SU639453A4 - Способ получени 6-аза3н-1,4-бензодиазепинов или их солей или четвертичных оснований - Google Patents

Description

Кг - атом водорода, низкомолекул риа  алкильна  группа, замещенна  в случае необходимости циклоалкильным радикалом с числом углеродных атомов 3-6, низкомолекул рна  алкеиильна  группа, циклоалкильна  группа из 3-6 углеродных атомов , ннзкомолекул рна  оксильна  группа, бензильпа  группа, алифатическа  ацильна  группа с числом углеродных атомов 2-6 или моно- или дизамещенна  в случае необходимости у атома азота низкомолекул рпым алкильным радикалом амипоалкпльна  группа с числом углеродных атомов 2-7, нричем два алкпльных радикала вместе с атомом азота могут образовывать также 5-7-членное гетеропиклическое кольпо, которое может содержать также атомы азота или кислорода;

Z - атом азота или группа NO;

А - атом кислорода или атом серы или группа NR5, группа NORs, грунпа NH-NHRs или два атома водорода, причем группировки -N(Rg)-С(А) - -CHR4 - могут присутствовать также в форме изомеров (ARr,) -CHR4- или N-(Rs)-С-(AR4)CH-, где Ri и RS имеют указанные значени .

В соответствии с указанным патентом эти соединени  получают путем взаимодействи  соединени  общей формулы

(Л

где W - атом кислорода или группа NH

или iNOH;

Ri, Ra, RS и Rs имеют указанные значени , с соединением общей формулы

А II Вб-С-СНИ -Х i3

где R4 имеет указанные значени ;

А - атом кислорода или серы, или два атома водорода, или группа NRsl

Re - оксигрунна, атом галогена, нилкомолекул рна  алкоксигруппа, меркаптогруппа , низкомолекул рна  алкилмеркантогрупиа , аминогруппа или низкомолекул рна  алкиламиногрупиа, причем структурный элемент - С (А) Re в целом может быть также нитрильной группой;

X - аминогруппа или атом галогена. Этот способ осуществл ют как в присутствии растворител , так и без него. В качестве растворител  могут быть использованы такие пол рные растворители, как спирты, диоксан, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид , диметилформамид, пиридин и хинолин. Однако было обнаружено, что наиболее высокие выходы целевого продукта имеют место при проведении процесса в расплаве пмидазола.

Целью изобретени   вл етс  повышение выхода целевого продукта путем снижени  образовани  примесей. Это достигаетс  тем, что предлагаемый способ осуществл ют в расплаве имидазола. Расплав имидазола преимущественно примен ют в таком количестве, которое 1-5 раз нревосходит количество соединени , соответствующего формуле 3. Врем  реакции составл ет , например, 15-100 мин.

В большинстве случаев при реакции даже в случае применени  значительного избытка компонента формулы 3 во взаимодействие вступает не более 60-70% соединени , отвечающего формуле 2. Однако не вступившее во взаимодействие соединение формулы 2 может быть достаточно проста отделено от продукта реакции и вновь введено во взаимодействие. Дл  этой цели

неочищенный продукт реакции, в котором кроме соединени  формулы 1 также содержитс  не вступившее в реакцию соединение формулы 2, раствор ют, например, в дес тикратном количестве ацетона и нрибазл ют 6 н. изонропанольный раствор сол ной кислоты в избыточном количестве. В этом случае продукт реакции, соответств ющий формуле 1, осаждаетс  в виде сол нокислой соли. Добавл   воду из маточиого раствора выкристаллизовывают неиспользованное соединение, соответствующее формуле 2, которое затем снова может быть возвращено в процесс.

Когда при осуществлении предлагаемого способа полученные соединени  образуютс  в форме аддитивных солей с кислотами , эти соединени  обычнымн снособами могут быть переведены в свободные основани , например в результате обработки

веществами, обладающими основнымн свойствами (аммиаком, содой, гидроокисью натри ), в среде обычного растворител  пли разбавител  (например, в среде метилового или этилового спирта).

