FI57108C - Foerfarande foer framstaellning av saosom antibakteriella aemnen anvaendbara imidazolidinylkarbonylaminopenicilliner - Google Patents

Description

T2S*· Tul KUULUTUSJULKAISU _ „ ^ ^ (11) utlAogninosskript 5 710 8 i'ot'-nt r">JJ"Ίot ^ ^ (51) Kv.lk.VInt.CI.* 0 O? D 499/64 SUOMI-FINLAND (21) P*ttflttlhak«mM—Petenomeeknlng 2898/72 (22) H»k*ml*pllvt—Antöknlnpd·* 19.10.72 ^ ' (23) AlkupUvt—Giklgh«tadt| 19.10.72 (41) Tullut |ulkiMiul — Blivlt offantlig 2U OU 73 !‘tKltt1· I* r.llltt.rilMllltu.

rttolUr och nglltUltyrtlaMl AraSkan utlagd ech utl.ikrtft«n puMIctrad 29.02.8θ (32)(33)(31) Pyydetty «uoikmt—feglrd prlortut 23.10.71

Saksan Lii11otasavalta-Förbunds republiken Tyskland(DE) P 2152968.0 (71) Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyekland(DE) (72) Hans-Bodo König, Wuppertal-Elberfeld, Wilfried Schröck, Wuppertal-Elberfeld, Karl-Georg Metzger, Wuppertal-Elberfeld, Saksan Liitto-tasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7U) Oy Kolster Ab (51+) Menetelmä bakteerinvastaisina aineina käytettävien imidatsolidinyyli-karbonyyliamino-penisilliinien valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av s&som antibakteriella ämnen anvandbara imidazolidinyl-karbonylaminopenicilliner Tämän keksinnön kohteena on menetelmä bakteerinvastaisina aineina käytettävien imidatsolidinyylikarbonyyliaminepenisilliini-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava ch3

* / 1 A-CO-NH-CH-CO-NH-,-, V

I I CH

T3 N i

0 ^ -X

U C00H

jossa A merkitsee ryhmää, jolla on kaava 0 f 1 i

Rl.00.K// tai R2-S02-/ N\l- 2 57108 jossa R on 1-U hiiliatomia sisältävä alkyyli, metoksi tai furyyli, ja R on 1-1* : hiiliatomia sisältävä alkyyli tai alempialkyyli amino, jonka alkyyli ryhmä sisältää 1-1* hiiliatomia,Bai fenyyli, joka voi olla monosubstituoitu metyylillä, kloorilla, fluorilla, nitrolla tai hydroksilla, tai disubstituoitu kloorilla, tai B on tie-nyyliryhmä tai niiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jolloin yleisen kaavan I mukaiset penisilliinit sekä niiden myrkyt-tömät, farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat kiraliteettikeskuksen C suhteen voivat esiintyä molemmissa mahdollisissa R- ja S-konfiguraatioissa ja näistä muodostettujen diastereameerien seoksina.

Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet synteettiset penisilliinit ovat arvokkaita siipikarjan ja imettäväisten sekä ihmisten lääkeaineita hoidettaessa gram-positiivisten ja gram-negatiivisten bakteerien ja erityisesti suolibakteeri-en ja pseudomonas-ryhmään kuuluvien bakteerien aiheuttamia infektiosairauksia. Niitä voidaan käyttää sekä suun kautta että parenteraalisti annettavina lääkkeinä.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan II mukainen 6-aminopenisillaanihappo tai sen johdannainen, jolla on yleinen kaava III tai IV

HJ.-CH_011 X3 i 1 cC 11

c -n X

0^ \CH X

COOH

\

HpN-CH--CiT \ .X

| I III

l- ^ ^ "Xl CO-O-Si -- \.R12 3 57108 r“

\ S

11 \ . ^ \ /CH3

/ I I

J -N / \

J' \ / CH

^CH 3

I ^R

CO-O-Si --R11 ^\r12

joissa kaavoissa R^, R^ ja R^2 kukin merkitsevät enintään 6 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan V

9f

A-C0-NHCH-C00H V

B

mukaisen karboksyylihapon ja yleisen kaavan VI

R5 ^ /S\ +

C.^N w VI

/ I \ r6 w r6 mukaisen yhdisteen muodostaman reaktiotuotteen kanssa, joissa kaavoissa A, B ja * .

C merkitsevät samaa kuin edellä, R^ ja Rg ovat 1-4 hiiliatomia sisältäviä alkyy-liryhmiä ja W on halogeeni, vedettömässä tai vettä sisältävässä liuottimessa emäksen läsnäollessa, kun reaktioon käytetään 6 aminopenisillaanihappoa, ja vedettömiä tai hydroksyyliryhmiä sisältämättömässä liuottimessa, mahdollisesti emäksen läsnäollessa, kun käytetään yleisen kaavan III tai IV mukaisia yhdisteitä, lämpötila-alueella noin -70 - +50°C, edullisesti -50 --0°C, minkä jälkeen valmistetut yhdisteet mahdollisesti muutetaan suoloikseen ja tarvittaessa silyyliryhmät lohkaistaan.

Bakteereja tuhoavat aineet kuten ampisilliini (US-patenttijulkaisu no: 2 985 6U8) ovat osoittautuneet hyvin tehokkaiksi hoidettaessa gram-positiivisten ja gram-negatiivisten bakteerien aiheuttamia infektioita. Ne eivät kuitenkaan pysty ehkäisemään infektioita, joita aiheuttavat esimerkiksi Klebsiella- ja Aerobac-ter-ryhmän bakteerit tai indoli-positiiviset Proteus-kannat.

k 57108

Karbenisilliini (US-patenttijulkaisu 3 1^2 673 ja 3 282 926) tehoaa ihmisillä Klebsiella- ja Aerobacter-ryhmän bakteerien aiheuttamiin infektioihin vain, jos sitä annetaan jatkuvasti suurina annoksina, jollaisia voidaan antaa vain ruiskeina.

Keksinnön mukaisessa kaavojen V ja VI mukaisten yhdisteiden reaktiotuotteen ja 6-aminopenisillaanihapon välisessä reaktiossa lisättävien emästen määrät riippuvat esimerkiksi pH-arvosta, joka halutaan säilyttää. Ellei pH:n määritystä tai säätöä tapahdu tai ellei määritys laimentimen riittämättömän vesimäärän takia ole mahdollinen tai tarkoituksenmukainen, emästä lisätään noin 1,5_2,0 mooliekvivalenttia käytettäessä vedetöntä reaktioväliainetta. Jtyös tässä keksinnön mukaisessa reaktiossa lisättävä happomäärä riippuu pH:sta tai pH-alueesta, joka halutaan säilyttää. Yleensä on edullista, että reaktio suoritetaan mahdollisimman alhaisessa lämpötilassa. Näin menetellen voidaan saada puhtaampia tuotteita, parantaa saantoja ja suojata kiertokeskuksen C* optinen aktiivisuus rase-misoitumiselta. Rajoittavina tekijöinä voivat tällöin kuitenkin olla reaktiokom-ponenttien liian pieni liukoisuus alhaisissa lämpötiloissa tai mahdollisesti alkava liuottimen kiteytyminen. Toisaalta liian alhaiset lämpötilat pienentävät reaktionopeutta mahdollisesti niin voimakkaasti, että saannot voivat jopa pienentyä. Esimerkeissä ilmoitettuja lämpötiloja voidaan alentaa, kuten useimmissa kemiallisissa reaktioissa, mutta myös nostaa. Jos kuitenkin käytetään huomattavasti niissä ilmoitettuja korkeampia lämpötiloja, on otettava huomioon sivureaktiot, jotka pienentävät saantoa ja vaikuttavat epäedullisesti tuotteiden puhtauteen. Kaavan V ja VI mukaisen yhdisteen reaktio voidaan suorittaa inertissä liuottimessa tai liuotinseoksessa kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, di-kloorimetäänissä, kloroformissa, eetterissä, bentseenissä, asetonissa, asetoni-triilissä, dimetyyliformamidissa tai heksametyylifosforihappotriamidissa. Läsnä voi kuitenkin olla vettä tai alkoholeja kuten isopropanolia tai tert.butanolia, ellei niiden määrä ole liian suuri. Reaktio suoritetaan mahdollisimman alhaisessa lämpötilassa jos on estettävä rasemisoituminen. Edullisia ovat tällöin noin -H0°C - ~70°C:n lämpötilat. Samoista syistä on edullista pitää reaktioaika mahdollisimman lyhyenä, esimerkiksi noin minuutin tai muutaman minuutin pituisena.

Reaktioseosten jatkokäsittely kaavan I mukaisten penisilliinien ja niiden suolojen valmistamiseksi tapahtuu kauttaaltaan penisilliinien valmistuksessa yleisesti käytetyin menetelmin.

Tässä keksinnössä lähtöaineena käytettyä 6-aminopenieillaanihappoa saatiin tunnetuin menetelmin pilkkomalla penisilliini-G:tä, joko käymismenetelmin tai pilkkomalla kemiallisesti (vrt. hollantilaiseen patenttiin no. 67/13 809 ja saksalaiseen patenttijulkaisuun no. 2 0Ö2 925). Kaavan V mukaisia karboksyyli-happoja voidaan valmistaa saattamalla aminohappo, jolla on yleinen kaava XIV: 5 57108

H N-CH-COOH XIV

^ t

B

reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava XV:

A-CO-W XV

joissa kaavoissa A ja W merkitsevät samaa kuin edellä.

Yleisen kaavan VI mukaisten yhdisteiden valmistusta on selostettu kirjallisuudessa (vrt. J. med. Chem. 9 (1966), s. 980; Ber. 96 (1963) s. 2681; Tetrahedron 17 (1962) s. 11k).

Kaavan I mukaisia penisilliinejä voidaan saada myös yleisen kaavan V mukaisista karboksyylihapoista, tai niiden suoloista, tai niiden silyyliyhdis-teiatä ja 6-aminopenisillaanihapoista tai silyloiduista 6-aminopenisillaaniha-poista (katso yleiskaavoja III ja IV) tavallisin peptidikemian menetelmin (vrt. E. Schröder, K. Lubke, The Peptids, Methods of Peptide Synthesis, Voi. I, s. 76-128), kuitenkin vähemmän edullisella tavalla.

Esimerkkejä myrkyttömistä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat happamen karboksyyliryhmän suolat, kuten natrium-, kalium-, magnesium-, kalsium-, aluminium- ja ammoniumsuolat ja myrkyttömät substituoidut ammoniumsuolat, amiinien kuten di- ja tripienalkyyliamiinien, prokaiinin, dibentsyyliamiini, N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinin, N-bentsyyli-A*fenyyli-etyyliamiinin, N-metyyli- ja N-etyylimorfoliinin, 1-efenamiinin, dehydroabietyyliamiinin, N,Ν'-bis-dehydro-abietyylietyleenidiamiinin, N-alempialkyylipiperidiinin ja muiden amiinien kanssa, joita on käytetty penisilliinien suolojen muodostamiseen.

