(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНОКСИПРОПИЛАМИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ остаток с 4-7 атомами углерода в основноП цепи, причем один или два из этих углеродных атомов могут быть за мещены на кислород, серу или азот; В 2, атом водорода, алкил Cj -С, фенил; Д - разветвленный алкильный остаток Cj, циклоалкил или цианоалкил . RJ - атом водорода, низший алкиль ный остаток или низший аралкильный о таток. Сущность предложенного способа по лучени соединений формулы Т заключа етс в том, что производные и -амино фенола обшей формулы И laH-Tis N-OR О-СНг-Х . в которой в,и 5 имеют указанные значени , 8g - водород или группа -СО-К С У , V X - группа -СН-СНа -СН-СНг-На.1 ОН причем WaZ - атом хлора, брома или йода,. Д и имеют указанные значени , или смеси соединений формулы II, в которых X имеет оба указанных значени , ввод т во взаимодействие с амином формулы Ш - HjN 7 которой Ц имеет указанное значение, при температуре от комнатной до температуры кипени реакционной смеси Процесс провод т в присутствии по л рного растворител в смеси с водой В качестве пол рных растворителей особенно пригодны низшие алифатические спирты, например метанол, этанол диметилформамид, диоксан, тетрагидро фуран и ацетонитрил. Также можно при мен ть амин формулы Ш в качестве раст ворител . Примен емое количество воды по отношению к пол рному растворителю может составл ть величину от нескольких процентов до такого количества, при котором может достигатьс , гомогенност реакционной смеси во врем реакции. При выборе условий реакции целесообразно учитывать то обсто тельство, что эпоксиды формулы II реакционноспо собнее, чем галоидгидридные формулы Ц Поэтому дл последних по сравнению с эпоксидами необходимо примен ть более жесткие реакционные услови , например увеличение продолжительности :реакции и/или повыаение температуры реакции. Из реакционной смеси соединени формулы Т можно выдел ть обычны - способом или в виде оснований, или в виде солей. Вследствие склонности к кристаллизации целесообразно выдел ть соединени формулы Т в виде солей с дикарбоновыми , кислотами, например г виде фумарата, оксалата или сукцината. Также могут быть получены и другие соли , например галоидгидраты, сульфаты, фосфаты, ацетаты и циклогексилсульфаматы , тартраты и цитраты. Соединени формулы Т Имеют асимметрический атом углерода, поэтому они существуют в виде рацемата или в виде оптически активных изомеров. Разделение рацемата на оптически активные изомеры можно осуществл ть обычным способом , например путем образовани диастереомерных солей с оптически активными кислотами, в частности с винной кислотой , камфарсульфокислотой и т.д. Прим е р,1. 3,0 г N -Гз-(1-оксимино )-этил-4-(3 -хлор-2 окси)-пропокси}-фенил-Х-диэтилмочевины ( т.пл.123125 С) ввод т во взаимодействие со смесью 7,5 мл трет-бутиламина и 7,5 мл воды в течение 16 ч при комнатной температуре . Избыточный амин затем отгон ют в вакууме, масл нистый остаток растирают с водой, образующийс кристаллизат отсасывают, промывают водой и сушат над п тиокисью фосфора. Получают 2,4 г продукта, что составл ет 72,5% от теоретического. Путем добавки рассчитанного количества фумаровой кислоты из основани мржно получать кристаллический фумарат/ т.