TH10802B - กรรมวิธีสำหรับเตรียมอนุพันธ์ 2-อะมิโนพิริมิดิโนน - Google Patents

Abstract

อนุพันธ์ต่าง ของ 2-อะมิโน-พิริมิดีโนน ที่มีสมบัติต่อต้านเซอโรโทนินและต่ต้านฮิสทามีนสารผสมต่าๆที่มีสารประกอบเหล่านี้เป็นสารแสดงฤทธิ์ วิธีการรักษาผู้ซึ่งได้รับผลจากโรค และ/หรือ การผิดปกติที่เกิดร่วมกับการปล่อยสารส่งผ่านทางเส้นประสาท โดยเฉพาะวิธีการรักษาผู้ซึ่งได้รับผลจากการผิดปกติจากการนอนหลับ ด้วยอนุพันธ์ต่างๆของ2-อะมิโรพิริมิดีโนน ที่มีหมู่แทนที่ 4-บีส(แอริล) เมธิลีน-1-พิเพอริดิริล, และวิธีการรักษาผู้ซึ่งได้รับผลจากโรคและ/หรือการผิดปกติทางจิตใจ ด้วยอนุพันธ์ต่างๆของ 2-อะมิโรพิริทิดิโนนที่มีหมู่แทนที่ 4-แอริลคาร์บอนิล-1-พิเพอริดินิล, 4-เบนซ์แอโซลอิล-1-พิเพอริดินิล, 4-เบนซ์แอโซลอิล-1-พิเพอร์แอซินิล หรือ 4-อินโดลอิล-1-พิเพอร์แอซินิล, 4-เบนโซ[b] ฟิวแรนิล1-1พิเพอริดินิล หรือ 4-เบนโซ[b] ไธเอนิล1-1พิเพอิดินิล

Claims (9)