Uusien penisilliinien kemoterapeuttinen tehokkuus tutkittiin in vivo- ja in vitro-kokein. In vitro-estoarvon (MHK)+ (katso taulukko 1) määritys tapahtui nestemäisessä väliaineessa putkilo-sarjalaimennuskokeen avulla, jolloin lukeminen suoritettiin 2U-tuntisen haudonnan jälkeen 37°C:ssa. MHK-arvon ilmoittaa laimen-nussarjan samentumaton putkilo. Elatusaineena käytettiin seura&van koostumuksen omaavaa aineseosta: Läb Lemco (0X0ID) 10 g

Pepton (DIFCO) 10 g

NaCl 3 g D-(+)-Dextrose (MERCK) 10 g

Puskuri pH 7»1* 1000 ml

Vaikutusspektrin puitteisiin sisältyvät sekä gram-negatiiviset että gram- 6 57108 positiiviset bakteerit. Keksinnön mukaisesti valmistettujen penisilliinien erityisenä etuna on, että ne tehoavat sekä in vitro- että myös eläinkokeessa ampi-silliini- ja karbenisilliini-resistenttejä Klebsiella-Aerobacter-ryhmän bakteereja vastaan, ampisilliini ja karbenisilliini-resistenttejä indolipositiivisia Proteus- ja Providencia-bakteereja vastaan, ampisilliini ja karbenisilliini-resistenttejä Escherichia coli-kantoja vastaan, karbenisilliini-resistenttejä Pseudomonas aeruginosa- ja Serratia marcescens-bakteereja vastaan.

Yleisesti erinomainen vaikutus saavutetaan sekä annon tapahtuessa kerta-annoksena että useampana antokertana. Keksinnön mukaisesti valmistetut penisilliinit ovat stabiileja mahahappoja vastaan. Muutamat uusista penisilliineistä o-vat erityisen hyvin siedettävissä, mikä ilmenee erityisen selvästi erittäin suurena annoksena, jonka hiiret näissä tapauksissa hännän laskimosuoneen ruiskeena annettuna sietävät ilman komplikaatioita.

7 57108

O

<u o & £ la i 43 *3 p, la -p cvi o> vo 00 j· -=r -p c\j-=roO w w vo cvj a d> O OJ VO M O W VO Φ VD H VO CM CO CO H H I d>

P O rd OJ rd LA H X

PH A 2 co < Λ

P

P

w Ö p 00 co 00 0)

a) on « « P

P H OHHOdiOJHHOJVOOJ-d-HHHH I «

g V V V V v V H VVVV

• M

Λ W

& 'lR O-^OOOVDOO^tJ-J-OJOOVOPtOOPt I 0 p t~- OVOOJOLACMVOVOVOHOJIAVOCMVO Ο ·Η CO H Pf H OJ (Μι H \ IA d W H OJ Ö A( ) *rl g

Lf\ O H

CO •»OOVOOVOVDOOOOOOCVJVO-^'OJ^'CVJCVJ Ο ·Η (d VO (\1ί\ΙΙΛθΙΛΙΛ(\|(\|^ΗΗ\ΰ(η CO I ΙΓΝ 0) rH rHrHOsirHOJOJpHrHrH ΙΓ\ Ο ·Η η Μ Λ o d

4) «II H 4J

•H Pi

co O *H

P O OH

4) H OJ OJ S

a«CMVOOVOOOCMOJCMCMVOOJCMOIOJl O S

W vo co h la la aj on ro ro h h 00 ro 00 co 0 0 01

OJ , rd LA Ο Η -P

A I Λ H Ö • 4) to I ,0 p H P OJ-dtOVOCO^-diJ-OJdtOOvOPtOlO ·Η

w CO 4) lAVOVOOLACMVOVOVOHVOOJlAVOCOO I

OJ > p OJ OJ I H LA rH CVJ CM O

aJ ΛI A O

H H

« ^

o a h I

X 3 -=1- 0®40vOJ)®<i)JOJ4tO\044 I I Pf

X m LA OJ VO O IA LA OJ OJ VO H VO OJ LA VO VO I

P Pipe* H OJ OJ I C\J H I—J LA rd CVJ rvi •3 λ! A «g1 <d ·η

Η · H

w> 3 •id fn OJ _ ·Η

•r-p O CO I CO VO I OJ4J-VOOJCOVOM3QOH-4-OJ I I H

CO g (A rd CO VO H CO LA rd OJ CO 1*>

Η ω OJ H A S

O · O

0) P 601- ,p

4JOHHHLA H

p p 3 0 * «VDCMOJVOOOvPdtVO-^CMOOO LA w

,M fL, S> rd POaDJ-OJlACOCOrd LA H CO O CM X

te H OJ OJ x m h OO LA S»

LA OJ S

VO OJ «1

CO * * VO VO <X> CO CO VO OJ P LO LO OO O VO H

OOH-S-J-VOLAH LA HHO I

H CM CM OJ a

O

OJ

LA I

LA rd LA · Ö—- VO * “VOCMVOCOCOCM-d-COCOCOCOVO CM ·Η4) H M 4 4 CM LA OO H rd H 3 p H CM I LA ·Η 0) ° *1 33

|S

rd H OVOVO OVO CM CM CM OJ CM CMVOVOVOVO O -3 Ö H VO ΟΙΑΙΑΟΙΑΗΗΗΗΗΗΙΛΙΑΙΛΙΑΟ I *r| 4) O OJ CM OJ OJ CM OJ · LA LA LA LA LA LA CM OJ OJ OJ PC SÖ Λ,Λ * a ^ /s /a λ U^-g W I ^ -4- CO VO CO CO H «* f=

H««VO OJ · « T

OHHHlACOPtCMOJHHPl-H-stPro CO Prd V V V OJ V 't~~

O

J L

I d I 4)

·Η ·Η ·Η +5 ·Η H

I ·Η I ·Η (ö CO Lh

•id Η d H p τ P (J

Ο H · Pi H H I 3 Lfl 4)

Φ·Η·Ηθ O rd CO X" LA VO fi ·Η 4> Ρ Λ JZJ0J

JXiCOPP rd CM CO-P LAVO t— CO OvH H H H rd H <? M >rd>> »f 57108 8

Taulukko 2 I? /C\ s / A-N .N-CO-NH-CH-CO-NH-t- w i μ-c ^ * COONa E. coli Proteus Klebsiella Ent.

morg. mutg.

A 261 C 165 183/58 972 1017 K 10 63 ATCC 9790

Vertailuyhdiste * 1+00 6,2 50 5,2 25 50 50 25

A B

CH3CH2S°2 0 2 12 2 I4 8 16 CH3S02 Π L 256 1+ k 16 1+ 16 ' S ' cl ! m3s02 0- - - 32 - - CH3C0 iTTjL - - 8 8 8 32- --eri--------- CHjCO . - 256 - - --Ji--------1-- (5~ &28-256 - I - 25®' ' !

..... I 1 I

CH3NHS02 /\V_ - 32-61+ - - - 8-16 — ch3so2 ij28~256 2~k 8-16 32-6118-16 8-16 8-16 CH3NHS02 E28-256 2-1+ 8-16 8-16 8-16 - 8-16 8-16 — 7 ——— 32-61+ 2-1+ [ 8-l6 8-l6 I - I - 8-l6 8-l6 αί3°οο ^ - - 8 32 8 32 32 16 * ^-/’(imiclatsolidin^-on-l-yylijkarbonyy li amino7-bentsyylipenisilliini-natrium (FI-patenttihakemuksen 11+01/71 mukainen yhdiste) 9 57108

Taulukoissa 1 ja 2 on eräiden keksinnön mukaisesti valmistettujen penisilliinien minimiestokonsentraatiot (MHK—arvot) yksikköinä E/ml useita bakteerilajeja vastaan. Vertailuun on käytetty ampisilliinia ja FI-patenttihakemuksien 1U01/71 jä 1UÖ2/71 mukaista yhdistettä. Taulukoista ilmenee uusien penisilliinien hyvä teho useita granrnegätiivisia bakteereja vastaan.

Keksinnön mukaisia penisilliinejä voidaan formuloida ja antaa tavanomaisin farmaseuttisin menetelmin joko yksinään tai farmaseuttisesti vaarattoman kantaja-aineen kanssa. Suun kautta annettaessa niitä voidaan antaa tablettien muodossa, jotka sisältävät lisäksi esimerkiksi tärkkelystä, maitosokeria, tietyn tyyppisiä savilajeja jne., tai kapseleina, tippoina tai rakeina, yksinään tai yhdessä samojen tai vastaavien lisäaineiden kanssa. Niitä voidaan lisäksi antaa suun kautta myös mehuina tai suspensioina, jotka voivat sisältää tällaisiin tarkoituksiin tavallisesti käytettäviä makua parantavia aineita tai väriaineita.

Edelleen keksinnön mukaisia penisilliinejä voidaan antaa parenteraalisesti, esim. lihas-, ihonalais- tai laskimoruiskeina, mahdollisesti kestotipparuiskeina. Kun kysymyksessä on parenteraalinen anto, tämä tapahtuu parhaiten käyttämällä steriiliä liuosta, joka voi sisältää lisäksi muitakin liuoksessa olevia aineosia kuten natriumkloridia tai glukoosia liudksen tekemiseksi isotooniseksi. Tällaisten liuosten valmistamiseksi näitä penisilliinejä voidaan tarkoituksenmukaisimmin käyttää kuiva-ampullien muodossa. Suun kautta tai parenteraalisesti annettaessa tarkoituksenmukainen annoste on 25,00-1 milj. E/kg/päivä. E = yksikköjä; moolissa pe-nillisiiniä on 5,951^ x 10 -yksikköä. Se voidaan antaa yhtenä annoksena tai kes-totipparuiskeena tai myös useammaksi annokseksi jaettuna. Paikallista käyttöä varten keksinnön mukaisista penisilliineistä voidaan valmi at aa. salvoja tai jauheita ja käyttää tällaisina.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

Penisilliinien p-laktaami-pitoisuus määritettiin jodometrisesti. Kaikilla tässä selostetuilla aineilla oli rakennettaan vastaava IR-spektri. Penisilliinien NMR-spektrien otto tapahtui CD,OD-liuoksessa; esimerkeissä ilmoitetut signaa-q~ -3 lit vastaavat L-skaalaa; ne täsmäävät kulloinkin kysymyksessä olevan rakenteen kanssa. Analyysiarvoja laskettaessa huomioitiin penisilliinien vesipitoisuus.

* 57108

Esimerkki 1.

