SU522802A3 - Способ получени пенициллинов или их солей - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получе ни  новых пенициллинов, имеющих большое значение в медицинской практике и обладаю щих улучшенными качествами и широким спектром действи . Известнь способы пол че1-1к  пазличных замещенных ампициллина, имеющих алифа1-и ческие, аралифатические и гетероциклическ заместители по аминогруппе. Предлагаемый способ отличаетс  от известного тем, что 6-аминопенициллановую кислоту подвергают взаимодействию с изме ненными в карбоксильной группе различными производными карбоновой кислоты. едлагаетс  способ получени  пеницилобщей формулы 1 Z-NH-CH-CO-NH-CH-CH II/ С-N. / / сн о е л - труппа NHC N-y-N -N I I -а/ 2 R.-X-N y-NX N N I1 VQ/ 1. TJ, X-N-y-N I 1, где X - группа у - группа ОS IIII -с- , -сN-S ( | арил IIII -С- , группа G-G-GII ЧСКили-С- CO - с & & -С -N-C- (с) I I II & К && I Q группа & I j (С) -CI G GN- (C)G G G G -C-CO-C - ,-(C)-C C-CII I Оили I &&&& / GG / (f /7 ( c), -c VZic)II Оили I G-Q.Q.GGG где J - неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с 5 углеродными атомами; G- - водород или R, причем стрелка в двухвалентном промежуточном звене Ч показывает, что вызываемое двум  свободными валентност ми этого промежуточного звена соединение двух атомов дол/кно произойти не любым, а указанным стрелкой образом; Н. - алкил с числом углеродных атомов до 10, циклоалкил с числом углеродных атомов до 10, алкенил с числом углеродных атомов до 10 и циклоалкенил с числом углеродных атомов до 10, винил, арилвинил, МОНО-, ди- и тригалоген- низший алкил, - ,арил,-ЫН-, арилнизший алкил - амино, алкоксил с числом углеродных атомов до 8, аралкоксил с числом углеродных атомов до 8, циклоалкоксил с числом углеродных атомов до 7, арилоксигруппа , группа , R-S-V-, , R-0-CO-V-, HjN-CO-V-, R.-MH CO-V-, (13) N-CO-V Только Б том случае, если X одновременно не означает -SOj. «,/( («2) / г ..( он.).-, S,., « -/И/ ХТ / & о R, А , где V - двухвалентный органический радикал с 1-3 атомами углерода; каждый - водород, нитро-, нитрил, , CR) N-CO- -CO-NHR- O-tO-, Тг-СО-О- 2-,R-0-, H,N-SOa xjiC|j, 5pOM, йод, фтор или грифторметил, при чем R, имеет указанное значение; U - целое число от О до 2; R и R ка едый - водород, алкил и алкенил, ка адый с числом углеродных атомов до 8, винил, аллил, пропенил, циклоалкил и циклоалкенил, каждый с числом углеродных атомов до 8, винил, аллил, пропенил циклоалкил и пиклоалкенил, каждый с числом углеродных атомов до 6, моно-, ди- и тригалоген низший алкил или арил; В - группа формулы С1 7-Rg - водород, галоген, R, , 12-3-, R-SO-, -R-SOg.-, нитро, (R) -, R-CO-NH-, HQ,R-CO-0-, причем R имеет указанное значение; 2 - группа -СС или-СС. С - асимметричный атом углерода или их солей. Способ заключаетс  в том, что б-аминопенициллановую кислоту подвергают взаимодействию с функциональным производным кар боновой кислоты общей формулы III А -Z NH - СООН I В где А, Z 8 i4 С имеют указанные значени , в безводном или водусодержащем растворителе в присутствии основани , обычно при температуре приблизительно от-7Одо + 5О°С, предпочтительно от -5О до . В случае взаимодействи  6-аминопенициллановой кислоты с измененными в карбоксильной группе карбоновыми кислотами формулы III реакци  может быть проведена в водусодержащих растворител х при РН 2-9 предпочтительно при рН 2-3 или 6,5-8,5. При превращении карбоновой кислоты формулы 111 в измененные в карбоксильной группе Карбоновые кислоты этой же формулы в качестве исходных соединений можно также примен ть соли общей формулы Ilia илислож силиловые эфкры общей формулы Шб в A-2-NH-CH-COO M Me Шо Б A-Z -NH-CH -COD-SL-I.. В А -Z-NH-CH-COO X -Z -NH-CH-CQO где Л, 2, В, R,,,R,,, R имеют указанные значени ; - катион щелочных или щелочноземельметаллов или катион злемекта алюмини ; П - целое число от 1 ;;о 3, Карбоновые кислоты обще): фор;-,1уль; 1П их соли формулы Ша, илп лх сложные иловые эфиры формулы IllC; и/.и мойшо вращать в измененные в карбо;,.сильной ппе Карбоновые кислоты фоол1улы Ш, подга  их взаимодейстВ1;ю приблизктелвно с ольэкв. соединений обип;х фюомул I W ы-к,. Р ivi . CHg C.H2.s где R имеет указанное значение; Т „ имеет то же значение, что и или 1) ачает фенил; ц - двухвалентный органический ради CH )2Vr(Wa}s- Аи -(CHaV-O-t aVi W - галоген. При применении соединений формул Ш и 1Па в водусодержащем или безводном .ническом растворителе, а при применен единений формулы IU6 или в - в безвод или свободном от гидроксильных групп /дифферентном органическом растворител присутствии или в отсутствии основани  температуре от -7 О до +30 , предпочт тельно при -5О - О С. При этом и при следующей реакции взаимодействи  с соед нием формулы 11 целесообразно проводить цию в присутствии приблизительно 1 МОЛЬ оксисоединений общих или специальных мул YIII, Villa и б: /СО-СН2 HO-N C CO-CH2 УШа где и - радикал -CsN и/ или -COQщий алкил. С другой стороны, карбоновые кислот общей формулы lit,их соли (Ilia) ил их сложные силиловые эфиры (11(6 или в гут быть превращены в измененные в к боксильной группе карбоновые кислоты что подвергают их взаимодействию приб зительно с 1 мольэкв. соединений обще формулы IX или ХХаилис 0,5-1,0 моль-э соединений общей формулы X или Ха: И/ 13 W-CH N х С N „ W (1Ъ Н 13 Ч имеют указанны значени , в присутствии 1 МОЛЬЭКВ. (по отнощ нию к карбоновым кислотам общей форму лы Ш) М -оксисоединений YIL1, УШа или б, в случае применени  соединений Ш илиШав водусодержащем или безводном органическом растворителе, а в случае применени  соединений Ц1б или в - в безводном или свободном от гидроксильных групп индифферентном органическом растворителе в присутствиии или отсутствии основани  при температуре от -70 до +ЗО С, предпочтительно при температуре от -50 до О С. В случае, если у асимметричного атома углерода С имеетс  оптическа  активность, возможную рацемизацию в этом месте можно предотвращать тем, что при превращении карбоновых кислот или их солей, или их сложных силиловых эфиров или в в измененные в карбоксильной группе карбоновые кислоты не примен ют никаких органических оснований или используют только сравнительно слабые органические основани  (N -метилморфолин , N -этилморфолин, N,M -диэтиланилин , пиридин), или неорганические основани , или буферные смеси. Кроме того, карбоновые кислоты общей формулы Ш могут быть превращены в измененные в карбоксильной группе карбоновые кислоты тем, что соединени  общей формулы УШ где 1 имеет указанное значение, превращают в безводном индифферентном органическом растворителе в присутствии по меньшей мере 1 моль-экв. служащего уловителем капель кислоты органического основани  при температуре приблизительно от -4О до +25 С с 1 МОЛЬЭКВ. тионилхлорида с образованием 1 мольэкв. основного гидрохлорида в неизвестные промежуточные соединени , а последние без изол ции подвергают взаимодействию с 1 мольЭкв. карбоновых кислот общей формулы Ш или 1 МОЛЬЭКВ. соединений общих формул Ilia,б,в в присутствии дополнительного моль-эквивалента основани , причем не добавл етс  никакое основание или вводитс  основание в количестве до 1 моль-экв. при температуре приблизительно от -40 до +30°С. При этом получают измененные в карбоксильной группе карбоновые кислоты общей формулы XI /Q A-H-NH-CH-C и k где А, г , 5 , С и иимеют указанные значени . Кроме того, карбоновые кислоты общей формулы ГЦ можно превращать в измененные в карбоксильной группе карбоновые кислоты общей формулы ХГ тем, Что в присутствии приблизительно 1 моль-экв.соединений общей формулы УШ подвергают их азаимодействию приблизительно с 1 мольэкв карбодиимида в растворителе. При взаимодействии б-аминопеницИллановоЦ кислоты с измененными в карбоксильной группе карбоновыми кислотами формулы Ш 6-аминопеницилЛановую кислоту примен ют предпочтительно в виде раствора ее соли в кислоте или основании . Пригодными растворител ми дл  этого  вл ютс , например, вода или смеси иа воды и смешивающихс  с водой органических растворителей, например тетрагидрофурана , диметилсульфоксида или триамида гексаметилфосфорной кислоты. Пригодными кислотами  вл ютс , например, сол на , серна  и фосфорна  кислоты. Дл  превращени  6-аминопенициллановой кислоты в растворенную в одном из названных растворителей соль основани  в качестве пригодных дл  этой цели оснований можно примен ть, например, такие неорганические основани , как карбонат , гидроокись, бикарбонат натри , соответствующие соединени  кали  или кальци , окись кальци , окись магни , карбонат магни  или буферные смеси, а также такие органические основани , как N -метилморфолин , 14 -этилпиперидин, М -диметиланилин, пиридин, триэтиламин. Дл  получени  раствора 6-амиаопенициллановой кислоты в безводной ореде в качестве растворител  особенно пригоден хлороформ или дихлорметан, а дл  солеобразовани  в качестве основани  пригодны, например, триэтиламин, диэтиламин , N -этилпиперидин, N -этилморфолин и пиридин. При взаимодействии с измененными в карбоксильной группе карбоновыми кислотами соли 6-аминопенициллановой кислоты не должны быть полностью растворены Они частично могут находитьс  в качестве суспензии.

