TH17201B

TH17201B - สูตรแกรนูเลชั่นเปียกสำหรับบิสฟอสโฟนนิค แอซิด

Info

Publication number: TH17201B
Application number: TH9501000896A
Authority: TH
Inventors: วี. คัทดาร์ นายอาชฮ๊อก; เอ. คราเมอร์ นายเคนเนท
Original assignee: นายโรจน์วิทย์ เปเรร่า; นายธเนศ เปเรร่า
Filing date: 1995-04-21
Publication date: 2004-06-30

Abstract

สารผสมทางเภสัชกรรมของบิสฟอสโฟนนิค แอซิด และเกลือของสารเหล่านี้ถูก เตรียมขึ้น โดยแกรนูเลชั่นเปียกสูตรยาเม็ดแบน (tablet formulation),สารผสมทางเภสัชกรรมเหล่านี้ ใช้ประโยชน์ในการบำบัดความผิดปกติที่เกี่ยวกับเมทาโบลิซึมของแคลเซียมหรือฟอสเฟท โดย เฉพาะอย่างยิ่ง การบำบัดและป้องกันโรคที่เกี่ยวกับการขจัดเอาเนื้อเยื่อกระดูกออก โดยเฉพาะอย่าง ยิ่ง ภาวะกระดูกพรุนหรือภาวะปริมาณกระดูกลดน้อยลง, โรคกระดูกอักเสบเรื้อรังและหนาบิดเบี้ยว, โรคโลหิตมีปริมาณแคลเซียมมากเกินไปอย่างร้ายแรง และโรคกระดูกที่เกี่ยวกับการย้ายของโรคหรือ เชื้อ หรือเซลล์จากส่วนหนึ่งไปยังอีกส่วนหนึ่งที่ไม่ได้ติดต่อกันโดยตรง, สารผสมเหล่านี้เตรียมขึ้น โดยปราศจากการเติมตัวประสาน, ตัวยาเองจะทำหน้าที่เป็นตัวประสานแทน สิทธิบัตรยา

