Opis patentowy opublikowano: 30.12.1977 89072 MKP C07d 99/16 Int. Cl.2 C07D 499/48 CZYTELNIA Twórca wynalazku:\ • Uprawniony z patentu: Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych penicylin Pirzedimiatem wynalazku jesit sposób wyitwarza- nia nowych penicylin, które moga byc zastosowa¬ ne jako srodki lecznicze w medycynie, jalkio srod¬ ki lecznicze dla ptactwa i ssaków, jako dodatki dio pasz iomaz jako srodki przyspieszajace wzrost zwierzat.Nowe syntetyczne zwiazki nadaja sie zwlaszcza jako srodki lecznicze dla ptaatwa i sisaków oraz dla ludzi w przypaidiku leczenia ichorób infekcyj¬ nych powodowanych przez bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemine, a zwlaszcza przez bakterie z gru¬ py enteriobakiterai i psieuidomonaid. Zwiazki te moz¬ na podawac doustnie lub pozajelitowo.Srodki bakteriobójicze, itaikiiie jak ampicylina zna¬ na z opisu patentowego Sit. Zjedn. Am. nr 2 958 648, okazaly sie bardzo skuteczne przy leczeniu infek¬ cji wywolanych przez bakterie Gram-idodiaJtnie i Gnam-ujemne. Nie nadaja sie jednak dio zwal¬ czania infekcji powodowanych na przyklad przez bakterie grupy Klebsiella Aerobaoter lub indiolo- dodatnie szicziepy Rroteus.Karbenicytlina znana z opisów patentowych St.Zjedn. Am. nr 3 142 673 i nr 3 282 926 dziala u ludzi w przypadku infekcji Klebsiella Aerobacter tylko wteidy, gdy podaje sie ja istale w wysiokich dawkach, które mozna osiagnac jedynie droga in- fuzji.Kwasy 6-/a-dwuureddo/nace(tamido-penicylanowe opisane sa w lopisie patentowym Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 3 483 188 i w niemieckim opi¬ lo 16 80 sie wylozeniiowym nr 1 9(59 920, jednak zaden z opi¬ sanych i zasitrzezonych w /tych patentach kwasów 6-/a-ldwuui]^do/-iacetamic^einicylainowyoh nie po¬ siada grupy acylowej przy atomie azotu w polo¬ zeniu 5 igrupy dwuureidiowej.Przedmioftem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych penicylin (o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri oznacza rodJniik alkilowy, grupe alkoksy- lowa lub alMioaminlowa o 1—4 atomach wegla, lub grupe furylowa, X loznacza grupe CO luib SO2, a B oznacza grupe itienylowa lub grupe o wzorze 5, w którym R7, R8 i R9 oznaczaja atomy wodoru, chlorowca i/lub grupy alkilowe zawierajace 1-5 altomów wegla i ich soli, przy iczym zwiazki te w zwiazku z centrum dyssymeitrtii Cx moga wysite- powac w obydwu mozliwych konfiguracjach R i S oraz jako mieszaniny wynikajacych z nich diaste- reamerów, polegajacy na tym, ze kwas 6-amino- penicylanowy o wzorze 2 poddaje isie reakcja z ewentualnie in situ powstajacym produktem reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym Ri, X i B maja wyzej podane znaczenie i zwiazku o wzorze ogólnym 4, w którym R i R13 oznaczaja takie same lub rózne grupy alkilowe zawierajace 1—5 atomów wegla, a W oznacza atom chlorowca, w obecnosci zasady w temperaturze —70°C do +50°C i otrzymane penicyliny ewentualnie prze¬ prowadza sie w siole.Reakcje kwaisu 6-iaminopenicylaniowego o wzo¬ rze 2 z produktem reakcji wytworzonym ze zwiaz- 89 07289 072 ku o wzorze 3 i zwiazku o wzorze 4 prowadzi sie w saxxiowisku rozpuszczalników, zawierajacych wiode w zakireisiije wiantosai pH okolo 2—9, korzyst¬ nie 2—3 lub 6,5—8,5.W prowadzonej sposobem wedlug wynalazku re¬ akcji kwas 6naniinopenicylanowy io wzorze 2 sto¬ suje sie korzystnie /w postaci roztworu soli z kwa¬ sem lub zasiada. Jiako inozpoiszczalniM stosuje sie na przyklad wioide (Lub mieszaniny wody z miesza¬ jacymi sie z woda organicznymi atoizpuszczalnikami, takimi jak czterowodorofuiran, dioksan, acetonitryl, izopropanol, aoejtan, dwumetyloformamid, sulfio- tfLemiek dwuimetyilowy lub szesciometylotrójamid Jowasu ,fosfiomwego. jntoo kwjasy stosuje sie (na przyklad kwas solny, Imami 'iniiilliliimry i kwas fosiorowy. Aby przepro- uaal&lc vkwas ^narndinopenicyilainoiwy w rozpuszczal¬ na iw jednym z wyzej wymienionych rozpuszczal- nikow sól z zasiada, stosuje sie na przyklad za¬ sady irdeiarganiiczine, (takie jak weglan sodowy, wo¬ dorotlenek siodowy, kwasny weglan sodowy, odpo¬ wiednie zwiazki potasowe d wapniowe, tlenek watpniia, tlenek imaignezu, weglan miagmezu lub mie- epaniny buforowe oraz zasady organiczne, takie jgfc N^mieityilloirriorfioila^ N-ejtyUopiiperyidyinia, 1$,N- -#wiin^yloandlinia, pirydyna, itrójetyic«mina.Do wytwiarzaniia roztworu kwiasu 6-iamiiinopeni- cylanowego w bezwodnym srodowisku stosuje sie jako rozpuszczalnik zwlaszcza chfloro-farm lub dwuicMorometan, a jako zasiade do wytwiarzania soli na przyklad itrójetylamine, dwiuetyloamiine, N-etylopiperydyne, N-etylomorfoline i pirydyne.Sole kwasu 6Haminopenicylanowego w reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3 i wzorze 4 nie narusza byc calkowicie (rozpuszczone. Moga obie icazesciowo wy¬ stepowac w postaci zawiesiny.Ilosc stosowanych w reakcji prowadzonej spo¬ sobem wedlug wynalazku zasad moze byc na przy¬ klad okreslona droga uitrzymywaniia okreslonej wafltosai pH. W przypadku, gdy nie prowiadzi sie pomiaru i nastawiania wartosci pH lub gdy jest to niemozliwe ze wzgledu na brak wystarczajacej ilosci wody w rrozdenczakidtou wówczas w przy¬ padku isttosiowandja kwiasu 6-aminopenicyilanowego i bezwodnego srodowiska reakcji dodaje sie okolo 1,5—2,5 równowiainiikia molowego jzasady. Takze ilosc silosowanego w reakoji prowadzonej sposo¬ bem wedlug wynalazku kwiasu mozna ma przyklad okreslic przez utrzymywanie okreslonej wartosci pH lub zakresu pH.Reakcje wedlug wynalazku prowiadzi sie ko- rzjfistnde w mozliwie niskiej temperaturze. Otrzy¬ mane sie wówczas czystsze produkty, poprawia wydajnosc i chroni wystepujaca przy osrodku chiinaflnosci C* tczynnosoi optyczna przed crecemiza- cja. Granice