SU895286A3 - Способ получени производных D-2-окси-4-метилмеркаптомасл нной кислоты - Google Patents

Description

ном действии соответствующей Ь -формы о -оксиаминокиспот. Соответствующие предлагаемому способу производные D-2-окси-4-метилмер каптомасл ной кислоты в отношении физи ологического питательного действи   вл  ютс  более эффективными, нежели соот ветствуюшие рацематы, т.е. смеси, состо щие на 5О% из ЗЭ Формы и на 50% из L -формы. Вследствие этого и у таки производных 2-окси-4-ме- ипмеркаптомас л ной кислоты соответствующие 35-фор)мы должны быть несравненно более эффективны в сравнении с подобными из li -формами. При изготовлении предлагаемым способом производных надлежит сначала получить чистую в отношении энантиоме- ров 1)-2-окси-4-метипмеркаптомасп ную кислоту. Сделать это можно следующим образом. Р -Метионин, вз тый в 0,25-5-кратном , предпочтительно в 0,6-1-кратном против мол рного количестве, раствор ют или суспендируют в растворе серной кислоты концентрации 5-5О вес.%, предпочтительно 1О-20 вес.%. При температуре в пределах от -5 до 50° С, предпочтительно в пределах О-5°С в продолжение 1-18 ч, предпочтительно 1-3 ч, затем смещивают с водным раствором нитрита натри , вз того в количест ве 0,5-5 моль, предпочтительно 1 - 1,4 моль на 1 мопь примен емого D-метио ника. Затем реакционную смесь оставл ют сто ть дл  завершени  последующей реакци в течение 5-24 ч, предпочтительно 12 ч при 20-50°С, желательно при 20-25 С. Далее раствор насыщают хлористым натрием и экстрагируют инертным органичес ким растворителем, несмещиваюшимс  с водой. После выпаривани  растворител  из экстракта получают сырую по степени чистоты D-2-окси-4-метилмеркап- томасл ную кислоту в виде маслообразного продукта. Этот продукт можно превращать непосредственно в соответствующее производное. по степени чистоты 1)-2-ок Сырую- по степени чистоты JJ- -OKси-4-метилмеркаптомасл ную кислоту предпочтительно подвергать очистке перед получением соответствующего производного . Эту операцию целесообразно про водить путем реа1щии обмена с амином с цепью получени  соли аммони , котора  обычно легче поддаетс  очистке. Осо бенно благопри тной оказываетс  реакци  обмена с циклогексиламином, так как соль дициклогексипаммони  может быть очень легко очищена путем перекристаллизации , например, из смеси этилового эфира уксусной кислоты с петролейным эфиром. Из очищенной соли аммони  чистую 1)-2-окси-4-метипмеркаптомасл ную кислоту снова высвобождают за счет добавлени  сильной кислоты, например 40%-ного раствора серной кислоты, и в заключение ьодный раствор экстрагируют .инертным органическим растворителем, несмещивающимс  с водой, например ди- этиловым эфиром. После выпаривани  растворител  из экстракта получают чистую D -2-окси-4-метилмеркаптомасл ную кислоту, котора  кристаллизуетс  после длительного сто ни  на холоде. Дл  получени  натриевой, калиевой, магниевой или кальциевой соли кислоту раствор ют в очень малом количестве воды и смешивают примерно с эквивалентным количеством соответствующей гидроокиси , окиси, гидрокарбоната или карбоната . Полученный раствор соли после обработки активированным углем упаривают досуха при уменьшенном давлении, причем получают чистую D-форму соответствующей соли. 1 D -2-Окси-4-метилмеркап томасл ную кислоту или соль этой кислоты за счет реакции обмена с метанолом в присутствии катализатора реакции образовани  сложного эфира, такого как хлористоводородна  кислота, серна  кислота или толуолсульфокислота, можно превратить по известному способу в метиловый эфир 13-2-окси-4-метилмеркаптомасл ной кислоты . Еспи дл  данной реакции используют соль D -2-окси-4-метилмеркрлто- масл ной кислоты, то требуетс  применение избыточного против стехиометричес- кого количества (минеральной) кислоты. Реакци  образовани  сложного эфира проходит особенно хорошо, если D -2-окси-4-метилмеркаптомасл ную кислоту иги соль вносить при более низкой температуре в смесь хлористого тионила с метанолом . Из этой смеси сложный эфир выдел ют обычным путем, поглаща  его водой и экстрагиру  органическим растворителем . Метииовый эфир D -2-окси-4-метилмеркаптомасл ной кислоты можно ацили- ровать до 2-ацетоксипроизводного путем обработки ацетилхлорида или уксусного ангидрида, предпочтительно в присутствии третичного амина, такого как пиридин или 4-диметиламинопиридин. Реакцию

