Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych fenoksypropyloamiiny oraz ioh soli.Substancje, które wywieraja dzialanie blokuja¬ ce na preceptory, zyskuja w medyicymiie .coraz wieksze znaczenie w leczeniu róznych chorób ser¬ ca, które przyczynowo lub objawowo mozna wy¬ jasnic niepozadanym wysokim obciazeniem ukla¬ du krazenia katecholoaimiinami. Zinaioziny postep w tej dziedzinie osiagnieto dzieki wynalezieniu tak ziwanych kardioselektywnyoh srodków p-ibiloikuja- cych. Sa to takie zwiajzlki, które dzialaja prze¬ waznie tylko na preceptory, a na preceptory in¬ nych organów — tylko w nieznacznym sitopniu, dzieki czemu mozna uimiknac niekorzystnych efek¬ tów ubocznych, takich jaik na prizylklad spastycz- ny wplyw na drogi oddechowe. Ze zwiazków tych jednaik dotychczas tylko jeden znalazl zastosowa¬ nie w praktyce, a mianowacie l%[^acetamlLno-£eno- ksyV2'Hhydiroksy-3Mjzlopropyloamii^^ opi- sainy w austriackim opisiie patentowym nr 261 582.Tak wiec nadal istnieje potrzeba wynalezienia rzeczywiscie przydatnych kairdioselektywnych srodków p-iblokujacyh. Jednak u wielu srodków P-iblokujacyh dzialanie pnbldkujace jest skojarzo¬ ne z niepozadanym dzialaniem kardiodepresyj- nyim.Z literatury patentowej znane sa takze kardio- selektywnie dzialajace pochodne fenoksypropylo¬ aminy, zawierajace grupe ureidowa w polozeniu para wzgledem bocznego lancucha propyloaiminy (iniemieciki opis izglosizeniotwy nr 2100 323), które moga byc pods*taiwaone w pierscieniu rodnikami weglowodorowymi, grupami eterowymi, chlorow¬ cami, grupami tróJLfluorometylowymii lub cyjamo- wymi, a takze dzialajace kardioselektyiwriie po¬ chodne fenoksypropyloamiiny, zawierajace ugrupo¬ wanie adikainoiiloaimidocwe w polozeniu para i rod¬ niki acylowe, np. rodnik acetylowy, w polozeniu orto wzgledem bociznego lancucha propyloaniiiny (austriacki opis patentowy nr 292 671). Poza tym znane sa srodki (3-lblokujace o budowie fenoksy- propyloaimiLny, które w polozeniu orto wzgledem bocznego lancucha propyla-mliny zawieraja boczny lancuch oksymowy, a w pierscieniu ewentualnie w dowolnym polozeniu moga byc jedno- lufo wielo- podstawione atomami chlorowców, grupami nitro¬ wymi, grupami arylowymi, allkanoiloaminowymi, alkilowymi lub aikoksyilowymii (austriacki opas pa¬ tentowy aur 286 963).Niespodziewanie okazalo sie, ze pochodne feno- ksypropyloaim(iiny, które w polozeniu para wzgle¬ dem lancuha' fenoksypropyloaminy zawieraja gru¬ pe ureidowa, a w polozeniu orto — ewentualnie podstawiona grupe oksymowa, i prtzedsitawione sa wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, R! oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy, cyfeloailkilowy, arailkilowy lub arylowy albo R i R! razem tworza dwu- wartosciowy, ewentualnie rozgaleziony rodnik we- 9654296542 glbwodorowy o 4—7 atomach wegla * w lancuchu glównymi, przy czyim jeden luib dlwa z tych ato¬ mów wegla- moga byc zastapione tlenem, siarka luib azotem, R2 oznacza atom wodoru, rodnik al¬ kilowy, aralikilowy lub arylowy, R8 oznacza ko¬ rzystnie rozgaleziony rodnik allkilpwy, grupe hy- dlroksyalkilowa, rodindk cyikloaUkilowy lub cyjano- alkilowy, a R4 oznacza atom woidonu, nizszy rod¬ nik alkilowy lub rodnik aralikilowy, oraz ich sole wykazuja wyrazne kardioselektywne wlasciwosci pwblokujace, które sa polaczone z bairdzo dobrym i pewnym dzialaniem przy podaniu doustnym.Dzialanie pinzy podaniu doustnym okreslono meto¬ da wedlug Duindop, Shainks, Rrit. J. Phairimacol. 