obnizania temperatury wyznacza jed¬ nak (nie ityllfco wysiterpujajca w nizszych itempenattu- nach slabsza rrozpuszozalnosc skladników reakcji lub ewentualnie [rozpoczynajaca isde krystalizacja rozpuszczalnika.Wskutek iiadmiernego obnizenia temperatury szybkosc reakcji moze sie ewentualnie tak silnie zmniejszyc, ze moze wystapic pogorszenie wydaj¬ nosci. Temperatury podane w przykladach mozna, jak w wiekszosci reakcji chemicznych, obnizac lub .podwyzszac, jezeli jednak znacznie przekroczy sie podane tam wartosci, to nalezy liczyc sie z reakcjami ubocznymi obnizajacymi wydajnosc i wplywajacymi ujemnie nia czystosc produktu. s W reakcji wedlug wynalazku pomiedzy kwasem o ogólnym wzorze 5, ze zwiazkiem o wzorze 4, praktycznie stosuje sie wszystkie zasady, o ile sa wystarczajaco obojetne wzgledem srodka acylu- jacego. io W reakcji kwasów o wzorze ogólnym 3, ze zwiazkami o wzorze ogólnym 4, stasuje sie ko¬ rzystnie równiamolowe ilosci skladników reakcji.Jednak mniejsizy lub wiekszy nadmiar jednego ze skladników reakcji moze miec korzystny wplyw na czystosc produktu lub na wydajnosc.Przeróbke mieszaniny reakcyjnej w celu otrzy¬ mania penicylin o wzorze 1 oraz ich soli prowadzi sie w sposób (ogólnie dla penicylin stosowany.Stasowany jako produkt wyjsciowy kwas 6nami- nopenicylanowy o wzorze 2 wytwarza sie w zna¬ ny sposób przez rozszczepianie penicylin G droga procesów fermentacyjnych lub droga rozszczepia¬ nia chemicznego (holenderski opis patentowy nr 67/13 809 i niemiecki opis wylozeniowy nr 2 062 925).Kwasy karboksylowe o ogólnym wzorze 3 otrzy¬ muje sia w znany sposób z aminokwasów.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 4 jest opisany w literaturze (J. med. Chem. 9, (1966), str. 980; Ber. 96 (1963), str. 2681; Tetra- hedron 17, (1972), str. 114).Jako wymienione wyzej nietoksyczne, farma¬ ceutycznie dopuszczalne sole penicylin o wzorze 1 wymienia sie sole kwasnej grupy karboksylowej, takie jak sole sodowe, potasowe, magnezowe, wap- milowe, glinowe i amonowe oraz nietoksyczne pod¬ stawione sole amoniowe z amiiniami, takimi jak nizsze dwu- i (trójalltoloaminy, prokaina, dwuben- zyloamina, N,N,-a^ubenzyloetylenodwaiamina, N- -benzyilo-P^fenyilo-etyloamflna, NnmjeltyiLo- i N-atylo- 40 morfolina, 1-efeniamina, dehydrobietyloamina, N,N'- Hbis-dehydroaWetyloetyleriodwuamina, nizsze N-al- kniopiperydyny i inne aminy, które mozna sto¬ sowac do tworzenia soli z penicylinami.Chemoteriapeutyczne dzialanie nowych pendcy- 45 lin zbadane in vivo i in vitro. Wartosci hamujace in vitro (MHK-minimaine stezenie hamujace — patrz itabliioa) lokreslono w plynnym medium za pomoca szeregowego testu rozcienczen w probów¬ kach, przy czym odczyt nastepowal po 24-igodzin- to nym okresie inkubacji w temperatuirze 37°C. War¬ tosc MHK okreslona jest w szeregu irozaienczen przez probówke, w której nie zaobserwowano za¬ wiesiny. Jako pozywke stosowano medium o na¬ stepujacym skladzie: 10 g Lab Lemoe w 10 g peptonu -dekstrozy (MERCK) i 1000 ml buforu o wartosci pH 7,4.Zakres dzialania obejmuje zarówno bakterie Gram-ujemine, jak i Gonam-dodaitnie. Szczególna 60 zaleta penicylin otrzymanych sposobem wedlug wynalazku jest to, ze dzialaja zarówno in vitro, jak tez i w doswiadczeniach na zwierzetach prze¬ ciwko odpornym na ampicyline i karbeniicyline bakteriom z griupy Klebsoellia-Aerebaciter, prze- «s ciwko odpornym ma 'ampicyline i karbenicyline5 89 072 6 mdolododatnim bakteriom Ptrateus ii ProvMencia, przeciwko odpornym na ampicyline i karbenicyline szczepom Escherichia doli, przecirwikio odpornym nia karbandcyline bakteriom Plseudemenas aerugdinosa i Sernatia matrcescens.Ogólnie doskonale dzialanie osiaga sie zarówno przy jednorazowym, jak i przy kilkakrotnym po- diawiandu. Penicyliny io wzorze 1 sa trwale wobec kwiasów zoladkowych. Organizm znosi doskonale zwlaszcza niektóre nowe penicyliny, ido szczególnie wyraznie mozna zaobserwowac przy wprowadza- ndai maksymalnie wyisokioh dawek dozylnie do zyly ogonowej u myiszy, przy czym mysz znosi to toez powiklan.W tablicy podaje sie miininiallne stezenie hamu¬ jace (MHK) w E/ml dla poszczególnych penicylin o wzorze 1 w sitosunku ido szeregu bakterii. Z ta¬ blicy tej wynika wyzszosc penicylin o wzorze 1 w porównaniu z handlowa 'ampicylina pod wzgle¬ dem dzialania przeciwko bakteriom Gram-ujern- nym. Rrzyporzadkowane poszczególnym penicyli¬ nom numery odpowiadaja numerom przykladów, w których opisany jest sposób otrzymywania tych penicylin, Penicyliny otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna przeprowaJdzac w preparaty i poda¬ wac same lub w zesitawiendu z farmaceutycznie dopuszczalnym nosnikiem w znany sposób. Do po¬ dawania doustnego sttosuje sie je w postaci table¬ tek, zawierajacych na przyklad dodatkowo skro¬ bie, cukier mlekowy, pewne gatunki itlenku glinu itp., albo w postaci kapsulek, kropli lub granula¬ tów, sarnie lub w zestawieniu z wymienionymi lub równowaznymi nosnikami. Mozna je równiez po¬ dawac doustnie w postaci eliksirów lub zawiesin zawierajacyich zwykle iw tym celu stosowane sub¬ stancje polepszajace smak lub barwniki.Penicyliny otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna podawac ponadto droga pozajelitowa, na przyklad domiesniowo, podskórnie lub dozylnie, ewentualnie w postaci kroplówki.W ^przypadku podawania pozajelitowego, konzy- stnie stosuje sie sterylny roztwór, zawierajacy ewentualnie jeszcze inne skladniki, itakie jak chlo¬ rek sodu lub glukoza w celu uzyskania roztworu dzotonioznego. Do przygotowania takich roztworów stosuje sie korzystnie penicyliny w postaci su¬ chych ampulek. Przy podawaniu doustnym i po¬ zajelitowym korzystnie stosuje sie dzienne dawki 000—1 000 000 E/kg wagi ciala. E oznacza jed¬ nostki, przy czym 1 mol penicyliny zawiera 5,95,14 X108E. Ilosc te mozna podawac (w postaci jednej dawki lub w postaci (kroplówki lub .tez w Miku mniejszych dawkach. Do sitosowania miejscowego penicyliny imozna wytwarzac iw postaci masci lub pudru.