PL106332B1 - Sposob wytwarzania 6-metoksy-alfa-karboksypenicilin - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania 6-metoksy-a-karfooksy-penicylin wykazu¬ jacych aktywnosc antybakteryjna, cennych w le¬ czeniu zakazen wywolanych przez liczne drobno¬ ustroje Gram-ujemne u czlowieka i zwierzat, w tym drofbiu.

W brytyjskim opisie patentowym nr 1339 007 opisano, miedzy innymi, grupe acyloaminopeni- cylin podstawionych pozycji 6 o ogólnym wzorze 2, w którym RA oznacza rodnik acylowy, RB oznacza rodnik hydroksylowy lufo merkaptolowy, podstawiony lub niepodstawiony rodnik metoksy- lowy, etoksylowy, metylowy, etylowy, metylotio- lowy lub etylotiolowy, rodnik karfoamoiloksylowy. karbamoilotiolowy, alkanoiloksylowy o 1—6 ato¬ mach wegla, alkanoilotiolowy o 1—6 atomach we- 4»la, cyjanowy lub karboksylowy, albo pochodna rodnika karboksylowego, taka jak pochodna kar- bamoilowa, Re oznacza atom wodoru lub farma¬ ceutycznie dozwolony estryfikujacy rodnik lub kation.

Wymieniony opis dotyczy wylacznie tych peni¬ cylin, w których a-karbofcsypodstawiona grupe acylowa stanowi grupa 2-karboksyfenyloacetami- dowa. Jako przyklad grup tworzacych lancuch fcoczny podano nastepujace rodniki o symbolu Rb, a mianowicie metylowy, cyjanowy, aminome- tylowy i 2-karfooksy-2-aminetoksylowy. Nie opi¬ sano natomiast penicyliny 6-metoksypodstawionej zawierajacej ct-karboksypodstawiony acylowy lan¬ cuch boczny.

W skrócie nr 368 zamieszczonym w „Program and Abstracts of the 14th Interscience conferen- ce on Anticrobial Agents and Chemotherapy" (materialy z sympozjum odbytego w dniach 11— 13 wrzesnia 1974 w San Francisco, Kalifornia; USA), opublikowano dane dotyczace pojedynczej 6-metoksypenicyliny o wzorze 2, a mianowicie kwasu 6a-metoksy-6 p-/2-karboksyfenyloaceta- mido/penicylanowego.

Wynaleziono nieliczna grupe 6-metoksy-a-kar- boksypenicylin wykazujacych wysoki poziom ak¬ tywnosci antybakteryjnej w porównaniu z liczna grupa zwiazków opisanych w brytyjskim opisie patentowym nr 1339 007, jak równiez w porów¬ naniu z kwasem 6a-metoksy-6 p-/2-karboksyfeny- loacetamido/penicylanowym.

Wynalazek obejmuje swym zakresem sposób wytwarzania 6-metoksy-a-karfooksypenicylin o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik 2-tienylowy lub 3-tienylowy, R1 oznacza atom wodoru lub farmaceutycznie dozwolony jon two¬ rzacy sól, Rf oznacza atom wodoru lub farma¬ ceutycznie dozwolony jon tworzacy sól lub rodnik estryfikujacy ulegajacy hydrolizie in vivo.

Do odpowiednich jonów tworzacych sól o sym¬ bolu R1 i Rf naleza jony metali, takich jak glin, jony metali alkalicznych, takich jak sód lub po¬ tas, jony metali ziem alkalicznych, takich jak 106 3323 106 332 v wapn lub magnez, oraz jony amoniowe lub pod¬ stawione amoniowe, na przyklad jony pochodzace od nizszych alkiloamin, takich jak trójetyloamina, nizszych hydroksyalkiloamin, takich jak 2-hydro- ksyetyloamina, dwu-/2-hydroksyetylo/-amina lub trój-/2-hydiraiksy€itylo/-amiina, cyMoalikiloamina, takich jak dwucykloheksyloamina, albo od pro¬ kainy, dwubenzyloaminy, N,N-dwubenzyloetyleno- dwuaminy, 1-efenaminy, N-etylopiperydyny, N- -benzylo-p-fenetyloaminy, dehydroabietyloaminy, N^-dwuhydroaminometylodwuaminy, lub zasad typu pirydyny, takich jak pirydyna, kolidyna lub chinolina, albo innych amin uzywanych do two¬ rzenia soli z benzylotfenicylina.