Claims

1. กระบวนการเตรียมแท็บเบล็ท ซึ่งมีส่วนประกอบออกฤทธิ์ที่เลือกจากกลุ่ม ที่ประกอบด้วย 4-อมิโน-1-ไฮดรอกซิบิวทีลิดีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิล แอซิด N-เมธิล-4-อมิโน-1-ไฮดรอกซิบิวทีลิดีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด 4-(N,N-ไดเมธิลอมิโน)-1-ไฮดรอกซิบิวทีลิดีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด 3-อมิโน-1-ไฮดรอกซิโพรพิลิดีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด 3-(N,N-ไดเมธิลอมิโน)-1-ไฮดรอกซิโพรพิลิดีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด 1-ไฮดรอกซิ-3-(N-เมธิล-N-เพนทิลอมิโน)โพรพิลิดีน-1,1-บิสฟอส- โฟนนิค แอซิด 1-ไฮดรอกซิ-2-[3-ไพริดิล] เอธิลิดีน-1,1-บิสฟอสโฟนิค แอซิด และ 4-(ไฮดรอกซิเมธิลีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด)-เปปเพอริดีน หรือ เกลือของสารเหล่านี้ที่ยอมรับทางเภสัชกรรม ซึ่งกระบวนการประกอบด้วย (1) การเกิดผงผสมของส่วนประกอบออกฤทธิ์กับสารทำให้เจือจาง (2) การแกรนูเลทเปียกผงผสมนี้ด้วยน้ำเพื่อให้เกิดแกรนูล (3) การทำให้แกรนูลแห้งเพื่อขจัดน้ำออก และ (4) การกดของผสมที่เป็นแกรนูลแห้งให้เป็นรูปแท็บเบล็ทที่ต้องการ 2. กระบวนการตามข้อถือสิทธิ 1 ที่ซึ่งส่วนประกอบออกฤทธิ์ คือ 4-อมิโน -1-ไฮดรอกซิบิวทีลิดีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด 3. กระบวนการตามข้อถือสิทธิ 1 ที่ซึ่งส่วนประกอบออกฤทธิ์ คือ เกลือของ -4-อมิโน-1-ไฮดรอกซิบิวทีลิดีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด โมโนโซเดียม ไทรไฮเดรท 4. กระบวนการเตรียมแท็บเบล็ทที่มีส่วนประกอบออกฤทธิ์ที่เลือกจากกลุ่มที่ ประกอบด้วย 4-อมิโน-1-ไฮดรอกซิบิวทีลิดีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด N-เมธิล-4-อมิโน-1-ไฮดรอกซิบิวทีลิดีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด 4-(N,N-ไดเมธิลอมิโน)-1-ไฮดรอกซิบิวทีลิดีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด 3-อมิโน-1-ไฮดรอกซิโพรพิลิดีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด 3-(N,N-ไดเมธิลอมิโน)-1-ไฮดรอกซิโพรพิลิดีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด 1-ไฮดรอกซิ-3-(N-เมธิล-N-เพนทิลอมิโน)โพรพิลิดีน-1,1-บิสฟอส- โฟนนิค แอซิด 1-ไฮดรอกซิ-2-[3-ไพริดิล] เอธิลิดีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด และ 4-(ไฮดรอกซิเมธิลีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด)-เปปเพอริดีน หรือ เกลือของสารเหล่านี้ที่ยอมรับทางเภสัชกรรม ซึ่งกระบวนการประกอบด้วย (1) การเกิดผงผสมของส่วนประกอบออกฤทธิ์กับสารทำให้เจือจาง จาก 3 ถึง 25 นาที โดยใช้เครื่องผสม เช่น เครื่องผสมแบบหมุนหรือเครื่องทำให้เกิดแกรนูลที่มีแรงเค้นสูง (2) การแกรนูลเลทเปียกผงผสมนี้โดยการเติมน้ำขณะกำลังผสมตลอดเวลา 2 ถึง 30 นาที เพื่อให้เกิดแกรนูล (3) ทำแกรนูลให้แห้งเพื่อขจัดน้ำออกโดยใช้อากาศร้อน เป็นเวลา 10 นาที ถึง 24 ชั่วโมง (4) การบดแกรนูลแห้งเพื่อให้มีขนาดเท่ากันโดยตลอด (5) การเติมและการผสมตัวทำให้เม็ดยาแตกเมื่อถูกความชื้นกับอนุภาคที่ถูก บดและแห้งแล้ว เป็นเวลา 2 ถึง 30 นาที (6) การเติมและการผสมสารหล่อลื่นลงไปยังของผสมที่มีตัวทำให้เม็ดยาแตก เมื่อถูกความชื้น เป็นเวลา 30 วินาที ถึง 20 นาที และ (7) การกดของผสมที่เป็นแกรนูลแห้งให้เป็นยาเม็ดแบนที่ต้องการ 5. กระบวนการตามข้อถือสิทธิ 4 ที่ซึ่งส่วนประกอบออกฤทธิ์ คือ 4- อมิโน -1-ไฮดรอกซิบิวทีลิดีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด 6. กระบวนการตามข้อถือสิทธิ 4 ที่ซึ่งส่วนประกอบออกฤทธิ์ คือ เกลือของ 4-อมิโน-1-ไฮดรอกซิบิวทีลิดีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด โมโนโซเดียม ไทรไฮเดรท 7. กระบวนการตามข้อถือสิทธิ 4 ถึง 7 ข้อใดข้อหนึ่ง ที่ซึ่งสารทำให้เจือจางเลือกจาก: แลคโทส, เซลลูโลสซึ่งเป็นผลึกเล็กมาก, แคลเซียมฟอสเฟท, แมนิทอล, เซลลูโลสผง และแป้งที่ถูกทำให้ เป็นเจลาตินล่วงหน้า 8. กระบวนการตามข้อถือสิทธิ 7 ที่ซึ่งสารทำให้เจือจาง คือ แลคโทสและ เซลลูโลส ซึ่งเป็นผลึกเล็กมาก 9. กระบวนการตามข้อถือสิทธิ 8 ที่ซึ่งแลคโทส คือ แลคโทส NF แอนไฮดรัส และเซลลูโลสซึ่งเป็นผลึกเล็กมาก คือ Avicel PH101 1 0. กระบวนการตามข้อถือสิทธิ 4 ถึง 9 ข้อใดข้อหนึ่งที่ซึ่งตัวทำให้เม็ดยาแตกเมื่อถูก ความชื้นเลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วยแป้งที่ถูกดัดแปลง, เซลลูโลสโพลีเมอร์ที่ถูกดัดแปลงและครอสคาร์ เมลโลสโซเดียมหรือสารเหล่านี้ร่วมกัน 1 1. กระบวนการตามข้อถือสิทธิ 10 ที่ซึ่งตัวทำให้เม็ดยาแตกเมื่อถูกความชื้น คือ ครอสคาร์เมลโลส โซเดียม 1 2. กระบวนการตามข้อถือสิทธิ 11 ที่ซึ่งตัวทำให้เม็ดยาแตกเมื่อถูกความชื้น คือ ครอสคาร์เมลโลส โซเดียม NF ชนิด A 1 3. กระบวนการตามข้อถือสิทธิ 4 ถึง 12 ข้อใดข้อหนึ่งที่ซึ่งสารหล่อลื่นเลือกจากกลุ่มที่ ประกอบด้วยแมกนีเซียมสเทียเรต, แคลเซียม สเทียเรท, สเทียริค แอซิด,โซเดียมลอริค ซัลเฟท,โพรพิลีน ไกลคอล,โซเดียม โดเดคน ซัลโฟเนท, โซเดียม โอลีเอท ซัลโฟเนท,โซเดียมลอเรทผสมกับสเทียเรท และ แร่ทัลค์ และโซเดียม สเทียริค ฟูเมอเรท 1 4. กระบวนการตามข้อถือสิทธิ 13 