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja wyna¬ lazek nie ograniczajac jego zakresu.Tablica Penicylina — nr 1 2 3 4 6 7 8 9 11 13 18 19 ampicylina 14 <0,8 <1 <1 1 1,6 256 8 4 2 2 128 <1 4 1 4 4 0,8 E. coli A 261 200 256 256 200 256 512 512 512 512 512 512 256 256 256 256 400 C165 3,1 4 4 12,5 256 32 16 8 8 512 4 8 8 8 8 6 183/ /58 1,6 4 4 6,2 256 16 8 8 8 256 2 4 16 16 8 200 Rodzaj Proteus Vulg. 1017 3,1 8 4 12,5 256 32 32 16 8 256 4 16 4 32 8 400 Mórg. 932 8 16 — 32 64 16 32 8 256 16 128 1 4 32 (Psdm.F41 50 128 64 200 256 256 128 128 64 512 64 128 256 64 64 bakterii aerug.Wal¬ ter 50 64 64 200 256 128 64 64 64 512 64 128 256 64 32 200 L 1 Klebsiella KIO 1 6,2 32 16 50 256 128 32 32 32 512 16 32 32 32 32 100—200 63 12,5 128 256 100 256 256 128 128 128 512 16 64 32 4 32 100—200 1 Staph. aure- U9 1756 E 400 64 128 200 256 128 64 —64 64 512 128 256 64 128 . 64 133 <0,8 <1 <1 <0,8 4 2 <1 <1 2 16 2 4 1 <1 <1 <1 <1 Strept faec.ATCC 9790 12,5 64 32 100 256 128 64 64 64 512 64 128 32 32 16 12,5 blica Rodzaj JS [org. 932 8 16 — 32 64 16 32 8 56 16 28 1 4 32 (Psdm.F41 50 128 64 200 256 256 128 128 64 512 64 128 256 64 64 bakterii aerug.Wal¬ ter 50 64 64 200 256 128 64 64 64 512 64 128 256 64 32 200 L 1 Klebsiella KIO 1 6,2 32 16 50 256 128 32 32 32 512 16 32 32 32 32 100—200 63 12,5 128 256 100 256 256 128 128 128 512 16 64 32 4 32 100—200 1 Staph. aure- U9 1756 E 400 64 128 200 256 128 64 —64 64 512 128 256 64 128 . 64 133 <0,8 <1 <1 <0,8 4 2 <1 <1 2 16 2 4 1 <1 <1 <1 <1 Strept faec.ATCC 9790 12,5 64 32 100 256 128 64 64 1 64 f 512 64 128 32 32 16 12,5 60 65 Zawartosc p-lakitamu w penicylinie oznaczono jodornetrycznie. Wsizysitkie opisane /tu substancje wykazywaly widmo w pod-czerwieni odpowiadaja¬ ce ich budowie. Badanie widma magnetycznego rezonansu jadrowego (NMR) penicyliny prowadzo¬ no w roztworze CD3OD. Podane w przykladach sygnaly odpowiadaja skali t. Odpowiadaja one kazdorazowej budowie zwiazku. Przy obliczaniu blic as 1 [org. 932 8 16 32 t 64 16 32 8 DO 16 Zo 1 1 4 32 60 ? I D II { 65- I89 072 S wiaintoscd analizy brano pod uwage izawartosc wo¬ dy w penikyliinie.Przyklad I. A. Sól sodowa D-a-[/3-metyiotsiul- ionyloimiidazolidyn-2-on-l-ylo/4carbanyloaniinjo]- -benzylopenikyfliny o wzorze 6. 6,8 czesci wagowych Ikwasu D-a-[/3Hmetylosulfio- nyloinTidazolidyn-2-on-l-ylo/^karbmyiaaimino]-fe- nylooctowego rozpuszcza sie iw 40 czesciach obje¬ tosciowych chlorku metylenu z dodatkiem niewiel¬ kiej ilosci czterowodoriofurianu, chlodzi do tempe¬ ratury —40°C i energicznie mieszajac dodaje 2,0 czesci wagowych N^metyiamorfoliny. Nastepnie do¬ daje sie, energicznie mieszajac, ochlodzony ido tem^ peratury —40°C roztwór 3,75 czesci wagowych chlorku czteirometyiochlorafiarm w 15 caascaach objetosciowych chlorku metylenu, mie- fiaa w ciagu 5 miinuit w temperaturze —40°C i la¬ czy nastepnie z ochlodzonym do temperatury 0°C i nastawionym na wartosc pH 2,5 roaztworem 4,7 czesci wagowych kwasu 6^amiinopeniicylaniowego w czesciach objetosciowych 80°/o wodnego roztwo¬ ru czlerowodorofuiranu.Dodaje sie dalsza iporcje N-metylomorfoliny w celu utrzymania wartosci pH mieszaniny ma 2,5.IMiesza sie w ciagu 30 minut bez chlodzenia, utrzy- miujac wartosc pH nia 2,5. Nastepnie dodaje sie 40 czesci objetosciowych wody, nastawia wartosc pfl na 7, usuwa 'Chlorek metylenu i czterowiodoirofu- pan na wyparce rotacyjnej, roztwór eksitrahuje jednorazowo 50 czesciami objetosciowymi octanu etylu i faze wodna pokrywa swiezym octanem etylu. Mieszajac i chlodzac lodem zakwasza sie do iwartoicd pH 1,5 iza pomoca rozcienczonego kwa¬ su solnego, oddziela octan etylu, ekstrahuje faze wodna jeszcze dwukrotnie octanem ©tylu, prze¬ mywa polaczone fazy 'organiczne woda i suszy nad MgS04. Nastepnie saczy sie, zadaje 20 czesciiami pbjeitwsaiowymi molowego (roztworu soli sodowej kwasu 2^yldheksanowego w eterze zawierajacym metanol, odparowuje .pod zmniejszonym osndeniem prawie do sucha, pozostalosc [rozpuszcza iw meta¬ nolu i wyrtraaa, wstozasagajc, sól sodowa penicyli¬ ny przez dodanie 10-krotnej ilosci absoluitnego eteru.Brodukt odsysa sie, przemywa dokladnie abso¬ lutnym eterem i suszy nad P2O5 w eksykatorze prózniowymi. Otrzymuje sie produkt z wydajno¬ scia 84% o zawairltasci 74Vo p-flatetamu.Analiza: obliczono: C 43,4 H 4,8 N 11,3 S 10,4; oznaczono: 43,4 5,4 11,3 10,3.Widmo w podczerwieni: pasma przy 3325, 3055, 30B5, 3002, 2965, 2924, 2865, 177il, 1738, 1679, 1610, 15E9, 1398 i 11711 cmi. Sygnaly NMR pirzy t = 2,3— 2,8 (5H), 4,4 <7H), 4;5 <2H), 5,8 (1H), 6,16 (4H), 8,4 (3H) i 8,5 ppm (3H).B„ 1) kwas D-a-[/3^metylosulfonyloimidazolfln-2- -on^-yio/-Ikarbonyloamimo]-fenyloocitowy o wzo¬ rze 7. 16,6 czesci wagowych /D-/-C-fenylogiliicyny roz¬ puszcza sie w 150 /czesciach objejxsciowych 50% wodnego roztworu dioksanu z dodatkiem wystar¬ czajacej ilosci 2n roztwtoiru wodorotlenku stadowe¬ go. Wartosc pH roztworu nastawia aie ma 7,5 za pomoca 2n kwasu solnego, przy czym wydziela sie czesciowo aminokwas w subtelnie rozdrobnionej postaci. Chlodzac lodem wprowadza sie porcjami l^(Moirak!arlxmyilo-3^m^ i utrzymuje wartosc pH 7,5 przez równoczesne do¬ dawanie 2n lugu sodowego. Miesza sie bez chlo- dzenia tak dlugo, az wartosc pH bez dodawania lugu sodowego zacznie sie utrzymywac oa pozio¬ mie 7,5, co itrwa okolo 10 minut.Nastepnie zadaje sie 50 czesciami objetosciowy¬ mi wody, zateza na wyparce rotacyjnej do polo- wy pierwotnej objetosci i eksitrahuje jednorazowo 50 czesciami objetosciowymi octanu etylu, po od¬ saczeniu nieprzereagowanej C-fenylogiicyny. Na¬ stepnie zaikwasza sie do wartosci pH 2, ekstrahuje kilkakrotnie octanem etylu, przemywa .polaczone fazy organiczne woda, suszy niad MgS04, saczy, od¬ parowuje do sucha i przekryisftalizowuje z aceto- nu/initrometanu, otezymujac produkt o temperatu¬ rze ftopnieniia 250°C. Wydajnosc wynosi 56*/©.Analiza: ofeliezono: C 45,7 H 4,4 N 1-2,3 S 9,4; oznaczono: 45,7 4,5 12,3 9,2.Widmo w podczerwieni w nujolu: pasma przy 3345, 3600, 2300, 1731, 1652, 1538, 1210 i 1168 cm-1.Sygnaly NMR przy % = 1,2 (1H), 2,55 (5H), 4,6 (1H), 6,2 (4H) i 6,6 ppm (3H). 