Do farmaceutycznie dozwolonych, ulegajacych hydrolizie in vivo rodników estryfikujacych o symbolu R* naleza takie rodniki, które ulegaja hydrolizie w organizmie ludzkim z odtworzeniem wyjsciowego kwasu. Przykladem odpowiednich rodników sa grupy acyloksyalkilowe, takie jak acetoksymeitylowa, trójmetyloacetyloksymetylowa, a-acetoksyetlyowa, a-acetoksybenzylowa i a-trójmetyloacetyloksyetylowa, grupy alkoksy- karboaiyloksyalkilowe, takie jak etoksykarbonylo- ksymetylowa i a-etoksykarbonyloksyetylowa, oraz grupy laktonowe, tiolaktonowe i dwutiolaktono¬ we, to znaczy grupy estrowe o wzorze 3, w któ¬ rym X* i Y' oznaczaja atom tlenu lub siarki, a Z* oznacza grupe etylenowa lub 1,2-fenylowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca albo rodnikiem nizszym alkoksylowym lub nitro¬ wym.

Korzystnymi grupami estrowymi sa grupy ftali- dowe i 5,6-dwumetoksyftalidowa.

W szczególnosci wynalazek obejmuje swym za¬ kresem sposób wytwarzania kwasu 6p~/2-karbo- ksy-2-tienylo-3,-acetamido/-6 a-metoksypenicyla- nowego or^az kwasu 6£-/2-karboksy-2-tienylo,2- -acetamido/-6 a-metoksypenicylanowego.

Sposób wywtarzania 6-metoksy-a-karboksypeni- cylin o ogólnym wzorze 1 wedlug wynalazku po¬ lega na tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 4, w którym Rx oznacza atom wodoru lub grupe blokujaca grupe karboksylowa, albo jego pochodna N-sililowa z N-acylujaca pochodna kwasu o wzorze 5, w którym R ma wyzej poda¬ ne znaczenie dla zwiazku o wzorze 1 a nastepnie, jezeli jest to koniecznie, dokonuje sie jednego lub kilku nastepujacych przejsc a mianowicie I) usu¬ niecie grup sililowych na drodze hydrolizy lub alkoholizy, II) usuniecie grup blokujacych grupy karboksylowe, III) przeksztalcenie otrzymanego zwiazku w jego sól lub ester.

Termin „pochodna N-sililowa" zwiazku o wzo¬ rze 4 odnosi sie do produktu reakcji grupy 6-ami- nowej zwiazku o wzorze 4 z czynnikiem sililu- jacym, takim jak chlorowcosilan lub silazan o wzorze L3S1U, LaSiU* LaSiNL2, L8SiNHSiL3j L3Si.NH.GOL, L3Si.NH.CO.NH.SiL3, LNH.CO.NH.

SiL3, o wzorze 6, w których to wzorach U ozna¬ cza atom chlorowca, a z podstawników o symbo¬ lu L, które moga byc takie same lub rózne, kazdy stanowi atom wodoru lub rodnik alkilo¬ wy, alkoksylowy, arylowy lub aralkilowy. Do korzystnych czynników silflujacych naleza chlor¬ ki sililowe, a zwlaszcza trójmetylochlorosilan.

Do odpowiednich pochodnych zawierajacych za¬ blokowana grupe karboksylowa -C02RX we wzo¬ rach 4 i 5 naleza sole, estry i bezwodniki kwaso¬ we. Korzystnie wytwarza sie takie pochodne,, które zawieraja grupe blokujaca grupe karboksy¬ lowa, latwo odszczepiajaca sie w pózniejszym stadium procesu. Do odpowiednich soli naleza so¬ le z aminami trzeciorzedowymi, takie jak sole z nizszymi trójalkiloaminami, oraz z N-etylopipe- rydyna, 2,6-lutydyna, pirydyna, N-metylopirolidy- na, dwumetylopiperazyna. Korzystna sola jest sól z trójetyloamina.

Do odpowiednich grup o charakterze estru o wzorze CO^Rx, naleza nastepujace grupy: I) grupa o wzorze -COOCRcRdRe, w którym co najmniej jeden z podstawników o symbolu Re, Rd i Re jest elektronodawca, takim jak rodnik p-metoksyfenylowy, 2,4,6-trójmetylofenylowy, 9- -antrylowy, metoksylowy, acetoksylowy, metoksy- metylowy, benzylowy lub furylowy-2. Pozostaly¬ mi podstawnikami o symbolu Rc, Rd i Re moga byc atomy wodoru lub grupy organiczne. Do od¬ powiednich grup tego rodzaju o charakterze estrów naleza grupy, takie jak p-metoksyben- zoiloksykarbonylowa, 2,4,6-trójmetylobenzylo- ksykarbonylowa, dwu/p-metotosyfenylo/metoksy- karbonylowa, 3,5-dwu-IH-rzedJbutylo-4-hydro- ksybenzyloksykarbonylowa, metoksymetoksykar- bonylowa i benzyloksykarbonylowa, II) grupa o wzorze -COOCRcRdRe> w którym co najmniej jeden z podstawników o symbolu RCJ Rd i Re stanowi grupe przyciagajaca elektrony, taka jak rodnik benzoilowy, p-nitrofenylowy, 4- -pirydylowy, trójchlorometylowy, trójbromomety- lowy, jodometylowy, cyjanometylowy, etoksykar- bonylometylowy, * arylosulfonylometylowy, 2- HdwumetylosiuUfioniowomeitylowy, o-nitiroofenylo- wy lub cyjanowy.

