TH49190B - ตัวต้านฤทธิ์ของ GnRH - Google Patents

Abstract

DC60 (29/06/57) การประดิษฐ์นี้ให้เพพไทด์ต่าง ๆ ซึ่งระยะเวลาในการแสดงสมบัติการต้านฤทธิ์ของ GnRH ได้ดีขึ้น ตัวต้านฤทธิ์เหล่านี้ อาจจะนำมาใช้ควบคุมความสามารถให้ลูกได้ และใช้บำบัดเนื้อ งอกที่ขึ้นอยู่กับสเตอรอยด์ และสำหรับเครื่องชี้การบำบัดรักษาระยะเวลาสั้น และระยะเวลายาว แบบอื่น ๆ ตัวต้านฤทธิ์เหล่านี้มีอนุพันธุ์ของอะมิโน Phe หรืออนุพันธุ์ที่สมมูลของอนุพันธุ์นี้ใน ตำแหน่งที่ 5 หรือตำแหน่งที่ 5 และ 6 อนุพันธุ์เหล่านี้ถูกดัดแปร เพื่อให้ประกอบด้วยหมู่คาร์บา โมอิล หรือเฮเทอโรไซเคิ้ล ซึ่งรวมถึงส่วนที่เป็นยูเรียในโซ่ข้างของอนุพันธุ์นี้ เดคาเพพไทด์ที่ใช้ได้ ผลโดยเฉพาะอย่างยิ่ง,ซึ่งแสดงการระงับการคัดหลั่งของ LH อย่างต่อเนื่องโดยส่วนใหญ่มากที่ 96 ชั่วโมง หลังจากการฉีด,มีสูตรดังนี้ Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-ไฮโดรออโรทิล)-D-4Aph (แอซิทิล) -Leu-Lys (ไอโซ โพรพิล)-Pro-D-Ala-NH2,และ Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph (L-ไฮโดรออโรทิล)-D- 4Amf(Q2)-Leu-Lys(ไอโซโพรพิล) -Pro-Xaa10 ซึ่ง Q2 เป็น Cbm หรือ MeCbm และ Xaa10 เป็น D-Ala-NH2,D-Ala-ol หรือ Ala-ol การประดิษฐ์นี้ให้เพพไทด์ต่าง ๆ ซึ่งระยะเวลาในการแสดงสมบัติการต้านฤทธิ์ของGnRH ได้ดีขึ้น ตัวต้านฤทธิ์เหล่านี้ อาจจนำมาใช้ควบคุมความสามารถให้ลูกได้ และวช้บำบัดเนื้องอก ที่ขึ้นอยู่กับสเตอรอยด์ และสำหรับเครื่องชี้การบำบัดรักษา ระยะเวลาสั้น และระยะเวลายาวแบบอื่น ๆ ตัวต้านฤทธิ์เหล่า นี้มีอนุพันธุ์ของอะมีโนPhe หรืออนุพันธุ์ที่สมมูลของอนุ พันธุ์นี้ในตำแหน่งที่ 5 หรือตำแหน่งที่ 5 และ 6 อนุพันธุ์ เหล่านี้ถูกดัดแปร เพื่อให้ประกอบด้วยหมู่คาร์บาโมอิล หรือ เฮเทอโรไซเคิ้ล ซึ่งรวมทั่งส่วนที่เป็นยูเรียในโซ่ข้างของ อนุพันธุ์นี้ เดคาเพพไทด์ที่ใช้ได้ผลโดยเฉพาะอย่างยิ่ง, ซึ่งแสดงการระงับการคัดหลั่งของ LH อย่างต่อเนื่อง โดยส่วนใหญ่มากที่ 96 ชั่วโมง หลังจากการฉีด,มีสูตรดังนี้ Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-ไฮโดรออโรทอิล) -D-4Aph (แอซิทิล) -Leu-Lys(ไอโซโพรพิล)-Pro-D-Ala-NH2, และ Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph (L-ไฮโดรออ โรทิล)-D-4Amf(Q2)-Leu-Lys(ไวโซโพรพิล) -Pro-Xaa10 ซึ่ง Q2 เป็น Chm หรือ MeCbm และ Xaa10 เป็น D-Ala-NH2,D-Ala-ol Ala-ol สิทธิบัตรยา

