SU623519A3 - Способ получени 6-метокси- -карбоксипенициллиной или их солей - Google Patents

Description

I

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных пениииллиновой кислоты, обладающих улучшенной антибактериальной активностью, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получени  пенициллинов ацилированием 6-аМинопенициллиновых кислот галоидангидридами карбоновых кислот flj .

Предлагаемый способ получени  6- -метокси- oL -карбоксипенициллинов общей формулы

ОСНх

4i

2Н5

RCIKJOUH

CHs ,

0 COoR

dOoK

I где R -2 - ИПИ 3-тиенил; К и R оба водород или солеобразуюший ион, или их солей, заключаетс  в том, что соединвние обшей формулы

f

ICHj

i:

ll,N ЙН5 . -л.

(02R

где Т -водород или группа, блокирующа  карбоксил, подвергают взаимодействию с N -ацилирующим производным кислоты обшей формулы

в-снсоон соов

R и Meв виде галоиданпшрида, где R

и

в среде.

ют значени , указанные выше, 0-10°С и в

инертного растворител  при

случае необходимости удал ют группу,

блокирующую карбоксил, или перевод т

в соответствук цую соль.

Claims (4)

1. К карбоксильным блокирующим производным группы COOR относ тс  соли, эфир- карбоновой кислоты. Лучшими производными  вл ютс  те, которые могут быть более легко расщеплены в поздней стадии реакции К соответствующим сол м отно- с тс  соли с трети чными аминами, напри мер с низшими триалкиламинами, такими как 4 -этилииперидин, 2,6-лутидин, пиридин, N -метилпирролидин, диметилпи перазин. Лучше всего соли с триэтилам ном . К эфионым группам формулы СООК относ тс  электроноакцепторные группы, например бензоил, п-нитрофенил, 4-пирицил , трихлорметил, трибромметил, иод метил , цианметил, этоксикарбонилметил, арилсульфонилметил, 2-диметилсульфоний метил, н-нитрофенил или циан. К соответствующим эфирам этого ти па относ тс  бензоилметоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбони , 4-пиридилметоксикарбонил , 2,2,2-трихлорэтоксикарбо нил и 2,2,2-трибромэтоксикарбонил. Карбоксильную группу можно регенерировать из вышеуказанных эфиров обычными методами, например катализируемым основанием гидролизом или энзиматически катализируемым гидролизом. К другим методам расщеплени  относ тс  взаимодействие с кислотой Люиса например трифторуксусной кислотой, муравьиной кислотой, сол ной кислотой в ук сусной кислоте, бромистым цинком в бен золе и водными растворами или суспензи ми ртутных соединений(взаимодействи с кислотой Льюиса можно облегчить добавлением нуклеофила, например анизола) восстановление такими агентами, как цинк (уксусна  кислота); цинк (муравьина  кислота) цинк (низший спирт; цинк/пиридин, палладий на угле(Р(3/С)п водопод. К N -ацилируюшим-производным отно с тс  галоидангидриды кислоты, лучше хлор - или бромангидриды. Ацилирование с помощью галоидангидрида кислоты можно вести в присутствии св зывающего кислоту агента, например третичного амина (триэтиламин или диме тиланилин) неорганического основани  (карбонат кальци  или бикарбонат натри ) или оксирана, которые св зывают галоидводород, выдел юпшйс  при ацилиоовании . Из оксиранов лучше использовать окис 1,2-алкилена ( С), например окись этилена или окись пропилена. Ацилирование с помощью галоидангидрида кислоть можно вести при 0-10 С в водной или неводной среде, например в водном ацетоне, этилацетате, диметилацет амиде, диметилформамиде, ацетонитриле, дихлорметане, 1,2 дихлорэтане или их смес х. Галоидангидрид кислоты можно получить