2) kwas D,L-a-[/3-meityilosulfionyiLoamdidazolidyn-2- Hon-l-ylo/-karbonyloaimdi]^ o wzorze 8.Kwas ten otrzymuje sie w sposób opisany w przykladzie IB1 z 5,8 czesci wagowych 4-chlioiro- -C^fenylpgiMcyny i 6,8 czesci wagowych l^chloro-' karbonylo-3-metylosuifionyloimi Otrzy¬ muje sie (produkt o temperaturze topnienia 190°C z wydajnoscia 88°/o.Analiza: oblozono: C 4)1,6 H 3,7 Cl 9,4 N 11,2 S 8,5; oznaczono: 40,8 3,7 9,2 11,1 8,9.Widmo w podczerwieni w nujolu: pasma przy 3700—2200, 3310, 1730, 1654, 1540 i 1168 cm"1.Sygnaly NMR przy t = 1,1 (1H), 2,55 (4H), 4,5 (1,H), 6,1 (4H) li 6,65 ppm (3H). 40 3) kwas D,L-a-[/3-metyliasulfonylo-imidazolidyn- -2-on-l-yilo/4car'bonyloamino]-aHtienylo-2-ocitowy o wzorze 9.Kwas ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie IB1 z 5,5 czesci wagowych ct-iienyilo- 45 -2-glicymy i 6,8 czesci wagowych lHcMorokarbo- nylo-3nmetylosulfonyloHimidazoliidyny-2. Wydajnosc wynosi 88°/o, a temperatura topnienia surowego produktu okolo 110°C.Analiza: obliczono: C 38,0 H 3,8 N 12,1 S 18,4; 50 oznaczono: 38,2 4,8 10,8 17,0.Widmo w podczerwieni w nujolu: pasma przy 3600—2200, 3315, 1740, 1725, 1664, 1525 i 1170 cm"1.Sygnaly NMR pmzy t = 1,2 (1H), 2,4—3,1 (3H), ,2 (1H), 6,07 (4H) i 6,67 ppm (3H).M 4) kwas L-a-[/3HmetylosuLf6hy!^^ ^coi-l-yib/^arbcmyloamimio]-fenylooctowy o wzorze .Kwas ten otrzymuje sie w sposób opisany w przykladzie IB1 z 5,3 czesci wagowych (L+/-C-fe- 80 nylogilicyny i 6,8 czesci wagowych lHcMorokarbo- nyio-3Hmety]osiulfiony(loM Temperatu¬ ra (topnienia produktu wynosi 245°C.Amaliza: obliazono: C 45,7 H 4,4 N 12,3 S 9,4; oznaczono: 449 4,5 11,9 9,4. 65 Widma w podczerwieni i magnetycznego irezo-8&072 narlisfu jadrowego sa identyczne z produktem we¬ dlug przykladu IBI. ) kwas D,L-aE/3Hmetylc«ulifcmyfa^^ non-1-ylo/-karbonyioaimino]-2,6-dwuchletrtóenylaoc- towy o wzorze11. 5 Kwas (ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie IB1 z 7,7 czesci wagowych, 26-dwu- chlomo-G-feinylio^likyiny i 6,8 czesci wagowych 1- -ohlorok&rbonylo-3-mieftyiosoi£on^^ niu-2. Temperataria topnienia produktu wynosi 10 260°C, a wydajnosc 60°/o.Widimio w podozeriwieni w niujolu? pasm/a przy 3400-^21200, 3290, 1742, 1714, 1646, US80, 1502, 1266, 1170, 1130, 783 i 763 cm"1.Sygnaly NMR przy t = 0,9 (1H, 2,4—2,65 (3H), 15 3.4 (1H), 5,8—6,2 (4H) i 6,65 ppm (3H). 6) kwias Ii-a-[/3naoetylDBimidaz(alidyn-2-ori-l-ylo/ /4ciar,bonylioainiiinio]-fenyil'0loatowy o wzorze 12.Kiwas ten wytw&rzia sie w sposób opisany w przykladzie IB1 z 5*0 czesci wiagjowych /L+/-C^ -fenyloglicyny i 5,7 czesci wagowych l bonylo-3-iacetyioimidiaztoilidonu-2. Temperatucna top- nieniia produktu wynosi 214°C, a wydajnosc 69*/o.Aniadizia: obliczono: C 55,0 H 4,9 N 13,8; lozma^ czono: 53,5 5,2 13,7.Widmo w podczerwieni w nujolu: pasima przy 3650^2250, 3300, 1735, 1665 i 125(2 cni"1.Sygrualy NMR przy t = 1,0 (1H), 2,3^2,8 (5H), 4.5 (1H), 6,2 (4H) i 7,6 ppm (3H). 7) kwias D,L-a-[/3-iaoetyliofaMiazoliidyin-2-on-l-yl)o/ -kaa?bonyloaniiino]-4-chlo^ o wzorze 13.Kwas rben wytwarza sie w sposób opisiany w przykladzie IB1 z 6,2 iczescti' wiagawyoh D,L-4-chlo^ no-C-fenyloglicyny i 5,7 czesci wagowych 1-chloro- kairbonylo-3Hacfetyiloiiniid(azolidariiu-2. Temperatura topnienia iproduktu wynosi 194°C, ia wydajnosc 53Vo.Aniaiiizta: obliiczono: C 49,5 H 4,1 Cl 10,4 N 12,4; oznaczono: 49,6, 4,6, 9,4, 12,2.Pasima w podczerwieni w nujolu przy 3700—2300, 3290, 1725, 1686, 1648 i 1252 cm"1.Sygnaly NMR przy t = 0,9 (1H), 2,55 (4H), 4,45 (1H), 6,2 (4H) i 7,55 ppm (3H). 8) kwas D,L-a-[/3wacetylóiimidazólidyn-2-on-l-ylo/ 45 -lkar.bonyloiamino]-4Hmetylofe^nylooctowy o wzo¬ rze 14.Kwias ten wytwarza sie w .sposób opisany w przykladzie IB1 z 5,4 czesci -wagowych 4-metylo- -C-fenyloglicymy i 5,7 czesci wagowych 1-chloro- 50 karbonylo-3-ajcetyiloim:idiaziolidionu-2, z wydajnos- dia 420/o.Pasma z podczerwieni w nujolu przy 3600—2200, 3310, 1738, 1712, 1678, 1666 i 1256"1.Sygnaly NMR w acetonie d6 przy t = 1,0 (1H), 55 2.6 (2H), 2,8 (2H), 4,5 (lH), 6,2 (4H), 7,6 (3H) i 7,7 ppm (3H). 9) kwas D,L-a-[/3Hacetyloimidfazoljidyin^2-ón-l-ylo/ -karibonylaamino]-«-tienylo-2-octowy o wzorze 15.Kwas ten wytwarza sie w sposób opisany w w przykladzie IB1 z 8,6 czesci wagowych kwasu itienylo-2-ootowego i 9,5 czesci wagowych 1-chlo- rckiarbonylo-3-iaceitylioimiid:aEolidonu-2. Temperatura topnienia produktu wynosi 197°C, a wydajnosc 62%. 40 65 Aniadizat obliczono: C 46,3, H 4,2, N 13,5, S 10,3; azmaazono: 47,1, 4,4, 13,8, 9,7.Pasma w podczerwieni w niujolu przy 3280, 3080, 3450—2300, 1728, 1680, 1652; 15E2, 1260 i 705 om"1.Sygnaly NMR przy x = 1,1 (1H), 2,5—3,2 (3H), 4,2 (1H), 6,2 (4H) i 7,6 ppm (3H). ) kwas D,L-a-[/3-aoetyloimiidazolidyn-2-on-l-ylio/ -karfoonyloamino]^2,1)-dwiucM^ o wzorze 16: Kwas tein wytwarza sie w sposób opisiamy w przykladzie IB1 z 6,7 czesci wagowych 2,6-dwu- chloro-C-fenylaglicyny i 5,3 czesci wagowych l-chlorokarbonylo-3-acetyiloiimidazóMdonu-2. Tem¬ peratura topnienia produktu wynosi 250°C, a wy¬ dajnosc 74°/o.Analiza: obliczono: C 44,9, H 3,5, Cl 19,0, N 11,2; oznaczono: 45,2, 3,1, 18,5, 11,4.Pasma w podczerwieni iw nujolu prizy 3600—2200, 3302,' 1735, 1682, 1625, 1520 i 1255 om-i.Sygnaly NMR przy t = 0,7 (1H), 2,3—2,7 (3H), 3,4 (1H), 6,2 (4H) i 7,6 ppm '{3fi)." C. 1-chiicciokarbdnyio-3-metyibsulionyloLmdJdazoli- don-2 o wzorze 17. 