Pozostalymi podstawnikami o symbolu Rc, Rd i Re moga byc atomy wodoru lub grupy orga¬ niczne. Do odpowiednich grup tego rodzaju o charakterze estrów naleza grupy takie, jak ben- zoilometoksykarbonylowa, p-nitrobenzyloksykar- bonylowa, 4-pirydylometoksykarbonylowa, 2,2,2- -trójchloroetoksykarbonylowa oraz 2,2,2-trójbro- moetoksykarbonylowa.

III) grupa o wzorze -COOCRcRdRe, w którym co najmniej dwa podstawniki o symbolu Rc, Rd i Re stanowia weglowodory, na przyklad rodnik alkilowy, taki jak rodnik metylowy lub etylowy, rodnik arylowy, taki jak rodnik fenylowy, a po¬ zostalymi podstawnikami o symbolu Rc, Rd i Re, o ile wystepuja, sa atomy wodoru.. Do odpowied¬ nich grup tego rodzaju o charakterze estrów na¬ leza grupy, takie jak IH-rzed. butyloksykarbony- lowa, IH-rzed. amyloksykarbonylowa, dwuieny- lometoksykarbonylowa i trójfenylometoksykarbo- nylowa, IV) grupa o wzorze -CÓORf, w którym Rf oznacza rodnik adamantylowy, fenylowy, fenylo¬ wy podstawiony grupa alkilowa, 2-benzyloksyfe- nylowy, 4-metylotiofenylowy, czterowodorofura- nylowy-2, czterowodoropiranylowy-2, piecio- chlorofenylowy, M 40 45 50 55 60106 332 6 V) grupy sililoksykarbonylowe utworzone w wyniku reakcji czynnika sllilujacego, jak wyzej opisano, z grupa karboksylowa, VI) grupa o wzorze C02P.RaRb, w którym Ra i Rb maja wyzej podane znaczenie, 5 VII) grupa estrowa zawierajaca rodnik ulega¬ jacy hydrolizie in vivo, taki jak wyzej opisano.

Grupe karboksylowa odwtarza sie w zwykly sposób, na przyklad poddajac powyzsze estry katalitycznej hydrolizie kwasowej, zasadowej lub 1(> enzymatycznej. Do innych metod odszczepiania grup blokujacych grupy karboksylowe naleza: — reakcja z kwasami Lewisa, takimi jak kwas trójfluorooctowy, kwas mrówkowy, kwas solny w kwasie octowym, bromek cynku w benzenie lf oraz wodne roztwory lub zawiesiny zwiazków rteci. Reakcje z kwasem Lewisa mozna ulatwic dodajac zwiazek nukleofilowy, taki jak anizol, — redukcja czynnikami, takimi jak uklad cynk/kwas octowy, cynk/kwas mrówkowy, cynk/ 2Q nizszy alkohol, cynk/pirydyna, pallad na weglu drzewnym i wodór, oraz sód i ciekly amoniak, — dzialanie zwiazków nukleofilowych, takich jak zwiazki zawierajace nukleofilowy atom tlenu lub siarki, na przyklad alkohole, merkaptany i ^ woda, — metody oksydacyjne, na przyklad metody z uzyciem nadtlenku wodoru i kwasu octowego, — napromieniowanie.

W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie N- ¦ -acylujace pochodne kwasu o wzorze 5. Wybór reaktywnej pochodnej zalezy od chemicznych wlasciwosci podstawników kwasu.

Do odpowiednich N-acylujacych pochodnych nalezy halogenek kwasowy, korzystnie chlorek 35 lub bromek kwasowy. Acylowanie z udzialem halogenku kwasowego prowadzi sie w obecnosci czynnika wiazacego kwas, na przyklad aminy trzeciorzedowej, takiej jak trójetyloamina lub dwumetyloanilina, zasady nieorganicznej, takiej 40 jak weglan wapniowy lub wodoroweglan sodowy, lub epoksyalkanu, który wiaze chlorowcowodór uwalniany podczas acylowania. Korzystnym epo^ ksyalkanem jest 1,2-epoksyalkan o 2—6 atomach wegla, taki jak tlenek etylenu lub tlenek propy¬ lenu.