A. Natrium-D-a-[(3-»etyylii;ulfonyyli-imidat80lidin-2-on-l-yyli)-karbo-nyyliamino]-bentsyylipenisilliinl: 0

tf Q

^ (*) y \ CH

CH,-S0o-N N-CONH-CH-CONE--( \ / 3 3 2 w I Μ 0 *' 'τ' «, ^ COONa 6,8 paino-osaa D-o-[(3-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-Qn-l-yyli)-karbonyyliaminoj-fenyylietikkahappoa liuotettiin 40 tilavuusosaan metyleeni-kloridia lisäämällä hiukan tetrahydrofuraania, jäähdytettiin -40°C:een ja voimakkaasti sekoittaen lisättiin 2,0 paino-osaa N-metyylimorfoliinia. Sen jälkeen lisättiin voimakkaasti sekoittaen kerralla kaatamalla samoin -40°C:n lämpötilassa oleva liuos, jossa oli 3 »75 paino-osaa tetrametyyliklooriformamidi-niumkloridia 13 tilavuusosassa metyleenikloridia, sekoitettiin 3 minuuttia *40oC:ssa ja tämä seos yhdistettiin sitten 0°C:ssa olevan liuoksen kanssa, jonka pH oli pidetty 2,3:ssä ja jossa oli 4»7 paino-osaa 6-aminopenisillaanihap-poa 30 tilavuusosassa 80-prosenttista tetrahydrofuraanin vesiliuosta. Seoksen pH pidettiin 2,5:ssä lisäämällä edelleen N-metyylimorfoliinia* Sekoitettiin jäähdyttämättä 30 minuuttia pitämällä pH edelleen 2,3:ssä. Sen jälkeen lisättiin 40 tilavuusosaa vettä, minkä jälkeen pH-arvo säädettiin 7*ksi, metyleeni-kloridi ja tetrahydrofuraani imettiin pois vakuumissa, liuos uutettiin kerran 30 tilavuusosalla etikkaesteriä ja veeifaasin päälle kaadettiin tuore etikka-esterikerros. Sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen lisättiin laimeaa suolahappoa kunnes pH oli 1,3» etikkaesteri erotettiin, vesifaasi uutettiin vielä kaksi kertaa etikkaesterillä, yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä ja kuivattiin MgS0^:lla. Sen jälkeen suodatettiin, lisättiin 20 tilavuusosaa 1-molaa-rista liuosta, jossa oli natrium-2-etyyliheksanoaattia metanolipitoisessa eetterissä, haihdutettiin lähes kuiviin vakuumissa, jäännös liuotettiin juuri riittävään määrään metanolia ja penisilliinin natriumsuola seostettiin lisäämällä ravistellen 10-kertainen määrä absoluuttista eetteriä. Suodatettiin, pestiin perusteellisesti absoluuttisella eetterillä ja kuivattiin PgO^llä vakuumieksikaattorissa.

Saalis: 84 $ β-laktaamipitoisuus: 74 $

Laskettu: C 43*4, H 4,8, N 11,3, S 10,4,

Saatu: C 43»4, H 5»4, N 11,3, S 10,3.

11 57108 IR-piikit kohdilla 5525, 5055, 5025, 5002, 2965, 2924, 2865, 1771, 1758, 1679, 1610, 1529, 1598 ja 1171 cm”1.

NMR-signaalit <T« 2,5-2,8 (5H), 4,4 (1H), 4,5 (2H), 5,8 (1H), 6,15 (4H), 8,4 (5H) ja 8,5 ppm (5H).

B.

1) D-a-[(3-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyli-amino]-f enyy1i e t ikkahappo: 0 (H)

CH,S0o-N N-CONH-CH-COOH

5 2 VV I

o 16,6 paino-osaa (D-)-C-fenyyliglysiiniä liuotettiin 150 tilavuusosaan 50-prosenttista dioksaanin vesiliuosta lisäämällä riittävä määrä 2n natrium-hydroksidia. Liuoksen pH säädettiin tämän jälkeen takaisin arvoon 7,5 lisäämällä 2n suolahappoa, jolloin aminohappo erottui uudelleen hienojakoisessa muodossa. Nyt lisättiin jäissä jäähdyttäen annoksittain l-kloorikarbonyyli-5-metyylisulfonyyli-imidatsolidoni-(2):ta ja pH pidettiin, lisäämällä samanaikaisesti 2n natriumhydroksidia, arvossa 7,5* Sekoitettiin jäähdyttämättä kunnes pH-arvo pysyi vakioarvossaan 7,5 natriumhydroksidia lisäämättäkin (noin 10 minuuttia). Sen jälkeen lisättiin 50 tilavuusosaa vettä, seos haihdutettiin ro-taatiohaihduttimessa puoleen alkuperäisestä tilavuudestaan ja uutettiin kerran 50 tilavuusosalla etikkaesteriä, sen jälkeen kun reagoimaton C-fenyyliglysiini oli suodatettu erilleen. Tämän jälkeen liuokseen lisättiin happoa kunnes pH oli 2, uutettiin useaan kertaan etikkaesterillä, yhdistetyt etikkaesterifaasit pestiin vedellä, kuivattiin MgS0^:lla, suodatettiin, haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin uudelleen asetoni/nitrometaani-eeoksesta, sp. - 250°C. Saalis: 56 *.

Laskettu: C 45,7, H 4,4, N 12,5, S 9,4

Saatu: C 45,7, * 4,5, N 12,5, S 9,2.

IR-piikit kohdilla 5545, 5600, 2500, 1751, 1652, 1558, 1210 ja 1168 cm”1 frujoli'issa).

NMR-signaalit C.1,2 (1H), 2,25 (5H), 4,6 (1H), 6,2 (4H) ja 6,6 ppm (3H).

2) DtL-a-[(3-metyylisulfonyyli-imidateolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyli-amino]-4-kloori-fenyylietikkahappo:

GH,S0_-N .N-CONH-CH-COOH

w 0

Cl 1? 57108 Tätä karbonihappoa valmistettiin esimerkissä 1B1 selostetulla tavalla 5,8 paino-osasta 4-kloori-C-fenyyliglysiiniä ja 6,8 paino-osasta 1-kloori-karbonyyll-3-metyylisulfonyyli-imidatsolidoni(2):ta.

Sp. - 190 °C Saalis: 68

Laskettu: C 41,6, H 3,7, Cl 9,4, N 11,2, S 8,5 Saatu: C 40,8, H 3,7, Cl 9,2, N 11,1, S 8,9.

IR-piikit kohdilla 3700-2200, 3310, 1730, 1654, 1540 ja 1168 cm”1. (Nujol'issa).

NMR-signaalit 1,1 (lH), 2,55 (4H), 4,5 <1H), 6,1 (4H) ja 6,65 ppm (3H).

3) D,L-a-[(3-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)karbonyyli- amino]-a-ti enyyli-(2)-etikkahappo: 0

H

CH-SO^-N^*^ N-CONE-CH-COOH

3 2 w 1

O

Tätä karbonihappoa valmistettiin esimerkissä 1B1 selostetulla tavalla 5.5 paino-osasta a-tienyyli-(2)-glysiiniä ja 6,8 paino-osasta 1-kloorikarbo-nyyli-3-metyylisulfonyyli-imidats olidin(2):ta.

Saalis: 88 #, sp. noin 110°C, raakatuote*

Laskettu: C 38,0, H 3,8, N 12,1, S 18,4 Saatu: C 38,2, H 4,8, N 10,8, S 17,0.

IR-piikit kohdilla 3600-2200, 3315, 1740, 1725, 1664, 1525 ja 1170 cm’1. (Nujolissa).

NMR-signaalit 1,2 (1H), 2,4-3,1 (3H), 4,2 (lH), 6,07 (4H) ja 6,67 ppm (3H).

4) L-oc-[(3-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliami-no]-fenyy1ietikkahappo: 0 (IH-)

CH,-S0_-N N-CO-HH-CH-COOH

W I

O

Tätä karbonihappoa valmistettiin esimerkissä 1B1 selostetulla tavalla 5.5 paino-osasta (L+)-C-fenyyliglysiiniä ja 6,8 paino-osasta 1-kloorikarbo- 15 571 08 nyyli-3-metyylisulfonyyli-imidatsolidoni(2)sta.

Sp. - 245°C

Laskettu: C 45,7, H 4,4, N 12,3, S 9,4 Saatu: C 44,9, H 4,5, N 11,9, S 9,4.

IE- ja NMR-spektrit ovat identtisiä esimerkin 1B1 tuotteen spektrien kanssa.

5) D,L-oc-[(3-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyli- amino]-2,6-dikloorif enyyli etikkahappo: 0

K

ch2-so„-n n-conh-ch-cooh 5 2 w i 01xQfcl Tätä karbonihappoa valmistettiin esimerkissä 1B1 selostetulla tavalla 7,7 paino-osasta 2,6-dikloori-C-fenyyliglysiiniä ja 6,8 paino-osasta 1-kloori-karbonyyli-3-metyylisulf onyyli-imidatsolidoni(2):ta.

Sp. = ^.260°C Saalis: 69 $ IR-piikit kohdilla 3400-2200, 3290, 1742, 1714, 1646, 1580, 1522, 1260, 1170, 1130, 783 ja 763 cm"1.

(Nujolissa).

NMR-signaalit ϊ-0,9 (1H), 2,4-2,65 (JH), 3,4 (1H), 5,8-6,2 (4H) ja 6,65 ppm (3H).

6) L-a-[(3-asetyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino]-fenyyli etikkahappo: X <« ch2co-n n-conh-ch-cooh 5 w ' o Tätä karbonihappoa valmistettiin esimerkissä 1B1 selostetulla tavalla 5,0 paino-osasta (L-f)-C-fenyyliglysilniä ja 5,7 paino-osasta 1-kloorikarbo-nyyli-3-asetyyli-imidatsolidoni(2):ta.

Sp. - 214°C Saalis: 69 i»

Laskettu: C 55,0, H 4,9, N 13,8 Saatu: C (53,5), H 5,2, N 13,7.

14 571 08 IR-piikit kohdilla 3650-2250, 3^00, 1735» 1665 ja 1252 cm"1 (Nujolissa) HMR-signaalit 1,0 (1H), 2,3-2,8 (5H), 4»5 (1H), 6,2 (4H) ja 7*6 ppm (3H).

7) D,L-α-[(3-aeetyyli-ittidat8olidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino]-4-kloori-fenyylietikkahappo: 0

II

CH-CO-N N-CO-NH-CH-COOH

5 v_y i 0

Cl Tätä karbonihappoa valmistettiin esimerkissä 1B1 selostetulla tavalla 6,2 paino-osasta D,L-4-kloori-l-fenyyliglysiiniä ja 5»7 paino-oeasta 1-kloori-karbonyyli-3-asetyyli-imidatsolidoni(2):ta.

Sp. 194°C. Saalis: 53 56.

Laskettu C 49,5» H 4,1, Cl 10,4, N 12,4 Saatu: C 49,6, H 4,6, Cl 9,4, N 12,2.

IR-piikit kohdilla 3700-2300, 3290, 1725, 1685, 1648 ja (NujOlissa) 1252 cm"1.

NMR-signaalit <T-0,9 (1H), 2,55 (4H), 4,45 (1H), 6,2 (4H) ja 7,55 ppm (3H).

8) D,L-oc-[(3-asetyyli-imidateolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino]-4-me-tyylifenyylietikkahappo: j^

CH,CO-N N-CONH-CH-COOH

W 1 0 OH, Tätä karbonihappoa valmistettiin esimerkissä 1B1 selostetulla tavalla 5,4 paino-osasta 4-metyyli-C-fenyyliglysiiniä ja 5,7 paino-osasta 1-kloori-karbonyyli-3-asetyyli-imidatsolidoni(2):ta.