32, 201-18, 19G8, na nie uspionych psach. Dziala¬ nie kardioselektywne mozna rozpoznac na przyklad w ten-sposób, ze-zgodnie z metoda Sliainks et al., Cardiiologiia Suppli. II,: 40, 11 %(19-66) podwyzszenie czestosci udenzen serca, wywolane izoprenailina u uspionych psów, jest hairuowane przez uprzednie podlanie zwiazków wedlug wynalazku silniej niz dzialanie obnazajace cisnienie krwi wywolane izo- prenaJlina. Dziailanie to obserwowano równiez u szczurów jako dzialanie hamujace wzrost ilosci nie- zestryfiikowanych kwasów tluszczowych, wywolane izoprenaHina (dzialanie Pi), podczas gdy wplyw na podwyzszony izoprenalina poziom mleczanów i glu¬ kozy byl nieznaczny {dzialanie (32).Pomimo silnego dzialania p-ibiókiujacego,stwier¬ dzanego podczas badan ozesitosci uderzen serca u nie uspionyich psów metoda wedlug Barriett, Carter, Brit. J. Plharmaicol. 40, 373-81 (1970) zwiaz¬ ki o wzonze 1 w nieoczetoirwiany sposób nie po¬ woduja obnizenia czestosci uderzen serca po ich podaniu doustnym, co swiadczy o tym, ze nie wykazuja one niepozadanego i czesciowo niebez¬ piecznego dziailaniia kardiodepresyjnego. Toksycz¬ nosc zwiazków o wzorze 1, badana na myszach, jest taka sama, a nawet nizsza niz u znajdujacych sie w handlu srodków ^^alokujacych.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzo¬ nze 1 polega wedlug wynalazku na tym, ze po¬ chodne p-aminofenoliu o wzonze ogólnym 2, w którym R2 i R4 maja znaczenie podane we wzo¬ nze 1, R5 oznacza atom wodoru lub grupe o wzo¬ rze 9, a X oznacza grupe o wzorze 10 lub o wzo¬ rze 11, przy czym we wzorach tych symbol Hal oznaicza chlor, brom lub jod, a Ri ^ maja wyzej podane znaczenie, albo mieszaniny zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym X ma oba podane znaczenia, poddaje sie reakcji z aminami o wzorze ogólnym 3, w którym R8 ma wyzej podane zna¬ czenie, w temperaturze pokojowej lub podwyz¬ szonej, a do ewentualnie otrzymanych zwiazków o wzorze 4, w którym R2, R8 i R4 maja wyzej po¬ dane znaczenie, wprowadza sie grupe ureidowa albo za pomoca halogenku kwasu kairbamiinowego o wzorze ogólnym 5, w którym R i Ri maja wy¬ zej podane znaczenie, a Hal oznacza chlorowiec, albo za pomoca izocyjanianu o wzorze ogólnym 6, w którym R! ma wyzej podane znaczenie, i otrzy¬ mane zasady o wzorze ogólnym 1 ewentualnie prze¬ prowadza sie w ich farmaceutycznie dopuszczal¬ ne sole addycyjne z kwasami. Okreslenie tempe¬ ratura podwyzszona oznacza temperature 30— -^150°C, korzystnie SO^l&O^.Reakcje przeprowadza sie korzystnie w roz¬ puszczalniku polarnym w obecnosci wody. Dzieki dodatkowi wody osiaga sie znaczne zwiekszenie szybkosci reakcji, .00 umozUiwia •skrócenie czasu trwania reakcji wzglednie obnizenie wymaganej temperatury reakcji.Jaiko riozpuszozalniki polarne odpowiednie sa zwlaszcza nizsze alkohole alifatyczne, takie jak metanol i etanol, a poza tym dwiumetyloformamid, dioksan, czterowodorofuran i acetoniitryl. Jako