ที่ซึ่งสารหล่อลื่น คือ แมกนีเซียม สเทียเรท 1 5. กระบวนการตามข้อถือสิทธิ 4 ซึ่งประกอบด้วยขั้นตอนของ (1) การเกิดผงผสมของ 4-อมิโน-1-ไฮดรอกซิบิวทีลิดีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด, เซลลูโลสที่เป็นผลึกเล็กมาก และแลคโทสด้วยเครื่องทำแกรนูลที่มีแรงเค้นสูง เป็น เวลา 3 ถึง 5 นาที (2) การแกรนูเลทเปียกผงผสมนี้โดยการเติมน้ำขระกำลังผสมตลอดช่วง 3 ถึง 5 นาที เพื่อให้เกิดแกรนูลด้วยเครื่องทำแกรนูลที่มีแรงเค้นสูง (3) การทำแกรนูลให้แห้งเพื่อขจัดน้ำออก โดยใช้อากาศร้อนโดยทำให้แห้ง 10 นาที ถึง 1 ชั่วโมง ด้วยเบดของของไหล หรือ 12 ถึง 24 ชั่วโมง ในเครื่องทำให้แห้ง แบบถาด (4) การบดแกรนูลแห้งให้มีขนาดเท่ากันโดยตลอดโดยใช้เครื่องบดแบบค้อน (5) การเติมและการผสมตัวทำให้เม็ดยาแตก เมื่อถูกความชื้น ครอสคาร์- เมลโลส โซเดียม NF ชนิด A กับอนุภาคที่ถูกบดและแห้งแล้ว เป็น เวลา 3 ถึง 8 นาที (6) การเติมและการผสมสารหล่อลื่น แมกนีเซียม สเทียเรท ลงไปยังของ ผสมที่มีครอสคาร์เมลโลส โซเดียม NF ชนิด A เป็นตัวทำให้เม็ดยาแตกเมื่อถูกความชื้นด้วย เครื่องผสมแบบแถบยาว หรือเครื่องผสมแบบหมุน เป็นเวลา 3 ถึง 8 นาที (7) การกดของผสมแกรนูลที่ถูกหล่อลื่นแล้วให้เป็นรูปแท็บเบล็ทที่ต้องการ และ (8) การขจัดฝุ่นและการเก็บยาเม็ดแบน 1 6. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 4 ซึ่งประกอบด้วยขั้นตอนของ (1) การเกิดผงผสมของ 4-อมิโน-1-ไฮดรอกซิบิวทีลิดีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด, เซลลูโลสที่เป็นผลึกเล็กมาก และแลคโทส ด้วยเครื่องทำแกนนูล แบบหมุน เป็นเวลา 10ถึง 25 นาที (2) การแกรนูเลทเปียกผงผสมโดยการเติมน้ำขณะกำลังผสมตลอดช่วง 3 ถึง 10 นาที เพื่อให้เกิดแกรนูลด้วยเครื่องทำแกรนูล แบบหมุน (3) การทำให้แกรนูลแห้ง เพื่อขจัดน้ำออกโดยใช้อากาศร้อน โดยทำให้แห้ง 10 นาที ถึง 1 ชั่วโมง ด้วย fluid bed หรือ 12 ถึง 24 ชั่วโมง ในเครื่องทำให้แห้ง แบบ tray (4) การบดแกรนูลแห้งให้มีขนาดเท่ากันโดยตลอดโดยใช้เครื่องบดแบบค้อน (5) การเติมและการผสมตัวทำให้เม็ดยาแตกเมื่อถูกความชื้น ครอสคาร์- เมลโลส โซเดียม NF ชนิด A กับอนุภาคที่ถูกบดและแห้งแล้ว เป็นเวลา 3 ถึง 8 นาที (6) การเติมและการผสมสารหล่อลื่น แมกนีเซียม สเทียเรท ลงไปในของ ผสมที่มี ครอสคาร์เมลโลส โซเดียม NF ชนิด A เป็นตัวทำให้เม็ดยาแตกเมื่อถูกความชื้นด้วย เครื่องผสม ribbon หรือเครื่องผสม planetary เป็นเวลา 3 ถึง 8 นาที และ (7) การกดของผสมแกรนูลที่ถูกหล่อลื่นแล้วในเป็นรูปแท็บเบล็ทที่ต้องการ และ (8) การขจัดฝุ่นและการเก็บแท็บเบล็ท 1 7. กระบวนการของข้อถือสิทธิ 4 ซึ่งประกอบด้วยขั้นตอนของ (1) การเกิดผงผสมของ 4-อมิโน-1-ไฮดรอกซิบิวทีลิดีน -1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด,เซลลูโลสที่เป็นผลึกเล็กมาก เช่น Avicel PH101 และแลคโทส ด้วยเครื่องทำ แกรนูลที่มีแรงเค้นสูง เป็นเวลา 3 ถึง 5 นาที (2) การแกรนูเลทเปียกผงผสมโดยการเติมน้ำขณะกำลังผสมตลอดช่วง 3 ถึง 5 นาที เพื่อให้เกิดแกรนูลด้วยเครื่องทำแกรนูลที่มีแรงเค้นสูง (3) การทำให้แกรนูลแห้ง เพื่อขจัดน้ำออกโดยใช้อากาศร้อน เป็นเวลา 10 นาที ถึง 1 ชั่วโมง โดยใช้เครื่องทำให้แห้ง fluid bed (4) การบดแกรนูลแห้งใหมีขนาดเท่ากันโดยตลอดโดยใช้เครื่องบดแบบค้อน (5) การเติมและการผสมตัวทำให้เม็ดยาแตกเมื่อถูกความชื้น ครอสคาร์- เมลโลส โซเดียม NF ชนิด A กับอนุภาคที่ถูกบดละเอียดและแห้ง แล้ว เป็นเวลา 3 ถึง 8 นาที (6) การเติมและการผสมสารหล่อลื่น แมกนีเซียม สเทียเรท ลงไปในของ ผสมที่มี ครอสคาร์เมลโสล โซเดียม NF ชนิด A เป็นตัวทำให้เม็ดยาแตกเมื่อถูกความชื้นด้วย เครื่องผสม ribbon เป็นเวลา 3 ถึง 8 นาที (7) การกดของผสมแกรนูลที่ถูกหล่อลื่นให้เป็นรูปแท็บเบล็ทที่ต้องการ และ (8) การขจัดฝุ่นออกและการเก็บแท็บเบล็ท 1 8. กระบวนการเตรียมแท็บเบล็ทตามที่บรรยายไว้แล้วในที่นี้โดยอ้างอิงถึงตัวอย่างใด ตัวอย่างหนึ่ง 1 9. แท็บเบล็ทซึ่งเตรียมโดยกระบวนการตามข้อถือสิทธิ 1 ถึง 18 ข้อใดข้อหนึ่ง 2 0. รูปแบบขนาดการให้ยาที่เป็นของแข็งซึ่งมีส่วนประกอบออกฤทธิ์ที่เลือกจากกลุ่มที่ ประกอบด้วย 4-อมิโน-1-ไฮดรอกซิบิวทีลิดีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด; N-เมธิล-4-อมิโน-1-ไฮดรอกซีบิวที ลิดีน-1,1-บิวฟอสโฟนนิค แอซิด; 4-(N,N-ไดเมธิลอมิโน)-1-ไฮดรอกซิบิวทีลิดีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด ; 3-อมิโน-1-ไฮดรอกซิโพรพิลิดีน-1,1-บิวฟอสโฟนนิคแอซิด; 3-(N,N-ไดเมธิลอมิโน)-1-ไฮดรอกซิบิวพิลิดีน 1,1-บิสฟอสโฟนนิคแอซิด; 1-ไฮดรอกซิ-3-(N-เมธิล-N-เพนทิลอมิโน)โพรพิลิดีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิคแอซิด ; 1-ไฮดรอกซิ-2-[3-ไพริดิล]เอธิลิดีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิคแอซิด และ 4-(ไฮดรอกซิเมธิลีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด)พิเพอริดีน หรือเกลือของสารเหล่านี้ที่ยอมรับทางเภสัชกรรมที่ซึ่งรูปแบบขนาดการให้ยาถูกเตรียมขึ้น โดยกระบวนการของ : (1) การทำให้เกิดผงผสมของส่วนประกอบออกฤทธิ์กับสารทำให้เจือจาง (2) การทำให้ เกิดแกรนูลแบบเปียกของผงผสมด้วยน้ำเพื่อให้เกิดแกรนูล และ (3) การทำให้แกรนูลแห้งเพื่อขจัดน้ำออก 2

