Изобретение относитс к способу попучеНй новых соединений - производных м-пиоксан-5-метипамина общей формулы / , . ен2-о , АР-СН-СН( ен-:Е fi) ;н2-о где R - водород впв метил; R - метил .кп8 R Б вместе со смежным атомом азота :ебразу« т азврванвовое, пирролвдиновое пн пи пернцйвовое кольцо; R - водород, - алкип или фенип; AV фенил, галовд-, метоков-, меТНЛ- , трвфторметил-, окон-, ацетокси- в бев зпнлоксвфешш нлв З-пврвдвл прв условии, что когда Аг - замешен1Ый фенил, замести тель не находитс в мета-попожеиив бенюльного кольца, обладают биолог (еской актиыюстью. . Основанвый на взвестш)й реакции взавмо 1ействи 1,3-аиопа с формальдегидом с последующим получением м-цвоксана ij, пред лагаемый способ получени произвоцшлч м-диоксан-5-метиламина , заключаетс в том, что соединение общей формулы В в / If еНгСН I J r-CH- СИ 4 S(1Н20Н где R и R - одинаковые или различные, метил или бензип, ипи R н R вместе с атомом азота, с которым они св заны, образуют азирндиновое, пирролидиновое или пиперидиновое кольцо; А имеет вышеуказанные значеш , подвергают взаимодействшо с альдегидом обшей формулы R СНО, где R - как указаж) выше, в присутствии комплекса трехфтористого бора при нагревании в среде органического .растворнтал с посп&дуюшим выделением целевого продукта вли в случае, когна R и/или R - бензил, восстановительно дебензилируют и при необходимости метилируют по крайней мере один из R , и R гапоидапкнлом и выдел ют целевой продукт.The invention relates to a method for the additive of new compounds, derivatives of m-pyoxan-5-methipamine of the general formula /,. en2-o, AP-CH-CH (en-: E fi); n2-o where R is hydrogen or hydrogen; R is methyl .kp8 RB together with the adjacent nitrogen atom: ebrazu "t azvrvanvevoe, pyrrolvdinoy mon mon pi pertsyvovoe ring; R is hydrogen, is alkyp or fenip; AV phenyl, halovud, methokov-, meTNL-, trvfluoromethyl-, window-, acetoxy- (based on a scavenger) on the reaction of 1,3-aiop with formaldehyde, followed by the preparation of m-cvoxane ij, the proposed method for the production of m-dioxane-5-methylamine is that the compound of general formula B in / If eNgSN IJ r-CH-SI 4 S (1H20H where R and R are the same or different, methyl or benz p, ip R and R together with the nitrogen atom to which they are bound form an azirndine, pyrrolidine or piperidine ring; A has the above mentioned meaning, is reacted with an aldehyde of the general formula R CHO, where R is as indicated) above, in the presence of a complex boron trifluoride, when heated in an organic solvent solution with recn & a selection of the target product, influences the case of R and / or R benzyl, restoratively debenzylate and, if necessary, methylate at least one of R, and R hapidoid and select the target product itself.
Обычно реакцию npOBOt T при температуре кипени реакционной среды в ацетонитрнпв .Usually, the reaction of npOBOt T at the boiling point of the reaction medium in acetonitrile.