При реакции взаимодействи  измененных в карбоксильной группе карбоновых кислот формулы Щ с 6-аминопенициллановой кислотой компоненты реакции примен ютс  обычно в эквимолекул рных количествах. Может быть целесообразно использование одного компонента реакции в избытке дл  облегчени  очистки или получени  в чистом виде же.шемого пенициллина и повышени  выхода

Количество оснований, добавл емых при взаимодействии измененных в карбоксильной группе карбоновых кислот общей формулы Щ с 6-аминопенициллановой кислотой, определ етс , например, необходимым регулированием определенного значени  рН. Если измерение и регулирование значени  рН не производ тс , или невозможны, или бессмыС ленны из-за отсутстви  достаточного количества воды в разбавителе в случае применени  6-аминопенициллановой кислоты и безводной реакционной среды, используют приблизительно 1,5-2,5 моль-экв. основани . Количество добавл емой при реакции кислоты определ етс , например, поддержанием определенного значени  рН или определенной области рН. Обычно выгодно реакцию взаимодействи  измененных в карбоксильной группе карбоновых кислот Ш с 6-аминопенициллановой кислотой вести при максимально пониженных температурах. Это позвол ет получить более чистые продукты, улучшить вы0 ход и предохранить имеющуюс  у асимметричного атома углерода С оптическую активность от рацемизации. Если при этой реакции исход т из силиловых соединений, то примен ют предпочтительно только такие

6 органические растворители, которые не содержат никаких групп К-Н и 0-Н например , дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран , диоксан, диэтиловый эфир, ацетонитрил, бензол, ацетон или диметилформамид. Если

0 при реакции взаимодействи  карбоновых кислот , их солей или их силиловых соединений с соединени ми общих формул W , V ,У1 или П добавл ют основани , то дл  этого пригодны практически все основани , которые достаточно индифферентны по отношению

S к ацилирующим средствам и, в случае применени  силиловых соединений, не содержат никаких групп Н j предпочтительно никаких групп О-Н-И N-H.

о

При получении производных карбоновых кислот общей формулы XI исход т из соединений общей формулы УШ, которые в таких растворител х, как ацетон, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, хлороформ, бензол,

5 сложный этиловый эфир уксусной кислоты, Д1 этиловый эфир или диметилформамид, в присутствии одного моль-эквизалента основани , например триэтиламина гшрвдина, хинолина t -мет лфорфолина, H,N -диметиланилина при температуре от -40 до +25 С превращаютс  с 1 МОЛЬЭКВ. тионилхлорида в неизвестное промежуточное соединение и без выделени  в присутствии дополнительного моль-эквивалента того же основани  и В тех же растворител х подвергаютс  взаимодействию с 1 моль-экв. карбоновых кислот, или без дополнительного добавлени  оснований , или с основани ми в количестве до 1 МОЛЬЭКВ. при температуре от -4Одо+ЗО°С с 1 МОЛЬЭКВ. солей или силиловых соединений . Соединени  общей формулы XI можно при необходимости и после удалени  образовавшегос  в течение реакции и выделивщегс с  основного гидрохлорида отдел ть упариванием растворител  и очишать кристаллизацией иа индифферентных растворителей или, если получаемое вещество не кристаллическое , кратковременной промывкой, например, эфирного или бензольного раствора водным

i; ;rnoi)OM iHKai rOHr(t н/сгри  щ ; акг.1МЧПьчо iinfiH KPn bix TOMiiopaTyiiix.

С : щп --т1 ft -.u.fKT.TKffi в iieiiHUHJiJiHHax предолоно 1одометриче(;ким методом. Все писанные вешестп  покд.л-гв.кчи COOTDOTCTуюишй их строению ИК- спектр. Спектры или пеииииллинов наблюдались в раство« CDjOB ; указанные в примерах сигналы ;оотп тству.,от шкало ТГ и строению исслеуемо ix пенициллина.

При обработке результатов анализа учитывалось содержание воды в пеницнллинах.

Экспериментальна  часть

Пример 1.

А. Натрий и-(/.(3-метилсульфонилимидазолвдин-2-OH-l-ил ) -карбонапамино -бензилпенициллина . 6,8 вес.ч. 1) (З-метилсульфонилимидазолид ИН-2-ОН-1 -ил) -карбониламино} -фенилуксусной кислоты раствор ют в 4О об ..ч. хлористого метилена с добавкой небольшого количества тетрагидрофурана, охлаждают до -4О°С и смешивают при интенсивном размешиван ВИ с 2,0 вес .ч. W -метилморфо ина . Затем при интенсивном размешивании однократным вливанием добавл ют раствор 3,75 вес.ч. хлорида тетраметнлхлорфор дамид ни  в 15 об.ч. хлористотх) метилена , также охлалодетгаый до -4О С, перемешивают в течение 5 мин при -4О С, а потом соед5ш вот с охлажденным до О°С (рН 2,5) раствором 4,7 вес.ч. 6- аминопенициллановой кислоты в ЗО об.ч. 8О%-ного водного тетрагидрофурана. Добавлением дополнительного Ы -мётилморфолина поддерживают значение рН смесв 2,5, Размешивают в течение ЗО мин без охлаждений, причем значение рН не измен ют. После этого добавл ют 4О об.ч. воды, затем устанавливают значение рН до 7, хлористый метилен и тетрагидрофурак отдел ют во вращающемс  выпарном аппарате, раствор извлекают однократно при покюши 5О об.ч. уксусного эфира, а на водную фазу подают слой свежего уксу ского эфира. При размешивании и (охлаждении льдом подкисл ют разведенной соп ной кислотой до значени  рН 1,5, отдел ют уксусный эфир дважды извлекают водную фазу при помощи уксусного эфира, промывают соединенные органические фазы водой и сушат над Потом фильтруют , смешивают с 2О об.ч. мол рного раствора из 2-этнлгексаноат;а натри  в содержащем метанол эфире, упаривают в вакууме почти досуха, остаток раствор ют в необходимом количестве метанола и производ т оса- сдение натриевой соли пенициллина добавлением в 1О раз большего количества ;абсолютного эфира при встр хивании. Отсапывают , тщательно 1ромывают абсолютным

эфи)оок1 II высушивают в ипкуумр)ом эксиклторе нл,и РЗ DS- . Выход 84%.