из кислоты или ее соли и галоидирующего (хлорирующий или бромирующий) агента, например п тихлористого фосфора , тионилхлорида или оксалилхлорида. Бокова  цепь целевых пенициллинов содержит потенциально асимметрический атом углерода. В насто щее изобретение также вход т все эпимеры целевых соединений, а также их смеси. Структура синтезированных соединений подтверждена данными ИК-, УФ- и ПМРспектроскопии . Пример. Бензиловый эфир 6 oi- -метокси-б Ь -аминопенициллановой кислоты получаю из бензилового эфира 6 оС -метилтио- 6 р -аминопеницпллановой кислоты. . Раствор бензилового эфира бсс-метокси-б Й- аминопенициллановой кислоты (1,6 ммоль) в не содержащем спирта метиленхлориде (15 мл) и пиридине (0,2 мл) обрабатывают при 0-5 С раствором хлорангидрида кислоты, полученного из фекилового эфира 3-тиенил-малоновой кислоты (2 ммоль) в метиленхлориде (4 мл). Через 2,5 ч раствор последовательно промывают водой, разбавленной сол ной кислотой, водой, разбавленным раствором бикарбоната натри , сущат и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле и получают бензиловый эфир Gс(--метокси- 6 | -(З - феноксикарбонилтиен-3-илацетамид ) - пенициллановой кислоты. Выход 52,2°ь. Раствор полученного соединени  (150 мг) в абсолютном-этаноле (Юмл) воду (3 мл) и 1. н. раствор бикарбоната натри  (1 экв) обрабатывают 10°/с-ным Fd/C (200 мг) в течение 2,5 ч при 3,5 атм. После сущки вымораживанием , получаюкг натриевую соль б ci -метоксиб J) -(2-феноксикарбонилтиен-З -илацет- амид) -пенициллановой кислоты. При комнатной температуре в течение 4 ч перемешивают натриевую соль GcLметокси-б Ь -(Д, L -2-феноксикарбонил-2-тиен-З-илацетамид )-пенициллановой кислоты (0,460 г, 0,9 ммоль) и декагидрат тетрабората натри  (0,7 г) в воде (15 мл). Затем раствор подкисл ют до рН 4,0, промывают этилацетатом (2х1О мл) подкисл ют до рН 1,5 и экстрагируют этилацетатом (2x20 мл). Экстракты промывают водой и экстрагируют разбавленным раствором бикарбоната натри  до рН 6,5. Водный экстракт промывают эфиром и сушат вымораживанием , получа  двунатриевую соль б ft (Д, L -2-карбокс-и-2-тиен З-илацетамнд ) -б о1-метоксипенициллановой кислоты (0,240 г). Выход 58,2%. ,. 0,25 ( силикагель, хлороформ-ацетон-уксусна  кислота, 7:7:1). П р и м е р 2. Раствор бензилового эфира 6 cL -метэкси-6 -аминопенишшлановой кислоты (1,6 ммоль) в не содержащем спирта метиленхлориде (15 м и пиридине (0,2 мл) обрабатывают при 0-5 С хлорангидридом монобензилового эфира 3-тиенилмалоновой кислоты (2 ммоль), растворенным в метипенхлориде (4 мл). Через 2,5 ч реакционную смесь обрабатывают, как в примере 1. После хроматографии на силикагеле получают бензиловый эфир 6 cL -метокси-6 ft -( 2-бензилоксикарбонилтиен-З-илацетамидэ ) -пеницилланэвой кислоты (0,64 г) в виде пены. Выход 66%. ИК - спектр (СНСбд . мАксЬ 3250, 1770,l735,. 1685, 1495. Раствор полученного эфира (20О мг) в абсолютном этаноле (10 мл), воду (З мл) и 1н. раствор бикарбоната натри  (0,5 мл) обрабатывают 10%-ным Pd /С (200 мг) в течение 4 ч при нормальных температуре и давлении. По ле фильтровани  и выпаривани  продукт распредел ют между этилацетатом и водой при рН
2. 2. Из этилацетатного сло  посл сушки выдел ют 6 сС -метокси-6 fb - (2-карбокситиен-3-илацетамидо)-пенициллановую кислоту, которую перевод  двунатриев ю соль путем растворени  в водном этаноле с доведением рН до 6,5 и сушкой вымораживанием. Продукт очищают тонкослойной хроматографией. Выход 140 мг., ИК - спектр (KBf , -Х) ), см : 1760. 1670, 1605, 1500, 1365. П р и м е р