Reakcje acylowania przy uzyciu halogenku kwasowego mozna prowadzic w temperaturze od —50° do +50°C, korzystnie w temperaturze od —20° do +30°C, w srodowisku wodnym lub niewodnym, takim jak wodny roztwór acetonu, octan etylu, dwumetyloacetamid, dwumetylofor- mamid, acetonitryl, dwuchlorometan, 1,2-dwu- chloroetan lub ich mieszaniny. Reakcje mozna takze prowadzic w srodowisku nietrwalej emulsji woda/rozpuszczalnik niemieszajacy sie z woda, zwlaszcza taki jak ester lub keton alifatyczny, na przyklad keton metylowoizobutylowy lub octan butylu.

Halogenek kwasowy mozna wytworzyc podda- ^ jac reakcji kwas o wzorze 5, lub jego sól, z czynnikiem chlorowcujacym, na przyklad chloru¬ jacym lub bromujacym, takim jak pieciochlorek fosforu, chlorek tionylu lub chlorek oksalilu.

N-acylujacymi pochodnymi kwasu o wzorze 5 ^ 45 moga byc takze bezwodniki symetryczne lub mie¬ szane. Do odpowiednich bezwodników mieszanych naleza bezwodniki alkoksymrówkowe lub bez¬ wodniki utworzone, na przyklad z jednoestrarni kwasu weglowego, kwasem trójmetylooctowym, kwasem tiooctowym, kwasem dwufenylooctowym, kwasem benzoesowym, kwasami fosforu, takimi jak kwas fosforowy lub fosforawy, kwasem siar¬ kowym albo alifatycznymi lub aromatycznymi kwasami sulfonowymi, takimi jak kwas p-to- luenosulfonowy. Bezwodniki mieszane lub syme¬ tryczne mozna wytwarzac in situ. Na przyklad bezwodnik mieszany mozna utworzyc przy uzyciu N-etoksykarbonylo-2-etoksy-l,2-dwuwodorochino- liny. W przypadku uzycia bezwodnika symetrycz¬ nego, reakcje mozna prowadzic w obecnosci 2,4- -lutydyny jako katalizatora.

N-acylujacymi pochodnymi kwasu o wzorze 5 jest takze azydek kwasowy lub aktywowane estry, takie jak estry z cyjanometanolem, p-nitro- fenolem, 2,4-dwunitrofenolem, tiofenolem, chlo- rowcofenolem, w tym z pieciochlorofenolem, jed- nometoksyfenolem lub 8-hydroksychinolina, albo amidy, takie jak N-acylowe pochodne sacharyny lub N-acylowe pochodne ftalimidu, albo imino- ester alkilidenowy, utworzony w wyniku reakcji kwasu o wzorze 5 z oksymem, albo chlorek kwa¬ su melonowego typu ketonu, jak we wzorze 5, który pozwala otrzymac bezposrednio zwiazek -karboksyIowy.

Niektóre aktywowane estry, na przyklad ester z N-hydroksybenzotriazolem lub N-hydroksysuk- cynimidem, mozna wytwarzac in situ, poddajac reakcji kwas z odpowiednim zwiazkiem hydro¬ ksylowym, w obecnosci karbodwuimidu, korzystnie dwucyklioheksylokarbodwuimidu.

Do innych aktywnych N-acylujacych pochod¬ nych kwasu o wzorze 5 nalezy aktywny zwiazek posredni utworzony w wyniku reakcji in situ z czynnikiem kondensujacym, takim jak karbo- dwuimid, na przyklad N,N-dwuetylokarbodwu- imid, N,N-dwuproipylokarbodwuimid lub N,N- -dwuizopropoylokarbodwuimid, N^-dwucyklo- heksylokarbodwuimid lub N-etylo-N^Y-dwumety- loaminopropylokarbodwuimid, odpowiedni zwia¬ zek karbonylowy, na przyklad N^-karbonylo- dwuimidazol lub N^-karbonylodwutriazol, albo sól izoksazoliniowa, na przyklad sulfonian N-ety- lo-5-fenyloizoksazoliniowy-3 lub nadchloran N- -III rzed.butylo-5-metyloizoksazoliniowy, lub N- -alikosykarbonylo-2-alkoikisy-(l,2-dwuwod)o(rocihi- nolina, taka jak N-etoksykarbonylo-2-etoksy-l,2- -dwuwodorochinolina. Do innych czynników kon- densujacych naleza kwasy Lewisa, na przyklad BBr3-C6H8, lub czynniki kondensujace pochodza¬ ce od kwasu fosforowego, takie jak cyjanek dwuetylofosforylu. ? Kondensacje korzystnie prowadzi sie w srodo¬ wisku organicznym, na przyklad w srodowisku chlorku metylenu, dwumetyloformamidu, acetoni- trylu, alkoholu, benzenu, dioksanu lub czterowo- dorofuranu.