Saalis: 42 f».

IR-piikit kohdilla 3600-2200, 3310, 1738, 1712, 1678, 1666 ja ftujolissa) 1256 cm”1.

15 57108 HMR-eignaalit > -1,0 (1H), 2,6 (2H), 2>8 (2H), 4,5 (1H), (aeetoni-ig I sea) 6,2 (4H), 7,6 (5H) ja 7,7 ppm (33)# 9) D,L-a-[(3-asetyyli-imidat8olidin-2-on-l-yyli)karbonyyliamino J-a- tienyyli-(2)-etikkahappo: 0

II

CH,C0-N N-C0NH-CH-C00H

w I

0 Tätä karbonihappoa valmistettiin esimerkiesä 1B1 selostetulla tavalla 8.6 paino-osasta tienyyli-(2)-etikkahappoa ja 9,5 paino-osasta 1-kloorikarbo-nyyli-3-as etyyli-imidat solidoni-(2):ta.

Sp. 197°C. Saalis! 62 #.

Laskettu: C 46,3, H 4,2, N 13,5» S 10,3 Saatu: C 47,1, H 4,4, N 13,8, S 9,7.

IB-piikit kohdilla: 3280, 3080, 3450-2300, 1728, 1680, 1652, 1522, Qiujolissa) 1260 ja 705 cm NMR-signaalit ^-1,1 (1H), 2,5-3,2 (3H), 4,2 (1H), 6,2 (4H) ja 7,6 ppm (3H).

10) D,L-a-[(3-asetyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino]- 2,6-dikloori-fenyylietikkahappo: 0 Λ

CHj-CO-N N-CONH-CH-COOH

Wo, ^0, Tätä karbonihappoa valmistettiin esimerkissä 1B1 selostetulla tavalla 6.7 paino-osasta 2,6-dikloori-C-fenyyliglysiiniä ja 5,5 paino-osasta 1-kloori-karbonyyli-3-asetyyli-imidatsolidoni(2):ta.

Sp. - 250°C. Saalis: 74 $>·

Laskettu: C 44,9, H 3,5, Cl 19,0, N 11,2 Saatu: C 45,2, H 3,7, Cl 18,5, N 11,4.

Bt-piikit kohdilla 3600-2200, 3302, 1735, 1682, 1625, 1520 (Nujolissa) ja 1255 cm”1.

KMR-signaalit T-0,7 (1H), 2,3-2,7 (3H), 3,4 (1H), 6,2 (4H) ja 7,6 ppm (3H).

16 571 08 C) l-kloorikarbonyyli-3-metyylisulfonyyli-imidatsolidoni-(2): 0 CH,S0o-N N-COC1 3 2 w

Seosta, jossa oli 16,4 paino-osaa 1-metyylisulfonyyli-imidatsolidoni- (2):ta diokeaanissa ja 27 paino-osaa trimetyylikloorisilaania ja 20 paino-osaa trietyyliamiinia, kiehutettiin 3 päivää. Erilleen laskehtinut trietyyliamiini-hydrokloridi suodatettiin pois, lisättiin 11 paino-osaa fosgeenia ja annettiin olla yön ajan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin uudelleen kiehuvasta asetonista. Saalis 70 $. Sp. - 178°C.

Laskettu: C 26,5, H 3,1, Cl 15,7, N 12,4, S 14,1

Saatu: C 27,2, H 3,4, Cl 15,3, N 12,0, S 14,1.

NMR-signaalit -5,6-6,2 (4H) ja 6,6 ppm (3H).

IR-piikit kohdilla 30,10, 1807, 1721, 1360, II65, 984 ja 742 cm-1.

Samaa tuotetta voidaan valmistaa hyvin myös 1-metyylisulfonyyli-imidat-solidoni-(2):sta ja ylimäärin käytettävästä fosgeenista metyleeniklorldiesa pyridiinin läsnäollessa.

D) N-metyylisulfonyyli-imidatsolidoni-8: 0

II

CH,-S0o-N NH

5 2 \_y

Ohje 1.

Suspensioon, jossa oli 43 paino-osaa imidatsolidoni-2:ta 400 tilavuus-osassa kuivaa tetrahydrofuraania tiputettiin huoneen lämpötilassa 63 paino-osaa metaanisulfokloridia, sekoitettiin tunnin ajan 30-40°C:ssa ja sen jälkeen lämmitettiin paluujäähdyttäjän alla kiehuttaen tunnin ajan. Tämän jälkeen liuotin tislattiin pois vakuumissa ja jäännöstä pidettiin tunnin ajan öljypumppua käyttäen 60°C:ssa. Jäännös kiteytettiin uudelleen lämpimästä asetonista. Saalis: 25 Sp. - 193°C.

Laskettu: C 29,3, H 4,9, N 17,1, S 19,5

Saatu: C 29,0, H 5,0, N 17,2, S 19,6.

IR-piikit kohdilla 3250, 3115, 1715, 1350 ja 1160 cm"1.

NMR-signaalit *t*-2,4 (1H), 6,2 (2H), 6,5 (2H) ja 6,8 ppm (3H).

Ohje 2.

Suspensioon, jossa oli 43 paino-osaa imidatsolidoni-2:ta 300 tilavuus-osassa kuivaa tetrahydrofuraania tiputettiin 30 minuutin kuluessa sekoittaen 57108 17 βΟ paino-osaa metaanisuliokloridia Ja sen Jälkeen 56 paino-osaa trietyyli-amiinia, siten, että sisälämpötila oli välillä 35-40°C. Sekoitettiin 2 tuntia 45°C:ssa, sitten liuotin imettiin pois vakuumissa, Jalalle Jäänyt Jäännös uutettiin 2 kertaa 150 tilavuueosalla kloroformia Ja Jälelle Jääneet kiteet kiteytettiin uudelleen metanolista. Saalis: 49 $6.

Sulamispisteen Ja IR-spektrin perusteella tuote vastaa edellä selostettua N-metyylieulfonyyli-imidatsolidoni-2:ta.

Esimerkki 2

Natrium-D,L-a-[(3-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbo- nyyliamino ]-4-kloori-bentsyylipenisilliini: 0

As <r>s) sv 3 2 w | TJ V 3 o* ” COONa

Cl Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä IA selostetulla tavalla 7,5 paino-osasta D,L-a-[(3-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbo-nyyliamino]-4-kloorifenyylietikkahappoa, 3»75 paino-osasta tetrametyylikloori-formamidiniumkloridia Ja 4,7 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa. N-metyy-limorfoliinin asemesta käytettiin 2,02 paino-osaa trietyyliamiinia.

Saalis: 65 $· β-laktaamipitoisuus: 62 $>.

NMR-spektrin perusteella tuote sisälsi vielä 24 $> metyylisulfonyylidmi-datsolidonyyli-karbonyyliaminokloorifenyylietikkahappoa, Joka voitiin kuitenkin poistaa tekemällä penisilliinin natriumsuolan vesiliuos asteettain happamemmaksi.

IR-piikit kohdilla 3510, 1760, 1722, 1670, 1605 Ja 1170 cm-1 (NuJOlissa).

NMR-signaalit ^-2,53 (2H), 2,67 (2H), 4,4 (1H), 4,5 (2H) (metanoli d^: ssä) 5,8 (4H), 6,1 (4H), 6,65 (3H), 8,3-8,5 ppm (6H).

Esimerkki 3

Natrium-D,L-a-[(3-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbo- nyyliamino]-a-tienyyli-(2)-metyylipenisilliini:

0 S

Il V

I g qjj CH,S0_-N N-CONH-CH-CONH-S \ / 5 5 2 w (r.s) I y o ^ K I X CH3 COONa 16 57108 Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä IA selostetulla tavalla 7,0 paino-osasta D,L-a-[(5-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-kar-bonyyliamino]-a-tienyyli-(2)-etikkahappoa, 5,75 paino-osasta tetrametyylikloo-riformamidiniumkloridia ja 4,8 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa.

Saalis: 58 β-laktaamipitoisuus: 68 $.

IR-piikit kohdilla 5510, 1758, 1722, 1650, 1605 ja 1170 cm"1. NMR-signaalit ί-2,5-5,1 (5H), 4,1-4,6 (5H), 5,8 (1H), 6,1 (4H), 6,7 (5H) ja 8,25-8,5 ppm (6H).

Raakatuotteessa oli jäljellä noin 50 i natrium-D,L-a-[(5-metyylisulfo-nyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino]-a-tienyyli-(2)-asetaattia, joka kuitenkin voitiin poistaa tekemällä vesiliuos asteettain happamemmaksi. Esimerkki 4

Natrium-L-a-[(5-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyli-amino]-bentsyylipenisilliini: 0 (S) S CH, CH,-S0o-N N-C0NH-CH-C0NH-;-S' \ / 5 5 2 \_y i T~T x o COONa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä IA selostetulla tavalla 6,8 paino-osasta L-a-[(5-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbo-nyyliaminoJ-fenyylietikkahappoa, 5,75 paino-osasta tetrametyyliklooriform-amidiniumkloridia ja 4,7 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa.

Saalis: 72 $. β-laktaamipitoisuus: 66 $.

Laskettu: C 44,1, H 4,7, N 11,5, S 10,6 Saatu: C 45,5, H 5,5, N 11,5, S 10,1.

Analyysiarvoja laskettaessa huomioitiin vesipitoisuus 5 i ja natrium- 2-etyyliheksanoaattipitoisuus 2 $.

IR-piikit kohdilla 5510, 1760, 1722, 1665, 1602 ja 1168 cm"1. NMR-signaalit f*-2,6 (5H), 4,55-4,8 (5H), 5,8 (1H), 6,2 (4H), 6,7 (5H) ja 8,4 ppm (6H).

Esimerkki 5

Natrium-D,L-a-[(5-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbo- nyyliamino]-2,6-dikloori-bentsyylipenisilliini: 19 °II 57108 (R,S) S CH, CH_-S09-N N-CONH-CH-CONH—i-S' \/ 5

5 \_y i X

Cl^/^y/Cl/,-N \/ N CH, U ° i 5 COONa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä IA selostetulla tavalla 7»O paino-osasta D,L-a-[(3-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbo-nyyliamino]-2,6-dikloorifenyylietikkahappoa, 3,2 paino-osasta tetrametyylikloo-riformamidiniumkloridia ja 4,3 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa.

Substituoidun fenyylietikkahapon ja tetrametyyliklooriformamidiniumklo-ridin välistä reaktiota ei kuitenkaan suoritettu esimerkin IA mukaisesti -40°C: ssa vaan -20°C:ssa.

Saalis: 77 β-laktaamipitoisuus: 61,5

Laskettu: C 38,5# H 4,0, Cl 12,2, N 10,0, S 8,7

Saatu: C 36,0, H 4,0, Cl 12,6, N 10,5, S 9,3.