roz¬ puszczalnik mozna równiez stosowac amine o wzo¬ rze 3.Ilosc wody w odniesieniu ,do polarnego- rozpusz¬ czalnika moze wynosic od kilku procent do kaz¬ dej ilosci, przy której mozna jeszcze osiagnac homtogenicznosc mieszaniny reakcyjnej podczas re¬ akcji. Na przyklad sitosunek ilosci wody do ilosci rbizpuszczalnika, wynoszacy 1 :1 jest calkowicie wystarczajacy, przy czym w zasadzie ilosc wody dostosowuje sie do. hydrofilowyoh wlasciwosci zwiazku wyjsciowego oraz prOdukju.Jesli reakcje przeprowadza sie w podwyzszonej temperaturze, korzystne jest stosowanie tempera¬ tury wrzenia' mieszaniny reakcyjnej. Jesli w sto¬ sowanej temperaturze reakcji rozpuszczalnik lub amina o wzorze 3 jest lotna, to wtedy reakcje na¬ lezy prowadzic w ukladzie zamknietym.Przy wyborze warunków reakcji nalezy liczyc sie z tym, ze epoksydy o wzorze 2 sa bardziej re¬ aktywne niz chlorowcohydryny o wzorze 2. Przy uzyciu tych ostatnich nalezy stosowac ostrzejsze w porównaniu z epoksydami' warunki reakcji, np. przedluzenie czasu trwania: reakcji iyilub podwyz¬ szenie temperatury.Przy ewentualnym pnzekszitalcaniu grupy ami¬ nowej zwiazków o wzonze 2 w grupe ureidowa zaleca sie prowadzenie reakcji w srodowisku roz- 40 puszczalniika o charakterze zasadowym, np. w pi¬ rydynie.Zwiazki o wzorze 1 mozna wyodrebniac z mie¬ szaniny reakcyjnej w zwykly sposób w postaci za¬ sad luib soli. Szczególnie korzystne jest wyodreb- 45 nianie zwiazków o wzorze 1 w postaci soli z kwa¬ sami dwukairboiksyliowymi, np. w postaci fumara- nu, szczawianu lub bursztynianu, z powodu ich sklonnosci do krystalizacji. Oczywiscie mozna o- trizymywac takze wszy&ttkie zazwyczaj stosowane, 50 farmeutycznie dopuszczalne sole, np. chloroweo- wodorki, takie j,ak chlorowodorki i bromowodor- ki, siarczany, fosforany, oictany, cyfclóheksylosulfa- mftniany, winiany i cytryniany.Zwiazki o wzorze 1 zawieraja jeden asymetrycz- 55 ny atom wegla i dlatego tez moga wystepowac jako racemat i jako odmiany optycznie czynne.Rlozdztielenie racematu na odmiany optycznie czyn¬ ne mozna przeprowadzic w zwykly sposób, np. pnzez tworzenie diiastereomeryoznych soli z op- 60 tycznie czynnymi kwasami, takimi jak kwas wi-. nowy, kwas kamfbrosulfonowy i inne.Zwiazki o wzorze 2, stosowane jako zwiazki wyjsciowe, sa zwiazkami nowymi. Mozna je otrzy¬ mac w reakcji zwiazków o wzorze ogólnym 7, w 65 którym R, Ri i R2 maja znaczenie podane we wzo-5 96342 6 rze 1, a X iwa znaczenie podane we wzorze 2, z pochodnymi hydroksyloaminy o wzorze ogól¬ nym 8, w którym R4 ma znaczenie podane we wzorze 1. Epoksydy o wzorze ogólnym 2 otrzy¬ muje siie w reakcji epoksydów o wzorze ogólnym 7 z zasadami hydroksyloaminy o wzorze ogólnym 8 wzglednie przy zastosowaniu ich soli w .obec¬ nosci równowaznikowej ilosci wodorotlenków me¬ tali alkalicznych. Ohilorowcohydryny o wzorze 2 otlrzymuje siie w reakcji cWlonowohydryn lufo epo¬ ksydów o wzorze 7 z solami kwasów cMorowco- wodorOwych pochodnych hydroksyloaminy o- wzo¬ rze ogólnym 8. Jesli w reakcji stosuje sie epo¬ ksydy o wzorze 7, to kwas chlorowocowodorowy, uwalniajacy sie podczas reakcji oksymowanaa za pomoca (±loarowcowodorków hydroksyloaminy, otwiera pierscien epoksydowy