Zwiazki o wzorze 4 mozna wytwarzac, na przy¬ klad, w sposób opisany przez Jen ii wsp. w J.

Org. Chem., 38, 2857 (1973), z estru zwiazku o7 106 332 * wzorze 7. Zwiazek ten wioizna otrzymac z odpo¬ wiedniego zwiazku 6-izocyjanowego w sposób opisany w opisie patentowym RFN nr 2 407 000, Antybiotyki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku stosuje sie do sporzadzania postaci le¬ ków, przeznaczonych do leczenia ludzi i zwie- rzajt, w kazdy dogodmy sposób, analogicznie do innych antybiotyków. Wynalazek obejmuje swym zakresem takze srodki farmaceutyczne zawiera¬ jace zwiazek o wzorze 1 razem z farmaceutycz¬ nie dozwolonym nosnikiem lub zaróbka.

Srodki farmaceutyczne zawierajace zwiazki wy¬ twarzane w sposób wedlug wynalazku, mozna po¬ dawac kazda droga, jednakze korzystnie podaje sie je doustnie. Srodki farmaceutyczne moga miec postac tabletek, kapsulek, proszków, granu¬ lek, pastylek do ssania lub preparatów plynnych, takich jak roztwory lub zawiesiny do podawania doustnego, albo jalowe roztwory lub zawiesiny do podawania pozajelitowego.

Tabletki i kapsulki do podawania doustnego moga stanowic dawki jednostkowe i moga za¬ wierac zwykle zarobki, takie jak czymmiiki wia¬ zace, na przyklad syrop, guma arabska, zelaty¬ na, sorbit, tragant lub poliwinylopirolidon, wypel¬ niacze, takie jak laktoza, sacharoza, skrobia ku¬ kurydziana, fosforan wapniowy, sorbit lub glikol, smary, takie jak stearynian magnezowy, talk, gli¬ kol polietylenowy lub krzemionka, substancje ulatwiajace rozpad tabletki, takie jak skrobia ziemniaczana, lub dozwolone czynniki zwilzajace, takie jak siarczan sodowo-laurylowy. Tabletki powleka sie w znany sposób. Preparaty plynne do podawania doustnego moga miec postac, na przyklad, wodnych lub olejowych zawiesin, roz¬ tworów, emulsji, syropów lub eliksirów, moga tez byc w postaci suchej, do odtwarzania przed uzy¬ ciem przy pomocy wody lub innego odpowiednie¬ go vehiculum.

Srodki w postaci plynnej moga zawierac zwy¬ kle dodatki, takie jak czynniki ulatwiajace wy¬ tworzenie zawiesiny, na przyklad syrop, sorbit, metyloceluloze, syrop glukozowy, zelatyne, hydro- ksyetyloceluloze, karboksymetyloceluloze, zel stearynianu glinowego lub jadalne tluszcze uwo¬ dornione, czynniki emulgujace, takie jak lecyty¬ na, jednooleinian sorbitanu lub guma arabska, niewodne nosniki, które moga zawierac tluszcze jadalne, na przyklad olejek migdalowy, frakcjo¬ nowany olej kokosowy, estry olejowe, glicerol, glikol propylenowy lub alkohol etylowy, srodki konserwujace, takie jak p-hydroksybenzoesan me¬ tylu lub p-hydroksybenzoesan propylu, albo kwas sorbinowy oraz, jezeli jest to pozadane, zwykle stosowane srodki zapachowe i barwniki.

Srodki w postaci czopków zawieraja zwykle podloza, takie jak maslo kakowe i glicerydy.

Do podawani* pozajelitowego sporzadza sie srodek w postaci plynnej zawierajacej dawke jednostkowa zwiazku wytwarzanego w sposób wedlug wynalazku i jalowr nosnik, korzystnie wode. Zwiazek wytwarzany w sposób wedlug wynalazku, zaleznie od stezenia oraz od rodzaju nosnika, mozna w nosniku rozpuszczac albo za* wieszac. W przypadku sporzadzania srodków far¬ maceutycznych w postaci roztworów, zwiazek wytwarzany w sposób wedlug wynalazku roz¬ puszcza sie w wodzie do iniekcji, po czym otrzy¬ many roztwór wyjalawia sie przy pomocy prze- saczenia, a nastepnie jalowym roztworem wypel¬ nia sie odpowiednie fiolki lub ampulki, które za¬ myka sie szczelnie. Korzystnie w nosniku mozna rozpuscic takie dodatki, jak srodki miejscowo znieczulajace, srodki konserwujace lub buforu¬ jace.