К пригодным кислотам, используемым дл образовани солей, относ тс такие минерал ные кислоты, как сол на , бромистовоцородна , йодистоводородна , серна , фосфорна , азотна , и такие карбоновые кислоты, как уксусна , лимонн1а , малеинова , винна . Восстановительное дебензилирование мегилбензиламина провод т в амфотерном раст ворителе, например 95%-ном этаноле, при давлении водорЬда 1-4,2 кг/см в присутст вии в качестве катализатора паллади на угле или платины до образовани соединени формулы J , где R - метил и R водород , или полученное дебензилированное соединение алкилируют галоидметилом известными способами до получени соединени формулы J , где R и R - метил. Целесообразно 2-(сС-диметиламино)-бензил- 1 ,3-пропанаиоп и 1,5 мол рного эквива лента параформальдегида нагревать с обратным холодильником в ацетонитриле с 3 мол р№1ми эквивалентами эфирата треххлористого бора й-Ч-ечение 1юскольких часов, охлажденную реакционную смесь выпивать в насышенный BORHbiR раствор бвкфбоната натри , (экстраг ровагь смесь эфиром, промывают экстракт , сушить н выпаривать до получени мас па. При обработке эфирного раствора выделе ного масла газообразным хлористым водородом образуетс гидрохлорид N ,К -диметил -о -фенил-м-диоксан-5-метиламина. Соединедаг формулы Т имеют по крайней мере один асимйетрический атом угле-г рода метиламина. Поэтому возможно сущест вование пары энантиомеров, которую можно разделить на Z - и D - изомеры. При раз /1епении такой смеси выдел ют чистые энантиомары . Разделение соединений с трем асимметрическими центрами вл етс труд-ной задачей, св занной с выделением четь;рех диастереомерных пар. Обычно N , N -диметип-йС-фенил-м-диоксан-5-метипамин обрабатывают моногидратом дибензоип- -винной кислоты дл получени dB -N,N -диметил-ои-фенил-м-диоксан-4-метиламина . dE -Н ,М -Диметил-ct-фенил-м-аиоксан-4-метиламин , растворенный в этилацетате, обрабатывают 0,5 мол р ного эквивалента моногидрата дибензоип-2 -винной кислоты в этилацетате. Из раствора сразу же выдел етс масло, кристаллизующеес при добавлении метанола и нагревании на паровой бане. После выдержки в течение ночи соль собирают, перекристаллизовывают из этилацетата с минимальным количеством метанола, необходимым дл растворени , собирают соль и снова кристаллизуют дл получени чистой соли 8 -JiJ ,М Диметип- -фенил-м-диокса -5-метипамина и дибензои/1- -винной кислоты. Эту соль суспендируют в дистиллированной воде, подщелачивают гидроокисью аммони , экстрагируют эфиром. промывают экстракт, сушат и выпаривают досуу.ч. Твердый t -амин перенос т в эфир, обрабатывают газообразным хлористым водородом и полученный чистый гидрохлорид t -К , Н-Диметил-еС-фенил-м-диокса -5-метиламина перекристаплизовывшот из смеси мета1юлэтилацетат . . При м е р 1. Гидрохлорид N ,К-диметил-оС-фенил-м-диоксанб-метиламина . К 2-(о.-димет идамино)-бензил-1,3-пр| пандиолу (137 г, 0,66 моль) и параформальдегиду (ЗОО г,|1О,0 моль) приливают ацетонитрил (10ОО мл), добавл ют по капл м при перемешивании эфира трехфтористого бора (бОО мл, 560 г) и нагревают 2 час с обратным холодильником. Охлаждают, выливают в насыщенный раствор бикарбоната натри и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой,-сушат над безводным сульфатом магни и выпаривают до- получени масла. Эфирный раствор масла обрабатывают газообразным хлористым водородом и получают 97 г гидрохлорида, т. пл. 172 С (метанолэтилацетат ). Вычиспено,%:С 60,58; Н 7,82; N 5,43 13 9 02Найдено , %: С 6О,78;Нв,03; М 5,40. Примеры 2-12. Использу методиу примера 1, получают гидрохлориды К. ,Кдиметил-вС- (1)-м-диоксан-5-метиламина, еречисленные в таблице, а также Гидрохлорид l-{d.