1. สารผสมทางเภสัชกรรมซึ่งประกอบด้วยโดยน้ำหนัก, ประมาณ 0.5 ถึง 25% โดยน้ำหนักของส่วนประกอบออกฤทธิ์ ซึ่งเลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วย 4-อมิโน-1-ไฮดรอกซิบิวทีลิดีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด N-เมธิล-4-อมิโน-1-ไฮดรอกซิบิวทีลิดีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด 4-(N,N-ไดเมธิลอมิโน)-1-ไฮดรอกซิบิวทีลิดีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด 3-อมิโน-1-ไฮดรอกซิโพรพิลิดีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด 3-(N,N-ไดเมธิลอมิโน)-1-ไฮดรอกซิโพรพิลิดีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด 1-ไฮดรอกซิ-3-(N-เมธิล-N-เพนทิลอมิโน)โพรพิลิดีน-1,1-บิสฟอส- โฟนนิค แอซิด 1-ไฮดรอกซิ-2-[3-ไพริดิล] เอธิลิดีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด และ 4-(ไฮดรอกซิเมธิลีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด)-เปปเพอริดีน หรือ เกลือของสารเหล่านี้ที่ยอมรับทางเภสัชกรรม และจากประมาณ 30 ถึง 70% โดยน้ำหนักของแอนไฮดรัสแลคโทส หรือ ไฮดรัสแลคโทส ซึ่ง ไหลได้เร็ว, ประมาณ 30 ถึง 50% โดยน้ำหนักของเซลลูโลสที่เป็นผลึกเล็กมาก และประมาณ 0.1 ถึง 2% โดยน้ำหนักของแมกนีเซียม สเทียเรท 2