Dla zwiekszania trwalosci srodek farmaceutycz¬ ny umieszczony we fiolce mozna poddac liofiliza¬ cji. Nastepnie fiolke zawierajaca suchy, zliofili- zowany proszek zamyka sie szczelnie i dolacza do niej druga fiolke z woda do iniekcji, w celu umozliwienia odwtórzenia, przed uzyciem, postaci plynnej srodka farmaceutycznego. Zawiesiny do podawania pozajelitowego sporzadza sie w za¬ sadzie w taki sam sposób, z ta róznica, ze zwiaz¬ ku wytwarzanego w sposób wedlug wynalazku nie rozpuszcza sie w nosniku, ale zawiesza sie got oraz, ze wyjalowienia nie mozna wykonac przy pomocy saczenia. W tym przypadku wyja¬ lawia sie zwiazek wytwarzany w sposób wedlug wynalazku, poddajac go dzialaniu tlenku etylenu przed zawieszeniem w jalowym nosniku.

Korzystnie do srodka farmaceutycznego dodaje sie substancje powierzchniowo czynna lub czyn¬ nik zwilzajacy, w celu ulatwienia równomiernego rozprowadzenia zwiazku.

Srodki farmaceutyczne moga zawierac 0,1%— 99% wag., korzystnie 10%^G0%, substancji czyn¬ nej, zaleznie od sposobu podawania. Srodek w postaci zawierajacej dawke jednostkowa korzyst¬ nie zawiera 50—500 mg substancji czynnej. Daw¬ ka dzienna dla doroslych korzystnie wynosi 100 —3000 mg substancji czynnej, na przyklad 1500 mg, zaleznie od drogi i czestotliwosci podawania.

Jest oczywiste, ze penicyliny o wzorze 1 za¬ wieraja w lancuchu bocznym potencjalnie asyme¬ tryczny atom wegla. Wynalazek obejmuje swym zakresem takze wszystkie mozliwe epimery zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 1, jak równiez ich mie¬ szaniny.

Zwiazki wytawrzane w sposób wedlug wyna¬ lazku odznaczaja sie wysoka stabilnoscia wobec jl-laktamazy drobnoustrojów Gram-ujemnych, oraz wysoka aktywnoscia wobec wszystkich waz¬ niejszych Gram-ujemnych drobnoustrojów choro¬ botwórczych, z wyjatkiem Pseudomonas aerugl- nosa.

Ponizej przedstawiono wyniki badan biologicz¬ nych.

Porównanie z kwasem Oc^metoksy, 60-/2-kar- fcoksyfenyloacetajnido/penicylangwym, W ponizszej tablicy 1 zamieszczono wyniki oce¬ ny mikrobiologicznej kwasu 6a-metoksy, 60-/2- -karboksyfenyloacetamido/penicylanowego{6-me- toksykarbenicyliny] i kwasu 6a-metoksy, 6j}-/2- -karboksytienylo-^-acetamido/penicylanowegolB- ^metoksytikarcyliny]. Podano wartosci najmniej¬ szych stezen hamujacych, MIC (seryjne rozcien¬ czenia w podlozu agarowym) dla obu zwiazków wobec róznych bakterii Gram-ujentnych i Strep- tomyces faecalie.

IB *5 40 45 W 00106 332 9 10 Jak wynika z danych zamieszczonych w po- wyzsza od aktywnosci odpowiedniego zwiazku fe- nizszej tablicy 1, zwiazek 3-tienylowy [6-meto- nylowego [6-metoksykarbenicyliny]. ksytikarcylina] wykazywal aktywnosc dwukrotnie Tablica 1 MIC (|Ag/ml) Drobnoustrój E. coli JT 1 JT 103 JT 147 JT 20 R+ JT 39 R+ JT 56 R+ JT 68 R+ JT 454 C+ JT 460 C+ Klebsiella aerogenes I 229 T 312 I 281 E 70 B 195 R + Serratia marcescens US 1 US 30 US 39 R + Citrobacter freundii W 18 T 745 Enterobacter aerogenes T 755 T 730 E. Cloacae T 629 | T 763 Proteus mirabilis R — WF BS— 66 CT 13 1 T 251 P. moragnii DU 10 DU 7/18 P. yulgaris C I P. yulgaris K P. rettgeri R 110 B 1 l 1 Streptycoccus faecalis Weawer 1 Page 1 A 6-metoksy- karbenicy- lina ,0 ,0 12,5 ,0 12,5 12,5 12,5 ,0 12,5 12,5 12,5 12,5 ,0 ,0 12,5 ,0 12,5 ,0 ,0 ,0 ,0 ,0 ,0 ,0 ,0 ,0 ,0 ,0 <0,5 ,0 12,5 ,0 1 5,0 ,0 >500 >500 >500 6-metoksy- tikarcy- lina 2,5 2,5 ,0 ,0 ,0 ,0 ,0 ,0 ,0 ,0 ,0 ,0 2,5 ,0 | 2,5 ,0 2,5 2,5 2,5 2,5 1,2 2,5 1,2 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 <0,5 2,5 ,0 2,5 2,5 ,0 >500 >500 >500 Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wyna- Odpowiednia 6(a-metylotiopochodna, jak w opi- lazku. 5ie patentowym RFN nr 2 407 000, przeksztalcono Przyklad I. a) Ester benzylowy kwasu 6a- w zwiazek tytulowy w sposób opisany przez -metoksy-6p-aminopenicylanowego, ^ Jen^ i wsp. w J. Org. Chem., 38, 2 857 (1973).11 106 332 12 b) Estef benzylowy kwasu 6a-metoks^, 6^-/2*- -fenoksykarbonylotienylo-3-acetamido/penicyla- nowego.