-{м-диoкcaн-5-ил)-4хлорбензил|-пиперидина , т. пл. 195°С (разл.). Вычислено,%:С 57,84jH 6,98; N 4,22j а 21,34. Найдено, %: С 58,14; Н 7,01; М 4,ЗО; ё 21,42. Гидрохлорид 1- cL-( м-дио ан-5-ил)-беН и/Д-пирролидина, т. пл. 2О7°С (разл.). Вычислено,%: С 63,48; Н 7,81; N 4,94. 15 jN02- C Найдено , %: С 63,73;Н 8,О8; Н 5,2О. Гидрохлориц N ,М-2-триметил-оС-(4-меипфенип )-м-диоксан-5-метиламина, т. пл. 88-19о°с; Вычислено,%: С 63,04; Н 8,46; ,М 4,9О: .CeNO,,. НС€. N 5,14. Найдено, %: С 63,05; Н 8.69; Прнмер 13. Разделение d8 -N ,Мметйп-Л -фенил-м-диоксан-З ме иламнна . dH -N iN -Диметил-Ы.-фенип-м-диоксан-5-метнламин {1106,5 г, 5,0 моль) раство р ют в этипацетаге (4 л), Л оногидрат дибеиэоил-1-винной кислоты (940,8 г,2,5 моль) раствс ют в этилацетатв (4 п) при нагревании. Теплый раствор винной кислоты добавл ют к раствору амина, наблюда мгновенное образование масла, добавл ют метаноп (ЗООмп), нагревают на паровой бане (происходит кристаллизаци масла) и оставл ют на ночь. Полученную соль перекристалпизовьтают из этилацетата (5 л)с минимапьным количеством метанола, необходимы дл растворени . После вторичной перекристаллизации соли получают 548 г .соли -N ,К -димеТйл-Л-фенил-м-диоксан-5-метипамина и дибензоил- -винной кислоты, т.пл. 133°С; IbLj + 61,40° (, этанол). Соль t-N . N-аиметил-сС-фенил-м-диоксан-5-метиламина и дибензоип- 2 -винной кис лоты (543 г) суспендируют в дистиллированной воде, подщелачивают гидроокисью ам мони , экстрагируют эфиром, промывают экстракт водой, сушат над безводным сульфатом магни и выпаривают. -Полученный твердый остаток (210 г) помешают в эфир, обрабатывают газообразным хлористым водоро дом, перекристаллизовывают осадок из смеси метанол-этилацетат и получают 156 г гидрохлорида t -N ,N -диметил-оС-фенил-м-диоксан-5-метиламина , т. пл. 202-203°С; ticCj -92,6° (с 51,825 мг/5 мп, вода ). Вычислено,%:С 60,58; Н 7,72; К 5,43; С 13,75. Найдено, %: С 6О,83; Н 7,58; N 5,51; с 13,67. Пример 14. Малеат № ,1-диметил- - (4-метилфенил)-м-диоксан-5-метипамин 2- pt -Диметиламино-4-метилбензил|-1,3 -пропандиол (2 г) и параформальдегид (10г в ацетонитриле (50 мл) обрабатывают эфи- ратом трехфтористого бора (3 мл), как в примере 1. После экстракции смеси получают масло (2 г), которое обрабатывают малеиновой кислотой (1 г) в этилацетате. Пос ле перекристаллизации соли из смеси метанол-этилацетат получают 1,5 г целевого ма леата, т. пп. « 138°С. Вычиспено,%: С 61,52; Н 7,17; К 3,99. Найдено, %: С 61,6О;Н 7,38; К 3,8О. ГГр и м е р 1 5. Дигидрохлорйд М ,М-ииметил-оС- ( : -пиридил)-м-диоксан-5-мети л амина. Подобно примеру 1 из 2-(э1 -пимйтипамино- ( 3-пиридип)-метид -1, З-пропанднопа (7 г), пар а(|)орм альдегид а (30 г) и эфират треххлористого бора (5О мл) в ацетонитриле (10О мп) получают свободное основание (6 г), .которое в эфире обрабатывают газобразным хлористым водородом, и получают т. пл. 1Эв°С 1 г целевого дигицрохлорида, (метанол-этилацетат). Вычиспеио,%: С 48,82; Н 6,83; Н 9,49. Нар1дено, %:С 48,65; Н 0,69; Н 9,60. Пример 16. М , N -2-Триметип- -феннл-м-диоксан-5-метилами ). К раствору 2-(dL -диметиламино)-бекзип- -1,3-пропандиола(2,5 г, 0,012 мопь) в ацетогштриле (25 мл), добавл ют воду(7,68г, 0,48 мопь), ацетальдегид (10 мл) и афират треххпорисгого бора (3,01 мл, О,О24 моль), перемешивают в течение ночи, нагревают 1 час на паровой бане, Охлаждают, выливают в гидроокись аммони и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магни и выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из гексана и получают 0,44 г целевого вещества , т. пл. - 14О-143 С. Вычислено;%:С 71,46;Н 9,ОО; К 5,85. 