1.วิธีเตรียามสารประกอบทางเคมีที่มีสูตร (สูตรเคมี) เกลือที่เกิดจากการเติมกรดที่เป็นที่ยอมรับในทางเภสัชกรรมของมันและสารประกอบที่เป็นไอโซเมอร์ทางสเตอรีโอเคมีของมันซึ่ง R1 คือ อนุมูลของสูตร (สูตรเคมี) R7 คือไฮโดรเจน, C1-4 แอลคิลหรือแฮโล, B คือ O,S หรือ NR8, ซึ่ง R8 คือไฮโดรเจน C1-4 แอลคิล, หรือ Ar-C1-4 แอลคิล, X คือ CH ในกรณีที่ R1 คืออนุมูลของสูตร (a-1), (a-2) หรือ (a-3) X คือ C ในกรณีที่ R1 คืออนุมูลของสูตร (a-4) หรือ X อาจเป็น N ด้วยก็ได้ในกรณ๊ที่ R1 คืออนุมูลของสูตร (a-2) R2 คือไฮโดรเจนหรือ C1-6 แอลคิล, Alk คือ C1-6 แอลเคนไดอิล, R3 คือไฮโดรเจนหรือ C1-6 แอลคิล, R4 คือไฮโดรเจน, C1-6 แอลคิล อาจเลือกให้มีหมู่แทนที่ด้วย C1-6 แอลคิลออกซิ, Ar, พิริดินิล, ฟิวแรนิล หรือ 5-เมธิล-2-ฟิวแรนิล, R5 คือไฮโดรเจน, C1-6 แอลคิล, C1-6 แอลคิลอะมิโนคาร์บอนิล, Ar-อะมิโนคาร์บอนิล,C1-6 แอลคิลคาร์บอกนิลหรือ Ar-คาร์บอนิล, R6 คือไฮโดรเจน, C1-6 แอลคิลหรือ Ar-C1-6 แอลคิล, หรือ R5 และ R6 รวมกันเป็นอนุมูลไบเวเลนท์ของสูตร -CH2-CH2- (b-1) -CH2-CH2-CH2- (b-2) -CH=CH2 (b-3) -CH=N- (b-4) -N=CH- (b-5) หรือ -N=CH-CH2- (b-6) ซึ่งหนึ่งหรือถ้าเป็นไปได้สองอะตอมของไฮโดรเจนของอนุมูล (b-1) ถึง(b-6) ที่กล่าวมาแล้ว ซึ่งเป็นอิสระต่อกัน อาจจะถูกแทนได้โดย C1-6 แอลคิล, หรือซึ่งไฮโดรเจรหนึ่งอะตอมของอนุมูล (b-3) อาจจถูกแทนด้วยเฟนิล, Ar แต่ละหมู่ซึ่เป็นอินสะต่อกันได้แก่ เฟนิล ที่อาจเลือกให้มีหมู่แทนที่ด้วยหมู่แทนที่ 1,2หรือ 3 หมู่ ซึ่งต่างเป็นอิสระต่อกันเลือกมากจากแฮโล, ไฮดรอกซิ, ไนโตร, ไซแอนอ, ไทรฟลูออโรเมธิล, C1-6 แอลคิล, C1-6 แอลคิลออกซิ, C1-6 แอลคิลไธโอ, เมอร์แคปโท, อะมิโน, มอนอ-และได(C1-6 แอลคิล) อะมิโน, คาร์บอกซิล C1-6 แอลคิลออกซิคาร์บอนิล และ C1-6 แอลคิลคาร์บอนิล โดยมีลักษณะเฉพาะที่ว่า a)การทำปฏิกิริยา N-แอลคิเลชันของพิเพอริดีน (X คือ CH หรือ C) หรือพิเพอร์แอซีน (X คือ N ) ของสูตร (สูตรทางเคมี) กับแอลคิเลทิง เอเจนต์ของสูตร L-W(II) ซึ่ง W คือหมู่ที่จะแยกออกไปที่ว่องไวในตัวทำละลายเฉื่อยต่อปฏิกิริยาโดยมีเบสอยูด้วย b)การไฮโดรไลซ์ของแอซิแทลของสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่ง R2 และ R7 เป็นดังที่ได้นิยามไว้ในสูตร (I) และแต่ละ R แทน C1-6 แอลคิลหรืออนุมูล R ทั้งสองรวมกันเป็นอนุมูลไบเวเลนท์ C2-3 แอลเคนไดอิล ในตัวกลางที่เป็นกรดในน้ำ ให้สารประกอบของสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่ง R2 และ R7 เป็นดังที่ได้นิยามไว้ภายใต้สูตร (I) c)การเกิดเป็นวงของออกซีมของสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่ง R2 และR7 เป็นดังนิยามไว้ภายใต้สูตร (I) และ Y คือหมู่ที่ว่องไวที่จะแยกออกไปในตัวทำละลายเฉื่อยต่อปฏิกิริยาโดยมีเบสอยู่ด้วย ให้ผลผลิตเบนซ์ไอซอกเอโซลของสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่ง R2 และR7 เป็นดังที่นิยามไว้ภายใต้สูตร (I) d)การเกิดเป็นวงของออกซีมที่ทำให้ว่องไวแล้วของสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่ง R2 และR7 เป็นดังที่นิยามไว้ภายใต้สูตร (I) และ V คือ ส่วนของเกรด ในตัวทำละลายเฉื่อยต่อปฏิกิริยา โดยมีเบสอยู่ด้วย ที่อุณหภูมิรีฟลักซ์ของของผสมปฏิกิริยาได้ผลผลิตสารประกอบของสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่ง R2 และ R7 เป็นดังที่นิยามไว้ภายใต้สูตร (I) e) การเกิดเป็นวงของอินเทอร์มิเดียทของสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่ง R2 และR7 เป็นดังที่นิยามไว้ภายใต้สูตร (I) และY คือหมู่ที่ว่องไวที่จะแยกออกไปกับอนุพันธ์ไฮดราซีนของสูตร R8 -NH-NH2 (VIII) หรือเกลือกที่เกิดจากการเติมกรดของมัน ในตัวทำละลายเฉื่อยต่อปฏิกิริยาให้ผลผลิตสารประกอบของสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่ง R2,R7 และR8 เป็นดังที่นิยามไว้ภายใต้สูตร (I) f)ไนโทรเซซันของอินเทอร์มิเดียทแอนิลีนของสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่ง R2,R7 และ R8 เป็นดังที่นิยามไว้ภายใต้สูตร (I) กับไนไทรท์ของโลหะแอลคาไลในตัวกลางที่เป็นน้ำที่มีสภาพเป็นกรด ได้ผลผลิตสารประกอบ N-ไนไทรโซ (X-a) หรือในกรณีที่ R8 คือไฮโดรเจน จะได้เกลือไดอะโซเนียม (X-b) (สูตรทางเคมี) ซึ่ง R2 และ R7 เป็นดังที่นิยามไว้ภายใต้สูตร (I), R8-a คือ R8 ดังที่นิยามไว้ภายใต้สูตร (I) แต่ไม่ได้เป็นไฮโดรเจนและ A แทนคอนจูเกท เบสของกรดที่ใช้ในที่นี้ข้างต้น และจากนั้นตามด้วยการทำปฏิกิริยาอินเทอร์มิเดียทต่างๆของสูตร (X-a) หรือ (X-b) กับตัวรรีดิวซ์ในตัวทำละลายเฉื่อยต่อปฏิกิริยา ได้ผลผลิตอนุพันธ์ไฮดราซีน อืนเทอร์มิเดียทของสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่ง R2, R7 และ R8 เป็นดังที่นิยามไว้ภายใต้สูตร (I) ซึ่งอาจจะเกิดขึ้นทันทีหรือจากการให้ความร้อนเกิดเป็นวงของสารประกอบของสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่งR2,R7 และ R8 เป็นดังที่นิยามไว้ภายใต้สูตร (I) g)การทำปฏิกิริยา N- แอลคิเลชันของอนุพันธ์พิเพอร์แอซีนของสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่ง R2 เป็นดังที่นิยามไว้ภายใต้สูตร (I) กับเบนซ์แอโซลของสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่ง R7 และ B เป็นดังที่นิยามไว้ภายใต้สูตร (I) และ W1 คือหมู่ที่จะแยกออกไปในตัวทำละลายเฉื่อยต่อปฏิกิริยาโดยมีเบสอยู่ด้วย ได้ผลผลิตสารประกอบของสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่ง R2,R7 และ B เป็นดังที่นิยามไว้ภายใต้สูตร (I) h)การเกิดเป็นวงของอินเทอร์มิเดียทของสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่ง R2และ R7 เป็นดังที่นิยามไว้ภายใต้สูตร (I) B1 คือ O หรือ NR8 และ W2 คือหมู่ทีจะแยกออกไปในตัวทำละลายเฉื่อยต่อปฏิกิริยา โดยมีเบสอยู่ด้วย ได้ผลผลิตประกอบของสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่งR2และR7 เป็นดังที่นิยามไว้ภายใต้สูตร (I) และ B1 คือ O หรือ NR8; i)การเกิดเป็นวงของอนุพันธ์ออกซีของสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่ง R2และR7เป็นดังที่นิยามไว้ภายใต้สูตร(I)และV คือส่วนของกรด ในตัวทำละลายเฉื่อยต่อปฏิกิริยา โดยมีเบสอยู่ด้วยที่อุณหภูมิรีฟลักซ์ของของผสมปฏิกิริยาได้ผลผลิตสารประกอบของสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่ง R2 และR7 เป็นดังที่นิยามไว้ภายใต้สุตร (I) j)การทำปฏิกิริยาของ 4-พิเพอริโดนของสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่ง R2 เป็นดังที่นิยามไว้ภายใต้สูตร (I) กับอิลีคของสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่งแต่ละ R7 เป็นดังที่นิยามไว้ภายใต้สูตร (I) และ R9 และR10 เป็นแอลคิลหรือแอริลหรือ R3 คือแอลคิลออกซิและ R10 คือ O ในตัวทำละลายเฉื่อยต่อปฏิกิริยา ได้ผลผลิตสารประกอบของสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่งR2 และ R7 เป็นดังที่นิยามไว้ภายใต้สูตร (I) k)การทำปฏิกิริยา 4-พิเพอริโดนของสูตร (สูตรทางเคมี) กับรีเอเจนต์โลหะอินทรีย์ของสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่ง R7 เป็นดังที่นิยามไว้ภายใต้สูตร (I) และM คือหมู่โลหะในตัวทำละลายเฉื่อยต่อปฏิกิริยาได้ผลผลิตอินเทอร์มิเดียของสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่งR2 และR7 เป็นดังที่นิยามไว้ภายใต้สูตร (I) และหลังจากนั้นตามด้วยการกำจัดน้ำออกของแอลกอฮอล์ของสูตร (XX) โดยการทำปฏิกิริยากับกรด ได้ผลผลิตสารประกอบของสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่ง R2 และR7 เป็นดังที่นิยามไว้ภายใต้สูตร (I) และ L คือส่วนของ 2-อะมิโนพิริมิดิโนนที่มีสูตร (สูตรทางเคมี) ซึ่งR3,R4,R5,R6 และAlk เป็นดังที่นิยามไว้ภายใต้สูตร (I) และอาจเลือกเปลี่ยนสถานะประกอบต่างๆของสูตร (I) ไปเป็นอีกสารประกอบหนึ่งตามปฏิกิริยาการเปลี่ยนหมู่ฟังก์ชันนัล และถ้าต้องการ การเปลี่ยนสารประกอบต่างๆ ของสูตร (I) ไปอยู่ในรูปของเกลือทีเกิดจากการเติมกรดที่ไม่เป็นพิษที่มีฤทธิ์ใช้ในการรักษา โดยการทำปฏิกิริยากับกรด, หรือในทางกลับกันเป็นการเปลี่ยนเกลือของกรดไปเป็นเบสอิสระกับแอลคาไล, และ/หรือการเตรียมไอโซเมอร์ต่างๆ ทางสเตรีโอเคมีของสารเหล่านี้