16,4 czesci wagowe 1-metylosulfanyiokniidazoliidio- nu-2 utrzymuje sie w stanie wrzenia z 27 czesiciia- mi wagowymi 'trÓjmetyliochlorosiiiainiu i 20 czescia¬ mi wagowymi trójetyloaminy w srodowisku dio- ksianiu w ciagu 3 dni. Odsacza sie wytracony chlo¬ rowodorek trójetyLoamiiny, zadaje 11 czesciami wagowymi fos,genu i pOzositawiia przez noc w tem¬ peraturze pokojowej. Nastepnie odparowuje sie do sucha i przekrysitaiizowuje z wrzacego acetonu^ Otrzymuje sie produkt o (temperaturze topinienia 178°C z wydajnoscia 70%.Analiza: obliczono: C 26,5, H 3,1, Cl 15,7, OST 12,4, S 14,1; oznadzonio: 27,2, 3,4, 15,3, 12,4, 14,1.Sygnaly NMR przy t = 5,6—6,2 (4H) i 6,6 ppm (3H).Pasma w podczerwieni przy 3010, 1807, 1721, 1360, 1165, 984 i 742 cm-i.Taki islam produkt mozna równiez otrzymac z l-metyiosulfonyloimidazolidoniu-2 i nadmiaru fos- genu w chlorku metylenu w obecnosci pirydyny.D. N-metylosuifionylio-imidiazolidon-2 o wzorze 18. 1) Do zawiesiny 43 czesci wagowych aimiidazoli- donu-2 w 400 'Czesciach objetosciowych suchego czlterowodarofuranu wkrapia isie w temperaturze pokojowej 63 czesci wagowe metanosiulfochiorku, miesza sie w ciagu 1 igodziny w temperaturze —40°C, po czym ogrzewa w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Nastepnie rozpuszczalnik oddesitylowuje sie pod" obnizonym cisnieniem i utrzymuje w ciagu 1 gadziny w temperaturze 60°C pod pompa olejowa. Pozostalosc przelkrysita- lizowuje sie z itieplego acetonu. Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 193°C z wydaj¬ noscia 25°/o.Analiza: obliczono: C 29,3, H 4,9, N 17,1, S 19,5; oznaczono: 29,4, 5,0, 17,2, 19;6.Pasma w podczerwieni przy 3250, 3115, 1715, 1350 i 1160 om-i.Sygnaly NMR przy t = 2,4 (1H), 6,2 (2H), 6,5 (2H) i 6,8 ppm (3H). 2) Do zawiesimy 43 czesci wagowych imidiazioli- doanu-2 w 300 czesciach obj^tosciiowych suchego89 072 11 12 czterowadorofuranu wkrapia sie w ciagu 30 minut, mieszajac, 80 czesoi wagowych metaniosulfochlorku i nastepnie 56 czesci wagowych trójetyloaminy tak, by temperatura wewnetrzna wynosila 35—40°C.Miesza sie w 'Ciagu 2 godzin w .temperaturze 45°C, usuwa rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem, ekstrahuje pozostalosc dwukrotnie porcjami po 150 czesoi objetosciowych chloroformu i przekry- stalizowuje otrzymane krysztaly z metanolu.Otrzymuje sie produkt z wydajnoscia 49°/o. Pro¬ dukt zgodnie ze swa temperatura topnienia i wid- mem w podczerwieni odpowiada opisanemu wyzej N^metylosulfonyloimiidiaziolidoiriowi- 2.Przyklad II. Sól sodowa D,L-a[/3-meitylo&ul- fonyloiimidazolidyn-2-on-l-ylo/-kiairbanyloaminio]-4- cMorobenzylopenicyiiiny o wzorze 19.Penicyline te otrzymuje ,sde w siposób opasany w przykladzie IA z 7,5 czesoi wagowych kwasu D,L-a-i[/3-metylosulfonyloriin^ -ikarbonyloamino]-4HChflorofeny^ 3,75 czes¬ ci wagowych dhlorfku ozterometylochloroformami- dyniówego ii 4,7 czesci wagowych kwasu 6-amino- penicylanowego. Zamiast N-metylornorfoliny sto¬ suje sie 2,02 -czesci wagowych trójetyloamiiny.Otrzymuje sie produklt z 65% wydajnoscia o za¬ wartosci p-laiktamu 62%.Wedlug widma NMR produlkt zawiera jeszcze 24% kwasu metylosulfonylioaimidazolidonyiLakairbo- nyflioaimanochloriofienyloootowego, iktóry mozna usu¬ nac iprzez frakcjonowane zakwaszanie wodnego roz¬ tworu soli sodowej penicyliny.Pasma w podczerwieni w nujolu przy 3310, 1760, 1722, 1670, 1605 i 1170 cmi..Sygnaly NMR przy r = 2,53 (2H)j 2,67 (2H), 4,4 (1H), 4,5 (2H), 5,8 (1H), 6,1 (4H), 6,65 (3H), 8,3— 8,5 ppm (6H) (w metanolu d4).Przyklad III. Sól sodowa D,L-a[/3-metylosul- ^onyloimiidazoliMyn-2-ian-l-ylo/-karbonyloamiinio]-a- tienylo-2-metylopenicylniy o wzorze 20.Penicyline te otrzymuje sie w siposób opisany w przykladzie IA z 7,0 czesci wagowych kwasu D,L-a-[/3-metyiasulfonyloim)idazolidyn-2-(an-l-ylo/- !kaanbonyloaniino]-a-tienylo-2-ocitowe(go, 3,75 czesci wagowych chlorku ic^teirometylochlorofiorm;amiidy- niowego i 4,8 czesoi wagowych kwasu 6narriinope- nicyilanowego. Otrzymuje sie produkt z wydajnos¬ cia 38% o zawartosci (^-laktamu 68%.Pasma w podczerwieni przy 3310, 1758, 1722, 1650, 1605 li 1170 cm"1.Sygnaly NMR przy % = 2,5—3,1 <3H), 4,1^4,6 (3H), ,8 (1H), 6,1 (4H),'6,7 (3H) i 8,25^8,5 ppm (6H).Surowy produkt zawiera jeszcze lokolo 30% D,L-a-[/3-metylasulfonylc)dmidazolidyn-2^an-l-ylo/- -ikarbanyloamino]-a-tienylo-2-ootanu sodowego, który mozna usunac przez frakcjonowane zakwa¬ szanie wodnego roztworu.Przyklad IV. Sól sodowa L-a[/3nmetylosul- fonyloimidazolidyn-2-ion-l -ylo/-kiarbonyloamino]- henzylopenicyliny o wzorze 21.Penicyline przykladzie IA z 6,8 czesoi wagowych kwasu L-«-[/3-metylosulfonyloimiidazolidyn-2-on-a-ylo/- -ikarbonyloaminio]-fenyllooatowego, 3,75 czesci wa¬ gowych chlorku czterometylochloroformjamidynio- wego i 4,7 czesoi wagowych kwasu 6-aminopeniLcy- laniowego. Wydajnosc wynosi 72%, a zawartosc P-iatotamu 66%.Analiza: obliczono: C 44,1, H 4,7, N 11,5, S 10,6; oznaczano: 53,5, 5,5, 11,5, 10,1.Przy obliczaniu danych do analizy uwzgledniono zawartosc wody 3% i zawartosc soli sodowej kwasu 2-etyloheksanowego 2%. w Pasma w podczerwieni przy 3310, 1760, 1722, 16G5, 1602 i 1168 cm"1.Sygnaly NMR przy t = 2,6 (5H), 4,35^1,8 (3H), ,8 (1H), 6,2 (4H), 6,7 (3H) i 8,4 ppm (6H).Przyklad V. Sól sodowa D,L-«[/3-metylosul- fonyloamiidazoliidyin-2-on-l-ylo/-kiarbonyloamino]- -2,6Hdwuchloirobenzyloipenic3nLiny o wzorze 22.Penicyline te oitrzymuje sie w sposób lopisany w przykladzie IA z 