14 21 02Найдено ,%; С 71,22; Н 8,92; N 5,68. Пример 17 и 18. Как в примере 16, из 2-(дС,-диметиламино)-бензил-1,3-п| )6пандиола и соответствующего альдегида получают N - ,N-цимeтил-2-этил--clL-фpIшл-мдиoкcaн-5-метиламин , т. пл. 95-98 С Вычислено,%: С 72,25; Н 9,30; N 5,f;2. 15 23 02Найдено , %:С72,49; Н 9,60; N 5,69. N ,N -Диметил-о1.-2-дифенил-м-диокса:) 5-метиламин, т. пл. 1О5-1О8 С Вычиспено,%:С 76,74;Н 7,8О; N 4,71. . Найдено, %: с 76,91; Н 7,62; N 4,45. Пример 19. Гидрохлорид N-метип0 (.-сЬенил-м-диоксан-5-метиламина. 2-(ei -К -Метилбензиламино)-бензил-1 ,.Ц пропандиоп (12О г), пар аформ альдегид (100 г) и эфкрат треххпористого бора {20( мл) нагревают в течение ночи с обратным олодильником в ацето1штриле (500 мл), выливают в гидроокись аммо1ш и после посль дующей обработки получают свободное о л« вание (84 г) в виде масла. Из этого готов т 25 г гидрохлорида N -бензкл-Н -мет п-вС-фвнип-м-пибксаи-б-метнпамина , т.пп. 193-l95°C, идентифицированного методом ЯМР-спвктроскопии..Suitable acids used to form salts include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, and carboxylic acids such as acetic acid, citric acid, maleic acid, and wine. Reductive debenzylation of megilbenzylamine is carried out in an amphoteric solvent, such as 95% ethanol, with a hydrogen pressure of 1-4.2 kg / cm in the presence of palladium on carbon or platinum as a catalyst to form a compound of formula J, where R is methyl and R hydrogen or the resulting debenzylated compound is alkylated with halomethyl by known methods to form a compound of formula J, where R and R are methyl. It is advisable to heat 2- (cC-dimethylamino) -benzyl-1, 3-propane-iop and 1.5 molar equivalents of paraformaldehyde tape under reflux in acetonitrile with 3 molar rn of 1 equivalents of boron trichloride etherate and chilled drink the reaction mixture into sodium bvcf sodium carbonate saturated with BORHbiR, (extract the mixture with ether, wash the extract, dry and evaporate to obtain a mass. When treating the ether solution of the separated oil with gaseous hydrogen chloride, N, K -dimethyl -o-phenyl hydrochloride is formed - m-dioxane-5-methylamine. A compound of formula T has at least one asymmetric carbon atom of the genus methylamine. Therefore, a pair of enantiomers can exist, which can be divided into Z - and D - isomers. they are pure enantiomars. Separation of compounds with three asymmetric centers is a difficult task associated with the separation of chet; pex diastereomer pairs. Usually, N, N-dimetyp-yC-phenyl-m-dioxane-5-methipamine is treated with monohydrate dibenzoip- tartaric acid to obtain dB -N, N-dimethyl-oi-f enyl-m-dioxane-4-methylamine. dE-H, M -Dimethyl-ct-phenyl-m-aioxan-4-methylamine, dissolved in ethyl acetate, is treated with 0.5 molar equivalent of dibenzoip-2-tartaric acid monohydrate in ethyl acetate. The oil immediately separates from the solution, crystallizing on addition of methanol and heating on the steam bath. After standing overnight, the