przy powstawaniu cMorowcohydryny o iwzonze 2.Zwiazki o wzorze ogólnym 7 mozna otrzymac • zazwyczaj stosowanymi metodami, np. w reakcji odlpowiednich N^3-acylo-4^ydiroksy/Hfenylomocz- ników z epiahloro^icohydirynami w obecnosci wo¬ dorotlenków metali alkalicznych.W celu otirzymaniia zwiazków o wzorze ogólnymi 7, w którym R2 oznacza altom wodoru, wychodzi sie korzystnie z aldehydu 5jnitrosalicylowego, gru¬ pe aldehydowa zabezpiecza sie przez acetalizowa- nie, poddaje sie redukcji do odpowiedniego amino- aldehydOacetalu, poddaije siie reakcji z pozadanymi pochodnymi kwasu katfbaminowego dla otrzymania mocznika, a nastepnie przeprowadza sie reakcje z eipichlorowoohydryna i na koniec uwalnia sie y grupe aldehydowa.Sposród zwiazków o wzorze 1 korzystne sa zwiazki, w których R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgale¬ zionym o najwyzej 10, korzystnie O najwyzej 6, a zwlaszcza o najwyzej 4 atomach wegla.R± oznacza korzystnie atom wodoru, rodnik al¬ kilowy, ewentualnie rozgaleziony, o najwyzej 10, korzystnie o najwyzej 6, a zwlaszcza o najwyzej 4 atomach wegla, rodnik benzylowy lub fenylo- wy. Korzystne sa takze zwiazki, w których R i Ri wraz z koncowym atomem azotu grupy ureidowej oznaczaja rOdniik pirolidynowy, dwuazolidynowy, np. imidiazolidynowy, tiazolidynowy, oksazodidyno- wy, piperydynowy, morcfolinowy, czterofwodorodia- zynowy,. np. ozterowodoio(pirymidynowy, czterowo- dorotiazynowy lub homopi)perazynowy. Szczególnie korzystny jest rodnik pirolidynowy, piiperydynowy i imorfolinowy. R2 korzystnie oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o najwyzej 6 atomach wegla lub irodnik fenylowy. R8 oznaioza korzystnie rozgaleziony rodnik alkilowy o 3 do 6 atomach wegla, rodnik cy- Mopropylowy, cyklofoutyOowy, cyklopemtylowy lub cykloheksydowy, a R4 oznacza atom wodoru, rod¬ nik alkilowy o najwyzej 6 atomach wegla lub rodnik (benzylowy.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac jako sub¬ stancje biologicznie czynne w preparatach .farma¬ ceutycznych do podawania doustnego, doodfoytmi- czego lub pozajelitowego. W tym celu miesza sie je z zazwyczaj stosowanymi, farmaceutycznie do¬ puszczalnymi nosnikami, których rodzaj zalezy od formy podawania. Zwiazki te mozna przerabiac w zwykly sposób na tabletki luib drazetki, a takze napelniac nimi kapsulki, ewentualnie wraz z far¬ maceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalnikiem.Farimaiceultycznie dopuszczalne, rozpusziczalne so- le, które moga dawac stabilne roztwory, mozna przerabiac na roztwory iniiekcyjine. Sole te otrzy¬ muje sie w prosty sposób przez reakcje odpo¬ wiednich zasad o wzorze 1 z równowaznikowa iloscia kwasu, lak zasady, jak i sole mozna prze- raibiac w zwykly sposób na czopki.Pojedyncze dawki dla ludzi wynosza przy po¬ dawaniu doustnym okolo 100 mig, a pirzy podajwa^ niu dozylnym sa odplowiednio .nizsze.Przyklad I. 3,0 g N-t[3Vl'^izonitrozo/-etylo- -4-/3'^h(lloxoH2/hyooksy/-pi]^opoksy]-fenyio^ etylomocamika o temperaturze topnienia 123—1125°C jpoddaje sie reakcji z mieszanina 7,5 ml tert.Hbultyio^ aminy i 7,5 ml wlody w ciagu 16 godzin w tempera¬ turze pokojowej. Nastepnie nadmiar aminy