Пример 1. Смесь, содержащую 17 и 2-(о-хлорбензоил)-З-амино-б - диметиламинониридина и 15 г имидазола, расплавл ют , затем при перемешивании при 100- 115° С порци ми прибавл ют 15 г сол нокислой соли, метилового эфпра глицина в течение 15 мин. Затем реакционную массу дополнительно перемешивают в течение 75 мин нри 110° С. Далее к реакционной смеси добавл ют 50 мл метилового

спирта и массу выливают в 200 мл воды. При этом осаждаетс  густой сиропообразный нродукт. Жидкость над этим продуктом декантируют, сиропообразный продукт раствор ют в 200 мл ацетона и раствор

обрабатывают активированным углем. Непосредственно после этого раствор упаривают в вакууме и полученный остаток раствор ют в 100 мл гор чего толуола. При охлаждении происходит кристаллизаци  соединени , которое затем еще раз перекристаллизовывают из этилового спирта к получают 5- (о-хлорфенил) -6-аза-7-диметиламино-1 ,2-дигидро- ЗЯ - 1,4 - бензодиазепинон- (2), т. пл. 242-243° С.

Пример 2. Реакцию осуществл ют аналогично способу, описанному в примере 1, исход  из 102 г 2-бензоил-3,6-диаминопириднна , 130 г имидазола и 130 г сол нокислой соли метилового эфира глицерина .

Метанольный раствор (800 мл) отдел ют фильтрованием от нерастворившейс  частн (декетопиперазин), затем концентрируют под вакуумом до объема 200 мл. При охлаждении выкристаллизовываетс  чистый целевой продукт - 5-фенил-6-аза-7амино-1 ,2-дигидро-5Я - 1,4 - беизодиазепиион- (2), выход 60 г (54% от теоретического ), т. пл. 242-244° С.

Если эту реакцию проводить не в имидазоле , а в растворителе, ранее обычно примен вшемс  дл  этой реакции, например в 200 мл пиридина, а далее ее вести согласно описанному, то иутем хроматографии в тонком слое определ етс  наличие лишь нескольких процентов целевого продукта , который не удаетс  выделить в чистом виде. Главным образом образуетс  высокоилавкий продукт, который согласно данным анализа и определени  молекул рного веса  вл етс  димером целевого продукта .

Исходный продукт - 2-бензоил-3,6-диаминопиридин - получают следующим образом .

Раствор 180 г 2-бензоил-3-нитро-б-хлорпиридина и 80 г аммиака в 1 л спирта нагревают в автоклаве 5 ч до 100-120° С. Реакциоииый раствор выпаривают досуха, остаток иереиос т в 1,5 л ацетона и фильтруют . Прибавл ют 100 мл концентрированной сол ной кислоты и 3 л воды, выкристаллизовывавшийс  продукт реакции (2-бензоил-3-нитро-6-аминопиридин) промывают водой, выход 161 г, т. пл. 196-198° С.

153 г 2-бензоил-3-нцтро-6-аминопиридииа в 900 мл диоксана гидрируют в присутствии 20 г никел  Рене  при 40 атм и 60-70° С. Катализатор отдел ют фильтрованием под вакуумом и фильтрат обрабатывают 6 н. раствором ПС1 в этаноле. Отфильтровывают иод вакуумом выкристаллизовавшийс  гидрохлорид 2-бензоил3 ,6-диаминопиридина и промывают ацетоном . Затем раствор ют в небольшом количестве воды, подщелачивают раствором едкого натра, при этом осиоваиие сначала выпадает в виде масла, которое потом кристаллизуетс . Кристаллы отфильтровывают под вакуумом и перекристаллизовывают из спирта, выход 84 г, т. пл. 100- 102° С.

Формула и 3 о б ;р е т

: Н И Я

Способ получени  6-аза-5Я-1,4-беизодиазепинов или их солей, или четвертичных оснований по иатенту СССР Л 548208, о т л и ч а ю щ и и с   тем, что, с целью повышени  выхода целевого продукта, процесс провод т в расплаве имидазола.