С .одержанпе -лактпма 74%. .Вычн.л. но, ;.: С 43,4 Н 4,8N 11,3

S10,4

Найдено, %; С 43,4 Н 5,4 N 11,3 51О,3

Полосы ИК-спектра при 3325, 3055, ЗО25, 3002, 2965, 2924, 2865, ,

1738, 1679, 1610.1529, 1398и1171см-1

Сигналы ЯМР при -fS-S -2,8 (5П), 4,4 (1Н), 4,5 (2Н), 3,8 (1Н), 6,15 (4Н), 8.4 (ЗН) и 8,5 ч. на млн. (ЗН)

. 1 }В-(3-метилсульфонилимндазолидин-2-он-1- л )-карбониламино} -фенилуксусна  кислота. 16,6 вес.ч. ()-С-фенилглицина pacTBOpsnoT в 15О об.ч. 5О%-ного водного диоксана; с добавлением достаточноfro количества 2 н, раствора гидроокиси нат- ри . Знгйение рН этого раствора юнижают до 7,5 добавлением 2 н. сол ной кислоты, причем аминокислота частично выдел етс  в высокодисперсном виде. Затем при охлаждении льдом порди ми добавл ют 1-ллоркарбонил Зг метилсульфонилим1щазолидона г(2) и поддерживают значение рН при 7,5 путем одновременного введени  2 н. раствора гидроокиси натри . Без охлаждени  размешивают дополнительно до тех пор, по- ка не будет установлено остающеес  посто в- ным даже без прибавлени  щелочи значение рН 7,5 (приблизительно в течение 10 мин).. Затем примешивают 5О об.ч. воды, отгон ют на роторе до половины первоначального

объема и извлекают один раз при помощи 5О об.ч. уксусного после отфильтровывани  от непрореагировавшегос  С-фенилглицина . Затем подкисл ют до значени  рН2, извлекают несколько раз при помощи уксусного эфира, соединенные фазы уксусного эфира промывают водой, высушивают над МоГ$0/| отфильтровывают, упаривают досуха и перекристаллизовывают из ацетона /нитромета:на . Т.пл. 25О С. Выход продукта 56%.

Вычислено, %: С 45,7; Н 4,4; N12,3; S9,4.

Найдено, %: С 45,7; Н 4,5; N12,3; 59,2 Полосы ИК-спектра при 3345, 36ОО-23ОО, 1731, 1652, 1538, 121О и (B.Najof ) 1168 см-1

Сигналы ЯМР при Г -1,2 (1Н)-2,55 (5Н), 4,6 (IH), 6,2 (4Н), и 6,6 ч. на млн.(ЗН).

2)D L-).-С (З-метилсульфонилимидазолйдин-2-он-1-ил )-карбониламино -4-хлор- фенилуксусна  кислота. Эту карбоновую кислоту получают описанным в примере -1 Б 1Ьпособом из 5,8веч. ч. 4-хлор-С-фенилглицина и 6,8 вес.ч. 1-хлоркарбонил-З-метилсульфонилимидазолидона- (2).

Claims (2)