допустимо проводить Б присутствии ипи отсутствии разбавител . Г ыдепеиие метилового эфира D-2-аиетокси-4-метипмеркаптомасл ной кислоты провод т обычным способом, путем смешени  с водой и экст- рагировани  органическим растворитепем.

Соответствующие пpeдлaгaeмo гy способу производные 1)-2-окси-4-метипмеркаптомасл ной кислоты, в особенности их каггьциева  соль, год тс  дл  приме- нени  в качестве добавки в метионину в составе простых и комплексных кормов, продуктов питани , дл  сбалансированной синтетической диеты и дл  изготовлени  специагшных фармацевтических препаратов с питательно-анаболитическим де 4ствием .

В результате изготовлени  производных по предлагаемому способу возможно обогащение комплексного корма сущест- венно меньшим количеством кальциевой соли 2-окси-4-метилмеркаптомасп ной кислоты, так как D-форма в отношении физиологических питательных свойств более эффективна, чем известный рацемат. Дополнительным преимуществом применени  чистбй ТЗ-формы служит то, что организм животного охран етс  от менее эффективной Ь -формы, что равноценно разгрузке системы обмена веществ.

Обогащение производными по предлагаемому cпocoбy лpeдcтaвл eт интерес при производстве продуктов питани , в особенности таких, которые основаны в преобладающей степени на соевом проте- ине. Объ сн етс  это тем, что соевый протеин, который во многих странах мира  вл етс  основным продуктом питани  содержит лишь небольшое количество природного метионина. Отсюда следует, что пропитание, основанное главным образом на протеинах сои, может легко привести к недостаточному обеспечению метиони- ном и вследствие этого к  влени м голоДани .

Предлагаемые производные представл ют весьма большую ценность также дл  приготовлени  сбалансирюванных синтетических диет, например, дл  обеспечени  продуктами питани  космонавтов. Ее- тественно, в этом случае в первую оче -

редь имеют в виду превосходство в части физиологии питани , сверх того, большое значение имеют также запах, вкус и растворимость, поскольку космонавты

части исполв уют пищевые продукты в виде водного раствора или пасты. Предлагаемые производные  вл ютс  веществами при тными по вкусу и запаху. По растворимости в воде они удовлетвор ют существующим требовани м.

Особое значение имеет кальциева  соль 1)-2-окси-4-метилмеркаптомасл ной кислоты при изготовлении лекарственных препаратов, в первую очередь специальных препаратов дл  лечени  больных почечной недостаточностью. Смыслом и целью почечных диет подобного рода служит нагрузка организма возможно меньшим количеством азота или аммиакосодержащих веществ, поскольку вьодепение аммиака (в виде мочевины) ипи прекращаетс  ит сильно затруднено (но- кусственна  почка). С другой стороны различные L -с -аминокислоты, важные дл  человека, должны поставл тьс  ему с продуктами питани . Новейшие исследовани  показывают, что возможно заменить по меньшей мере одну важную аминокислоту соответствующей ot-оксии/или oi-KSTOкислотами. Эти кислоты св зывают в организме аммиак, образующийс  в результате других процессов обмена веществ и представл ющий  д дл  почечных больных и обезвреживающийс  до известной степени при одновременном образовании необходимых дл  существовани  о(,-аминокислот.

До сих пор в составе почечных ди- ет такого рода взамен важного L -метионина используют почти во всех случа х рецемическую кальциевую соль D JL - -2 -окси-4 -мети лмеркаптом ас л  ной ки с- лоты. Поскольку при почечных заболевани х должен обеспечиватьс  максимально щад щий режим во избежание дополнительной нагрузки на почки, тем бопее необходимо замен ть рацемат более эффективной в отношении физиологии питани  чистой энантиомерной ;)-формой. Процентнь1е величины во всех примерах выражены весовыми процентами при отсутствии особого указани .