odde- stylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, oleista pozostalosc rozciera sie z woda, a otrzymane krysztaly odsacza, sie, przemywa woda i suszy nad pieciotlenkiem fosforu. Otrzymuje sie 2,4 g produktu, co stanowi 72,5% wydajnosci teoretycz- nej.Z tej zasady przez dodanie obliczonej ilosci kwasu fumarowego mozna otrzymac krystaliczny fumairan o temperaturze topnienia 209--212oC.Ziwiazek wyjsciowy — chlorohydryne mozna1 o- trzymac w sposób nasltepujacy: / ,0 g N-![3-a<^ylo-4V3'iChiloroH2'-nydiroksy/-p(ro- pOksyl-ifenylO-iN^wuetyaomocznika' (temperatura topnienia: 144^-<14»60C) rozpulszcza sie w 170 ml me¬ tanolu, dodaje sie roztwór 2,2 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 10 mil wody i pozosltaiwtia sie do przereiagowania! w temperaturze pokojowej na godzin. Nastepnie metanol oddestylowuje sie pod umniejszonym cisnieniem, dbdaje sie wode i nieco eteru, slzczepi, a wytracone krysztaly od- 40 sacza siie, przemywa woda i suszy nad pieciotlen¬ kiem tfosfiolnu.Wydajnosc N-[3-'/l'-hydroksimino/-e^ ro-2^hydroksy^-pax)(pok^ nika: 9,0 g = 86,3% wydajnosci teoretycznej, tem- 45 peratura topnienia: 123^1i25°C.Zwiazek ten mozna otrzymac takze w nastepu¬ jacy siptosób: 1,0 g NH[3^acetyiO-4V2/,i3/-epoksy/ipropoksy]-[fieny- lo-tN'-dwuetyaomiocznika (temperatura topnienia: 50 72—74°C) rozpuszcza sie w 10 ml metanolu, do¬ daje siie roztwór 0,25 g ohloirowodoriku hydroksylo¬ aminy w 1 ml wody i pozostawia do przereago- wania w temperatuirze pokojowej na 17 godzin.Metanol oddiestylOwuje sie pod zmniejszonym cis- 55 nieiiiem, oleista pozostalosc rozciera sie z woda z dodatkiem chlorku metylenu a otrzymane krysz¬ taly odsacza sie, przemy(wa woda"i suszy nad pie¬ ciotlenkiem fosforu. Wydajnosc Nn[3-/l'Hhydiroksi]mi- no/-etyio-4-/3'-ichiaroH2'^ 60 lo-N'Hdwuetylomocznitoa: 0,7 g = 60% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 123—ili25°C Przyklad II. 3,2 g N-[3-(ilVizonitrozo/^ylo- -4-/2/,3/-epoksy)npropollr yHenylo-N'-dwuetylonTOOz- nika poddaje sie reakcji z mieszanina 10 ml tent.- *5 -fouitylomainy i 10 ml wody w temperaturze po-7 98542 8 kojowej w ciagu 4 godzin. Nastepnie nadmiar ami¬ ny oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, do oleistej pozostalosci dodaje sie wóde, sacnepi i pozostawia do krystalizacji na noc w temperaturze pokojowej, a otrzymane krysztaly odsacza sie, przemywa woda i suszy nad piecio¬ tlenkiem fosforu.Wydajnosc N-[3-/l/jiizoiiiAiroizo/-etyl)o-4-j/3/Hter4.- -butyloan^o-2'hydlix)arey/-t^^ etylomocznika: 2,7 g = <&,7Vrwydajinotsci teoretycz- tycznej. Temperatura topnienia fumaranu: 209— —M&C. ^ Zwiazek wyjsciowy Otrzymuje sie w mastepuja- cy sposób: 3,05 g N-pHacetylo^-^^^pol^y/HproipokisyHleny- lo-^-dwuetylomoczniika rozpuszcza sie w 30 ml metanolu i doda/je sie roztwór 0,8 g chlorowodor¬ ku hydfroksyloaimriny -w 3 md iwody. Nastepnie war¬ tosc jpH mieszaniny reakcyjnej nastawia sie, mie¬ szajac, na 6 za (pomoca lin lugu sodowego. Po uplywie 2 godzin dodawanie lugu zalkancza sie, przy czym zuzywa sie stechiometaryczna Mosc lu¬ gu. Eoztwór miesza sie przez jeszcze jedna godzi¬ ne, jpo czym mietainol oddestylowuje siie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, .roztwór