IR-piikit kohdilla 3310, 1764, 1720, 1678, 1607, 1512, 1255 ja (Nujo- lisea) II67 cm"*^.

NMR-signaalit -2,5-2,9 (3H), 3,8 (1H), 4,45 (2H), 5,8 (1H), 6,15 (4H), 6,7 (3H) ja 8,3-8,6 ppm (6H).

Analyysiarvoja laskettaessa perusteena olivat pitoisuudet 62 $ penisilliiniä, 30 $ natrium-a-[(3-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino]-2,6-dikloori-fenyylietikkahappoa, 4,0 96 natrium-2-etyylihek-sanoaattia ja 3,6 $ vettä. Nämä pitoisuudet saadaan raakatuotteen NMR-spektris-tä. Penisilliini saadaan puhtaana tekemällä raakatuotteen vesiliuos asteettain happamemmaksi.

Esimerkki 6 A) Natrium-L-a-[(3-asetyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyli-amino]-bentsyylipenisilliini: 0

/k (s) S CH

CELCO-N N-C ONH-CH-C ONH-,-r\/ 3 w Λ FQi-, 0 'COONa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä IA selostetulla tavalla 5,0 paino-osasta L-oc-[(3-asetyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino]-fenyylietikkahappoa, 3,1 paino-osaeta tetrametyyliklooriformamidiniumkloridia ja 4,3 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa.

Saalis: 74 β-laktaamipitoisuus: 75 $>· 20 571 08 Π-plikit kohdilla 3305. 1765. 1730, 1675, 1605, 1520 3a 1258 cm"1.

(NujOlissa).

NMR-signaalit ^T-2,4-2,8 (5H), 4,5-4,8 (3H), 5,8 (1H), 6,22 (4H), 7,5 (3H) ja 8,4 (6H).

B) 3-asetyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridi s 0 tr CEL-CO-N N-C0C1 5 w

Astiaan pantiin ensin 20 paino-osaa N-asetyyli-imidatsolidoni-2:ta, 25 paino-osaa trietyyliamiinia ja 150 tilavuusosaa kuivaa bentseeniä ja 30 minuutin kuluessa lisättiin huoneen lämpötilassa sekoittaen tiputtamalla liuos, jossa oli 27 paino-osaa trimetyylikloorisilaania 40 tilavuusosassa bentseeniä. Sen jälkeen kiehutettiin kosteudelta suojattuna 18 tuntia, jäähdyttämisen jälkeen erottunut trietyyliamiinihydrokloridi suodatettiin erilleen (22 paino-osaa - 100 ia) ja pestiin huolellisesti kuivalla benseenillä. Näin saatuun benseeniliuokseen lisättiin 5°0:ssa liuos, jossa oli 17 paino-osaa fosgeenia 50 tilavuusosassa benseeniä ja seoksen annettiin olla yön ajan 5°C:ssa. Sen jälkeen liuotin imettiin pois vakuumissa ja jäännös kuivattiin öljypumppua käyttäen. TTusintakiteytys suoritettiin asetoni/pentaani-seoksesta. Saalis: 81 i.

Sp. - 104°C.

Laskettu: C 37,7, H 3,7, Cl 18,6, N 14,7 Saatu: G 39,3, H 4,3, Cl 17,7, N H,7.

IR-piikit kohdilla 1798, 1740, 1690 ja 1660 cm"1.

NMR-signaalit <£«5,65-6,3 (4H) ja 7,45 ppm (3H).

NMR-spektrin perusteella tuote sisälsi vielä 5-10 ia N-asetyyli-imidat-solonia, joka kuitenkaan ei häiritse C-fenyyliglysiinin ja muiden aminohappojen (kuten esimerkissä 1B6) kanssa tapahtuvaa reaktiota.

C) N-asetyyli-imidatsolidoni-2: 0

II

CH^CO-N NH

3 VV

Suspensioon, jossa oli 25,8 paino-osaa imidatsoloni-2:ta 350 tilavuus-osassa kuivaa tetrahydrofuraania tiputettiin 60 minuutin kuluessa 0°C:ssa 23,6 paino-osaa asetyylikloridia 100 tilavuusosassa tetrahydrofuraania. Sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen liuoksen läpi puhallettiin jonkin aikaa kuivaa ilmaa, sitten liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin uudelleen kiehuvasta nitrometaanista.

Saalis: 52 #. Sp. 188°C.

21 57108

Laskettu: C 46,9, H 6,9» V 21,9 Saatu: C 47»0, H 6,2, N 22,5.

IR-piikit kohdilla 5230, 1730 ja 1640 cm"1 NMR-signaalit (ζ*«6,2 (2H), 6,5 (2H) ja 7»6 ppm (3H).

Esimerkki 7

Natrium-D,L-a-[(3-asetyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino]- 4-klooribentsyylipenisilliini: 0 /\ (®»S) o nrr CH,C0-N N-C ONH-CH-C ONH--S* \ , υΛ3 w Λ JX* Π o/ I 0H3 COONa ci Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä IA selostetulla tavalla 4»0 paino-osasta D,L-a-[(3-asetyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliami-no]-4-kloorifenyylietikkahappoa, 2,2 paino-osasta tetrametyyliklooriformami-diniumkloridia ja 3»25 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa.

Saalis: 76 $>· β-laktaamipitoisuus: 89 IR-piikit kohdilla 3310, 1760, 1730, 1670, 1600, 1518 ja 1259 cm"1 (Nujolissa).

NMR-signaalit *Γ-2,4-2,9 (4H), 4,4 (lH), 4,5 (2H), 5,8 (1H), 6,2 (4H), 7,5 (5H) ja 8,5-8,5 ppm (6H).

Esimerkki 8

Natrium-D,L-ct-[(3-asetyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino]- 4-metyyli-bentsyylipenisilliini: 0

xk (R.s) S

CH,C0N N-CONH-CH-CONH-i-S \ / 3 5 w -r x O 1 ohj I COONa °e3 Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä IA selostetulla tavalla 3,2 paino-osasta D,L-cc-[(3-asetyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino ]- 4-metyylifenyylietikkahappoa, 1,9 paino-osasta tetrametyyliklooriformamidi-niumkloridia ja 2,6 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa.

Saalis: 45 $· β-laktaamipitoisuus: 83 $.

M 57108 IH-piikit kohdilla 5505. 1760, 1725, 1672, 1600, 1515 5a 1255 cm'1 (Nujolissa).

NMR-signaalit <£ -2,6-2,8 (4H), 4,4-4,8 (3H), 5,8 (1H), 6,2 (4H), 7,5 (3H), 7,7 (3H) ja 8,3-8,6 ppm (6H).

Esimerkki 9

Hatrium-D,L-a^[(5-asetyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino]-<x-tienyyli-(2)-metyylipenisilliini: 0

Λ (H,S) S

CHjCO-N N-C0NH-CH-C0NH-:-S

W 6 / "^«5 COONa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä IA selostetulla tavalla 8 paino-osasta D,L-a-[(3-asetyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino]-tienyyli-(2)-etikkahappoa, 4,9 paino-osasta tetrametyyliklooriformamidinium-kloridia ja 6,5 paino-osasta 6-aminopenieillaanihappoa.

Saalis: 88 $6. β-laktaamipitoisuus: 87 #.

IH-piikit kohdilla 3302, I76O, 1732, 1678, 1605, 1520, 1315 ja (Nujolis-sa) 1261 om”^.

NMR-signaalit ^-2,5-3,2 (3H), 4,0-4,5 (3H), 5,8 (1H), 6,2 (4H), 7,5 (3H) ja 8,2-8,6 ppm (6H).

Esimerkki 10

Natrium-D, L-oc- [ (3-asetyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino]- 2,6-dikloori-bentsyylipenisilliini: 0 (H, s) Q ηττ CH,C0-N N-CONH-CH-CONH-i-S \ . 3 3 w 1 n X 01 Ό °i ‘*3 COONa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä IA selostetullaatavalla 6,5 paino-osasta D,L-a-[(3-asetyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliami-no]-2,6-dikloori-fenyylietikkahappoa, 3,2 paino-osasta tetrametyyliklooriform-amidiniumkloridia ja 4,3 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa. Substituoi-dun fenyylietikkahapon ja tetrametyyliklooriformamidiniumkloridin välinen reaktio suoritettiin tällöin -10°C:ssa.

Saalis: 29 $· β-laktaamipitoisuus: 66 23 571 08 IR-piikit kohdilla 3310, 1765, 1735, 1685, 1615, 1520, 1265, 1100, (Nujolissa) 1028 ja 805 cm"*^.

NMR-signaalit <£ -2,7 (3H), 3,8 (1H), 4,5-4,6 (2H), 5,8 (1H), 6,2 (4H), 7,5 (3H), ja 8,2-8,6 ppm (6H).

NMR-spektrin perusteella raakatuote sisälsi 27 #natrium-D,L-a-[(3-asetyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino]-2,6-dikloori-fenyyli-etikkahappoa, joka voidaan poistaa tuotteesta tekemällä vesiliuos asteettain happamemmaksi.

Esimerkki 11

Natrium-D-a-[(3-etyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyli-amino]-bentsyylipenisilliini:

CO

/ \ (®) ® CH

CoEc-S0o-N H-CO-HH-CH-CO-NH-r-S \ , 3 w i ] f y U 0 i oh5 COONa 2,9 paino-osaa D-a-[(3-etyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyli-amino]-fenyylietikkahappoa (aineen kide sisälsi moolin isopropanolia ja moolin HgOsta) liuotettiin 30 tilavuusosaan tetrahydrofuraania. Liuos jäähdytettiin sitten -30°C:een ja yhdistettiin sitten -40°C:een jäähdytetyn liuoksen kanssa, jossa oli 1,6 paino-osaa tetrametyyliklooriformamidiniumkloridia 30 tilavuusosasea dikloorimetaania. Tämän jälkeen seos lämmitettiin -25°C:een, lisättiin 0,9 paino-osaa N-metyylimorfoliinia, ja 3 minuutin kuluttua -5°C:een jäähdytetty seos, jossa oli 2,3 paino-osaa 6-aminopenisillaanihappoa ja 25 ti-lavuusosaa 90-prosenttista tetrahydrofuraanin vesiliuosta, jonka pH säädettiin noin 10-prosenttisella suolahapolla arvoon 2,5· Tämän jälkeen lämpötilan annettiin kohota 0°C:een ja seoksen pH pidettiin arvossa 2,5 lisäämällä vastaavasti N-metyylimorfoliinia tai laimeata natriumhydroksidiliuosta. Tunnin kuluttua pH:n pitämiseksi arvossa 2,5 ei enää tarvinnut lisätä emästä. Nyt pH säädettiin 7,0:ksi, pääosa tetrahydrofuraanista poistettiin vakuumissa, jälel-le Jäänyttä vesiliuosta ravisteltiin kerran eetterin kanssa (eetterifaasi heitettiin pois) ja sen jälkeen kun seoksen päälle oli kaadettu eetteri-etikka-seosta, pH säädettiin happoa lisäämällä arvoon 1,5· Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin tunnin ajan MgSO^slla 0°Csssa. Sen jälkeen kuivausaine poistettiin ja penisilliinin natriumsuola seostettiin nat-rium-2-etyyliheksanoaatin metanolipitoisella eett^riliuoksella.