salt is collected, recrystallized from ethyl acetate with the minimum amount of methanol required for dissolution, the salt is collected and recrystallized to obtain pure salt 8 -JiJ, M Dimetip-α-phenyl-m-dioxa-5-methipamine and dibenzoium / 1 - tartaric acid. This salt is suspended in distilled water, alkalinized with ammonium hydroxide, extracted with ether. the extract is washed, dried and evaporated by dosu.h. The solid t-amine is transferred to ether, treated with gaseous hydrogen chloride and the resulting pure t-K, H-Dimethyl-eC-phenyl-m-dioxa-5-methylamine hydrochloride is recrystallized from a mixture of methylacetate. . Example 1. N, K-dimethyl-oC-phenyl-m-dioxane-methylamine hydrochloride. K 2- (o.-dimethyl-idamino) -benzyl-1,3-pr | pandiol (137 g, 0.66 mol) and paraformaldehyde (ZOO g, | 1O, 0 mol) are added acetonitrile (10OO ml), added dropwise with boron trifluoride ether (BOO ml, 560 g) and heated for 2 hours with reflux. The mixture is cooled, poured into saturated sodium bicarbonate solution and extracted with ether. The extract is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulphate and evaporated until the oil is obtained. The ether solution of the oil is treated with gaseous hydrogen chloride and get 97 g of hydrochloride, so pl. 172 C (methanol ethyl acetate). Calculated,%: C 60.58; H 7.82; N 5.43 13 9 02 Found,%: C 6O, 78; HB, 03; M 5.40. Examples 2-12. Using the method of example 1, get the hydrochloride K., Kdimetil-in- (1) -m-dioxan-5-methylamine listed in the table, as well as hydrochloride l- {d .- {m-diokan-5-yl) -4chlorobenzyl | -piperidine, m. pl. 195 ° C (decomp.). Calculated,%: C 57.84 jH, 6.98; N 4.22j and 21.34. Found,%: C 58.14; H 7.01; M 4, DA; ё 21,42. Hydrochloride 1-cL- (m-dioan-5-yl) -beN and / D-pyrrolidine, so pl. 2 ° C (decomp.). Calculated,%: C 63.48; H 7.81; N 4.94. 15 jN02-C Found,%: C 63.73; H 8, O8; H 5.2O. N, M-2-trimethyl-oC- (4-meipphenip) -m-dioxane-5-methylamine hydrochloro, t. Pl. 88 ° -19 ° C; Calculated,%: C 63.04; H 8.46; , M 4.9O: .CeNO ,,. NA €. N 5.14. Found,%: C 63.05; H 8.69; Prnmer 13. Separation of d8 -N, Mmetyp-L-Phenyl-m-dioxane-Z melaminna. dH -N iN-Dimethyl-L.-phenyl-m-dioxan-5-metnlamine {1106.5 g, 5.0 mol) is dissolved in etipatsetag (4 L), L dibeioyl-1-tartaric acid onohydrate (940 , 8 g, 2.5 mol) are dissolved in ethyl acetate (4 p) with heating. A warm solution of tartaric acid is added to the amine solution, an instant formation of oil is observed, methanop (ZOOmp) is added, heated on a steam bath (crystallization of the oil occurs) and left overnight. The resulting salt is recrystallized from ethyl acetate (5 L) with the minimum amount of methanol needed to dissolve. After the secondary recrystallization of the salt, 548 g of a salt of —N, K-dime-Tyl-L-phenyl-m-dioxane-5-methipamine and dibenzoyl-β-acid acid, m.p. 133 ° C; IbLj + 61.40 ° (, ethanol). Salt t-n. N-aimethyl-cC-phenyl-m-dioxane-5-methylamine and dibenzo-2-tartaric acid (543 g) are suspended in distilled water, alkalinized with ammonium hydroxide, extracted with ether, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated. - The obtained solid residue (210 g) is stirred in ether, treated with gaseous hydrogen chloride, the precipitate is recrystallized from methanol-ethyl