пл. 209-212С. Получение служащего в качестве исходного соединени хлоргидрина осуществл етс следующим образом. . 10,0 г N - з-ацетил-4-(3 -хлор-2-окси )-пропокси -фенил-N-диэтилмочевины (т.пл. 144-14бс) раствор ют в 170 .мл метанола, добавл ют раствор 2,2 г гидроксиламингидрохлорида в 10 мл воды и выдерживают в течение 15 ч при комнатной температуре. Затем метанол отгон ют в вакууме, добавл ют воду и Немного эфира, помещгиот в раствор затравку - кристалл, выпавшие кристаллы отсасывают, промывают водой и сушат над Выход N р- (1 -оксимино) -этил-4- -(З-хлор-2 -токси) -пропокси -фенил- -N-диэтилмочевины составл ет 9,0 г (86,3% от теоретического, т.пл. 123125 С . Ее также можно получать следующим образом. 1,0 г N -1з-ацетил-4-(2 ,3 -эпокси )-пропокси -фенил-У-диэтилмочевины (т.пл. 72-74 0 раствор ют в 10 мл метанола, добавл ют 0,25 г гидроксил амингидрохлорида, растворенного в 1 м воды, и оставл ют реагировать в тече ние 17 ч прИ; комнатной температуре. Метанол отгон ют в вакууме, масл нис тый остаток растирают с водой при до бавлении хлористого метилена, образу ющийс кристаллический осадок отсасы вают, промывают водой и сушат над PjOg ,j Выходы - з-{1 -оксимино)-этил-4- (3 -хлор-2 -окси)-пропокси -фенил-N -диэтилмочевины составл ет 0,7 г (60% от теоретического, т,пл. 123 125с . П ри м е р 2..3,2 (l- окс )- этил-4-(2, 3-эпoкcи)-пpoпoкcиJ -фенил-N-диэтилмочевины ввод т во взаимодействие со смесью 10 мл трет- -бутиламина и 10 мл воды в течение 4 ч при комнатной температуре. Избыточный амин затем отгон ют в вакууме масл нистый остаток смешивают с водой помещают внего затравку - кристалл, оставл ют на ночь при комнатной температуре , образовавшиес кристаллы отсасывают, прО1чывают водой и сушат над РЗ Og . Выход N (1 -оксимино)-этил-4- (3-трет-бутиламино-2 -окси)-пропокси -фенил-N -диэтилмочевины составл ет 2,7 г (68,7% от теоретического); т.пл. фумарата 209-212°С. Исходное соединение получают следу ющим образом.I , 3,05 г Я - 3-ацетил-4-(2,3-зпoкcи) -пропоксиТ-фенил-N -диэтилмочевины раствор ют в 30 мл метанола, добавл ют раствор 0,8 г гидроксиламингидрохлорида в 3 мл воды. Затем при переме шивании добавл ют 1 н. раствор едкого натра так, чтобы в реакционной смеси соблюдалось значение Рн-6. Спуст 2 ч добавку -раствора щелочи заканчивают, причем требуетс стехиометрическое ко личество раствора щелочи. Смесь продолжают перемешивать еще в течение 1ч затем метанол отгон ют в вакууме,водный раствор встр хивают с уксусным эфиром,, органическую фазу высушивают над безводным Naa&Ojt и выпаривают в вакууме. Выход 3,2 г W -1..3-(1 -оксимино )-этил-4-(2,3-эпокси)-пропокси Д-фенил-К -диэтилмочевины. , П р и м е р 3,. 0,2 -Гз-(1-окс ймино)-этил-4-(3-хлор-2-окси)-пропоксиД-фенил-К -метилмочевины ввод т во взаимодействие со смесью 2 мл трет-бу тиламина и 2 мл воды в течение 16 ч при комнатной температуре и затем обрабатывают аналогично предыдущим при мерам. Выход Ц (1-оксимино)-этил-4- (З-трет-бутиламино-2-окси)-пропоксиТ-фенил-М -метилмочевины со тавл ет 0,2 г (89,4% от теоретическо го) ;т.пл. 104-106С. Исходное соединение получают следу ющим образом. 