Claims (4)

ข้อถือสิทธฺ์ (ทั้งหมด) ซึ่งจะไม่ปรากฏบนหน้าประกาศโฆษณา :แก้ไข 30/10/2558 Xaa5 เป็น 4 Aph(Q1) หรือ 4Amf(Q1)ที่มี Q1เป็น (สูตรเคมี) Xaa6 เป็น D-4Aph(Q2), D-4Amf(Q2), ที่มี Q2 เป็น Q หรือD- หรือ L-Hor หรือ D-L-lmz; โดยมีข้อกำหนดว่าเมื่อ Q1เป็นQ,Q2 เป็น Q, ด้วยเหมือนกัน และ Xaa10 เป็น D-Ala-NH2, D-Ala-ol หรือ Ala-ol 3. ตัวต้านฤทธิ์ของ GnRH ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1 หรือข้อ2 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่ง Q1คือ L-Hor หรือ D-Hor. 4. ตัวต้านฤทธิ์ตามข้อถือสิทธิสข้อ 1 ถึง 3 ข้อใดข้อหนึ่งซึ่ง Xเป็น Ac, Xaa8 เป็น Lys(ipr) และ Xaa10 เป็น D-Ala-NH2. 5. ตัวต้านฤทธิ์ของ GnRH ตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 4 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่ง Xaa5 เป็น 4Ahp(L- หรือ D-Hor) และ Xaa6 เป็น D-4Aph(Ac), D-4Aph(atz), หรือ D-3Pal, 6. ตัวต้านฤทธิ์ของ GnRHตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 4 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่ง Xaa5 เป็น 4Ahp(L- หรือ D-Hor) และ Q2 เป็น Q และ R เป็น H หรือเมธิล 7. ตัวต้านฤทธิ์ของ GnRHตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 4 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่ง Xaa5 เป็น 4Ahp(L- หรือ D-Hor) และ Xaa6เป็น D-Cit หรือ D-Hci 8. ตัวต้านฤทธิ์ของ GnRHตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 4 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่ง Xaa6 เป็น D-4Aph (D-Hor) 9. เพพไทด์ตัวต้านฤทธิ์ของ ตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่ง: x เป็น For, Ac, Acr, Pn, By, VI, Vac,Bz หรือ Q,ที่มี Q เป็นไปตามนิยามในข้อถือสิทธิ ข้อ 1 A เป็น 4CI หรือ 4F; D-Pal เป็น D-3Pal; Xaa5 เป็น Aph(Q1) หรือ Amf(Q1) ที่มี Q1 เป็น a D-ไอโซเมอร์,L-ไอโซเมอร์,หรือ D/L-ไอโซเมอร์ผสมกันของ Hor หรือ lmz; Xaa6 เป็น D-Aph(Q2), D-Amf(Q2), D-Cit, D-Lys(Nic) D-Pal ที่มี Q2 เป็น For,Ac, Q หรือ Q1; Xaa8 เป็น Lys(ipr); และ Xaa10 เป็น D-Ala-NH2,D-Ala-ol,NHCH2CH3 หรือ Gly-NH2 1 0. ตัวต้านฤทธิ์ของ GnRH ตามข้อถือสิทธิข้อ 9 ซึ่ง Q1เป็น L- D-Hor และ Xaa6 เป็น D-4Amf(Q),ที่มี Rเป็นHหรือเมธิล 1 