acetate and 156 g of t -N, N-dimethyl-oC-phenyl-m-dioxane-5-methylamine hydrochloride are obtained. m.p. 202-203 ° C; ticCj -92.6 ° (with 51.825 mg / 5 mp, water). Calculated,%: C 60.58; H 7.72; K 5.43; From 13.75. Found,%: C 6O, 83; H 7.58; N 5.51; from 13.67. Example 14. Maleate No., 1-dimethyl- - (4-methylphenyl) -m-dioxane-5-methipamine 2-pt-Dimethylamino-4-methylbenzyl | -1,3-propanediol (2 g) and paraformaldehyde (10g in acetonitrile (50 ml) is treated with boron trifluoride etherate (3 ml), as in Example 1. An oil is extracted (2 g), which is treated with maleic acid (1 g) in ethyl acetate. After recrystallization of the salt from methanol-ethyl acetate 1.5 g of the target maleate are obtained, i.e. "138 ° C. Calculated,%: C 61.52; H 7.17; K 3.99. Found,%: C 61.6O; H 7.38 ; K 3.8O.GG and meper 1 5. Dihydrochloride M, M-iimethyl-C- (: -pyridyl) -m-di oxane-5-methy l amine. Similarly to example 1 of 2- (e1 -pimitipamino- (3-pyridip) -metide -1, 3-propane (7 g), steam a (|) orm aldehyde a (30 g) and boron trichloride etherate (5O ml) in acetonitrile (10O mp) gives a free base (6 g), which is treated with gaseous hydrogen chloride in the ether, to give mp 1E ° C 1 g of the desired digitsrochloride (methanol-ethyl acetate). Calculated,%: C 48.82; H 6.83; H 9.49. NarDEN,%: C 48.65; H 0.69; H 9.60. Example 16. M, N -2-Trimetip-α-phenyl-m-dioxan-5-methyl). To a solution of 2- (dL-dimethylamino) -becip--1,3-propanediol (2.5 g, 0.012 mop) in acetohydric (25 ml), water (7.68 g, 0.48 mop), acetaldehyde ( 10 ml) and boron trichloride boron (3.01 ml, O, O24 mol), stirred overnight, heated for 1 hour on a steam bath, Cooled, poured into ammonium hydroxide and extracted with ether. The extract is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulphate and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from hexane and get 0.44 g of the target substance, so pl. - 14O-143 C. Calculated;%: C 71.46; H 9, OO; To 5.85. 14 21 02Found,%; C 71.22; H 8.92; N 5.68. Examples 17 and 18. As in Example 16, from 2- (dC, -dimethylamino) -benzyl-1,3-p | ) 6 pandiol and the corresponding aldehyde get N -, N-cymethyl-2-ethyl - clL-fpIsl-mdiocan-5-methylamine, m.p. 95-98 ° C Calculated,%: C, 72.25; H 9.30; N 5, f; 2. 15 23 02Found,%: C72.49; H 9.60; N 5.69. N, N -Dimethyl-o1.-2-diphenyl-m-diox :) 5-methylamine, t. Pl. 1O5-1O8 C Calculated,%: C 76.74; H 7.8 O; N 4.71. . Found,%: with 76.91; H 7.62; N 4.45. Example 19. N-metip0 hydrochloride (. -Chenyl-m-dioxane-5-methylamine. 2- (ei-K-Methylbenzylamino) -benzyl-1, .C propandiop (12O g), aldehyde vapor (100 g) and The efflux of three-boron boron {20 (ml) is heated overnight with a reflux plug in acetone (500 ml), poured into ammonium hydroxide and, after subsequent processing, free oil (84 g) is obtained in the form of oil. From this, 25 g hydrochloride of N-benzkl-N-metn p-in-C-fnip-m-pibksai-b-metnpamina, TPP 193-l95 ° C, identified by NMR-spectroscopy ..
К -Бвн8вл-Л -метил-вС-фенил-м пиокса -5-метиламин (18 г) гндроге1тэирутот при 5 давлении 4,2 кг/см в этаноле (8О мл) в присутствии 5%-Hori. паллади т угле (О,9г)K -Bvn8vl-L -methyl-vC-phenyl m pyoks-5-methylamine (18 g) gndroge1iruyutot at 5 pressure of 4.2 kg / cm in ethanol (8O ml) in the presence of 5% -Hori. palladium coal (Oh, 9g)