนิดเรื้อรังที่สื่อโดยภูมิคุ้มกันหรือเมทาบอลิซึม โรคข้อ ข้ออักเสบรูมาตอยด์ หรือโรคข้อต่อเสื่อม เช่น โรคข้อต่อและกระดูก โรคกระดูกสันหลัง เสื่อม โรคเบาหวานประเภท II โรคลำไส้อักเสบ การสูญเสียกระดูกอ่อนหลังจากการบาดเจ็บของ ข้อต่อ หรือการไม่เคลื่อนไหวของข้อต่อเป็นระยะเวลาค่อนข้างนานหลังจากการบาดเจ็บของมีนิสคัส หรือสะบ้าหรือการแตกของเอ็นหรือโรคของเนื้อเยื่อต่อ เช่น โรคคอลลาจีโนส และโรคปริทันต์ อาการปวดกล้ามเนื้อและการรบกวนเมทาบอลิซึมของกระดูก หรือโรคซึ่งเนื่องจากการแสดงทูเมอร์ นิวโครซิสแฟกเตอร์แอลฟา (TNF(อัลฟา)) มากเกินหรือความเข้มข้นของ (TNFอัลฟา) เพิ่มขึ้น เช่น ภาวะผอม หนังหุ้มกระดูก, มัลติเพิลสเคิลโรซิส, การบาดเจ็บของกะโหลกสมอง, โรคโครน และแผลเปื่อยใน ลำไส้ หรือโรค เช่น โรคท่อเลือดแองและหลอดเลือดแดงแข็ง, การตีบ, การเป็นแผลเปื่อย, โรคอัล ไซเมอร์ เช่น การแตกของกล้ามเนื้อ, โรคมะเร็ง, กล้ามเนื้อหัวใจตาย, โรคเกาท์, ภาวะพิษเหตุติด เชื้อ, ช็อคจากภาวะพิษเหตุติดเชื้อ, ช็อคจากชีวพิษภายในตัว, การติดเชื้อไวรัส เช่น ไข้หวัดใหญ่, ตับอักเสบ, การติดเชื้อเอชไอวี, โรคเอดส์ หรือ โรคที่มีสาเหตุจาก อะดีโนไวรัสหรือไวรัสเริม, การ ติดเชื้อปรสิต เช่น มาเลเรีย หรือ โรคเรื้อน, การติดเชื้อราหรือยีสต์, เยื่อหุ้มสมองอักเสบ, โรคปอด อักเสบชนิดเรื้อรัง เช่น หลอดลมอักเสบหรือโรคหืดชนิดเรื้อรัง, กลุ่มอาหารหายใจอึดอัดชนิดเฉียบ พลัน, เยื่อบุข้ออักเสบชนิดเฉียบพลัน, วัณโรค, โรคสะเก็ดเงิน, โรคเบาหวาน,การรักษา ปฏิกิริยาปฏิเสธส่วนของอวัยวะของผู้รับชนิดเฉียบพลันหรือชนิดเรื้อรังในการปลูกถ่ายอวัยวะ, โรค กราฟท์-เวอร์ซัส -โฮสท์ชนิดเรื้อรังและโรคหลอดเลือดอักเสบ