2. สารผสมทางเภสัชกรรมของข้อถือสิทธิ 21 ซึ่งประกอบด้วยประมาณ 1 ถึง 25 % โดยน้ำหนักของส่วนประกอบออกฤทธิ์, ประมาณ 40 ถึง 60 % โดยน้ำหนักของ แอนไฮดรัส แลคโทส, ประมาณ 35 ถึง 45 % โดยน้ำหนักของเซลลูโลสที่เป็นผลึกเล็กมาก, ประมาณ 0.5 ถึง 2% โดยน้ำหนักของครอสคาร์เมลโลส โซเดียม และประมาณ 0.1 ถึง 1% โดยน้ำหนักของแมกนีเซียม สเทียเรท 2

3. รูปโดสเอจของข้อถือสิทธิ 20 หรือสารผสมทางเภสัชกรรมของข้อถือสิทธิ 21 หรือ 22 ที่ซึ่งส่วนประกอบออกฤทธิ์คือ 4-อมิโน-1-ไฮดรอกซิบิวทีลิดีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด 2

4. รูปโดสเอจของข้อถือสิทธิ 20 หรือสารผสมทางเภสชักรรมของข้อถือสิทธิ 21 หรือ 22 ที่ซึ่งส่วนประกอบออกฤทธิ์คือ 4-อมิโน-1-ไฮดรอกซิบิวทีลิดีน-1,1-บิสฟอสโฟนนิค แอซิด โมโนโซเดียม ไทรไฮเดรท 2

5. แท็บเบล็ทซึ่งเตรียมจากสารผสมทางเภสัชกรรมของข้อถือสิทธิ 21 ถึง 24 ข้อใดข้อหนึ่ง