1,3г | -1 3-ацетил-4-(2,3-эпокси)пропоксиД-фенил-N-метилмочевины смешиваиот с 0,4 г гидрок сил амин гидрохлоРИДОМ ( в 3 мл воды ) и оставл ют реагировать в течение .18 ч при комнатной температуре. Метанол отгон ют в вакууме, остаток смешивают с водой, встр хивают с уксусным эфиром, органическую фазу высушивают над безводным NajSO и выпаривают в вакууме. Выход 0,8 г. Путем растирани с ацетоном из этого остатка получают кристаллическую Ц (1-оксимино)-этил-4-(3-хлор-2-окси )-nponoKcnJ-фенил-К - ieтилмочевину; т.пл. 147-151°С. , П р и м е р 4. 1,0 г , (1-ОКсимино )-этил-4-(3-хлор-2-окси)-пропоксиД-фенил- )J-диметилмочевины ввод т во взаимодействие с 5 мл втор-бутиламина и 5 мл воды в течение 23 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме, масл нистый остаток смешивают с ацетоном , оставл ют на ночь при комнатной температуре, добавл ют немного этанола и полученный кристаллический о.садок отсасывают. Выход N (1-окс-имино )-этил-4- (3-втор-бутиламино-2 -окси )-пpoпoкcиJ-фeнил- N -диметилмочевины составл ет 0,45 г (40,5% от теоретического);т.пл. фумарата 192195С . Пример 5. 1.85 г М - 3-1-оксиминопропил-4- (2,3-3покси)-пропокси -фенил- -диэтилмочевины раствор ют в смеси 10 мл этанола и 10 мл воды, смешивают с 2,02 г трет-бутиламина и кип т т 30 мин. Растворитель затем отгон ют , остаток смешивают с водой,подкисл ют 1н. НС2, многократно встр хивают с этилацетатом, водный раствор подщелачивают 1н. i аОИ и снова экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над , фильтруют и растворитель отгон ют в вакууме. Выход (1-оксимино)-пропил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси )-пропокси -фенил-N -диэтилмочевины составл ет 1,45 г (64,5% от теоретического). Из основани в ацетоновом растворе благодар добавке фумаровой кислоты выкристаллизовываетс фумарат; т.пл. 210-212С., Пример 6. 1,0 г 3-1|.( 1-оксимино )-этил-4-(3-хлор-2 кси)-nponoKCHj-анилина ввод т во взаимодействие с 4,0 мл трет-бутиламина и 3 мл воды в течение 7 ч, избыточный амин отгон ют в вакууме, остаток многократно экстрагируют уксусным эфиром, органическую фазу сушат над без водным N в Од и сгущают в вакууме. Масл нистый остаток кристаллизуетс после растирани с эфиром. , Выход з(1-оксимино)-этил-4-(3- -трет-бутиламино-2 кси)-пропокси2-анилина составл ет 0,95 г (83,2% от теоретического) 7з: .пл. (из ацетона) 138-140С. . . 0,5 г полученного З-l-оксимино)- -этил-4- (3- трет-бутиламино 2 кси) пропоксианилина а 5 мл пиридина, смеши вают с 0,25 г хлорангидрида дивтилкар баминовой кислоты и Оставл ют взаимодействовать в течение 48 ч при комнат ной температуре. Растворитель отгон ют в вакууме., остатокf раствор ют в во де, экстраги15уют уксусным эфиром, органич .ескую фазу сушат над безводным и и 1)0 , растворитель отгон ют в вакууме . Выход N (1-оксимино)-этил-4- (3 трет-бутиламино 2 окси)-пропоксиц-фенил- N-диэтилмочвЕИНы составл ет 0,3 г (45% от теоретического). Из полученного ос.н9вани обычным способом можно получать фумарат;т.пл. . . . , Исходное соединение ползчают следу ющим образом. ч 3,0-г 3--ацетил 4-(3-хлор-2-окси) -пропоксианилина в 30 м метанола сме шивают с 2,55 г гидроксиламингидрохло рида в 3 мл воды и оставл ют взаимодействовать в течение 17ч при комнат ной температуре. Метанол затем Отгон ют в вакууме, остаток смешшвают с ГОм воды, прозрачный раствор подщелачивают 9,0 мл 4 н.