wodny -wytrzasa sie z octanem etylu, a faze organiczna suszy sie bez¬ wodnym siarczanem sodu i zatejza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem.Wydajnosc: 3;2 a N-i[3V!l'-ilzolniitirlozO/HetyIo-4n/2',3'- -epoiksyZ-propoksy]nfenyflo^N'Hdwoietylomocznika'.Przyklad III. 0,2 g N-i[3-i/ll/-izonitirozo/-ety(lo- -4-/3'HdMo«ro-2'^ydii1okBy(/ipi1opoiksy] -cfenylOHN/-me- tylomocznika poddaje sie reakcji z mieszanina 2 pokojowej w cdagu 16 (godztin, a naistejpnie przerabia sie sposobem oipisanym iw (pojprzedndich przykladach.Wydajnosc N([3-/l,-iizOniitrozo/-e4yilo-4-^3/-ftert.-bu tyaoamino-2'-nydaxlksy/-pixr^^ mocznika: 0,2 g = 80,4% wydajnosci teoretycznej.Temperatura to|pnienia: 104—106°C.Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie w sposób na¬ stepujacy: do 1,3 g Ni[3-acetyllto^-/l2^3'-epoksy/HpiKpolksy]-fe- nyilo^N,Hmetylomoczniika dodaje sie roztwór 0,4 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 3 ml wody i pozostawia do przereagowania w temperaturze po¬ kojowej na 18 godzin. Nastepnie metanol odde- stylowu/je sie pod zmniejszonym cisnieniem, do pozostalosci dodaje sie wode, wytrzasa sie z oc¬ tanem etyiliu, a faze organiczna suszy sie bezwod¬ nym siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc: 0,8 g.Przez roztarcie z acetonem otrzymuje sie kry¬ staliczny N-i[3-/l'4zondtirc^-ety11o- Hhydiiiolksy/ipropoiksy]-!^ o ternperaltiurze topnienia 147^15il°C.Przyklad -IV. 1,0 g Ni[3-/r^ydoxtaimi^^ -etylo^4-i/3'HcMoro^'Jh^ -iN^woiimetylomocznika poddaje sie reakcji z mie¬ szanina 5 ml sec.^Dutyloaiminy i 5 ml w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu '23 godzin. (Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, do oleistej pozostalosci dodaje sie aceton i pozostawia sie na noc w temperaturze pokojowej, po czym dodaje sie nieco etanolu i o- trzymane krysztaly odsacza sie.Wydajnosc N{3-/l/nizoni!tirozo/-etyao-^ loamdnOH2'Hhydaxksy/Hr^^ lomocznikai; 0,46 g = 40,5% wydajnosci teoretycz¬ nej. Temperatiuira topnienia fumaranu: 192^105°C.Przyklad V. Ifl5 g N-iP-^l^zonitrozoZ-pro- pyik-4-(2/H3/-epokisy)-ipTopolksy]-fenylo-N,^dwaietylo- mocznika rozpuszcza sie w mieszaninie 10 ml eta- noflu i 10 ml wody, dodaje sie 2,02 g tert.-ibutylo- aminy i ogrzewa do wrzenia przez 30 mfiiniut. Na~ stepniie rozpuszczalnik oddestylowuje sie, do pozo¬ stalosci dodaje sie wode, zakfwasiza 1 n kwasem solnym i ikiilfcakiiiotnie wytirzasa z octanem etylu.Roztwór wodny ailkaliziuje sie 1 m roztworem wo- dorotlenlku sodowego i ponownie ekstrahuje oc¬ tanem etylu. Faze organiczna suszy sie siarcza¬ nem sodu, saczy i oddestylowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem.Wydajnosc N-(3-/lMzonitrozo/^pixpylo-4 -fbfutyloamimo^2'nydiroks etylomocznika: 1,45 g = 64,5% wydajnosci teo¬ retycznej.Z tej zasady mozna w roztworze acetonowym przez dodanie Jkwasu fumarowego otrzymac kry¬ staliczny fumaran o temperaturze topnienia 210— -H212°C.Przyklad VI. 1,0 g 3^(l'-izonitrozo/^etylo-4- -/3'-cihiloro-2'hydi]X)ks^^ poddaje sie realdoji z 4,0 mil tent.