1. เพพไทด์ตัวต้านฤทธิ์ของ GnRHตามข้อถือสิทธิข้อ 9 ซึ่งX เป็น Ac หรือ Q; Rเป็น H หรือ เมธิล;Xaa6 เป็น D-4Aph(Q2) หรือ D-3Pal, ที่มี Q2 เป็น Ac,Q หรือ Q1; และ Xaa10 เป็น D-Ala-NH2 1 2. ตัวต้านฤทธิ์ของ GnRHตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งมีสูตร: Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-Hor)-Xaa6-Leu-Lys(ipr)-Pro-Xaa10 ซึ่ง Xaa6 เป็น D-Aph(Ac),D-3Pal, D-4Aph(คาร์บาโมอิล), D-4Amf (คาร์บาโมอิล),D-4Amf (เมธิลคาร์บาโมอิล) หรือ D-4Aph(D-Hor) และ Xaa10 เป็นD-Ala-NH2,D-Ala หรือ Ala-ol 1 3. ตัวต้านฤทธิ์ของ GnRH ตามข้อถือสิทธิข้อ 12 ซึ่งมีสูตร: Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-Hor)-D-4Aph(คาร์บาโมอิล) -Leu-Lys(ipr)-Pro-D-Ala-NH2 หรือเกลือของสารนั้นที่ยอมรับได้ทางเภสัชศาสตร์ 1 4. องค์ประกอบทางเภสัชศาสตร์สำหรับยับยั้งการคัดหลั่งของกอนาโดโทรพินในสัตว์เลี้ยงลูก ด้วยนมซึ่งประกอบรวมด้วย ตัวต้านฤทธิ์ของ GnRH ตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 13 ข้อใดข้อหนึ่ง ในปริมาณที่มีผลเป็นส่วนผสมออกฤทธิ์ร่วมกันกับสารทำให้เจือจางไม่เป็นพิษ 1 5. การใช้สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 13 ข้อใดข้อหนึ่ง ในการผลิตยาสำหรับยับยั้ง การคัดหลั่งของกอนาโดโทรพิน 1 6. อินเทอร์มิเดียทสำหรับการเตรียมเพพไทด์ตัวต้านฤทธิ์ของ GaRH ซึ่งมีสูตรนี้: X1-D-Nal-(A)D-Phe-D-Pal-Ser(X2)-Xaaa5-Xaaa6-Leu-Lys(ipr)(X4)-Pro-X5 ซึ่ง: X1 เป็นหมู่ป้องกัน(สูตร)-อะมิโน; A เป็น 4CI หรือ 4F; X2 เป็น H หรือหมู่ป้องกันไฮดรอกซิ; Xaa5 เป็น Aph(Q1) หรือ(Q1) ที่มี Q1เป็น D- ไอโซเมอร์, L- ไอโซเมอร์ หรือ D/L- ไอโซเมอร์ผสมกันของ (สูตรเคมี) Xaa6 เป็น D-Aph(Q2), D-Amf(Q2) D-Pai, ที่มี Q2 เป็น Ac,Q1 คาร์บาโมอิล หรือ เมธิลคาร์บาโมอิล; X4 เป็นหมู่ป้องกันอะมิโน ชนิดที่เปลี่ยนแปลงได้ง่ายเมื่อมีกรดอยู่ด้วย และ X5 เป็น D-Ala-, Gly-, Ala-,Agl-,D-Agl-, Agl(Me)- หรือ D-Ala(Me)-เรซินรองรับ; N(Et)- เรซินรองรับ; แอมีด หรือ D-Ala, Gly หรือ Ala; เอธิลแอมีด; AzaGly-NH2; หรือ OH แต่โดยมีเงื่อนไข ที่ว่าหมู่ (สูตร)-อะมิโน จอง Xaa5 อาจเลือกถูกเมธิลเลท ----------------------------------------- 1. เพพไทด์ตัวต้านฤทธิ์ของGnRH ชนิดหนึ่ง ซึ่งมีสูตรดัง นี้ X-D-Nal-(A) D-Phe-D-Pal-Ser-Xaa5-Xaa6-Leu-Xaa8-Pro-Xaa10และเกลือของ เพพไทด์นี้ที่ยอมรับทางเภสัชศาสตร์ ซึ่ง X เป็นหมู่แอซิลล ที่มีคาร์บอนไม่มากกว่า 7 อะตอม หรือ Q, ซึ่งมี Q เป็น (สูตรเคมี) และที่มี R เป็น H หรือ แอลคิลขนาดเล็ก A เป็น 4CI,4F,4Br,4No2,4CH3,4OCH3,3,4CI2 C Me4CI; Xaa5 เป็น Aph(Q1) หรือ Amf (Q1) ที่มี Q1 เป็น Q หรือ (สูตรเคมี) Xaa6 เป็น D-Aph(Q2), D-Amf(Q2), D-Lys(Nic), D-Cit, D-Hci D-Pal, ที่มี Q2 เป็น, For, Ac, 3-อะมิโน -1,2,4- - ไทรอะโซล,หรือ Q1; Xaa8 เป็น Lys(ipr),Arg,Har,Arg(Et2) Har(Et2); และ Xaa10 เป็น D-Ala-NH2, D-Ala-ol, NHCH2CH3,Gly,NH2,Ala-NH2,AzaGly-NH2,Agl-NH2 , D-Agl-NH2, Agl(Me)-NH2 หรือ D-Agl(Me) - NH2 ,โดยมีข้อแม้ว่า Xaa2 มี Q , อยู่ด้วย Xaa6 มี Q, อยู่ด้วยเหมือนกัน 2. เพพไทด์ตัวต้านฤทธิ์ของ GnRH ตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่ง มี X,A และ Xaa8 เป็นไปตามที่นิยามไว้ในข้อถือสิทธิข้อ 1 Q เป็นคาร์โทอิล หรือเมธิลคาร์บาโมอิล; D-Pal เป็น D-3Pal; Xaa5 เป็น 4 Aph(Q1) หรือ 4Amf(Q1)ที่มี Q1เป็น Q, (สูตรเคมี) Xaa6 เป็น D-4Aph(Q2), D-4Amf(Q2), ที่มี Q2 เป็น Q หรือ D- หรือ L-Hor หรือ D-L-lmz; โดยมีข้อกำหนดว่าเมื่อ Q1เป็น Q,Q2 เป็น Q, ด้วยเหมือนกัน Xaa10 เป็น D-Ala-NH2, D-Ala-ol หรือ Ala-ol. 3. ตัวต้านฤทธิ์ของ GnRH ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1 หรือข้อ 2 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่ง Q1คือ L-Hor หรือ D-Hor. 4. ตัวต้านฤทธิ์ตามข้อถือสิทธิสข้อ 1 ถึง 3 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่ง Xเป็น Ac, Xaa8 เป็น Lys(ipr) และ Xaa10 เป็น D-Ala-NH2. 5. ตัวต้านฤทธิ์ของ GnRH ตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 4 ข้อใด ข้อหนึ่ง ซึ่ง Xaa5 เป็น 4Ahp(L- หรือ D-Hor) และ Xaa6 เป็น D-4Aph(Ac), D-4Aph(atz), หรือ D-3Pal, 6. ตัวต้านฤทธิ์ของ GnRHตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 4 ข้อใด ข้อหนึ่ง ซึ่ง Xaa5 เป็น 4Ahp(L- หรือ D-Hor) และ Q2 เป็น Q และ R เป็น H หรือเมธิล 7. ตัวต้านฤทธิ์ของ GnRHตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 4 ข้อใด ข้อหนึ่ง ซึ่ง Xaa5 เป็น 4Ahp(L- หรือ D-Hor) และ Xaa6 เป็น D-Cit หรือ D-Hci. 8. ตัวต้านฤทธิ์ของ GnRHตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 