SU558643A3 - Способ получени производных бензодиазепина - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

1

Изобретение относитс  к новому способу получени  производных бензодиазепина формулы I

- нСН;

Я. -h ii

С

inHan

ОН

где RI - атом водорода или галогена, нитрогруппа , трифторметил, Ci-С4-алкоксигруппа или нианогруппа; Rs - пиридил или группа формулы

в которой Rs и R4, независимо друг от друга ,- атом водорода или галогена, трифторметил , Ci-С4-алкоксилгруппа или цианогруппа, п - целое число 1-4, или их кислотно-аддитивных солей.

Эти соединени  обладают ценными физиологически активными свойствами.

Известен способ получени  соединений, охватываемых формулой I, заключаюнхнйс  в том, что подвергают гидролизу соответствующий эфир.

Исходный эфир получают взаимодействием, например замещенного 2-алканоилоксиалкиламинобензофенона с оксазолидил-2,5-дионом. Таким образом, предлагаемый способ  вл етс  практически двухстадийным.

Дл  упрощени  технологии процесса по предлагаемому способу соединени  формулы I получают взаимодействием соединени  формулы II

,

Н.

где RI, RS и п имеют указанные значени , с оксазолидин-2,5-дионом формулы III

й

/ С

О

с последующим выделением целевого продукта в виде свободпого основани  или переводом его в кислотно-аддитивную соль обычными при1мами.

Взаимодействие обычно провод т в растворителе или в смеси растворителей. В качестве растворителей можно использовать, например хлороформ, четыреххлористый углерод , метиленхлорнд, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран , диоксан, воду, метанол, этанол, диметилформамид, диметилсульфоксид или их смесь.

Реакцию обычно провод т в присутствии кислоты. По предлагаемому способу используют сол ную, бромистоводородную, серную, фосфорную, полифосфорную, трехфтористый бор или tt-толуолсульфокислоту.

Реакцию провод т в области температур от -25°С до 120° С, преимущественно при О-30°С. Давление не оказывает рещающего вли ни  и реакцию проводить при атмосферном давлении, ниже или выще атмосферного . Процесс при желании проводить в атмосфере инертного газа, как азот, аргон и подобные им. Хот  мольное отнощение оксазолидин-2,5-диона ,к производному аминофенилкетона не  вл етс  рещающим, преимущественно реакцию ведут при стехиометрическом соотношении реагентов. В большинстве случаев, используют избыток оксазолидин-2 ,5-дпона.

Производное бензодиазепина, полученное по предлагаемому способу, можно выделить в виде комплексной соли кислоты, путем обработки или такой минеральной кислотой как сол на , бромистоводородна , серна , азотна , фосфорна  или органической .кислотой: малеиновой, фумаровой,  нтарной, муравьиной или уксусной кислотой.

Пример 1. К раствору 1 г 2-(р-оксиэтил)амино-З-хлорбензофенона в 20 мл метиленхлорида добавл ют 1,2 г оксазолидин-2,5-диопа . К смеси добавл ют 10 мл газообразного хлористого водорода при охлаждении льдом, и смесь встр хивают при комнатной температуре . Реакционную смесь погружают в воду, нейтрализуют водным раствором аммони  и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт отдел ют и сушат над сульфатом натри  и растворитель удал ют при пониженном давлении . Осадок кристаллизуют и перекристаллизовывают из этанола. Получают 1-(р-оксиэтил )-5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н - 1,4-бензодиазепин-2-он в виде бесцветных призм; т. пл. 158-160°С.

Пример 2. Аналогично примеру 1, использу  2- (р-оксиэтил) -амино-5-хлор-2-фторбензофенон , получают 1-(|3-оксилэтил)-5 (о-фторфенил) - 7-хлор-1,3 - дигидро-2Н-1,4бензодиазепин-2-он в виде бледно-желтого в зкого масла.

Гидрохлорид, полученный обычным способом обработкой газообразным хлористым водородом , перекристаллизовывают из метанольно-эфирного раство ;а в виде желтых призм; т. пл. 194-196°С (разложение).

Аналогично получают следующие соединени :

1-((3-оксиэтил)-5-(|1-хлорфенил)-7-хлор -1,3дигидро - 2Н - 1,4-бензодиазепин-2-он. Т. пл. 115-116°С.

1-(р-оксиэтил) 5-фенил-7-нитро-1,3 -дигидро-2Н - 1,4 - бензодиазепип - 2-он; Т. пл. 235- 236°С.

1-(|3-оксиэтнл)-5 - фенил - 7-трифторметнл1 ,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин - 2-он; т. пл. 115-116°С

1-(у-оксипропил)-5 - фенил - 7-хлор - l,3-дигидpo-2H-l ,4-бeизoдиaзeпии-2-oн; т. пл. 155- 156°С.

Claims (7)

1. Способ получени  производных бензодиазепина формулы 1

.

V«-«- ;H,

где RI - атом водорода группа, трифторметил,

R2

или цианогруппа, формулы

Г

Яц.

в которой Кзи R4 независимо друг от друга - атом водорода или галогена, нитрогруппа, трифторметил, Cj-С4-алкоксигруппа или циаиогруппа , п - целое число 1-4, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийс  тем, что, с целью упрощени  технологии процесса , соединение формулы II

ее

о

NH-(inH2n-0№

5

где RI, Ra и п имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с оксазолидин2 ,5-дионом формулы III

Q

ft

ciHs J

О

NH - С

f)

и выдел ют целевой продукт или перевод т его в кислотно-аддитивную соль обычными приемами. 5

2.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что реакцию провод т в растворителе или смеси растворителей.

3.Способ по и. 2, отличающийс  тем, что в качестве растворител  используют хло-5 роформ, четыреххлористый углерод, метиленхлорид , зтиленхлорид, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан , воду, метанол, этанол, диметилформамид или диметилсульфоксид, или их смесь.10

4.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что реакцию провод т в присутствии кислоты. 6

5. Способ по п. 4, отличающийс  тем, что в качестве кислоты используют сол ную, бромистоводородную, серную, фосфорную, полифосфорную , трехфтористый бор или и-толуолсульфокислоту .

6. Способ по п. 1, отличающийс  тем, что реакцию провод т при температуре от -25 до +120°С.

7. Способ по пп. 1 и 6, отличающийс  тем, что реакцию провод т при температуре О-30°С.