1. Т.пл. 19О С. Выход продукта Вычислено, %: С 41,6; Н 3,7; С1 9,4 N11,2; S8,5. Найдено, %: С 4О,8; Н 3,7; С1 9,2; Ы 11,1; S8,9. Полосы ИК-спектра при 3700-22ОО, 3310, 1730, 1654, 154О и 1168 см (в „Najoe ). Сигналы ЯМР при Т -1,1 (1Н), 2,55 (4Н), 4,5 (1Н), 6,1 (4Н) и 6,65ч на млн. (ЗН). 3) D, L dC -(3-метилсульфонилимидазолидин-2-он-1-ил )-карбониламино - JL -тиенил- (2) -уксусна  кислота. Эту карбоновую кислоту получают описа йым в примере 1Б 1) способом из 5,5 вес с -тиенил-(2)-глицина и 6,8 вес .ч. 1-хлор ка рбонил-3-метилсульфонилимидазолидона-( Выход продукта 88%. Т.пл. около НО С (сырой продукт). Н 3,8; N1 12,1 С 38,0; Вычислено, S18,4. С 38,2; Н 4,8; Н 1О,8; Найдено, %: 517,0. Полосы ИК-спектра при 3600-2200, 3315, 174О, 1725, 1664, 1525 ( и 1170 см-1. Сигналы ЯМР при Т-1,2 (1Н), 2,43 ,1 (ЗН), 4,2 (1Н), 6,07 (4Н) и 6,67 ч на млн. (ЗН). 4)Ц-с {13-метилсульфонилимидазолидин-2-он-1-ил )-карбониламино -фенилуксусна  кислота. Эту кислоту получают описанным в при мере 1 Б 1 способом из 5,3 вес.ч. ( L -С-фенилглицина и 6,8 вес .ч. 1-хлоркарбо нил-3-метилс,пьфснилимидазолидона-( 2). Т.пл. 245 С. Вычислено, %: С 45,7; Н 4,4; N 12,3 59,4. Найдено, %: С 44,9; Н 4,5; N 11,9;S9 ИК-спектры и спектры ЯМР идентичны со спектрами продукта по примеру 1 Б 1. 5)11, U Х. (3-метилсульфонилимид азолидИН-2-ОН-1 -ил) -карбониламино -2,6-дихлорфенилуксусна  кислота. Эту кислоту по лучают описанным в примере 1 Б 1 спосо бом из 7,7 вес.4. 2,6-дихлор-С-фенилглиц на и 6,8 вес.ч. 1-хлоркарбонил-З-метилсульфонилимидазолидона ( 2), Т.пл. 260С. Выход продукта 69%. Полосы ИК опектра при 34ОО-2200, 3290, 1742, 1714, 1646, 1580 „Nujg 1522, 1260, 1170, ИЗО, 783 и763см Сигналы ЯМР при Т -0,9 (1Н), 2,4 2 ,65 (ЗН), 3,4 (1Н), 5,8-6,2 (4Н) и 6,65 ч. на млн. (ЗН). 6) L с (З-апетилимидазолидин-2-он -1-ил)-карбониламино -фенилуксусна  кисл та. 2 Эту кислоту получают описанным в примере 1 Б 1 способом из 5,0 вес.ч. ( L )-С-фенилглицина и 5,7 вес.ч. 1-хлоркарбонил-3-ацетилимидазолидона (2), Т.пл. 214 С. Выход продукта 69%. Вычислено, %: С 55,0; И 4,9; Ы 13,8. Найдено, %: С 53,5; Н 5,2; N 13,7. Полосы ИК-спектра) при 3650-2250, „ 3300, 1735, 1665 и 1252СМ-1 (B,,Najo8 ) Сигналы ЯМР при Т -1,0 (1Н) 2,32 ,8 (5Н), 4,5 (1Н), 6,2 (4Н) и 7,6 ч. на млн. (ЗН). 7)D,L X. (З-ацетилимидазолидин-2-он-1-ил )-карбониламино|-4-хлорфенил уксусна  кислота. Эту кислоту получают описанным в примере 1 Б 1) способом из 6,2 вес.ч, D,-U-4-xnop-C-фенилглицина и 5,7 вес.ч. 1-хлоркарбонил-З-ацетилим1щазолидона (2).Т.пл. 194 С. Выход продукта 53%. Н 4,1; С1 10,4; Вычислено, %: С 49,5; М12,4. Найдено, %: С 49,6; Н 4,6; С1 9,4; N12,2. Полосы ИК-спектра при 3700-2300, 3290, 1725, 1685, 1848 и (B.KIujof ) 1252 см-1. Сигналы ЯМР при -IT 0,9 (1Н), 2,55 (4Н), 4,45(1Н), 6,2(4Н) и 7,55 ч. на млн. (ЗН). 8) В, L -оС t( 3-aцeтилимидaзoлидин-2-oн-l-ил )-кapбoнилaминoЗ -4-метилфенилуксусна  кислота. Эту кислоту получают описанным в примере 1 Б 1 способом из 5,4 вес.ч. 4-метил-С-фенилглипина и 5,7 вес.ч. 1-хлоркарбонил-3-ацетилимда1азолидона (2). Выход продукта 42%. Полосы ИК-спектра при 36ОО-2200, 3310, 1738, 1712, 1678, 1666 ( в NujoE ) и 1256 см-1. Сигналы ЯМР при Т-1,0 (1Н),2,6(2Н), 2,8 (2Н), 4,-5(1Н), (в ацетоне) 6,2 (4Н), 7,6(ЗН) и 7,7 ч. на млн.(ЗН). $) D , L в | 3-ацетилимидазолидин-2-он-1 -ил) -карбонидаминоД - J., -тиенил- (2) -уксусна  кислота. Эту кислоту получают описанным в примере 1 Б 1 способом из 8,6 вес.ч. тиенкл- (2)-уксусной кислоты и 9,5 вес.ч. 1-хлоркарб онил- 3-ацетилимидазолидона (2). Т. пл. 197 С. Выход продукта 62%. Вычислено, %: С 46,3; Н 4,2; N13,5; .§10,3. Найдено, %: С 47,1; Н 4,4; Ы 13,8;S9,7. Полосы ИК-спектра при 3280, ЗО8О, 345О-230О, 1728, 168О, 1652, ( в „MLLJoE ) 1522, 1260 и 705 см , 1(1Н), 2,5Сигналы ЯМР при Т -1 3,2(ЗН), 4,2(1Н), б,2(4Н) и 7,6 ч. на млн.(ЗН). 1О) Л , L о С(3-ацетилимидазолидин -2-он-1-ил)-карбониламино) -2,6-дихлорфенилуксусна  кислота. Эту кислоту получают описанным в примере 1 Б 1 способом из 6,7 вес.ч. 2,6-дихлор-С-фенилглицина и 5,3 вес.ч. 1-хло карбонил-3-ацетилимидазолидона (2). Т. пл. 25О С. Выход продукта 74%. Вычислено, %: С 44,9; Н 3,5; С1 19,0 N 11,2. Найдено, %: С 45,2; Н 3,7; С1 18,5; N 11,4 Полосы ИК-спектра при 360О-2200, 3302 1735, 1682, 1625, 1520 (в „MujoM и 1255 см. Сигналы ЯМР при Т -0,7(1Н), 2,32 ,7(ЗН), 3,4(1Н), 6,2(4Н) и 7,6 ч. на млн.(ЗН). Б. 1-хлоркарбонил-З-метилсульфонилими дазолидсн (2). 16,4 вес.ч. 1-метилсульфонилимидазолидона (2) кип т т в течение трех суток вместе с 27 вес.ч. триметилхлорсилана и 2О вес.ч. триэтиламина в ди- океане. Отфильтровывают от выпавшего три этиламингидрохлорида, смешивают с 11 вес.ч. фосгена и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Затем упаривают до суха и перекристаллизовывают изкип ш.его ацетона. Выход продукта 70%.Т.пл. 178 С. Вычислено, %: С 26,5; Н 3,1; С1 15,7 Н 3,1; С1 15, N 12,4; S14,1. Найдено, %: С 27,2; Н 3,4; С1 15,3; N 12,0; 514,1. Сигналы ЯМР при Т -5,6-6,2(4Н) и 6,6 ч. на млн.(ЗН). Полосы ИК-спектра при 3010, 1807, 1721, 1360, 1165, 984 и 742 см. Тот же продукт можно также хорошо получить из 1-метил-сульфонилимидазолидона и фосгена в избытке в хлористом метилене в присутствии пиридина. Г. Ы -метилсульфонилимидазолидон-2. Метод 1. К суспензии из 43 вес.ч. имидазолидона-2 в 40О об.ч. сухого тетрагидрофурана при комнатной температуре прикапывают 63 вес.ч. метансудьфохлорида, размешивают в течение часа при 30-4О С и после этого нагревают в .течение часа с об ратным холодильником. Затем отгон ют рас воритель в вакууме и вьщерживают в течевакууме ние часа при 60 С у масл ного насоса. Ос таток перекристаллизовывают из теплого ацетона. Т.пл. 193 С. Выход продукта 25% Вычислено, С 29,3; Н 4,9; N 17,1; 319,5. Н 5,0; N 17,2; Найдено, %: С 29,О; S19,6. 216 Полосы ИК-спектра при 3250, 3115, 1715, 135О и 1160 . Сигналы ЯМР при Г -2,4(1Н)-6,2(2Н), 6,6(2Н) и 6,8 ч. на млн.(ЗН). Метод 2. К суспензии из 43 вес.ч. имидазолидона-2 в 300 об.ч. сухого тетрагидрофурана в течение 30 мин при размешивании прикапывают 80 вес.ч. метансульфохлорида и 56 вес.ч. триэтиламина, после чего внутренн   температура составл ет 354О°С . Перемешивают дополнительно в течение 2 час при 45 С, затем выдел ют растворитель в вакууме, получаемый при этом остаток дважды извлекают хлороформом, каждый раз в количестве 150 об .ч., а остающиес  кристаллы перекристаллизовывают из метанола . Выход продукта 49%. Данный продукт соответствует N -метилсульфонилимидазолидону-2 по температуре плавлени  и ИК-спектру. Пример 2. Патрий В, ( 3-метилсульфонилимидазолидин-2-он-1-ил}-карбониламино -4-хлорбензилпенициллина. Этот пенициллин получают описанным в примере 1 А способом из 7,5 вес.ч. D, L (3-мeтилcyльфoнилимидaзoлидин-2-oн-l-ил )-кapбoнилaминoJ -4-хлорфенилуксусной кислоты 3,75 вес.ч. хлорида тетраметилхлорформамидини  и 4,7 вес .4. 6-аминопенициллановой кислоты. Вместо N -метилморфолина примен ют 2,02 вес.