-fbutyloamiiny i 3 ml wody w.ciagu 7 godzin. Nadmiar aminy oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc eks¬ trahuje sie kilkakrotnie octanem etylu, faze or¬ ganiczna suszy sie bezwodnym siarczanem sodu _ i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista po¬ zostalosc krystalizuje po roztarciu z eterem.Wydajnosc 3-/l'-izo(niitrozo/-etyloi-4-/3lteirt.-ibutylo- amino-2'-hydaX)lksy/-propoiksyani(liny: 0,85 g = =83;2% wydajnosci teoretycznej. Temperatura top- 40 nienia (z acetonu):* 138—H40°C.Do 0,5 g otezymainej 3-/l'nizonitiixDEo/Hetylo-4-/3'- ;tert.-ibiutyloammo-2'^yd^ w ml pirydyny dodaje sie 0,25 g ohiorlku kwasu dwuetylokarbairndnowego i prowadzi sie reakcje w 45 temperaturze pokojowej w cdagu 48 godzin. Nastep¬ nie rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a do pozostalosci dodaje sie wode, ekstrahuje octanem etylu, faze organiczna suszy sde bezwodnym siarczanem sodu i oddesty- w lowiuje pod zmniejszonym cisnieniem.Wydajnosc N^[3^1'nizoni|toxzo/~e^ tyloamino^^ydirokByi/npropoikBy]Hfenylo-CN/Hdwu- etylomocznilka: 0,3 g = 45,0% wydajnosci teore¬ tycznej. 53 z talk olrzyimanej zasady mozna zwyklym spo¬ sobem otrzymac fumaran' o temperaturze topnie¬ nia 200-H21(2°C.Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie w nastepuja¬ cy sposób: «o do 3,0 g 3-acetylo^^,-ciMoro-2,-hydroksy/-pro- polksyandliny w 30 ml metanolu dodaje sie roz¬ twór 2,55 g chlottiowodoriku hydroksyloaminy w 3 ml wody i prowadzi sie reakcje w temperaturze pokojowej w ciagu 17 godzin. Nastepnie metanol w oddestylowuje sie pod zmniejszonym dsnieniem,9 96542 klaroiwiny roztwór aitoailizuje sie iza pomoca 9,0 ml 4 n lugu sodowego, a oddizieaona zasade szczepi sie i otrzymane krysztaly po jpewinyim czasie od¬ sacza sie.Wydajnosc 3-/l%izoiiiitiro»o/^y^ dTOiksy/iptrapoksyaindliiny: 2,45 g = 76,9*/e iwyiclaj- nostci teotetywanej. Temperatura topnienia (z mie- azaft^ny etainoH-eter): 114-Hlll70C.PFzyiklad VII. 0,5 g 3nfa'Hizoni|trOEo/^ty!lo-4- V3*Htert,4xutyloaim^ otrzymanej sposobem wedlug przykladu VI, poddaje sie realltioji z 0,22 g izocyjanianu fenylu w 20 ml absolutnego etanoliu w temperaturze pokojowej w oiajgfu 4 dni. Nastepnie mieszanine, reakcyjna za- teza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpufezoza. sie w acetonie, dodaje obliczona ilosc krwasu fumarofwego, zateza i ekstrahuje na cieplo eterem. Otrzymane krysztaly eklstirelhiuje siie etano¬ lem o itemperaJtuirEe wrzenia i nierozpusziczona czesc odbacza sie.Wydajnosc fumarainu N43^1'izoniitirozo/Hetyao-4n^ Htext.nbut^oaimino^2'Hhydii^^ nfenyilo- ^'nfenylomo^aznika: 0,35 g = 43,8% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 167—170°C.Analogicznie do przykladów I do VII mozna otnzy- mac: N^3-/l'niizoinijteO(Z»/-^ Hhydroksy/Hpropoksy]HfienyloHN'Hdwumetylo(mocz- nik; temperatura topnienia chlorowodorku: 208—211°C.N-[3-/l'-iizoniiti^ -2'-nydiroksy/Hpiropoksy] HfenyloHN'^ozterometyleno- ^l,4)Hmocznik; temperatura (topnienia: 185^h188°C. % • ¦ . N^[3-/ll'-iizoni)tnXizo/^ -rhydroksy/ipropoksy]HfenylOMN'Hpietóometytleno- -/l,5/-mocznik; , temperatura topnienia fumaranu: 170-h173oC N-i[3^1/-i2oniitix)izo/Hetyao^-/3/Hizoprop^ nhyidiroksy/Hpropoksy]-iteny(lo-N%diwumetyaoimocz- inik; •temperaitura* topnienia fuimaranu: 175^178°C.N-{3H/ir-izonitiixzo/Hety^^ nhydroksy^propoksy]-4enylomo^jznik; temperatura topnienia fumarainu: 217—220°C.Nn[i3-/l'HizonitTOzo/-etyflo^^%teirt.