4 ข้อใด ข้อหนึ่ง ซึ่ง Xaa6 เป็น D-4Aph(D-Hor) 9. เพพไทด์ตัวต้านฤทธิ์ของ ตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่ง: x เป็น For, Ac, Acr, Pn, By, VI, Vac,Bz หรือ Q,ที่มี Q เป็นไปตามนิยามในข้อถือสิทธิ ข้อ 1 A เป็น 4CI หรือ 4F; D-Pal เป็น D-3Pal; Xaa5 เป็น Aph(Q1) หรือ Amf(Q1) ที่มี Q1 เป็น a D-ไอโซเ มอร์,L-ไอโซเมอร์,หรือD/L-ไอโซเมอร์ผสมกันของ Hor หรือ lmz; Xaa6 เป็น D-Aph(Q2), D-Amf(Q2), D-Cit, D-Lys(Nic) D-Pal ที่มี Q2 เป็น For,Ac,Q หรือ Q1; Xaa8 เป็น Lys(ipr); และ Xaa10 เป็น D-Ala-NH2,D-Ala-ol,NHCH2CH3 หรือ Gly-NH2 1 0. ตัวต้านฤทธิ์ของ GnRH ตามข้อถือสิทธิข้อ 9 ซึ่ง Q1 เป็น L- D-Hor และ Xaa6 เป็น D-4Amf(Q),ที่มี Rเป็นHหรือเมธิล 1

1. เพพไทด์ตัวต้านฤทธิ์ของ GnRHตามข้อถือสิทธิข้อ 9 ซึ่งX เป็น Ac หรือ Q; Rเป็น H หรือเมธิล;Xaa6 เป็น D-4Aph(Q2) หรือ D-3Pal, ที่มี Q2 เป็น Ac,Q หรือ Q1; และ Xaa10 เป็น D-Ala-NH2 1

2. ตัวต้านฤทธิ์ของ GnRHตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งมีสูตร ดังนี้ Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L--Hor)-Xaa6-Leu-Lys( ipr)-Pro-Xaa10 ซึ่ง Xaa6 เป็น D-Aph(Ac),D-3Pal, D-4Aph (คาร์บอโมอิล), D-4Amf (คาร์บาโมอิล),D-4Amf (เมธิลคาร์ บาโมอิล) หรือ D-4Aph(D-Hor) และ Xaa10 เป็น D-Ala-NH2,D-Ala หรือ Ala-ol. 1

3. สารผสมทางเภสัชศาสตร์ สำหรับยับยั้งการคัดหลั่งของกอ นาโดโทรพิน ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ซึ่งประกอบรวมด้วยตัว ต้านฤทธิ์ของ GnRH ตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึงข้อ 12 ข้อใดข้อ หนึ่งในปริมาณที่ 1

4. อินเทอร์มิเดียทสำหรับการเตรียมเพพไทด์ตัวต้านฤทธิ์ ของGnRH ซึ่งมีสูตรดังนี้: x1เป็นหมู่ป้องกันแอลฟา-อะมิโน; A เป็น 4CI หรือ 4F; x2 เป็น H หรือหมู่ป้องกันไฮดรอกซิ; Xaa5 เป็น Aph(Q1) หรือ(Q1) ที่มี Q1เป็น D- ไอโซเมอร์, L- ไอโซเมอร์ หรือ D/L- ไอโซเมอร์ผสมกันของ (สูตรเคมี) Xaa6 เป็น D-Aph(Q2), D-Amf(Q2) D-Pai, ที่มี Q2 เป็น Ac,Q1 คาร์บาโมอิล หรือ เมธิลคาร์บาโมอิล; X4 เป็นหมู่ป้องกันอะมิโน ชนิดที่เปลี่ยนแปลงได้ง่ายเมื่อ มีกรดอยู่ด้วย และ X5 เป็น D-Ala-, Gly-, Ala-,Agl-,D-Agl-, Agl(Me)-, หรือ D-Ala,Gly หรือ Ala; เอธิลมีด ;AzaGly-NH2; หรือ OH (ข้อถือสิทธิ 14 ข้อ, 4 หน้า, 0 รูป)