ч. триэтиламина. Выход продукта 65%. Содержание j -лактама 62%. Согласно спектру ЯМР, получаемый продукт содержит еще 24% метилсульфонилимидазолидонил-карбониламинохлорфенилуксусной кислоты, которую можно, однако, удалить фракционированным подкислением водного раствора натриевой соли пенициллина. Полосы ИК-спектра при 3310, 176О, 1722, 1670, 1605, и 1170 см-1 (в ,Nuja ) Сигналы ЯМР при Т -2,53 (2Н), 2,67 (2Н), 4,4(1Н)-4,5(2Н). (в метаноле) 5,8 (1Н) 6,1(4Н), 6,65(ЗН), 8,3-8,5 ч. намлн(бН). Пример 3. Натрий D,. C(3-мeтилcyльфoнилимидaзoлидин-2-oн-l-ил )-кapбoriИпамино - е -тиенил-(2)-метилпенидиллина . Этот пенициллин получают описанным в примере 1 А способом из 7,0 вес.ч. D,L-ьit (3-мeтилcyльфoнилим;шaзoлвдин-2-oн-i-ил)-карбониламино -тиенил-(2/-уксусной кислоты, 3,75 вес.ч. хлорща тетраметилхлорформамидини  и 4,8 вес.ч. 6-аминопенициллановой кислоты. Выход продукта 3t:7o. Содержание Ji -лактама 68%. Полосы ИК-спектра при 3310,.1758, 1722. 165О, 1605и 1170 Сигналы ЯМР при Т -2,5-3,1 (ЗН), 4,1-4,6(ЗН), 5,8(1Н), 6,1(4Н), 6,7{ЗН и 8,25-8,5 ч. на млн(бН). Получаемый сырой продукт содержит око ло ,L .(З-метилсульфонилимидаз лидин-2-он-1-ил)- карбониламино - сХ. -ти енил-(2Н)-ацетата натри , который можно, однако, удалить фракционированным подкислением водного раствора. Пример 4. Натрий L (3-м тилсульфонилимидазолидин-2-OH-l-ил)-карб ниламино -бензилпенициллина. Этот пенициллин получают описанным в примере 1 А способом из 6,8 вес.ч. LЦ 3-метилсульфонилимидазолидин-2-он-1-и капбониламино -фенилуксусной кислоты, 3,75 Бес:л. хлорида тетраметилхлорформам дини  и 4,7 вес.4. 6-аминопенициллановой кислоты. Выход продукта 72%. Содержание - лактама 66%. Вычпслено, %: С 44,1; Н 4,7; N 11,5 510,6 Найдено, %: С 43,5; Н 5,5; N11,5; 310,1 При расчете результатов анализа учиты вают содержание воды 3% и содержание 2-этилгексаноата натри  2%. Полосы ИК-спектра при 331О, 176О, 172 1665, 16О2 и 1168 . Сигналы ЯМР при Г -2,6(5Н), 4,354 ,8 (ЗН), 5,8 (1Н), 6,2 (4Н), 6,7 (ЗН) и 8,4 ч. на млн. (6Н). Пример 5. Натрий B,L с С(3-метилсульфонилимидазолидин-2-он-1-ил )-карСонилампноЗ -2,6-дихлорбензилпеницилл;| .;;. ,- i -КШ1ЛЛИН получают описанным в пг: .:,.:,ре 1 А способом из 7,0 вес.ч. Д L - - 3-метилс:;...(ьфо : лимид,золидин-2- -2,6-дихлорфенил -он-1-й; - арбонилы.. уксусной кислоть;. 3,2 1ь., -. х:10рида отр метилхлорформамидин i л 4,3 Dec Л 6-ами ы. акцик мо нопенициллановой кисло действи  замещенной фенилулсусно- кис.:;,, с хлоридом тетраметилформамидш.л , олнако , в отличие от примера 1 А, провод , при -2О С. Выход продукта 77%. Содержание Ji-лактама 61,5%. Вычислено, %: С 38,5; Н 4,О; С1 12,2 N 10,0; S 8,7. Найдено, %: С 36,0, Н 4,0; С1 12,6; N 10,5; 59,3. Полосы ИК-спектра при 331О, 1764, 1720, 1678, 16О7, 1512, 1255 и (в „ NU.QM ) 1167 см-1. Сигналы ЯМР при Г -2,5-2,9{ЗН), 3,8(1Н), 4,45(2Н), 5,8(1Н), 6,15(4Н), 6,7(ЗН) и 8,3-8,6 ч. на млн.(бН). Содержание пенициллина 62%, натриевой соли eiC- (3-метилсульфонилимидазолидин)-2-oн-l-ил )-кapбoнилaминoJ -2,6-дихлорфенилуксусной кислоты 30%, 2-этилгексаноата натри  4,0% и воды 3,6%. Эти содержани  получают спектром ЯМР сырого продукта . Фракционированным подкислением водного раствора сырого продукта пенициллина можно получить в чистом виде. Пример 6. А. Натрий . 1(3-ацетилимидазолидин-2-ОН-1 -ил)-карбониламино} -бензилпенициллина . Этот пенициллин получают описанным в примере 1 А способом из 5,0 вес .ч. L - pi. - i(3-aцeтилимидaзoлидин-2-oн-l-ил)-кapбoнилaминo -фенилуксусной кислоты, 3,1 вес.4. хлорида тетраметилхлорформамидини  и 4,3 вес.4. 6-аминопенициллановой кислоты. Выход 74%. Содержание р лактама 75%. Полосы ИК-спектра при 3305, 1765, 1730, 1675, 1605, 1520 и 1258 ( в „ Nujoe Сигналы ЯМР при Г -2,4-2,8(5Н), 4,5-4,8(ЗН), 5,8(1Н), 6,22(4Н), 7,5(ЗН) и 8,4 ч. на млн.(бН). Б. 3-Ацетилимидазолидин-2-он-1-карбонилхлорид . Приготовл ют смесь из20вес.ч. N -ацетилимидазолидона-2 с 25 вес.ч.триэтиламина и 150 об.ч. сухого бензола и в течение 30 мин при комнатной температуре , размешива , прибавл ют по капл м 27 вес.ч. триметилхлорсилана в 40 об.ч. бензола. Затем в течение 18 час кип т т без доступа влаги с обратным холодильником , после охлаждени  отфильтровывают от выпавшего триэтиламингидрохлорида (22 вес.ч. - 1ОО%), который тщательно промывают сухим бензолом. Получаемьш бензольный раствор смешивают при5°Сс раствором из 17 вес.ч. фосгена в 5О об.ч. бензола и выдерживают в течение ночи при 5 С. Затем выдел ют растворитель в вакууме, а остаток высушивают у масл ного насоса. Пере- кристаллизовывают из смеси ацетон/пентан . Выход продукта 81%. Т.пл. 104 С. Вычислено, %: С 37,7; Н 3,7; С1 18,6; Ы14,7. Найдено, %: С 39,3; Н 4,3; С1 17,7; - 14,7. .юлосы ИК-спектра при 1798, 17 4О, (э9О и 1660 . Сигналы ЯМР при Т -5,65-6,3 1Н и 7,45 ч. на млн.(ЗН). Согласно спекгу, ЯМР, продукт содержит еше 5-10% ацетил--.илазолона, что, однако, не мешает при взаиьдч-д . ии с С-фепилглицином и другими аминокисло- а и (к,-- . примере 1 Б 6). В. N -ацетилимидазолидон-2. К суспензии из 25,8 вес.ч. имидазолона-2 в 350 об.ч. сухого тетрагидрофурана в течение 6О мин при О С прикапывают 23,6 вес.ч. ацетилхлорида в 10О об.ч. тет- рагидрофурана. Размешивают в течение 3 час при комнатной температуре, затем через раствор в течение некоторого времени продувают сухой воздух, удал ют растворитель в вакууме, а остаток перекристаллизовьюают из кнп оцаго нитрометана. Выход продукта 52%. Т.пл. 188 С. Вычислено, %: С 46,9; Н 6,9; Ы 21,9. Найдено, % : С 47,0; Н 6,2; hl 22,5 Полосы ИК-спектра при 3230, 1730 и 1640 см . Сигналы ЯМР при Т -6,2 (2Н 6,5(2Н), и 7,6 ч. на млн. (ЗН). Пример 7. Натрий I}, I (3-ацетилимидазолид ин-2-OH-l -ил) -карбонила- мино1-4-хлорбензилпенициллина Этот пенициллин получают описанным в примере 1 А способом из 4,0 вес.ч. Hj L-oL- Е(3-йцетилимидазолидин-2-он-1-ил )-карбониламино1 -4-хлорфенилуксусной кислоты, 2,2 вес.ч. хлорщ1а тетраметилхлорформамидини  и 3,25 вес.ч. 6-аминопенициллановой кислоты . Выход продукта 76%. Содержание J пак тама 89%. Полосы ИК-спектра при 331О, 176О, 1730, 1670, 1600, 1518 и (в ,) 1259 см-1. Сигналы ЯМР при Т -2,4-2,9(4Н), 4,4(1Н), 4,5(2Н), 5,8(1Н), 6,2 {4Н), 7,5(ЗН) и 8,3-8,5 ч. на млн.(бН). Пример 8. Натрий Ц, L - o-l -1(3-ацетилимидазолидин-2-oн-l-ил )-кapбoнилaминoJ;-4-мeтилбeнaилпeнициллинa . Этот пенициллин получают описанным в примере 1 А способом из 3,2 вес.ч.Ц L, - с/. -(3-ацетилимидазолидин-2-он-1-ил )-карбониламино| -4--метилфенилуксусной кислоты, 1,9 вес.ч. хлорида тетраметилхлорформамидини  и 2,6 вес.ч. 6-аминопенициллановой кислоты. Выход продукта 45%. Содержание -лактама 83%. Полосы ИК-спектра при ЗЗО5. 176О, 1725, 1672, 16ОО, 1515 и 1255 см-1 (в NujoE ) Сигналы ЯМР при Г -2,6-2,8(4Н), 4,4-4,8(ЗН), 5,8(1Н),. 6,2(4Н), 7,5(ЗН), 7,7(ЗН)и8,3 8,6 ч. на млн.{6Н). Пример 9. Натрий Ц, L - «С. -(3 -ацетилимидазолидин-2-OH-l -ил )-карбонилaминoJ- з -тиенил-(2 )-метилпенициллина. Эт пенициллин получают описанным в примере 1 А способом из 8 вес.ч. - «Л. -(3-ацетилимидазолидин-2-он-1-ил )-карбониламикр|-тиенил- (2 )-уксусной кислоты. 4,9 вес хлорида тетраметилхлорформамидини  и 6,5 вес.ч. 6-аминопенициллановой кислоты. Выход продукта 887о. Содержание 3- -пак тама 87%. Полосы ИК-спектра при 3302, 176О, 1732, 1678, 16О5, 152О, и (з ) 1261 . Сигналы Majoe ЯМР при Г -2,5-3,2 (ЗН), 4,0-4,5 (ЗН), 5,8(1Н), 6,2(4Н), 7,5(ЗН) и 8,2-8,6 ч. на млн.(бН). Пример 10. Натрий ,Ь - «С -(3-ацетилимидазолидин-2-OH-l -ил) -карбонилаMHHoJ-2 ,6-дихлорбензилпенидиллина. Этот пенициллин получают описанным в примере 1 А способом из 6,5 вес.ч. TlU - «1 -(3-ацетилимидазолидин-2-OH-l -ил) -карбониламино -2 ,6-дихлорфенилуксусной кислоты3,2 вес:Ч. хлорида тетраметилхлорформамидини  и 4,3 вес.ч. 6-аминопенициллановой кислоты. При этом реакцию взаимодействи  замещенной фенилуксусной кислоты с хлоридом тетраметилхлорформамидини  провод т при-10 С. Выход продукта 29%. Содержание Ji -лактама 66%. Полосы ИК-спектра при 331О, 1765, 1735, 1685, 1615, 152О, ( в Nujot) 1265, 1100, 1028 и 8О5 . Сигналы ЯМР при Т -2.7 (ЗН), 3,8(1Н), 4,3-4,6(2Н), 5,8(1Н), 6,2(4Н), 7,5(ЗН) и 8,2-8,6 ч. на млн. (6Н). Согласно спектру ЯМР, сырой продукт содержит еще 27% натри  В,Ь- - - (3-ацетилимидазолидин-2-он-1-ил )-карбониламино -2 ,6-дихлорфенилуксусной кислоты, которую можно выделить из продукта путем фракционированного подкислени  водного раствора. Пример 11. Натрий D.L - Л -(3-этилсульфонилимидазолидин-2-OH-l -ил) -карбoнилaминoJ-бензилпенициллина . -2,9 вес.ч. B,L - X -(3-этилсульфонилимидазолидин-2-он-1-ил )-карбониламино -фенилуксусной кислоты (содержит 1 моль изопропанола и 1 моль в кристалле) раствор ют в 30 об.ч. тетрагидрофурана. Затем раствор охлаждают до -30 С и соедин ют с охлажденным до -4О С раствором из 1,6 вес.ч. хлорида тетраметилхлорформамидини  в ЗО об.ч. дихлорметана. Затем смесь довод т до -25 С, добавл ют 0,9 вес.ч. Ы -метилморфолина и через 3 мин еще охлажденную до -5 С смесь из 2,3 вес.ч. 6-аминопенициллановой кислоты и 25 об.ч. 9О%-ного водного тетрагидрофурана с рН 2,5 обрабатывают приблизительно 10%-ной сол ной кислотой . Затем температуру повышаютдо О С и добавлением К -метилморфолина или разведенного натрового щелока рН поддерживают тот же. Через час дл  поддержани  значени  рН 2,5 добавлени  основани  больше не нужно. Затем рН устанавливают 7,0,тетрагидрофуран большей частью вьщел ют в вакууме, а остающийс  водный раствор извлекают один раз путем встр хивани  эфиром (-эфирную фазу удал ют) и после подачи сло  смеси из эфира и уксуса подкисл ют . до значени  рН 1,5. Органическую фазу отдел ют , промывают водой и высушивают в течение часа над при О С. ЗаTfM удал ют вь.1с:у111ИПс1Ю1пее BeuiecTBo и поп помощи со ерж.чшМо метан(;л эфирно1Х) раствора 2-этилгексаноа1-а натри  ;осаждают натриевую соль пеницилпима. Выход продукта 3,2 вес.ч. Содержанке J -лактама81, Сигналы ЯМР при Т -2,4-2,85(5Н), г4,4-4,8(ЗН), 5,8 (1.11), 6,15(4Н), 6,36 ,7(2Н) и 8,3-8,8 ч. на млн. (9Н) D - Д - {3-этилcyльфoнилимидaзoлнj дин-2-oн-l-ил)-кapбoнилaминoЗ -фенилуксусна  кислота. К раствооу 5,5 вес. ч. 3); -бис-триме тилсилил-о4 -аминофенилуксусной кислоты в 40 об .4. тетрахлорметана приблизительно при О С прибавл ют 4,5 вес.ч, 3-этилсульфонилимвдазолидин-2-он-1-карбонилхлорида , затем эту смесь вьщерживают в течение 4 час при 20 С, удал ют растворитель, а остаток в ступке тщательно обрабатывают 1 н НСЕ Получаемый твердый продукт отсасывают, промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из изопропанола. Выход продукта 6,О вес.ч. Т.пл. 1О2 С, после повторного затвердевани  т. пп. 211 О При расчетй результатов анализа учитываетс  содержание 1 мол  изопропанола и 1 мол  Н2О. Вычислено, %: С 47,1; Н 6,3; f49,7;S7,4. НаГщено, %: С 47Д; Н 5,7; Г N 9,7; S 7,6. Сигналы ЯМР при Г;-2,(5н 4.6(1Н), 6,.1(4Н), 6.3-6,7(2Н), и 8,58 ,7 ч. на млн. (ЗН). З-Этилсульфонилимидазоли ин-2-oH-l-карбонилхлорид . Этот продукт получают из З- этилсулфонилимидазплиден-2-она- и фосге на в дихлорметане и в присутствии пирцдин при 2О°С. Т.пл. 174°С. Вычислено, % : С 29,9; Н 3,8; С1 14,8; N 11,6; S 13,3 Найдено, % : С ЗО,1; Н3,8; С1 14,7,-. N 11,8; S13,3. Сигналы ЯМР при f -5 ,5-6.1 (4Н), 6,2-6,65{2Н)и8.4-8.75 на млн. (ЗН). : . 1 Этилсульфонилимидазолидин 2 -он. Это вещество получают нагреванием мол рных количеств имидазолидин-2-она и этилсульфо нилхлорида при 15О-18О С (до окончани  выделени  HCl). Чистое вещество получаю путем извлечени  при помощи гор чего бен зола, ацетона и уксусного эфира из сырого продукта и перекристаллизации из ещетона (с добавкой активного угл ) Т.пл. 114°С. Вьгаислено, %: С 33,7; Н 5,7; N 15,7; 18,0 Найдено, %: С 33,1; Н 5,7; N 16,3; S17 Сигналы ЯМР при Т -5,9-6,7(бН) н 8,5-8,8 ч. на млн.(ЗН). Г1 р и м е р 12. Натрий D - - С этилсульфонилнмидазолилнн-2-on-1 -пд) -карбоииламнно т-бензилпенилнллнн . 1аствор из 8,6 вес.ч. D -био-Т птметилсилил- еС -аминофенилуксуспой кпслотг в ди хлорметане охлаждают до О С, затем п{Н1 дальнейшем охлаждении прибавл ют по капЛ м раствор из 7,0 вес.ч. 3-этилсульфонилимидазолидин-2-он-1-карбонилхлори/1а t :15 об.ч. дихлорметана, а после этоrxj выдерживают смесь в течепие ночи при . Потом добавл ют раствор 5,0 вес.ч. хлорида тетраметилхлорформамидини  в 13 об.ч. дихлорметана и выдерживают эту смесь в течение часа при О С. Затем реакционную смесь капл ми подают в охлажденную до Ю С и доведенную при помощи разведенной ;Сол ной кислоты до значени  рМ 2,5 суспен|зию из 8,2 вес.ч. 6-аминопенипнллановой «ислоты в;85 об .ч .-лого водного тетрагидрофурана и при этом поддерживают значение рН соответствующей добавкой развепри 2,5. Затем в течение денного часа дополнительно разМещивают при О С и при этом дальнейшим добавлением развеценного натрового щелока поддерживают значение рН 2,5. Затем значение рИ устанавливают 7,0,1 удал ют летучие органические растворители в вакууме и выдел ют натриевую соль пенипиллина J описанным в предьщущем примере способом. Выход продукта 8,0 вес.ч. Содержание „ -лактама 58%. Пример 13. Натрий Л-(3 -этилсульфонилимидазолидин-2-он-1-ил )-карбони-. ламино - И -хлорбензилпенициллина. Этот пенициллин получают описанным в .примере 11 способом из 4,5 вес.ч. в L 3л-этилсульфонилимид азолидин-2-он-1 -ил) -карбониламино; - ft. -хлорфенилуксусно и кислоты ,; 2,.ч. хлорида тетраметилхлорфор;мамидини , 1,3 вес.ч. N -метилморфолина ш.3,2 вес.ч. 6-аминопенициллановой кислоты . Соединение с б-г&мйнопенициллановой кислотой производ т через 7 мин. Выход продукта 4,4 вес.ч. i Полосы ИК-спектра при ЗЗОО, 1765, 1725, 167О, 16ОО,-152О-1500, 126О, 1165, ИЗО см-1 (в NuLJaP ). ei. - (З-этилсульфонилимидазолидин-2-он-1-Ш1 )-карбониламино - Ц -хлорфенилуксусна  кислота. К суспензии из 11,0 вес.ч. п -хлор-с( -аминофенилуксусной кислоты в 110 об.ч. 5О/о-ного водного диоксана прибавл ют концентрированный натровый щелок до тех пор. пока кислота не будет растворена. Затем г1ри размешивании ввод т разведенную сол  ную кислоту до тех пор, пока не будет достигнуто значение рН 7,5-8,0. Потом добавл ют по порци м 13 вес .4. 