Saalis: 3,2 paino-osaa. β-laktaamipitoisuus: 81,9 ?&· 24 571 08 NMR-signaalit ^-2,4-2,85 (5H), 4,4-4,8 (JE), 5.8 (1H), 6,15 (4H), 6,5-6,7 (2E) ja 8,5-8,8 ppm (9H).

D-«-[(5-etyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliaminoJ-fenyylietikkahappo: /co\ 0»

C-H.-SO.-N N-CO-NH-CH-COOH 2 5 2 I

O

Liuokseen, jossa oli 5,5 paino-osaa D-bis-trimetyylisilyyli-oc-aminofe-nyylietikkahappoa 40 tilavuusosassa tetrakloorimetaania lisättiin noin 0°C:ssa 4,5 paino-osaa 5-etyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridia, minkä jälkeen seoksen annettiin olla 4 tuntia 20°C:ssa, liuotin imettiin pois ja jäännöstä käsiteltiin huhmaressa perusteellisesti In suolahapon kanssa. Kiinteä tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista.

Saalis: 6,0 paino-osaa.

Sp. - 102° (muuttuen uudelleen kiinteäksi), sen jälkeen sp. - 211° (kuumennusalasta).

Analyysiarvoja laskettaessa huomioitiin tuotteessa olevan mooli isopropanolia ja mooli HgOsta:

Laskettu: C 47,1, H 6,5, N 9,7, S 7,4

Saatu: C 47,1, H 5,7, N 9,7, S 7,6.

NMR-signaalit <Γ-2,6 (5H), 4,6 (1H), 6,1 (4H), 6,5-6,7 (2H) ja 8,5- 8,7 ppm (5H).

5-etyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridi: 00 /0 c„h_-so9-n n-c ' 2 5 2 v , \ N—' Cl Tätä tuotetta valmistettiin 5-etyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-onista ja fosgeenista dikloorimetaanissa ja pyridiinin läsnäollessa 20°C:ssa.

Sp. - 174°

Laskettu: C 29,9, H 5,8, Cl 14,8, H 11,6, S 15,5

Saatu: C 50,1, H 5,8, Cl 14,7, N 11,8, S 15,5.

NMR-signaalit ^-5,5-6,1 (4H), 6,2-6,65 (2H) ja 8,4-8,75 ppm (3H).

25 571 08 l-etyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-oni: /°\ c2H5-s°2-Kwlm Tätä ainetta saatiin kuumentamalla moolisuhteissa imidatsolidin-2-onia ja etyylisulfonyylikloridia 150-180°:ssa (kunnes HCl:n kehittyminen oli lakannut). Raakatuotteesta saatiin puhdasta ainetta uuttamalla kuuman benseenin, asetonin ja etikkaesterin kanssa ja kiteyttämällä uudelleen asetonista (lisäämällä aktiivihiiltä).

Sp. - 114°.

Laskettu: C 53,7» H 5,7, N 15,7, S 18,0

Saatu: C 33,1, H 5,7, N 16,3, S 17,7· NMR-signaalit ¢^-5,9-6,7 (6H) ja 8,5-8,8 ppm (3H).

Esimerkki 12

Ratrium-D-α-[ ( 3-etyylisulf onyyli-imidat solidin-2-on-l^yyli )-karbonyyli- amino]-bentsyylipenisilliini:

/C<\ (R) A CH

CoBL-S0o-N N-CO-NH-CH-CO-NH-t-/ \ / 3 2 5 2 v_/ i ly Q o i oh3 v COONa

Liuos, jossa oli 8,6 paino-osaa D-bis-trimetyylisilyyli-a-aminofenyyli-etikkahappoa dikloorimetaanissa jäähdytettiin 0°C:een, sitten lisättiin tiputtamalla jatkuvasti jäähdyttäen liuos, jossa oli 7,0 paino-osaa 3-etyylisulfo-nyyli-imidatsolidin-2-onl-l-karbonyylikloridia 15 tilavuusosassa dikloorimetaa-nia ja sen jälkeen seoksen annettiin olla yön ajan 0°C:ssa. Sitten lisättiin liuos, jossa oli 5,0 paino-osaa tetrametyyliklooriformamidiniumkloridia 15 tilavuusosassa dikloorimetaania ja seoksen annettiin olla tunnin ajan 0°C:ssa. Sitten tämä reaktioseos tiputettiin 0°C:een jäähdytettyyn ja laimealla suolahapolla pH-arvoon 2,5 säädettyyn suspensioon, jossa oli 8,2 paino-osaa 6-ami-nopenisillaanihappoa 85 tilavuusosassa 80-prosenttista tetrahydrofuraanin vesiliuosta, jona aikana pH pidettiin 2,5:ssä lisäämällä vastaavasti laimeata NaOH:a. Sen jälkeen sekoitettiin vielä tunnin ajan 0°C:ssa ja tällöin pH pidettiin 2,5t88a lisäämällä edelleen, tarvittaessa, laimeata natriumhydroksidi-liuosta. Nyt pH säädettiin 7»0:ksi, haihtuvat orgaaniset liuottimet poistettiin vakuumissa ja penisilliinin natrlumseos eristettiin edellä esitetyssä esimerkissä selostetulla tavalla. Saalis: 8,0 paino-osaa. β-laktaamipitoisuus 58 *.

26 571 08

Esimerkki 15

Natrium-α-[(3-styylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyli- amino]-p-klooribent syy 1ipeniailliini:

CO

0,B.-S0,-H \-C0-HH-CH-C0-HH·,-r^'S\ ,CH3

2 5 2 ^ I I X

r^, — "V\ Q o I 0H3 T COOHa

Cl Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 11 selostetulla tavalla 4,5 paino-osasta ot-[(3-etyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyli-amino]-p-kloorifenyylietikkahappoa, 2,3 paino-osasta tetrametyyliklooriform-amidiniumkloridia, 1,3 paino-osasta N-metyylimorfoliinia ja 3,2 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa. Tällöin yhdistäminen 6-aminopenisillaanihapon kanssa ei kuitenkaan tapahtunut kolmen vaan kuuden minuutin kuluttua.

Saalis: 4,4 paino-osaa.

Ht-piikit kohdilla 3300, 1765, 1725, 1670, 1600, 1500-1520, 1260, II65, II30 cm~^ (Nujolissa).

«-[(3-etyylisulfonyyli-imidateolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino]-p- kloorifenyy1ietikkahappo:

CO

C^-SOo-/ ^ N-CO-NH-CH-COOH

2 5 2 W 1 0 ci

Suspensioon, jossa oli 11,0 paino-osaa p-kloori-oc-aminof enyylietikka-happoa 110 tilavuusosassa 50-prosenttista dioksaanin vesiliuosta lisättiin niin paljon väkevää natriumhydroksidiliuoBta, että happo juuri liukeni. Sitten lisättiin sekoittaen laimeata suolahappoa kunnes pH saavutti arvon 7,5-8,0. Nyt lisättiin 13,0 paino-osaa 3-etyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyyli-kloridia annoksittain noin 0°C:n lämpötilassa ja seoksen pH pidettiin laimean natriumhydroksidin avulla välillä 7»7-8,O.T ämän jälkeen sekoitettiin niin kauan kun pH:n säilyttämiseksi välillä 7,5-8,0 vielä oli silloin tällöin lisättävä natriumhydroksidiliuosta· Sen jälkeen pääosa dioksaanista poistettiin pH:n ollessa 6,5, lisättiin noin 200 tilavuusosaa vettä, uutettiin kerran eetterillä pH:n ollessa 9,0 (eetteriuute heitettiin pois), päälle kaadettiin tuo- 27 571 08 retta eetteriä ja pH säädettiin sekoittaen arvoon 0,5. Sen jälkeen orgaaninen faasi erotettiin, pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin täysin kuiviin vakuumis-sa. Jäännös liuotettiin kuumaan etikkaesteriin, minkä jälkeen lisättiin samat määrät benseeniä ja petrolieetteriä kunnes samennus juuri ja juuri oli jälleen kadonnut, ja seos jätettiin kiteytymään.

Saalis: 4,9 paino-osaa. Sp. * l68°C.

NMR-signaalit £"= 2,6 (4h) , 4,6 (lH), 6,1 (4h), 6,3-6,7 (2H) ja 8,4-8,8 ppm (3H).

IR-piikit kohdilla 3300, 1720, 1650, 1540, 1350, ll60 cm"1 (Nujolissa).

Esimerkki 14 A) Natrium-D ,L-o£- |^3-metyylisulfonyyli-iinidatsolidin-2-oni-l-yyli )-karbo-nyyliamino]-4-metyyli-bentsyylipenisilliini:

A (E'S) CH

CH SO -N N-C0NH-CH-C0NH -f \ >“3 V-/ I JA, O i 3 1 COONa ch3 Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä IA selostetulla tavalla 7,0 paino-osasta Ώ,ΙτΟζ- {r3-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyli-aminoj -4-metyyli-fenyylietikkahappoa, 3,8 paino-osasta tetrametyyliklooriformami-diniumkloridia ja 5,0 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa.

Saalis: 57 %· j&-laktaamipitoisuus: 83 %> 28 S7108 IR-piikit kohdilla 5520, 1765, 1727, 1674, 1605, 1515, 1255 ja 1170 cm”^. (frujolissa).

NMR-signaalit <T- 2,65 (2H), 2,85 (2H), 4,5-4,6 (5H), 5,8 (1H), 6,15 (4H), 6,7 (5H), 7,7 (5H), ja 8,5-8,6 ppm (6H).

B) D,L-a-[ (5-metyylisulfonyyli-imidfc.tsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyli- amino]-4-metyyli-fenyylietikkahappo: 0 (R,S)

CH,S0o-N N-CONH-CH-COOH

3 2 W I

0 CH3 Tätä karbonihappoa valmistettiin esimerkissä 1B1 selostetulla tavalla 11,5 paino-osasta l-kloorikarbonyyli-5-metyylisulfonyyli-imidatsolidoni(2):ta ja 9,1 paino-osasta D,L-a-4-(metyylifenyyli)-glysiiniä.

Saalie: 42 IR-piikit kohdilla 5700-2200, 5500, 1740-1660, 1550-1500, 1255 ja (Nujolissa) 970 cm"^.

NMR-signaalit - 1,5 (1H), 2,7 (4H), 4,7 (1H), 6,2 (4H), 6,6 (5H) ja 7,7 ppm (5H).

Esimerkki 15 A) Natrium-D,L-a-[(5-metoksikarbonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-kar- bonyyliamino J-4-kloori-bentsyylipenisilliini:

O

(R,s) CH.OCON N-CONH-CH-CONH--CH, 3 w I Γ y 3 O \ cs3 I COONa

Cl Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä IA selostetulla tavalla 9 paino-osasta D,L-a-[(5-metoksikarbonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbo-nyyliamino]-4-kloori-fenyylietikkahappoa, 4,85 paino-osasta tetrametyylikloo-riformamidiniumkloridia ja 6,5 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa.