2.วิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งในสารประกอบที่เตรียมได้นั้น คือสารซึ่ง R1 คือ อนุมูลของสูตร (a-4) และX คือC

3.วิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 2 ซึ่งในสารประกอบที่เตรียมได้นั้น คือสารซึ่ง R2 คือ ไอโดรเจน, Alk คือ C2-4 แอลเคนไดอิล, R3 คือ C1-4 แอลคิล, R4 คือ ไฮโดรเจนหรือ C1-6 แอลคิลที่อาจจะเลือกให้มีหมู่แทนที่ Ar: R6 คือ C1-6 แอลคิลล, หรือ R5 และ R6 รวมกันอาจจะเกิดเป็นอนุมูลไบแวเลนท์ของสูตร (b-1) ถึง (b-6) ซึ่งหนึ่งไฮโดรเจนอะตอมของอนุมูล (b-1) ถึง (b-6) ที่กล่าวแล้วอาจจะแทนที่โดย C1-6, หรือซึ่งหนึ่งไฮโดรเจนอะตอมของอนุมูล (b-3) อาจจะแทนที่โดยเฟนิล, R7 คือ แฮโล, แต่ละ Ar ที่เป็นอิสระต่อกันคือเฟนิลที่อาจจะเลือกให้มีหมู่แทนที่ด้วย 1 หรือ 2 หมู่ แทนที่ที่แต่ละหมู่เลือกอย่างเป็นอิสระจากแฮโล, ไฮดรอกซิ, ไนโทร, ไซแอนอ, ไทรฟลูออโรเมธิล,C1-6 แอลคิลหรือ C1-6 แอลคิลออกซิ

4.วิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 3 ซึ่งในสารประกอบที่เตรียมได้นั้น คือ สารซึ่ง R3 คือเมธิล R4 คือไฮโดรเจน, C1-6 แอลคิลหรือเฟนิลเมธิล, R5 คือไฮโดรเจน, C1-4 แอลคิล, เมธิลอะมิโนคาร์บอนิล, เฟนิลอะมิโนคาร์บอนิล, แอเซทิล หรือเฟนิลคาร์บอนิล R6 คือ C1-6 แอลคิล, หรือ R5 และ R6 รวมกันอาจจะเกิดเป็นอนุมูลไบเวเลนท์ของสูตร (b-1),(b-2),(b-3),(b-5), หรือ(b-6) หรือซึ่งหนึ่งไฮโดรอะตอมของอนุมูล (b-3),(b-50 และ (b-6) ที่กล่าวแล้วอาจจะแทนด้วยเมธิลหรือซึ่งหนึ่งไฮโดรเจนอะตอมของอนุมูล (b-3) ที่กล่าวแล้วอาจจะแทนด้วยเฟนิล R7 คือฟลูออโร แต่ละ Ar ทีเป็นอิสระต่อกันคือ เฟนิลที่อาจจะเลือกให้มีหมู่แทนที่ด้วยเฮโล หรือ C1-6 แอลคิล ออกซิ

5.วิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งสารประกอบที่เตรียมได้นี้เลือกมาจาก 5-[2-[4-[บิส(4-ฟลูออโรเฟนิล)เมธิลีน]-1-พิเพอริดินิล]เอธิล-3,6-ไดเมธิล-2-(เมธิลอะมิโน)-4-(3H)-พิริดิโนนและเกลือของมันที่เกิดจากการเติมกรดที่เป็นที่ยอมรับเชิงเภสัชกรรม

6.วิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1-4 ซึ่งในสารประกอบที่เตรียมได้คือสารซึ่ง R1 คืออนุมูลของสูตร (a-1), (a-2) หรือ (a-3) และ X คือ CH หรือ X คือ N ในกรณีที่ R1 คืออนุมูลของสูตร (a-2)

7.วิธีเตรียมสารผสมเชิงเภสัชกรรมที่ประกอบรวมด้วยการผสมตัวพาหะเชิงเภสัชกรรมและปริมาณที่มีประสิทธิภาพในการรักษาของสารแสดงฤทธิ์ของสารประกอบที่เตรียมได้ตามที่ขอถือสิทธิในข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 6 ข้อใดข้อหนึ่ง

8.วิธีเตรียมสารผสมเชิงเภสัชกรรมตามที่ขอถือสิทธิในข้อถือสิทธิข้อ 7 มีลักษณะเฉพาะที่ว่าปริมาณที่มีประสิทธิภาพในการรักษาของสารประกอบที่เตรียมได้ตามที่ขอถือสิทธิในข้อถือสิทธิข้อ1 ถึง 6 ข้อหนึ่งข้อใด ผสมกันอย่างเข้าเนื้อกับตัวพาหะเชิงเภสัชกรรม

9.การใช้สารประกอบตามข้อถือสิทธิในข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 6 ข้อหนึ่งข้อใดสำหรับการเตรียมยา