Пример 1. 569,9 г (4 моль) D-метионина раствор ют в 343О г 1О%-ной серной кислоты и смешивают при 0-5 С в течение 2 ч с охлажденным на льду раствором 345 г (5 моль) нитрита натри  в 5ОО мл воды. Остав- 71ЯЮТ на ночь, чтобы смесь подогре - лась до 20-25 С, насыщают хлористым натрием и экстрагируют затем 460Омл эфира. Из объединенной эфирной фазы после высушивани  сульфатом натри  отгон ют растворитель. Остаетс  маслообразный остаток 96,3 г (14,4% от тео- ретического) сырой по степени чистоты D -2-окси-4-метипмеркаптомасп ной кислоты.

Остаток поглощают эфиром и смешивают с дициклогексиламином до тех пор, пока не будет выкристалггазовыватьс 

никакого дополнительного количества соли . Выкристаллизовавшуюс  сопъ аммони  многократно перекристаллизовывают из смеси этилового эфира уксусной кислоты с петролейным эфиром. В итоге получают 100,2 г (52,4% от теоретического) дицикпогексипаммониевой соли категории чистоты ч.д. а.

Соль гидролизуют 111 г 40%-ной серной кислоты. После добавлени  сульфата натри  кашицеобразную массу солей отфильтровывают и четырехкратно повторно промывают эфиром. Объединенные фильтраты раздел ют на органическую и водную фазы. Последнюю дополнительно трижды экстрагируют эфиром. Далее объединенные эфирные растворы высушивают над сульфатом магни , фильтруют и вьтаривают, пр1чем получают 42 г 95%-ной 1)-2-окси-4-метилмеркаптомасл ной кислоты. Она имеет следуюшие показатели: температура плавлени  от (-1) до (5°С) и удельк: е вращение р(.,9° ( вода).

Кислоту раствор ют в 100 мл воды

и смещивают с суспензией 9,9 г гидрата окиси кальци  в 10О мл воды. После обработки активированным углем водный раствор выпаривают досуха в вакууме , создаваемом водоструйным насосом. Остаетс  45,4 г (88% от теоретического ) кальциевой согш 13 -2-окси-4-метилмеркаптомасл ной кислоты, имеюшей уделное вращение| oij25424,3 (О1; вода).

Пример 2. 42 г 95%-ной D-2-окси-4-мети лмеркаптомасл ной кислоты, полученной по примеру 1, раствор ют в 100 мл воды и смешивают с суспензией 5,4 г окиси магни  в 100 мл воды. После обработки активированным углем водный раствор выпаривают досуха в вакууме создаваемом водоструйным насосом . Остаетс  43,2 г (88% от теоретического ) магниевой соли D-2-окси-4- -метилмеркаптомасп ной кислоты.

. П р и ivi е р 3. 15,8 г 95%-ной 0-2-окси-4-метилмеркаптомасп ной кислоты , полученной по примеру 1, раствор ют в 40 мл воды и смешивают с 2Ом 5 н. раствора гидрата окиси натри . Пос ле обработки активированным углем водный раствор выпаривают досуха в вакууме , создаваемом водоструйным насосом.

Остаетс  15,0 г (87% от теоретического ) натриевой соли 1Э-2-окси-4-метил- меркаптомасп ной кислоты.

Пример 4. 15,8 г 95%-ной к J) -2-окси-4-метилмеркаптомасл ной к.ис- лоты, полученной по примеру 1, риство- р ют в 40 мл воды и смешивают с 20 м 5 н. раствора гидрата окиси кагга . После обработки активированным углем водный раствор упаривают досуха в вакууме , создаваемом водоструйным насосом. Остаетс  16,9 г (9О% от теоретического ) калиевой соли X)-2-окси-4-метилмеркаптомасл ной кислоты.

Пример 5. 8,3 г (0,О7 моль) хлористого тионила при -5 С добавл ют к 20 мл абсотиотного метанола и перемешивают в течение 15 мин.

10,15 г (О,ОЗ моль) кальциевой соли 1Э-2-окси-4-мети лмеркаптомасл ной кислоты, полученной по примеру i, раствор ют при температуре кипени  в 25 мл абсолютного метанола. Раствор при добавл ют по капл м к вышеописанной реакционной смеси. Затем эфир смешивают с водой и раздел ют на органическую и водную фазы. Послецнюю еще 3 раза экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные фазь высушивают над кислым углекислым натрием и сульфатом натри , отфильтровывают и выпаривают. Остаетс  8,7 г (88,3% от теоретического ) метилового эфира TD -2-окси-4-метилмеркаптомас  ной киспоты.