Saalis: 80 β-laktaamipitoisuus: 85 IR-piikit kohdilla 5500, 5050, 1770, 1742, 1750, 1670, 1605, 1520, (Nujolissa) 1520 ja 1260 cm-1.

29 571 08 MMB-signaalit H- 2,57 (2H), 2,65 (2H), 4,35-4,65 (3H), 6,14 (4H), 6,16 (5H) ja 8,3-8,6 ppm (6H).

B) D,L-a-[(3-metoksikarbonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyli-amino]-4-kloori-fenyylietikkahappo: Tätä karbonihappoa valmistettiin esimerkissä 1B1 selostetulla tavalla 10,4 paino-osasta l-kloorikarbonyyli-3-metoksikarbonyyli-imidatsolidoni(2)itä ja 10,2 paino-osasta D,L-a-(4-kloorifenyyli)-glysiiniä.

Saalis: 61

Laskettu: C 47*2, H 4,0, Cl 10,0, N 11,8 Saatu: C 47,4, H 4,5, Cl 9,2, N 11,2.

IR-piikit kohdilla 3700-2250, 3280, 3060 ja 1780-1630 cm”1.

(Nujolissa).

NMR-signaalit C * 1,0 (1H), 2,5 (4H), 4,5 (1H), 6,15 (2H) ja 6,20 ppm (3H).

C) l-kloorikarbonyyli-3-metoksikarbonyyli-imidatsolidoni(2): 0

II

CH,0C0-N N-C0C1

5 VV

Tätä karbamiinihappokloridia valmistettiin esimerkissä 6B selostetulla tavalla 8 paino-osasta N-metoksikarbonyyli-imidatsolidoni-2:ta, 9,7 paino-osasta trimetyylikloorisilaania, 9 paino-osasta trietyyliamiinia ja 6,2 paino-osasta fosgeenia.

Saalis: 72 Sp. - 129°C.

Laskettu: C 34,8, H 3,4, Cl 17,2, N 13,6 Saatu: C 34,8, H 3,4, Cl 17,1, N 13,6.

IR-piikit kohdilla 1820, 1737, 1690 ja 1260 cm”1.

HMR-signaalit CJ - 5,7-6,3 (4H) ja 6,1 ppm (3H).

D) N-metoksikarbonyyli-imidatsolidoni-2: 0 Λ

CH,OCO-N KH

3 vv 14,9 paino-osaa N-kloorikarbonyyli-imidatsolidoni-2:ta pantiin 70 tila-vuusosaan jääkylmää metanolia ja sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen tunnin ajan 40-50°C:ssa. Kun ylimääräinen metanoli oli imetty pois tuote kiteytettiin uudelleen asetonista.

Saalis: 55 $· Sp. * 185°C.

571 08 50

Laskettu: C 41,6, H 5,5, N 19,4 Saatu: C 41,8, H 4,8, N 19,2, IR-piikit kohdilla 3320, 1745 ja 1670 cm"1.

Esimerkki 16 - A) Natrium-D,L-a-[(3-metoksikarbonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbo-nyyliamino]-a-tienyyli(2)-metyylipenisi11iini:

Il ^ ί ^. nti CH,0C0-H N-CONH-CH-CONH-r-S \ / 3 COON a Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä IA selostetulla tavalla 8,5 paino-osasta D,L-ct-[(3-metoksikarbonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbo-nyyliamino]-a-tienyyli(2)-etikkahappoa, 5,1 paino-osasta tetrametyylikloori-formamidiniumkloridia ja 6,9 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa.

Saalis: 72 #. β-laktaamipitoisuus: 67 /&.

IH-piikit kohdilla 3310, 1773, 1750, 1750, I670, 1610, 1520, 1320 ja (Nujolissa) 1265 cm"1.

NMR-signaalit 2,5-3,2 (3H), 4,1 (1H), 4,4-4,6 (2H), 5,8 (1H), 6,15 (7H) ja 8,3-8,55 ppm (6H).

NMR-spektrin perusteella raakatuote sisälsi vielä 23 $ D,L-a-[(3-metok-sikarbonyyli-imidat8olidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino]-a-tienyyli(2)-etik-kahappoa, joka kuitenkin voitiin poistaa tekemällä vesiliuos asteettain happamemmaksi .

B) D,L-a-[(3-metoksikarbonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyli-amino]-a-tienyy1i(2)-etikkahappo: 0 (R»s)

CH,0C0-N N-CONH-CH-COOH

^ JL

O

31 57108 Tätä karbon i happo a valmistettiin esimerkissä 1B1 selostetulla tavalla 8,8 paino-osasta 1-kloorikarbonyyli-3-metoksikarbonyyli-imidat-solidoni(2):ta ja 7>3 paino-osasta D,L-of“tienyyli(2)-glysiiniä.

Saalis: 73

Laskettu: C UU,0, H U,0, N 12,8, S 9.8

Saatu: C M,1, H k,Q, N 12,0, S 9,9- IR-piikit kohdilla 3700-2200, 3280, 1775, 17U0-I6U0, 1515 ja 1015 cm 1. (Nujolissa).

NMR-signaalit *£= 0,9 (1H), 2,5-3,1 (3H), U,2 (1H), 6,15 (½) ja 6,20 ppm (3H).

Esimerkki 17

Natrium-D-«f-£(3-etyylisul:fonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino7-bentsyylipenisilliini: 2,9 paino-osaa 3-etyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)- karbonyyliaminq7-fenyylietikkahappoa liuotettiin 30 tilavuusosaan tetrahydro-furaania, liuos jäähdytettiin -30°C:een ja sen jälkeen lisättiin kerralla -30°C:een esijäähdytetty liuos, jossa oli 1,0 paino-osaa tetrametyylikloo-riformamidiniumkloridia 30 tilavuusosassa dikloorimetaania. Tällöin muodostui hieman sakkaa. Kun lämpötilan oli annettu kohota -25°C - -20°C:een, oli muodostunut kirkas liuos. Tämän liuoksen annettiin olla paikallaan 15 minuuttia -25°C:ssa. Tämän jälkeen tämä liuos lisättiin kerralla 0°C-5°C:ssa pidettyyn suspensioon tai liuokseen, jossa oli 2,3 paino-osaa 6-aminopenisillaanihappoa 25 tilavuusosassa 90-prosenttista tetrahydrofuraanin vesiliuosta, jonka pH oli säädetty arvoon 2,5 lisäämällä 10-prosenttista suolahapon vesiliuosta.

Tämän jälkeen pH pidettiin vastaavasti 2n natriumhydroksidin vesiliuosta lisäten 2,5:ssä ja seosta jäähdytettiin jäävesiseoksella, jonka avulla lämpötila saatiin o , , , , 0 C:een ja pidettiin siinä. Jatkokäsittely aloitettiin tunnin kuluttua, vaikka pH-arvon pitämiseksi 2,5:na vieläkin oli lisättävä, joskin vain vähän, natrium-hydroksidia. Jatkokäsittely tapahtui esimerkissä 11 selostetulla tavalla. Saalis: 2,3 paino-osaa. Tämän penisilliinin IR-spektri oli identtinen esimerkin 11 penisilliinin IR-spektrin kanssa.

571 08 32

Esimerkki 18 ° CH SOJT ^NCONH -CH-CONH Ί | Ne 3 3 2 w COONa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 1 A selostetulla tavalla 5*0 paino-osastao<-£(2-okso-3-mesyyli-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino/-o-fluorifenyylietikkahappoa, 2,64 paino-osasta tetrametyyliklooriformamidiniumklori-dia ja 4,2 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa.

C, L-o^-^][2-okso-3-mesyyli-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminoy-o-fluori-bentsyylipenisilliini-natriumin saanto: 82 JS, /3-iaktasunipitoisuus : 75 % IR-piikit kohdilla 3300, 1770, 1730, 1680, 1610, 1510, 1250, 1232, 1170, 1122, 970, 757 cm“1.

NMR-signaalit 'y» 2,4-3,2 (4h), 4,2 (1 H), 4,4-4,7 (2H), 5,85 (l H), 6,2 (4 H), 6,7 (3 H) ja 8,35-8,53 ppm (6 H).

D, L-Qf-^2-okso-3-mesyyli-imidatsolidin-l-yyli)karbonyyliamino7-o-fluorife-nyylietikkahappoa valmistettiin esimerkissä 1 B selostetulla tavalla 5,1 paino-osasta D,L-<-(o-fluorifenyyli)-glysiiniä ja 6,8 paino-osasta l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-mesyyli-imidatsolidiinia 83 %:n saannolla.

IR-piikit kohdilla 3600-2250, 3290, 1745~l66o, 1520, 1385*1335, 1255-1220, 1160, 1120, 1040, 968, 781, 756 cm”1.

NMR-signaalit ^ = 2,45-3,2 (4 H), 4,35 (l H), 6,2 (4 H) ja 6,77 ppm (3 H).

Esimerkki 19 CH3S02N IrCONH-CH-CONH-j-f 5 3 (d»l) ch3 COONa 33 57108 Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 1 A selostetulla tavalla 5,2 paino-osasta D,L-θζ- [(2-okso-3-mesyyli-imidatsolidin-l-yyli)karbonyyliamino]-m-fluorifenyylietikkahappoa, 2,73 paino-osasta tetrametyyliklooriformamidinium-kloridia ja U,3 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa.

D,L-c<- ((2-akso-3-mesyyli-imidatsolidin-l-yyli )karbonyy li amino}-m-fluori-bentsyylipenisilliini-natriumin saanto: 86%.

IR-piikit kohdilla 3290, 1755, 1720, l660, l600, 1500, 12U5, ll60, 1115, 965, 781, 75U cm-1.

NMR-signaalit ^ =2,5-3,2 (U H), U,U-U,8 (3 H), 5,9 (l H), 6,2 (U H), 6,7 (3 H) ja 8,U-8,55 ppm (6 H).

D ,L-o(- (T2-okso-3-mesyyli -imidats oli din-l-yyli) -karbonyyli amino]] -m-fluori-fenyylietikkahappoa valmistettiin esimerkissä 1 B selostetulla tavalla 5,0 paino-osasta D,L-^-(m-fluorifenyyli)-glysiiniä ja 8,2 paino-osasta 1-kloorikarbonyy-li-2-okso-3-mesyyli-imidatsolidiinia 5k%:n saannolla.

NMR-signaalit ΐ= 2,U-3,1 (U H), U,6 (1 H), 6,15 (U H) ja 6,7 ppm (3 H). Esimerkki 20 o iQLf

sK I „/S

CHgNHSOgN / NC0NH-CH-C0NHT—I CH

(D,L) cr3

COONa J

Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 1 A selostetulla tavalla 3,7 paino-osasta D ,L-o£- [}2-okso-3-metyyliaminosulfonyyli-imidatsolidin-l-yyli) karbonyy-liamin^-o-fluorifenyylietikkahappoa, 1,9 paino-osasta tetrametyyliklooriformamidi-niumkloridia ja 3,0 paino-osasta 6-aainopenisillaanihappoa.