раствора едкого натра, выделившеес основание засевают кристаллом - затравкой и спуст некоторое врем отсасывают образовавшеес кристаллическое вещество.. Выход 3- 1-оксимино )-этил-4(З-хлор-2-окси)-пропок сианилина составл ет 2,45 г (76,9% . от теоретического) ,-т.пл. (из смеси этанол/эфир) 114-117с. Пример 7. О,5 г полученного согласно примеру б. 3-(1-oкcиг 1инo) - -этил-4(3 тpeт-бyтилaминo-2. . -пропоксй -анилина в 20 мл абсолютного этанола ввод т во взаимодействие с 0,22 г фемилизоцианата в течение 4 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают в в.акууме, остаток раствор ют в ацетоне, смешивают с рассчитанным количеством фумаровой кислоты, сгущают и настаивают с эфиром. Образовавшийс кристаллизат экстрагируют этанолом в точке кипени и нераст.ворившугос часть отсасыв-ают. Вдлход М - ( 1-оксимИнО) -этил- (3-трет -йутиламино-2-оКси) -nponKCKj-фенил-Х-феннлмочевинофумарата составл ет 0,35 г (43,8% от теоретического);т.пл 167-170®С. Аналогично примерам .- получают следующие роединени : . -рЗ-{ 1-ОКСИМИНО) -этил-4- (3-трет- -бутиламиио-2.кси) -про покси -фенил- - -диметилглочевину; т.пл. гидрохлори да 205 -211 С;, }{ (1-оксимино)-этил 4- (3-трет-бутилаг1тано-2 окси )-пропок.сиД-фенил- Н-тетраметилен-(1,4)- мочевину)т.пл. S5-i88 C;, , i (1- жсймино)-этил-4-(3-третбутиламйно-2-окси ) -пропокси )J - -фенилJi-пентаметилен- (1, 3)- мочевин у; т .пл. умарата 170-17З С; Ы (1-оксимино)-этил-4-(3-изопроиламино-2 кси ) -nponoKcnJ-фенил-Кдиметилмочевину; т.пл. фумарата 175178°С ,- ,. , N (1-ОКСИМИНО)-этил-4- (3-трет- утиламино-2 кси) -пропокси -фенилмоевину; т.пл. фумарата 217-220 0, N - Пз-(-ОКСИМИНО)-этил-4-{3-трет- yтилaминo-2 кcи)-пpoпoкcиJ-фeнилW-этилмочевину;т .пл. IQQ-llO Cjg N -{З- (1-ОКСИМИНО) -этил-4- С(З, 2-оксиетилпропилф )-амино-2 -окси)J -пропокcHj-фенил-Н -диметилмочевину; т.пл. 171-17б1С;, Т -|.3-(1-бутоксимино)-этил-4-(3-тpeтбyтилaминo-2 кcи )-пpoпoкcи -фeнилЫ -диметилмочевину;т.пл. фумарата 1бЗ-;16бС; . Ц (1-ОКСИМИНО)-этил-4-(3-трет-, утиламино-2-окси)-пропоксиД-фенил-N дипропилмочевину;т .пл. фумарата 1631 ,6бС:,, У-L3-(1-ОКСИМИНО)-этил-4-(3-трет- , -бутиламино-2- кСи) -продокси -фенил-Н втор -бутилмочевину;т.пл. фумарата 225-228°С; Н - 3-( 1-ОКСИМИНО)-этил-4-(3-т рет-бутиламино-2-окси )-пропокси -фенил-N-н-бутилмочевину т, л. 93-95 G, SJ (l-оксимино)-этил-4-(, бутиламино-2-окси)-пропокси |-фйнил-У-трет-бутилмочевину; т-.ПЛ-.. фумарата 222-225С;, , N (1 рксими р) -зткл-4-(3-трет-бутиламино-2 окси ) - пропокси -фенил-W -фенилдибутйлмочевину;т.пд. фумарата 171-174 0 ./ W -{з-(l-оксимино)-этил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси )-пропоксиЗ -фенил-, -ji/-изопропилмочевину; т.пл. 87-90 С; ( 1 метоксимино)-этил-4-(3трет-бутиламино-2 кси ) -пропокси }-фенил- -диметилмочевину;т.пл. Фумарата 1бЗ-1б7 С;,., Ц (.1--ОКСИМИНО) -этил-4- (3-трет-бутиламино- кси )-пропокси -фенил- -W-метил- V-изопропилмочевину; т.пл. 145-148 0; S - L3-f l KCHMHHo) -этил-4-(3-трет- бУТИламино-2-оксиf-nponoKCHj-фенил-W -метил-М-бутилмочевину; т .пл. фумара та 137-139°С; И (1-оксимино) -этил-4-(3-трет- . -б тиламино-2 окси) -пропокси -фенил- -1-метил-Н -этилмочевину; т.пл. фума рата 212-2 16 с N -1.3-(1-ОКСИМИНО)-этил-4-(З изопро-- пилалшно-2 кси) -пропоксиД-фенил-Ц - -диэтилмочевину;т.пл. 127-128С; W (1-бензилоксимино)-этил-4-{3-трет-бутиламино-2- кси ) -пропркси -