^^ -hydiroksy/ipropoksy]^enytto^ temperatura topnienia: 108-^110°C.N- (3^1'iizomitirozo/Hetylo^^^^^ propylo^/2///Ha(mino/H2/Hhydjrolksy]npropoksy}ifenylo- -N'Hd(wuttnetyilomocznik; temperatura topnienia: 174—176°C.N-{-/l'43Utokteyiimin^ -2'-(hydroksy/ipropoksy]Hfenylo^ndwuimetyloimocz- nik; temperatura topnienia fuimaranu: 163-h166°C.NH[3-/l'^iizonitiiazo/-etylo-4-/3/1tert.Hbutyao -hydroksy/^propoksy]nfenyilo-N^wuprolpylomocz- nik; temperaitura topnienia fumaraou: 163—166°C.N^[i3^/l%izonitrozo/^tyio-4T/13'Hte^^ 4iydiroktey/-propok!sy]Hfenylo^N'Hsec.Hbutylotmocz- nik; temperatura topnienia fuimaranu: 225—2E8°C, N-[3Vl'i2onitrozo/-etyto^ -hydrotasy/-propoksy]Hfenylo-N^n-ibujtylolrnocznikl temperaitura topnienia: 93—95°C.Nn[3^1'nizoniltrozo/-etyaor4-/3'(tei^ Hhydffoklsy/Hpropoksy]-fenyilOHN,Htent.-'butyiomocz* nik; temperatura (topnienia fumaranu: 222—225°C.Nn[3-/l'Hizonitrozo/^yao^^ nhydiroksy/ipropoksy]Hfenylo-^^ nik; ; io temperatura topnienia fumaranu: 171—d.74°C.N^yiMzonitrozo/-etyl^^ -lhydax)Jksy/ipropoksy]nfienylo^'-izopropytlomocz- nik; temperatura topniienia: 87—90°C.N4z3-/l'metoksyamino/-etylo^^ H2'Mhydiroksy/-propoksy] -fenylo-N'-dwuimetyllomocz- nik; temperatura topnienia fuimaranu: 163—067°C.NH[Q^l/-iizomtTOizo/-etylo^/3^^ ^hyooksy/Hpropoksy]-fenyIo^'- pylomocznik; temperatura topnienia: 145—148°C.NHr^/l/Hizoniitirozo/-etylo^H/3/4ert.Hb^ nhydrolklsy/^propoksy]HftenyilOHN'Hmetyflo^'Hbutyflo- mocznik; temjperatura topnienia fuimaranu: 137—CL39°C.N^3H/l'-izonitrozo/^ylo^-/3'Htert.^ Hhydioklsy/Hpropoikisy]Hfenylo-N'HmetyIo-itf-etyl07 mocznik; temperatura topnienia fuimaraniu: 212—&160C.N-(3-/l'Hizoniitrozo/Hetylo-4-/3'-izoprxpyloa(miinOH2'- Hhydroksy/Hpropoksy]HfenyloHN'Hd|wuetyilomocznik; temperatura topnienia: 127—li28°C.N_[(3Hl^benzyiloksyimdno/^etyao-4-/3/-etylo-4-/3/- Htert.-.butyloamino-2,-hyidirokBy-ypropoksy]Hfenylo- nN'^dlwumetyilonTOCznik; temperatura topnienia fuimaranu: 164—167°C.Nn[3^r-izonitrozo/Hmetylo^H/3't n2/Hhydiiokfcy/^ropOksy]Hfenyao-N%o^ 40 nik; temperatura topnienia: 169—172°C.Nn[3H/l'Hizonitrozo/-metylo^V3'4e^ n2'Hhydrokfsy/Hpropoksy]nfenyilo-N^wuetylomocz- nik; 45 temperatura topnienia: 158—161°C* N-i[3^'izooitrozo/-ety^ Hh3^oksy/Hpropoksy]HfanyloHN'-diwu^ nik; temperatura topnienia fumairanu: 205—(206°C. 50 Nn[3Vl'Hiizonitirozo/Hbuftylo^^ H2/nhydiroksy/HpTopofcsy]wfenyloMN'^wu^ . nik; temperatura topnienia fumarainu: ,178—1(80°C.N«i[3-/l/-izonitrozo/Hpropyao^^/3,Jtert.Hbutyloami- 55 no-2'-hydro(ksy/Hpropdk!sy]HfenylOHN'Hpieciometyle- no-Vl,5/Hmoczniik; temperatura topnienia fumaranu: 156—158°C.NH[-3^1/-iizoni)teozo/Hpropylo-4-/3,Htert.Hbut non2/Hhyldiroklsy/Hpropoklsy]-fenylo-N,Hdlw^ 60 mocznik; temperatura topnienia: 86-h88°C.N-j[3Vl/-izonitrozo/-lbutyio-4^3/-tert.-|buty(loamino- -2'-hydirokisy/Hpropoksy ]nfenylo-N'HpiefCiometyilenoi- -/1,5/Hmoczmik; 65 temperatura topnienia fuimaranu: 148—150°C.96542 li N-i[3-/l/-izofniJt^zo/-©tyaoH4-/3/4ertt.^u(tyloiaimiiiio- ^'-hydroksy/^propoksy]-fenylo^N'jmetylo-N'-icy- klohieksylomocznik; temperatura topnienia fumairanu: 166—li68?C. PL PL PL PL PL PL PL PL