7,0 czesoi wagowych kwasu D,L-a-[/3-mjetylasuilfonyloimidiazoilidyn-2HO(n-l-ylo/- 2ó -toarbonylaaniinio]-2,6-idwuohlorofenyljoootowego, 3,2 czesci wagowych chlorku czterometylochtaoforma- midyniowego i 4,3 czesci wagowych kwasu 6-ami- nopenicylanowego. Reakcje podstawionego kwasu fenylooctowego z chliorkiem iczteriometyloehlorofor- mamidyniowym prowadzi sie jednak w tempera¬ turze —20°C, a niie jiak iapisano w przykladzie IA, w temperaturze —40°C. Wydajnosc wynosi 77%, a zaw,artosc (3-laktamu 61,5%.Analiza: obliczono: C 38,5, H 4,0, Cl 12,2, N 10,0, S 8,7; oznaczono: 36,0, 4,0, 12,6, 10,5, 9,3.Pasma w podczerwieni przy 3310, 1764, 1720, 1678, 1607, 1512, 1255 i 1167 cm"i (w nujolu).Sygnaly NMR przy t = 2,5—2,9 (3H), 3,8 (1H), 4,45 (2H), 5,8 (1H), 6,15 (4H), 6,7 (3H) i 8,3—8,6 ppm (6H).Przy wyliczaniu wartosci do analizy wzieto pod uwage zawartosc penicyliny 62%, isoli sodowej kwasu a-[/3-metylosiulfanylairnddazolidyn-2Hon-l- -ylo/-ikarbanyloam!ino]-2,6-dwuchlorofenylooctowego 40 30%, soli sodowej kwasu 2-etyloheksanowego 4,0% i 3,6% wody. Zawartosci te wynikaja z widma NMR surowego produktu. Przez frakcjonowane za¬ kwaszanie wodnego roztworu surowego produktu mozna otrzymac penicyline w postaci czystej. 45 Przyklad VI. A. Sól sodowa L-«[/3-acetylo- imidazoMyn-2-ian-l-ylo/-toarbonyloamino]-ibenzylo- penicyliny o wzorze 23.Penicyline te otrzymuje sie w sposób opisany w przykladzie IA z 5,0 czesci wagowych kwasu 50 L-«-[/3Haioetyloimidazoilidyn-2-on-l-yio/-fearbonyio- amiino]-fenyloootowego, 3,1 czesoi wagowych chlor¬ ku iczteaxwmetylochlarofiormamiidyniiowego i 4,3 czes¬ ci wagowych kwasu 6-amincpenicylanoweigo. Wy¬ dajnosc wynosi 74%, a zawartosc (3-laktamu 75%. 55 Pasma w podczerwieni w nujiolu przy 3305, 1765, 1730, 1675, 1605, 1520 i 1258 om"1.Sygnaly NMR przy x = 2,4—2,8 (5H), 4,5-^1,8 (3H), ,8 (1H), 6,22 (4H), 7,5 (3H) i 8,4 ppm (6H).B. Chlorek 3--acetyloimidazoliJdyn-2-ion-l-karbany- 60 lu o wzorze 24. czesci wagowych N^acetyloirnidazolidonu--2 wprowadza sie do mieszaniny 25 czesoi wagowych trójetyloaminy i 150 czesci objetosciowych suchego benzenu i do mieszaniny tej wkrapla w ciagu 65 30 minut, mieszajac, w temperaturze pokojowej89 072 13 14 27 czesci wagowych trójimietyikx^^ w 40 czesciach objetosciowych benzenu. Nastepnie z wy¬ laczeniem wilgoci gotuje sie mieszanine w ciagu 18 godzin ipod chlodnica zwtrotna, odsacza po ochlodzeniu wytracony chlorowodorek itrójetylo- aiminy (22 czesci wagowe = 100%) i -dokladnie wymywa go suchym benzenem. Do tak otrzyma¬ nego (roztworu benzenowego wprowadza sie w temperaturze 5°C roztwór 17 czesci wagowych fosgernu w 50 czesciach objetosciowych benzenu i pozostawila przez noc w temperaturze 5°C. Na¬ stepnie usuwa sie rozpiiszaaalnik pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc suszy pod pompa olejo¬ wa. Produkt przekrysitaliizowuje sie z miesaaniny acetonu i penitainu. Wydajimosc wynosi 81%, a tempenaituna -topnienia 104°C.Analiza: obtoczono: C 37,7, H 3,7, Cl 18,6, N 14,7; ozniaoziono: 39,3, 4,3, 17,7, 14,7.Pasma w podazerwieni przy 1798, 1740, 1690 i 1660 cm-1.Sygnaly NMR przy t = 5,65^6,3 (4D) i 7,45 ppm (3H).Wedlug widma NMR produkt zawiera jeszcze —10% N-iacetyicMimidaiaolonu, co jednak nie prze¬ szkadza w reakcji z C-fenyioglicyna i innymi aminlokwiasiami (przyklad IB 6).C. N-facetyIoimidazolidon-2 o wzorze 25.Do zawiesiny 25,8 czesci wagowych taiidazoli- donu-2 w 350 czesciach objetosciowych suchego czterofwiodarofuananu wknapla siesw ciagu 60 minut w temperaturze 0°C 23,6 czesci wagowych chlorku acetylu w 100 czesciach objetosciowych czterowo- domotfurianu. Nastepnie miesna sie w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej, po czym przez jakis czas przedmuchuje przez roztwór suche powietrze, masitepnie usuwa rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem i pozositalosc przekrysitafliiziawuje z wrza¬ cego nitametanu. Wydiajniosc wynosi 52%, a tem- penatuona (topnienia 188°C.Analiza: obliczono: C 46,9, H 6,9, N 21,9; ozna¬ czano: 47,4, 6,2, 22,5.Pasma w podczerwieni przy 3230, 1730 i 1640 om"1.Sygnaly NMR przy t = 6,2 (2H), 6,5 (2H) i 7,6 ppm (3H).Przyklad VII. Sól sodowa D,L-«-[/3-'acetyle- taidazoilidyn-2-ion-l-ylo/-karbonyloamino]-4-ichilioiro- benzylopeniiicyliny o wzorze 26.Penicyline te otrzymuje sie w sposób opisiany w przykladzie IA z 4,0 czesci wagowych kwasu D,L-a-[/3-acetyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/-karbony- loamino]-4-chlorofenylooctowego, 2,2 czesci wago¬ wych chlorku czterometylochloroformamidyniowego i 3^25 czesci wagowych kwasu 6-aminopenicylano- wego. Wydajnosc wynosi 76%, a zawartosc 0-lak- tamu 89%.Pasma w podczerwieni w nujolu przy 3310, 1760, 1730, 1670, 1600, 1518 i 1259 cm"1.Sygnaly NMR przy t = 2,4—2,9 (4H), 4,4 (1H), 4,5 (2H), 5,8 (1H), 6,2 (4H), 7,5 (3H) i 8,3—8,6 ppm (6H).Przyklad VIII. Sól sadowa D,L.