3-этилсульф нилимидазолидин-2-он-1-карбонилхлорида приблизительно при О С и при помощи разведенного натрового щелока поддерживают значение рН смеси 7,5-8,0. Затем размещивают дополнительно, пока дл  поддержани  этого значени  рН еще необходимо врем  от времени подавать натровый щелок. При значении рН 6,5 удал ют большое количество диоксана в вакууме, добавл ют около 200 об.ч. воды, при значении рН9,0 извлекают один раз при помощи эфира (эфир ный экстракт удал ют), подают слой свежего эфира, и, размешива , регулируют до значени  рН 0,5. После этого органическую фа зу отдел ют, промывают,. высушивают и полностью упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в гор чем уксусном эфире, затем добавл ют одинаковое количество бензола и петролейного эфира в количестве, как раз достаточном дл  исчезновени  помутнени , и оставл ют сто ть дл  кристаллизации . Выход продукта 4,9 вес.ч. Т.пл.168 С. Сигналы ЯМР при Г -2,6(4Н), 4,6(1Н) 6,1(4Н), 6,3-6,7(2Н) и 8,4-8,8 ч. на млн.(ЗН). Полосы ИК-спектра при 33(5), L72O,165O, 1350, 116О см ( в NaioC Пример 18. А. Натрий Б,Ь - « -(З-метилсульфонилимидазолидин-2-OH-l-и -карбониламино -4-метилбензилпенициллина. Этот пенициллин получают описанным в примере 1 А способом из 7,0 вес.ч. D, L - (З-метилсульфонилимидазолидин-2-OH-l-ил ) -карбониламино -4-метилфенилуксусной кислоты, 3,8 вес.ч. хлорида тетраметилхлорформамидини  и 5,0 вес.ч. 6-аминопенициллановой кислоты. Выход продукта 57% Содержание -лактама 83%. Полосы ИК-спектра при 332О, 1765, 1727, 1674 16О5, 1515, 1255 (в NaioE. ) и 1170 см Сигналы ЯМР при Г -2,65(2Н), 2,83{2Н), 4,3-4,6{ЗН), 5,8{1Н), в,15(4 6,7(ЗН), 7,7(ЗН) и 8,3-8,5 ч. на млн. (6Н). Б. D,L - о4 -(3-метилсульфонилими дазолидин-2-он-1-ил)-карбониламино-4-мети фенилуксусна  кислота. Эту карбоновую кис лоту получают описанным в примере 1 Б 1 способом из 11,3 вес.ч. 1-хлоркарбонил-З-метилсульфонилимидазолидона ( 2) и 9,1 вес, D,L -4-(метилфенил)-глицина. Выход продукта 42%. Полосы ИК-спектра при 370 5 2 1540, 15ОО, 1740-1660, 2200, ЗЗОО, ) 1255 и 97О см-1. Сиг (в NUJQ налы ЯМР при Т -1,3(1Н), 2,7(4Н), 4,7(1Н), 6,2(4Н), 6,6(ЗН) и 7,7 ч. на млн.(ЗН). Пример 19. А. Натрий D,L - J - (З-метоксикарбонилимидазолидин-2-oH-l-ил ) -карбониламино -4-хлорбензилпенициллина . Этот пенициллин получают описанным в примере 1 А способом из 9 вес .ч. D, L -об -(З-метоксикарбонилимидазолидин-2-OH-l -ил ) -карбониламино -4-хлорфенилуксусной кислоты, 4,85 вес.ч. хлорида тетраметилхлорформамидини  и 6,5 вес.ч. 6-аминопенициллановой кислоты. Выход продукта 8О%. Содержание -лактама 85%. Полосы ИК-сп.ектра при ЗЗОО/ЗО5О. 1770, 1742, 1730, 1670, 1605, 1520, 1320, и 1260 см (в Nujo ). Сигналы ЯМР при1: -2,57(2Н), 2,65(2Н), 4,35-4,65 (ЗН), 6,14{4Н), 6,16(ЗН) и 8,3-8,6 ч. на млн.(бН). Б, D, L - оС - f (3-метоксикарбонилимидаЗОЛИДИН-2-ОН-1-ИЛ )-ка;рбониламино -4-хлорфенилуксусна  кислота. Эту карбоновую кислоту получают описанным в примере 1 Б 1 способомиз 1О,4вес.ч. 1-хлоркарбонил-З-метоксикарбонилимидазолидона (2) и 10,2 вес.ч. D, L - «i. -(4-хлорфенил )-глицина. Выход продукта 61%. Вычислено, %: С 47,2; Н 4,0; С1 1О,0; N 11.8. Найдено, %; С 47,4; Н 4,5; С1 9,2; N 11,2. Полосы ИК-спектра при 37ОО-225О, 3280, 3060 и 1780-1630 см-1 ( в NLLJO ). Сигналы ЯМР при Г -1 ,0(1Н), 2,5(4Н), 4,5{1Н), 6,15(4Н) и 6,2О ч. на млн.(ЗН). В. 1-Хлоркарбонил-3-метоксикарбонил- имидазолидон(2). Этот хлорангидрид кар)баминовой кислоты получают описанным в примере 6 5 способом из 8 B.C. ч ( -метоксиарбаыилимидазолидона ,-2, 9,7 вес. ч. три- метилхлорсилана, 9 вес.ч. триэтиламина и 6,2 вес.ч. фосгена. Выход продукта 72%. Т.пл. 129°С. Вычислено, %: С 34,6; Н 3,4; С1 17,2; N 13,6. Найдено, %: С 34,8; Н 3,4; С1 17,li N 13,6. Полосы ИК-спектра при 1820, 1737, 169О и 1260 см-1. Т -5,7-6,3(4Н) и Сигналы ЯМР -при 6,1 ч. на млн.{ЗН). Г. К1 -метоксикарбонилимидазолидон-2 . 14,9 вес.ч. N -хлоркарбонилимидазолидона-2 ввод т в 7О об.ч. холодного, как лед. 25 течение часа пр метанола и размешивают в комнатной температуре, а затем U течение 40-5О С. После удалени  избычаса при точного метанола перекристаллизовывают и ацетона. Выход продукта 55%. Вычислено, %: С 41,6; Н 5,5; N 19,4. Найдено, %: С 41,8; Н 4,8; N 19,
2. 2. Полосы ИК-спектра при 332О, 1745, и 1670 см-1. Пример 20. А. Натрий D, L о(- (3-мeтoкcикapбoнили IилaзoлlIдин-2-oн-l-ил )-кapбoнилaминc - oL -тиенил{2 )-метшшенициллина. Этот пенициллин получают описанным в примере 1 Л способом из 8,5 вес.ч. D L- о4 - (3-метоксикпрбонилимил1азолидин-2- -он-1 -ил)-карбониллмино - / -Tiiслил (2 )уксусной кислэты, 5,1 вое.ч. хлорида тетрамети 1хлорфо )м;1милини  ;; 6,9 вес.ч. 6-аминолон;-1Циллс111О1зо 1 кис.поты. Выход продукта 72/о. Содержание ft -лактама 67%. Полосы ИК-спектра при 3310,1773, 1750 1730,1670, 1610, 1520, (в N Uj Q Сигналы ЯМР при 1320 и 1265 СМ Т -2,5-3,2(ЗН), 4,1(1Н), 4,4-4,б(2Н), 5,8(1Н), 6,15(7Н) и 8,3-8,55 ч. на млн.(бН). Согласно спектру ЯМР, сырой продукт содержит еще 23% D, L - о(. -ИЗ -метоксикарбонилимидазолидин-2-он-1-ил)-карбониламиноЗ- (. -тиенил(2 )-уксусной кислоты, которую можно, однако, удалить фракционированным подкислением водного раствора. Б. Т , L - i. - (3-метоксикарбонилимида золидин-2-он-1-ил)-карбониламино - oL -тиенил (2)-уксусна  кислота. Эту карбоновую кислоту получают описанным в пример 1 Б 1 способом из 8,8 вес .ч. 1-хлоркарбонил-3-метоксикарбонилимидазолидона (2} и 7,3 вес.ч. И, L, -/-тиенил(2)-глицина. Выход продукта 73%. Вычислено, %; С 44,0,: П 4,0; N 12,8 S9,8. Найдено, %: С 44,1; Н 4,0; N 12,0; S9,9. Полосы ИК-спектра при 3700-22 3280, 1775, 1740-1640, 1515 и 1015СМ ( в Nu-jat ). Сигналы ЯМР при Т -0,9(1Н), 2,5-3,1(ЗН), 4.2(1Н), 6,15(4 и 6,20 ч. на млн. (ЗН). Пример 21. Матрий D-«(3-этилсульфонилимилазолидин-2-он-1-ил )карбониламино -бензилленициллина . 2,9 вес.ч. D - (3-этилсульфонилимидазолидин-2 он-1-ил )-карбониламино -фенилуксусной кислоты раствор ют в 30 об.ч тетрагидрофурана, полученный раствор охлаж -30°С, а затем добавл ют срадают до зу весь предварительно охлажденный до -30 С раствор 1,0 вес.ч. хлорида тетраме2 тилхлорфэрмамидини в 30 об,ч. дихлорметана. Прозрачный раствор образуетс  при температуре , равной от -25 до -20 С. Этот раствор выдерживают в течение 15 мин при -25 С. Затем весь раствор сразу вливают в поддерживаемую при. 0-5 С суспензию или раствор 2,3 вес.ч. 6-аминопенициллановой кислоты в 25 об.ч. 90%-ного водного тетрагидрофурана, рН которого добавлением 10%-ной водной сол ной кислоты довод т до 2,5 и поддерживают его соответствующим добавлением 2 н. водного натрового щелока. Раствор охлаждают смесью из льда и воды, в результате чего температуру довод т до О С и поддерживают на этом уровне. Через час смесь раздел ют несмотр  то, что дл  поддержани  значени  рН 2,5 необходимо еще добавл ть натровый щелок. Разделение происходит по примеру 11. Выход продукта 2,3 вес.ч. ИК-спектр данного пенициллина идентичен ИК-спектру пенициллина из примера 11. Формула изобретени  Способ получени  пенициллинов общей формулы 1 , A-Z-NH-CH-CO-NH-CH-CH X N. / СН. СН где А NHC-N-y-NN5C N i a 5 R,-X-N-y-NT j-x -N г N-y-N ,-c- II Q. «X R.-)f-N-C-NR ,-X-H I Й «1 I -M-y R-C-N-«-N 2тг 8) N -с -где X - группа