D,L-o£ [(2-okso-3-metyyliaminosulfonyyli-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliemin^-o-fluoribentsyylipeni silliini-natriumin saanto : 8U$. β -laktaamipitoisuus : J2% IR-piikit kohdilla 3290, 1762, 1720, 1670, l600, 1503, I2U7, 1230, 1170, 1120, 756 cm"1.

NMR-signaalit 'T = 2,3-3,0 (U H), U,1 (l H), U,3~U,6 (2 H), 5,8 (1 H), 6,1 (UH), 7,2 (3 H) ja 8,U ppm (6 H).

D,L-°(- jj2-okso-3-metyyliaminosulfonyyli-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyli-amino]-o-fluorifenyylietikkahappoa valmistettiin esimerkissä 1 B selostetulla tavalla 76$:n saannolla 5,1 paino-osasta D,L-o£-(o-fluorifenyyli)-glysiiniä ja 7,25 paino-osasta l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-metyyliaminosulfonyyli-imidatsolidiinia 76/5:n saannolla.

IR-piikit kohdilla 3600-2200, 3270, 1710, 1515, 13U5, 12U0, 1170, 1120, 3h 57108 1072, 1037, 8VT ja 756 cm-1.

NMR-signaallt 2,U-3,2 (U H), 1*,35 (1 H), 6,2 (1* H) ja 7,3 ppm (3 H).

Esimerkki 21 X Qr’ s a

CH3NHS02r_^NCONH-CH-CONHJ-^ C

COONa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 1 A selostetulla tavalla 3,2 paino-osasta D,L-Ofc- [(2-okso-3*metyyliaminosulfonyyli-imidatsolidin-l-yyli )-karbo-nyyliamin<0-m-fluorifenyylietikkehappoa, 1,63 paino-osasta tetrametyylikloorifor-mamidiniumkloridia ja 2,56 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa. D,L-ofr j(2-okso- 3-metyy li aminos vilfonyy li-imi dats oli din-l-yyli) karbonyyli aminö^-m-fluori-bent syy-lipenisilliini-natriumin saanto : 59%- NMR-signaalit 6 = 2,6-3,2 (k H), U,35-^,65 (3 H), 5 ,85 (l H), 6,2 (U H), 7,3 (3 H), 8,35-8,55 ppm (6 H).

IR-piikit kohdilla 3280, 1755, 1720, I660, l600, 150U, 12U2, 1170, 1118, 756 cm-1.

D,L,-o£- |(2-okso-3-metyyliaminosulfonyyli-imidatsolidin-l-yyli )-karbonyyli-amino^-m-fluori-fenyylietikkahappoa valmistettiin esimerkissä 1 B selostetulla tavalla 5,0 paino-osasta D,L -<*-(m-fluorifenyyli)-glysiiniä ja 8,7 paino-osasta 1-kloorikarbonyyli-2-okso-3-metyyli aminosulfonyyli-imidatsolidi inia 39%:n s aannolla.

IR-piikit kohdilla 3650-2200 , 3270 , 3200, 1715, 1590, 1520, 12U5, 1170, 1118, 1070, 868, 8U8, 783 ja 75^ cm-1.

NMR-signaalit 2,U-3,3 (U H), U,6 (1 H), 6,2 (U· H) ja 7,3 ppm (3 H).

Esimerkki 22 p s cr yC-Λ I / χ CH- \ >-C0N. NC0NH-CH-C0NH-1-\ 3 N<^ ^ (D.L) 0 COOKa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 1 A selostetulla tavalla 7,9 paino-osasta D,L <K- [(2-dkso-3-furoyyli(2)-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminoj-m-fluori-fenyylietikkahappoa, U,0 paino-osasta tetrametyyliklooriformamidiniumklo-ridia ja 6,3 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa.

D,L-C<- [(2-okso-3-furoyyli (2 )-imidatsolidin-l-yyli) -karbonyyli aminoj-m- 35 571 08 fluoribentsyylipenisilliini-natriumin saanto: 73 ί.

/^-laktaamipitoisuus: 75 IR-piikit kohdilla 3260, 1760, 1730, 1655» 1598, 1502, 1312, 12U2, ja 759 cm 1.

NMR-signaalit Φ= 2,3 (1 H), 2,l*-3,3 (5 H), 3,U (1 H), U,3-U,8 (3 H), 5,85 (1 H), 6,1 (1* H) ja 8,U5 ppm (6 H).

D 2-okso-3-furoyyli(2)-imidatsolidin-1-yyli)-karbonyy li aminoj-m- fluorifenyylietikkahappoa valmistettiin esimerkissä 1 B selostetulla tavalla 5,0 paino-osasta D,L-o<-(ir-fluorifenyyli )glysiiniä ja 8,8 paino-osasta 1-kloorikarbo-nyyli-2-okso-3-furoyyli(2)-imidatsolidiinia 73 £:n saannolla.

NMR-signaalit £* 2,35 (1 H), 2,5-3,3 (5 H), 3,5 (1 H), U,6 (1 H) ja 6,15 ppm (1* H).

Esimerkki 23 *-(2-okso-3-mesyy li-imidatsolidinoni-1-karboksamido)-m-hydroksibentsyyli-penisilliini-natrium 7,1 paino-osaa o(-^-okso-3“mesyyli-imidatsolidinoni-1-karboksamido7“m-hydroksi-fenyylietikkahappoa liuotettiin 1*0 tilavuusosaan metyleenikloridia, joka sisälsi hieman tetrahydrofuraania, liuos jäähdytettiin -l*0°C:seen, ja siihen lisättiin voimakkaasti sekoittaen 2,0 paino-osaa N-metyylimorfoliinia. Sitten lisättiin yhtenä annoksena samalla voimakkaasti sekoittaen -l+0°C:seen jäähdytetty tetra-metyyliklooriformami diniumkloridin (3,75 paino-osaa) liuos metyleenikloridissa (15 paino-osaa). Sekoitusta jatkettiin -l*0°C:ssa 5 minuuttia, sitten seos kaadettiin 0°C:ssa ja pH-arvossa 2,5 pidettyyn liuokseen, jossa oli 1*,7 paino-osaa 6-aminopenisillaanihappoa 30 tilavuus osassa 80-Ji:ista vesipitoista tetrahydrofuraania. pH pidettiin 2,5:ssä lisäämällä N-metyylimorfoliinia. Sekoitusta jatkettiin ilman jäähdytystä vielä 30 minuuttia, jona aikana pH pidettiin edelleen 2,5:ssä. Sitten lisättiin 1*0 tilavuusosaa vettä, pH säädettiin arvoon 7, mety-leenikloridi ja tetrahydrofuraani tislattiin pois tyhjössä, liuos uutettiin 50 tilavuusosalla etyyliasetaattia, ja vesifaasin päälle kaadettiin uusi kerros etyyliasetaattia. Jäillä jäähdytetty reaktioseos tehtiin happameksi pH-arvoon 1,5 lisäämällä sekoittaen laimeata kloorivetyhappoa, etyyliasetaatti-kerros erotettiin ja vesifaasi uutettiin vielä kaksi kertaa etyyliasetaatilla, yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodokseen lisättiin 20 tilavuusosaa natrium-2-etyyliheksa-noaatin 1-molaarista liuosta metanolipitoisessa eetterissä, seos haihdutettiin tyhjössä lähes kuiviin, jäännös liuotettiin mahdollisimman vähäiseen metanoli-määrään, ja penisilliinin natriumsuola saostettiin lisäämällä 10-kertainen määrä absoluuttista eetteriä samalla ravistaen. Tuote imusuodatettiin, pestiin 36 57108 perusteellisesti absoluuttisella eetterillä ja kuivattiin tyhjSeksikkäättorissa fosforipentoksidin yllä.

Saanto: 77 % IR-piikit kohdilla 3260, 1790, 1750, 1725, 1665, 1600, 1510 ja 1168 cm ^ (nujolissa).

NMR-signaalit 7?- 2,5-3,1+ (1* H), 1+,2-1+,7 (3 H), 5,8 (1 H), 6,2 (1+ H), 6,7 (3 H) ja 8,1+ ppm (6 H).

Esimerkki 2l+ D-c<-(2-okso-3*"mesyyli-imidatsolidiini-1-karboksainido)-m-nitrobentsyyli-penisilliini-natrium Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 23 selostetulla tavalla 3,3 paino-osasta D-<*-(2-okso-3-mesyyli-imidatsolidiini-1-karboksamido)-rn-ni trofenyy lie tikkahappoa 61+ ji:n saannolla.

IR-piikit kohdilla 3260, 1770, 1755, 1722, 1663, 1598, 1518, 1250 ja 1167 cm 1 (nujolissa).

NMR-signaalit t · 1,5 (1 H), 1J (1 H), 2,1 (1 H), 2,3 (1 H), U,2 (1 H), u,5 (2 H), 5,9 (1 H), 6,2 (1+ H), 6,7 (3 H) ja 8,1+ ppm (6 H).

Claims (4)

1. 37 57108 Patenttivaatimus: Menetelmä, bakteerinvastaisina aineina käytettävien imidatsolidinyylikarbo-nyyliaminopenisilliini-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava CH3 * s / A-CO-NH-CH-CO-NH___^ I I I \ch3 B ' \ υ C00H jossa A merkitsee ryhmää, jolla on kaava 0 0 -i H C Cv ! / \ . 2 / \ R-CO-N N-, tai R -S0„-N N- \_/ 2 \_/
2. 1. Jossa R on 1-1+ hiiliatomia sisältävä : alkyyli, metoksi, tai furyyli, ja R on 1-1+ hiiliatomia sisältävä alkyyli tai alempi alkyyli amino, jonka alkyyliryhmä sisältää 1-1+ hiiliatomia, B on fenyyli, joka voi olla monosubstituoitu metyylillä, kloorilla, fluorilla, nitrolla tai hydroksilla, tai disubstituoitu kloorilla, tai B on tie- nyyliryhmä, tai niiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jolloin yleisen kaavan I mukaiset penisilliinit sekä niiden myrkyt-tömät, farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat kiraliteettikeskuksen C suhteen voivat esiintyä molemmissa mahdollisissa R- ja S-konfiguraatioissa ja näistä muodostettujen diastereomeerien seoksina, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen 6-aminopenisillaanihappo tai sen johdannainen, jolla on yleinen kaava III tai IV v /CK3 H„N-CH -CH \ / J li II C-N - \ 0^ \CHX ^»3 COOH 38 571 08 X\ /“3 HjjN-CH--CH V/ 1 / \ C _ N X XCH_ / 0 .R C0-0-Si y' R11 R12 R10 S
3. 11 X^ \ / CH3 R-Si-NH-CH --CH \ ^X Ria^ J -’ V7
4. 0. E10 CO-O-Si -R11 R12 joissa kaavoissa R^ , R^ ja R^2 kukin merkitsevät enintään 6 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan V ·* A-CO-NH-CH-COOH V t B mukaisen karboksyylihapon ja yleisen kaavan VI