3. 3. Натриевую соль G of. -метокси-6 1 -(Д, Ь - 2-феноксикарб нил-2-тиен-2- шацетамид)-пенициллановой кислоты (-0,65 г) и декагидрат тет бората натри  (1,0 г) в воде (50 мл) перемешивакгг 2,5 ч при. комнатной температуре . Затем раствор подкисл ют до рН 4,0 и промывают этилацетатом ( 3x50 мл) подкисл ют до рН 2,0 и экс трагируют этилацетатом (2x50 мл), сушат над безводным сульфатом магни  и выпаривают в вакууме. Получают 0,49 (93%) 6 сС-метокси-б Jb -(Д, I -2-карбокси-2-тиен-2-илацетамид )-пеницил лановой кислоты в виде желтоватой пены 0,21 (силикагель, хлороформ-ацетон-уксусна  кислота, 50:50:7). П р и м е р
4. 4. Толуол-4-сульфонат бензилового эфира. 6 Ь-амин6-6 ci-метилтиопенициллановой кислоты (1,57 г, 3,О ммоль) взбалтываю1т с этилацетатом (ЮО мл) и 0,5 н. раствором бикарбоната натри  (75 мл) при 0-5 С до растворени . Этилацетатный слой отдел ют, водный слой экстрагируют этилацетатом (2x25 мл) и соединенные экстракты сушат над сульфатом магни  и выпаривают получа  бензиловый эфир 6 -метилтиопенициллановой кислоты. Его раствор ют в дихлорметане (60 мл), содержащем пиридин (0,67 мл) охлажд.ают ,на лед ной бане и обрабатывают 2-бензилоксикарбонил-2-тиен-3-ш1ацетил хлоридом (5,0 ммоль) в дихлорметане (2О мл). Раствор перемешивают 2 ч, выпаривают и получают масло, которое раствор ют в этилацетате, промывают последовательно водой, 10%-ным раствором лимонной кислоты, водой 1 н. раствором бикарбоната натри  и насыщенным раствором хлористого натри , затем сушат и выпаривают до получени  масла. После хроматографии на силикагеле выдел ют бензиловый эфир 6 J3 -(Д, L-2-бензилоксикарбонил-2-тиен-3-илацетамид )-6 oi -метилтиопенициллановой кислоты. Выход 65%. ИК-спектр (СНС1з, дддкс) см 3300, 1780, 1740, 1685, 1495. Бензиловый эфир 6 -(Д, L -2бензилоксикарбонил-2-тИен-З-илацетамид )6-с6-метилтиопенициллановой кислоты (0,25 г, 0,41 ммоль)- раствор ют в безводном метаноле (2., 5 мл) и диметилформамиде (2,5 мл), добавл ют нитрат серебра (0,123 г) в метаноле (0,8 мл) и диметилформамиде (0,8 мл). Рас-гвор перемешивают при О-5 С в течение 2 ч, разбавл ют эфиром (20 мл), фильтруют, фильтрат разбавл ют эфиром (60 мл) и этидацетатом (20 мл), промывают водой (4х5О мл), сушат и выпаривают, получа  смолу. После хроматографии на силикагеле выдел ют бензиловый эфир 6 |3 (Д, Ь -2-бензилоксикарбонил-2-тиен3-илацетамид )-6 с6 -метоксипенициллановой кислоты (о,155 г). Выход 63,8%, K 0,23 (силикагель, эгилацетат - петролейный эфир, т.кип. 60-80°С, 3:7). После гидрогенолиза, проведенного, как в примере 1, получают 6 сз(.-метокси- -6 ft -(2-карбокситиен-3-илацетамидо)пенициллановую кислоту. Формула изобретени  1. получени  6-метокси- oL -карбоксипенициллинов обшей формулы вснвоин .л со,к где R -2- или 3-т«енил; I н R -о водород или солеобразующий ион, 1СПЯ их солей отличающий с тем, что ооед иетгае обшей формулы гае R - водород или группа, блокиру ща  ка1 боксил, подвергают взаимодейст ВИЮ с N -ацилирукшим производным кислоты обшей формулы з-сисоон I dOOR5 в виде галоидангидрида, где R и R имеют значени , указанные «ыше, в среде инертного растворител  при 0-10 С и в случае необходимости удал ют группу , блокирующую карбоксил, и вьщел ют продукт в виде свободной кислоты или ее сопи. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе: 1, Выложенна  за вка ФРГ NJ 2164561, кл. 12р, 4/01, 1972.