-a-[/3-tacetylo- taidazolidyn-2-on-1-yio/-karbonyioamimo]-4-mety- lobenzylopenicyliny o wzorze 27.Penicyline te wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie IA z 3,2 czesci wagowych kwasu D,L-a-[/3-acetyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/-karbony- loamino]-4-metylofenylooctowego, 1,9 czesci wago¬ wych chlorku czterometylochloroformamidyniowego i 2,6 czesci wagowych kwasu 6-aminopenicylano- wego. Wydajnosc wynosi 45%, a zawartosc |3-lak- tamu 83%.Pasma w podczerwieni w nujolu przy 3305, 1760, 1725, 1672, 1600, 1515 i 1255 cm"1.Sygnaly NMR przy t = 2,6—2,8 (4H), 4,4^-4,8 (3H), 5,8 (1H), 6,2 (4H), 7,5 (3H), 7,7 (3H) i 8,3—8,6 ppm (6H).Przykliad IX. Sól sodowa D,L-a-[/3Hacetylo- taidaEolidyn-2-on-l-3to/-toarto lo-2-metylopenicyliny o wzorze 28.Penicyline te wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie IA z 8 czesci wagowych kwasu D,L-a-[/3-acetyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/-karbony- loamino]-tienylo-2-octowego, 4,9 czesci wagowych chlorku czterometylochloroformamidyniowego i 6,5 czesci wagowych kwasu 6-aminopenicylanowego.Wydajnosc wynosi 88%, a ziawiartosc p-laktamu 87%.Pasma w podczerwieni w inujolu puzy 3302, 1760, 1732, 1678, 1605, 1520,'1315 i 1261 cm"1.Sygnaly NMR przy t = 2,5—3,2 (3H), 4,0^1,5 (3H), 5,8 (1H), 6,2 (4H), 7,5 (3H) i 8,2—8,6 ppm (6H).Przyklad X. Sól sodowia D,L-a-[/3-iacetylo- taidazoMdyn-2-on-l-yflo/-taa^ chlorobenzylopenicylina o wzorze 29.Penicyline te wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie IA z 6,5 czesci wagowych kwasu D,L-a-[/3-acetyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/-karbony- loamino]-2,6-dwuchlorofenylooctowego, 3,2 czesci 85 wagowych chlorku czterometylochloroformamidy- niowego i. 4,3 czesci wagowych kwasu 6-aminope¬ nicylanowego, przy czym reakcje podstawionego kwasu fenylooctowego z chlorkiem czterometylo- chloroformamidyniowego prowadzi sie w tempera- 40 turze —10°C. Wydajnosc wynosi 29, a zawartosc |3-laktamu 66%.Pasma w podczerwieni w nujolu przy 3310, 1765, 1735, 1685, 1615, 1520, 1265, 1100, 1028 i 805 cm"1.Sygnaly NMR przy t = 2,7 (3H), 3,8 (1H), 4,3—4,6 45 (2H), 5,8 (1H), 6,2 (4H), 7,5 (3H) i 8,2—8,6 ppm (6H).Zgodnie z widmem NMR surowy produkt zawie¬ ra 27% soli sodowej kwasu D,L-«-[/3-acetyloimida- zolidyn-2-on-l-ylo/-karbonyloamino]-2,6-dwuchloro- fenylooctowego, który mozna usunac z produktu 50 droga frakcjonowanego zakwaszania wodnego roz¬ tworu.Przyklad XI. Sól sodowa D-a-[/3-etylosulfio- nyQoimidazoMdyn-2-on-l-ylo/4cairbcmyloamino]-iben- zylopendcyliiny o wzorze 30. 2,9 czesci wagowych kwasu D-a-[/3-etylosulfo- nyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/-karbonyloamino]-fe- nylooctowego, zawierajacego 1 mol izopropanolu i 1 mol wody krystalizacyjnej, rozpuszcza sie w czesciach objetosciowych czterowodorofuranu. 60 Roztwór chlodzi sie do temperatury —30°C i laczy z ochlodzonym do temperatury —40°C roztworem 1,6 czesci wagowych chlorku czterometylochloro- formamidyniowego w 30 czesciach dwuchlorome- tanu. Nastepnie mieszanine doprowadza sie do 65 temperatury —25°C i dodaje 0,9 czesci wago- 55.89 0*2 ^5 16 wych N-metylamorfoliny oraz, ,po .uplywie 3 mi¬ nut, ochlodzenia do temperatury —5?C .mieszanine 2,3 czesci wagQwych -kwasu 6-aminopenicylanowego i .25 czesci objetosciowych 90% .wodnego roztworu czterowodprofuranu, przy czym wartosc .pH zosta¬ la nastawiona na 2,5 za pomoca okolo 10% kwasu solnego.Nastepnie pozostawia sie ^mieszanine az do osiagniecia temperatury 0°C i utrzymuje wartosc pH ma 3,5 przez idodawanie odpowiedniej ilosci N-metylomorfoliny lub rozcienczonego roztworu wodorotlenku sodowego. Po uplywie 1 godziny dodawanie zasady w celu utrzymywania wartosci pH 2,5 nie bylo juz potrzebne. Nastepnie nastawia sie wartosc pH na 7, wiekszosc czterowodorofuranu usuwa pod zmniejszonym cisnieniem, pozostala fa¬ ze wodna wytrzasa sie raz z eterem, faze eterowa obrzuca sie, a pozostalosc po pokryciu warstwa mieszaniny eteru i kwasu octowego zakwasza sie 4q wartosci pH 1,5. Faze organiczna oddziela sie, przemywa wo4a i suszy w ciagu 1 godziny nad MgS04 w temperaturze 0°C.Nastepnie srodek suszacy usuwa sie i wytraca s£l sodowa penicyliny za pomoca eterowego roz¬ tworu zawierajacego metanol soli sodowej kwasu 3-etylp-heksanpwego. Wydajnosc wynosi 3,2 czesci wagowych, a zawartosc (3-laktamu 81,9%.Sygnaly NMR przy t = 2,4—2,85 (5H), 4,4^1,8 (3IJ), 5,8 UH), 6,15 (4H), 6,3—6,7 (2H) i 8,3—8,8 ppm (9H).Kwas D-a-[/3-etylosulfonyloimidazolidyn-2-on-l- -ylo/-karbqnyloarninQ]-fenylooctowy o wzorze 31.Pp cpztwpru 5,5 czesci wagowych kwasu D-bis- trójjrnetylosylUo-a-amino|enylooctowego w 40 czes¬ ciach pbjetpscipwych czterochlorometanu wprowa¬ dza sie w temperaturze okolo 09C 4,5 czesci wa- gpw^ch cJMprku 3-e.tyJosultonyloimidazolidyn-2-on- -l-karbpnylil, mieszanine pozostawia w ciagu 4 godzin W temperaturze 20%, nastepnie usuwa rozpuszczalnik i pozostalosc poddaje" dokladnej obróbce w mozdzierzu za pomoca In HOl. Staly produkt pdsysa sie, przemywa woda, suszy i prze- l^ystajizowige. z izpprppanoliL Wydajnosc wynosi C,0. czesci wagowych. Temperatura topnienia wy¬ nosi 102^C, po czyni produkt znów zestala sie i (tppindiejie w itempemajbuiree 211°C Zawartosc 1 mola izopropanolu i 1 mola. wody uwzgledniono przy obliczaniu wartosci do analizy.Analiza: obliczono: C 47,1, H 6,3, N 9,7, S 7,4; ozjnaczpno: 4,7,1, 5,7, 9,7, 9,6.Sygnaly NMR przy t = 2,6 (5H), 4,6 (1H), 6,1 (4H), 6,3—6,7 (2H) i 8,5—8,7 ppm (3U).Chlorek a-etylosulfonyloimidazplidyn-2-on-l-kar- bonylu o wzorze 32.Produkt ten wytwarza sie z 3-etylosulfonyloimi- dazolidyn-2-onu i fosgenu w dwuchlorometanie w obecnosci pirydyny w temperaturze 20°C.Temperatura topnienia wynosi 174°C.Analiza: obliczono: C 29,9, H 3,8, Cl 14,8, N 11,6, 13,3,; oznaczono: 30,1, 3,8, 14,7, 11,8, 13,3.Sygnaly NMR przy t = 5,5—6,1 (403, 6,2^6,65 -(2H) i 8,4—8,75 ppm (3H). l-Etylosulfonyloimidazolidyn-2-on o wzorze 33.Zwiazek ten otrzymuje sie przez ogrzewanie ró- wnomolowych ilosci imidazolidynonu-2 i chlorku etylosulfonylu ,w temperaturze ^SO^lflO^C (az do , ukonczenia wywiazywania ^ie H<31). Czysta sub¬ stancje otrzymuje sie przez ekstrakcje goracym benzenem, acetonem i octanem etylu z surowego produktu i przekrystalizowanie z acetonu z dodat¬ kiem wegla aktywnego. Temperatura topnienia wynosi 114%.Analiza: obliczono: C 33,7, H 5,7, *N 15,7, S 18,0; oznaczono: 33,1, 5,7, 16,3, 17,7.Sygnaly NMR przy t = 6,9-^6,7 4$H) i 8,5—$,Z ppm (3H).Przyklad XII. Sód sodowa D-a-[/3^ylosulfo- nyloimidazolidynr2-onr 