Roztwór 1,6 milimola estru benzylowego kwasu 6 chlorku metylenu nie zawierajacego alkoholu i 0,2 ml pirydyny, zadano w temperaturze 0—5°C roztworem chlorku kwasowego, otrzymanego z 2 milimoli wodorotienylo-3-malonianu fenylu, w 4 ml chlorku metylenu.

Po uplywie 2,5 godzin otrzymany roztwór prze¬ myto kolejno woda, rozcienczonym kwasem sol¬ nym, woda i rozcienczonym roztworem wodoro¬ weglanu sodowego, po czym osuszono i odparo¬ wano. Pozostalosc poddano chromatografii na ze¬ lu krzemionkowym, otrzymujac zadany dwuester z wydajnoscia 52,2%.

NMR/CDCl3/5-l,35/6H, s, gem-dwumetylowe/, 3,55/3H, s, OCH3/, 4,52/lH, s, proton Cy, 5,09/lH, s, proton 27, 5,27/2H, s, OCH2C6H5/, 5,69/lH, 5, proton C^, 7,09—7^88/13H, m, protony fenylu 1 tienylu/. c) Kwas 6a-metoksy-6p-/2,-fenoksykarbonylotie- nylo-3-acetamido/penicylanowy.

Roztwór 150 mg dwuestru, otrzymanego w spo¬ sób jak wyzej opisano w punkcie b), w 10 ml alkoholu absolutnego, 3 ml wody i 1 normalnym roztworze wodoroweglanu sodowego uzytego w ilosci 1 równowaznika, kontaktowano w ciagu 2,5 godziny z 200 mg 10% katalizatora palladowe¬ go na weglu, pod cisnieniem 3,5 atm.

Po zliofilizowaniu otrzymanego z wydajnoscia 62% tytulowy zwiazek w postaci soli sodowej.

NMR/D2O/ — 1,4 i 1,6/6H, 2s, gem-dwumetylo¬ we/, 3,45 i 3,60/3H, 2s, OCH3/, 4,35/lH, protony CV, 5,1/1H, s, proton 27, 5,6/lH, s, proton C5/, 7—7,7/8K, m, protony fenylu i tienylu/. d) Kwas 6p-/D,L-2-karkoksy-2-tienylo-3,-aceta- mido/-6a-metoksypenicylanowy. 0,460 g, 0,9 milimola, soli sodowej kwasu 6a- -metoksy-6p-/DJj-2-fenoksykarbonylo-2-tienylo- -3'-acetamido/penicylanowego i 0,7 g dziesiecio- wodzianu czteroboranu sodowego w 15 ml wody, mieszano w ciagu 4 godzin w temperaturze poko¬ jowej. Otrzymany roztwór zakwaszano nastepnie do wartosci pH 4,0, przemyto 2 razy po 10 ml octanu etylu, zakwaszono do wartosci pH 1,5 i poddano ekstrakcji 2 razy po 20 ml octanu ety¬ lu.

Otrzymane ekstrakty przemyto woda, po czym poddano ekstrakcji rozcienczonym roztworem wo¬ doroweglanu sodowego, az do uzyskania wartosci pH 6A Otrzymany w ten sposób ekstrakt wodnv przemyto eterem i zliofilizowano, otrzymujac z wydajnoscia #8,2% (0,240 g) soli dwusodowej zwiazku tytulowego.

Chromatografia cienkowarstwowa (SiO* uklad chloroform aceton — kwas octowy 7:7:1), R* = 0,25.

NMR/D20/8 — 1,55/6H, s, gem-dwumetylowe/, 3,65, 3,75/3H, 2*s, — OCH3/, 4,5/lH, s, proton Cg/, ,7/lH, s, proton CB/, 7,2—7,8/3H, m — protony tienylu/.