   I

   -5 или - с Н С r I -армА -e QJ - группа & &Q 11 i -(С)-2ИАИ С CO - с I & I О & Qj - группа G 1 (С)-5ИАИ С 1 G -с - N-e I I fr & (с) I1 к & С (С) (С) -3t-j/ сI оiOMtNl Gfi €О где R - неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом углеродных атомов до 5; G- водород или g, причем стрелка в двухвалентном промежуточном звене Ч показывает , что вызываемое двум  свободными валентност ми этого промежуточного звена соединение двух атомов должно произойти не любым, а указанным стрелкой образом R - алкил с числом углеродных атеомов до 10, циклоалкил с числом углеродных атомов до 10, алкенил с числом углеродных атомов до 10 и циклоалкенил с числом углеродных атомов до 10, винил, аривинил, МОНО-, ди- и тригалоген-низший алкил, 2 7 №) - рил-чмизший алкил-, амино, алкоксил )с числом углеродных атомов до 8, аралкоксил ) с числом углеродных атомов до 8, циклоалкэксил ) с числом углеродных атомов до 7, арилок- сигруппа Только в том случае, если - SOg -). групX одновременно не означает g-O-V, . N-C-V JHI-CO-V, HjN-CO-v- Я-NH-CO-v-,, (К) N-CO-VOCCHJn1 5 S ;«..)„- -Hf -, 0 A / -./ y J N/ a/Njb/ где - двухвалентный оргш ический раикал с 1-3 атомами углерода; 4 , Rj И Т, каждый - водород, нит DO-, нитрил, (T), 2)N-CQ-, тг-co-N СО-, тг-со-0- T2-,R-o-H2.Nхлор , бром, йод, фтор или трифторметил, причем Ь имеет указанные значени ; П. - целое число от О до 2 включител но; каждый - водород, алкил или алке нил, каждый с числом углеродных атомов до 8, винил, аллил, пропенил, циклоалкил и циклоалкенил, каждый с числом углерод ных атомов до 6, МОНО-, ди- и тригалоге низший алкил или арил, В - группа формулы где RT,S& и Rg - водород, галоген, T,,,,T;-S-, „итро, (.R)2.N-,-R-CO-NH-,HO,T -CO-0-, причем R имеет указанное значение, Z - группа -Ct:° или -С , С - ассиметричный атом углерода, или их солей, отличающийс  тем, что 6-аминопенициллановую кислоту формулы II СН. Н N-CH-CH С- N //подвергают взаимодействию с функциональным производн лм карбоновой кислоты общей формулы 1И A-f -NH-CM-COQH В где А , 2 , В И Симеют указаные значени , в безводном Ии1И всдосодеижатцем пастве- ителе в присутствии основани  с последуюим выделением целевого продукта в своодном виде или в виде соли. 2. Способ по п. 1, отличающий  тем, что реакцию провод т при значеии рН от 2 до 9.