1-ylo/^karbonyloamino]r-b&i- zylopenicyliny o wzorze 34.Roztwór 8,6 ozestcl wagowych kwasu B-toris-itrój- mietylosyliio-a-iamiiinofeny w dwuehlono- uneitande chlodzi sie do temperatury 0°C, po czym wtonapla do niego, chlodzac dalej, roztwór 7,0 cze- scd wiagowych cftkarku 3-etyfliosolfonyioiinidazoli- dyin-2HOin-l-kairboinylu w 15 czesaiaich objebo&oio^ wych (Jwaichlioaaometainiu, po czym mieszanine utrzy¬ muje sde w oiagu nocy w temperatuirze 0°C. Na- jsiepnie dodaje sie JPOffltwór 5,0 czesci wagowych chlorku irateirome^ylojchlorofoir^ w 15 cze&oiach objetosporarych dw^ohjiorametanai i mie- iszanine pozostawia ^ie ina okres 1 godziny w tem¬ peraturze 0qC liiasftepriiie maassaaniine ta wprowadza sie knopLa- daamej do wartolsoi pH 2,5 za pomoca rozoiencaone- go kwasu solnego zawiesmy 8,2 czesci wagowych kwiaisju 6:*ajminopenicyliaflrowego w 85 czesciach obje¬ tosciowych 80% wladnego noztworu cztonowodoro- fiuirainiu i utrzymuje wartosc pH 2,5 przez odpo- wiednie dodawanie (rozcienczonego NaOH.Niastepnie miesza sie jeszcze w oiagu 1 godziny w temperaturze 0°C i utrzymuje, o ile to niezbed¬ ne prze% dalsze dodawanie raaaiencaonego NiaOH, wartosc pH 2,5. Wartosc pH nastawia sde potem 40 tria 7,0, usuwa latne origaniGane rtozpuezczalndM pod obnizonym cisnieniem i izoluje sól sodowa peni¬ cyliny w sposób opisany iw popsoednirri przykla¬ dzie. Wydajnosc wynosi 8,0 czesci wagowych, a aa- wiaintosc p-laiktaimu 58%. 45 Przyklad XIII. Sól sodowa a-[/3-ejtylosulfb- inyloóimddiaizollidyn-2-on-l-ylo/-kar^Donylo«}mino]Hp- -cMorobe^ylopeinicyMiny o wzotnze 35.Penicyline te wytwarza sie w sposób opisany w przykladnie XI z 4,5 czesci wagowych kjwiasu 50 a-[/3neityliQsiulf]onyi^^ nyloaniiino]-p-chlorof^ 2^3 czesci wa¬ gowych chlorku czteromeiylo^ioiiHafomla^ wego, 1,3 czesci wagowych N-metylomorfoliny i 3,2 czesci wiagowych kwasu 6nam]inopenicy]janowe- 55 @o, przy ipzyin polaczenie z kwasem 6-/amimopefni- cylanowym prowadzi sie po uplywie 6, iminiut. Wydajnosc wynosi 4,4 czesci wagowych.Pasma w podczerwieni w inujoiu ipray 3300, 1765, 1725, 1670, 16p0, 1500—1520, 1260, 1165, 1130 cmi. 60 Kwas a-[/3-etylo^ifonylotódazol^ ^kairbonyioan^inol-p-iohlorofenylooiotowy o wzonze 36.Do zawiiesiny 11,0 czesci wagowych kwasiu p- -chlioTO-aHamiinKfenylxx^^ w 110 czesciach objetosciowych 50% wodnego ayDBi^om diotoaaMi 65 dodaje isiie stezpny lug sodowy w ilosoj potroebnej17 do rozpuszczenia kwasu. Nasitepnde nalaszajac do¬ daje isie rozcienczony kwas solny do wartosci pH 7,5—8,0.Nastepnie dodaje sie porcjami w temperaturze okolo 0°C chlorek 3-etylosultonyloimMazolidyn-2- -on-l-toarbanyliu i utrzymuje wartosc pH imiesza- noiny 7$—&$ za ^pomoca rozoienczonego roztworu wodorotlenku sodowego. Nasitepnie miesza sie tak dlugo, póki do utrzymywania wartosci pH 7,5—8,0 potrzebne jest dodawanie lugu sodowego. Ploteim przy wartosci pH 6,5 usuiwa sie glówna (ilosc dio¬ ksanu pod obnizonym cisnieniem, dodaje okolo 200 objetosci wody, przy wartosci pH 9,0 ekstra- huje raz eterem i odrzuca ekstrakt eterowy, po¬ krywa warstwa swiezego eteru i odprowadza war¬ tosc pH, mieszajac, do 0,5. Wówczas oddziela sie warstwe organiczna, przemywa, suszy i calkowicie odparowuje pod obnizonym ciszeniem.Pozositalosc rozpuszcza sie w goracym octanie etylu, dodaje równe dlosci benzenu i eteru nafto¬ wego do znikajacego zmetnienia i pozostawia do krysitalizacji. Wydajnosc wynosi 4,9 czesci wago¬ wych, a temperatura topnienia 1I68°C.Sygnaly NMR przy r = 2,6 (4H), 4,6 (1H), 6,1 (4H), 6,3—6,7 (2H) i 8,4r-8,8 ppm (3H).Pasma w podczerwieni w nujolu przy 3300, 1720, 1650, 1540, 1350, 1160 cm'1.Przyklad XIV. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie IA i wiprowadzajac do reakcji po 0,02 mole nastepujacych zwiazków: kwas D-a-[/3-metylosulfonyliodmddazolidyn-2-on-l- -ylo/-karbonyloamino]-4^chloirofenylooGtowy, kwas D-a-[/3^metylasiiilfanylcta -ylo/-karbonyloainiinio]-4-metylofenyloox3to(wy, kwas D-a-[/3-metylosoiJlfic«yliciniidazoilidyn-2HCCi-l^ -ylo/nkarbonyljaamino]-4Hnitrofenylooatowy, kwas D-a-[/3nmetyloisuilfianylicdmidazolidyin-2-ion-l- -ylo/-karbonyloaminio]-4-hydroksyfenyioiocitowy, kwias D-a-[/3-metylasul£onylodmidazolidyn-2-on-l - -ylo/7kiarbonyloamflino]-itienylo-/2/-ooto(wy, kwas D-a-[/3-metylosulfionyloiimijdiazolidyn-2-on-l- -yilo/Hkarbonyloamiino]-4-metylosulfiony!lofeny0.oo!Oto- wy, kwas D-a-[/3-etylosulfonyloimidazalidyn-2-on-l-ylo/ /nkarbonyloamiino]-4-chlorofenyloootowy, kwas D-a-[/3-etylosulfony\Lc^miidazolidyn-2-on-l-ylo/ /-karbonyloamiin!o]-4-metyliofenyloootowy, kwas D-a-[/3-etylosulfonyiloimidazioQijdyn-2-on-l-ylo/ /-kacdbcmyloammo]-4-nitrofenylooctowy, kwas D-a-[/3-etylosulfonyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/ /-fcarbonyloamino]-4-hydroksyfenylooctowy, kwas D-a-[/3-etylosulfonyOoimadiazolidyn-2-on-l-ylo/ /-karbanyloamlinio]-(tienylo-/2/-octowy. kwas D-a-[/3-etylosiulfonylcdmidazolidyn-2-on-l-ylo/ /-karbonyloaminio]-4Hme4ylosiulfonylofenyloo)Otowy, kwas D-a-[/^-acetylcimidazolidyn-2-on-l-ylo/-kair- banyloamiinjo]-4-chlorof.enyloootowy, kwas D-a-[/-3Hacetylcijmidazolidyn-2-on-l-ylo/-kar- bonyloarniino]-4-mietylofenyloootwy, kwas D-a-[/-3-acetyloimadazoljidyin-2-on-l-ylo/-kar- bonyloamino]-4-nitrofenylooctowy, kwas D-a-[/-3-acetylciniid/azolidyn-2-on-l-ylo/-kar- bonyloamino]-4-hydroksyfenylooctowy, 1072 18 kwas D-a-[/3na<^yloimidazoMyn-^-on-i-ylo/Hkar- bonyitoamino]-4Htdienylo-/l2/-oC'towy, kwas D-a-[/-3-acetylcimidazol!Myn-2Hon-l-ylo/-kar- bc^ylcamino]-4-metylosulfonylofenyloocitowy, kwas D-a-t/3-formyloimlidazolidyn-2-on-l-ylo/-kiar- bc^yloamino]-4ncMorofenyloootowy, kwas D-a-[/3-formyiloimlidaziolidyn-2-on-l-ylo/-kar- bc«iyioamino]-4-me(tyiofenyloaatowy, kwas D-a-I/3-foimyloimiidaz PL PL