Przyklad II. a) Ester benzylowy kwasu 6a-metoksy-6p-/2,-'benzyloksykarbonylotienylo-3- -acetamido/penicylanowego.

Roztwór 1,6 milimola estru benzylowego kwasu 6a-metoksy, 6p-aminopenicylanowego w 15 ml l chlorku metylenu, nie zawierajacego alkoholu ;. 0,2 ml pirydyny, zadano vjf temperaturze 0—5°C roztworem chlorku kwasowego, otrzymanego z 2 milimoli estru jendobenzylowego kwasu 3-tie- nylomalonowego, w 4 ml chlorku metylenu.

Po uplywie 2,5 godziny mieszanine reakcyjna poddano dalszej obróbce w sposób jak wyzej opi¬ sano. Po chromatografii na zelu krzemionkowym otrzymano z wydajnoscia 66% 0,64 g czystego zadanego dwuestru w postaci piany.

VCHC13 3250, 1770, 1735, 1685, 1495 cm-i. max 6/CDCI3/ 1,33/bs, 6H, C2-CH8/, 3,43 i 3,47/2s, 3H, OCH3/, 4,50/2s, 1H, C2'-H/, 4,85/s, 1H, C3-H/, ,28/2s, 4H, CH.£>/, 5,63/s, 1H, C5-H/, 7,5/m, 8H, Ar-H/, 7,74 i 7,91/2bs, 1H wszystkie, NH/. b) Kwas eaHmetoksy^p^^kanboJkBytienlo-S* -acetamidopenicylanowy.

Roztwór 200 mg estru dwubenzylowego, otrzy¬ manego w sposób jak wyzej opisano w przykla- dzie I, w punkcie a), w 10 ml alkoholu absolut¬ nego, 3 ml wody i 0,5 ml 1 normalnego roztworu wodoroweglanu sodowego, kontaktowano w ciagu 4 godzin, w warunkach normalnych, z 200 mg % katalizatora palladowego na weglu. Po od- ^ saczeniu i odparowaniu pozostalosc poddano etabrakcji mieszanina octami etylu i wody o wartosci pH 2. Po wysuszeniu fazy octanowej otrzymano tytulowy zwiazek, który przeksztalco¬ no w sól dwusodowa rozpuszczajac go w wod- nym roztworze etanolu i doprowadzajac do war¬ tosci pH 6,5. Po zliofilizowaniu otrzymano 140 mg zwiazku w zasadzie czystego, jak stwierdzo¬ no przy pomocy chromatografii cienkowarstwo¬ wej.

^ KBr 1760, 1670, 1605, 1500, 1365 cm-i 8/DaO/ 1,4/bs, 6H, CH3/, 3,45 i 3,52/2s, 3H, OCIty, 4,26/s, 1H, C3-H/, 5,52/s, 1H, C5-H/, 7,1— 7,6/m, 3H, Ar-H/, sygnal C2,-H zamaskowany przez HOD. 45 •CO.O.- CH - Z' 1 1 X' - C = Y' WZÓR 3 SCH, CH, HjN- /; -N- -CH7 \ O "C02H

Claims (3)

Zastrzezenie patentowe

1. Sposób wytawrzania 6-metoksy-a-karboksype- nicylin o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik

2. -itieniylawy lub

3. -(tlenyLowy, R1 oznacza atom M wodoru lub farmaceutycznie dozwolony jon two* rzacy sól, talki jak jon metailu, amoniowy i pod¬ stawiony amoniowy, R2 ma znaczenie podane dla R1 albo oznacza grupe acyloksyaikilowa, alko^ ksykarbonyloksyalkilowa, laktonowa, tiolaktono* w wa lub dwutiolaktonowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym Rx oznacza, atom wodoru lub grupa blokujaca grupe karboksylowa, albo Jego pochodna, N-sililowa, poddaje sie reak¬ cji z N-acylujaca pochodna kwasu o wzorze 5, w w którym R i Rx maja wyzej podane znaczenie i usuwa grupe N-sililowa z pochodnych sililo- wych na drodze hydrolizy lub alkoholizy, na¬ stepnie usuwa grupy blokujace grupe karboksy¬ lowa i/lub przeksztalca otrzymany zwiazek w je- 05 go sól lub ester.106 332 OCH3 CH3 R.CH.CO.NH-j-rS-j_CH3 CCLR1 O ¦N" WZÓR 1 H I R-N A R, O B c -N- WZOR 2 C02R' ^C02Rc HoN OCH 3 i—S CH: ) N ¦CH- O Uzór R —CH. i CO< Wz LC.OSi 1 NSIL3 Us&r sco 4 C02H 2PX 5 L3 6 2*