Пример 6.,8,7 г (0,053 моль) метилового эфира D-2-окси-4-метил- меркаптомасл ной кислоты, полученного по примеру 5, раствор ют в 30 мл абсолютного эфира и 4,19 (0,053 моль) пиридина . При добавл ют по капле при перемешивании 4,16 г (0,053 моль) аце тилхлорида. После перемешивани , продолжающегос  всю ночь, выпавшую в осадок хлористоводородную соль пиридина отфильровывают и повторно промывают эфиром. Эфирный раствор промывают один раз Ю мл 2 н. раствора серной кислоты и 3 раза порци ми воды по 10 мл, высушивают над сульфатом магни  и выпаривают . Остаетс  8,98 г (82,8% от теоретического ) метилового эфира D-2-ацетокси-4-метилмеркаптомасл ной кислоты .

Пример 7. В опыте по кормлению цьшл т-петушков провер ют эффективность действи  D -формы кальциевой соли 2-окси-4-мети лмеркаптомасл ной кислоты в сравнении с рацематом, следовательно D , U -формой. В каждой испытуемой группе примен ют наполовину очищенный основной рацион , основанный на соевом протеине, к которому добавл ют смесь аминокислот, исключа  аминокислоты, содержащие серу. Этот основной рацион имеет следующий состав, вес.%: маисовый крахмал (гранулированный ) 31,15; декстроза 25,00; соева  мука (48,3% протеина-сырца) 31,ОО; смесь аминокислот 5,ОО; кукурузное масло 2,50; целпюпоза 1,00; двукальций-фосфат 2,20; СаСОд 1,ОО; хлористый натрий 0,4О; бикарбонат натри  0,50; супьфат марганца 0,05; углекислый цинк (100 ч на милн); хлорид хо- ггана 0,10; смесь витаминов 0,10. Смесь аминокислот, вес.%: L -аргинин гидрохлорид 0,29; L -гистидин гидрохлорид -НО О,11; L -пизин гидрохпорид 0,29; Ь-тирозин 0,11; L-триптофан 0,О4; L -фенилаланин О,13; Ь -треонин ОДб; L-лейцин 0,25; L-изопейцин 0,15; L -вапин 0,17; 0,15; L-пролин 0,10; Ь-глутамат 3,05 (всего 5,ОО). Петушки первой подопытной группы получали лишь указанный основной рацион, обедненный в отношении серосодержащих аминокислот, летушки второй подопытной груплы получали дополнительно еще 0,16 Бес.%, счита  на основной рацион кальциевой соли J). Ь-2-oкcи-4-мeтилмepкaптoмacл нoй кислоты и летушки третьей подопытной группы лопучапн дополнительно к 0,16 вес.% еще 0,16 вес.% В -2-окси-4-метилмеркаптомасл ной кис- 35 Критерием проводимого опыта был средний суточный весовой прирост одного ципленка, а также степень утилизации корма. вед -ок фор где от мет той мет д т ный 40 равнительные результаты опыта прины в таблице. пособ попучени  производных D-2- и-4-мети пмеркаптомасл ной кислоты у пы I СН,,-5-СЦ2.-СНа-СН-СООА C)R А - калий, натрий, магний, кальций или метипгруппа; R - водород или ацетипгруппа, личающийс  тем, что D онин подвергают обработке азотискислотой и полученную 1)-2-окси-4пмеркаптомасл ную киспоту перевов соответствующую соль или спож- метиловый эфир путем обработки метанолом и/или ацетилируют по гидроксильной группе. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 3272860, кл. 260-535, опублик. 1966.

Claims (1)

1. где А - калий, натрий, магний, кальций или метилгруппа;

   К - водород или ацетипгруппа, отличающийся тем, что р метионин подвергают обработке азотистой кислотой и полученную В— 2—окси—4— метилмеркаптомаспяную кислоту переводят в соответствующую соль или сложный метиловый эфир путем обработки метанолом и/ипи ацетилируют по гидроксильной группе.

   Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

   1. Патент США № 3272860, кл. 260—53 5, опублик. 1966.