SU425390A3 - - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АНДРОСТАНА

Изобретение относитс  к области получени  новых производных андростана, которые обладают физиологической активностью. Новые стероидные соединени  получены на основе известного способа окислени . Предлагаемый способ получени  производных андростана формулы I: С- СН., , С- СН.; где It ORi пли С ,а X-Y--C-CH2, -й и 5-й атомы углерода св заны двойной св зью, заключаетс  в том, что ненасыщенный аминостероид формулы II: снз. А Vx/-™. «vV где R имеет вышеуказанные значени , а R - атом водорода, ацильный остаток низшей алифатической , аралифатической или ароматической кислоты, окисл ют трехокисью хрома в присутствии но меньшей мере 1 моль третичного гетероциклического основани , наиример ниридина, с образованием производного андростана формулы III: СНз-. 0 СООН --х ( где А , X и Y имеют вышеуказанные значени , при этом если А-С 0, то полученное соединение подвергают взаимодействию с алифатическим моно- или двухатомным спиртом либо фенолом, карбоксильную группу этого соединени  этерифицируют, затем восстанавливают гидридом ш;елочного или шелочно-земельного металла либо комплексным гидридом этих металлов в присутствии инертного органического растворител  с выделением целевого продукта известными приемами. Окисление производ т при комнатной температуре . Дл  восстаиовлени  избыточного количества окисл юш,его средства примен ют соль сернистой кислоты. Восстановление лучше вести при температуре кипени  растворител . Исходный Д22 -ненасыш,енный аминостероид получают взаимодействием Д -имониевой соли формулы IV: где А , X-Y имеют вышеуказаниые значени , а Xi - остаток неорганической или органичеОКОЙ кислоты с третичным гетероциклическим основанием, причем это третичное основание берут в количестве, соответствующем сумме 1 моль на 1 моль трехокиси хрома и 1 моль на 1 моль имониевой соли. Д -имониевую соль ввод т в реакцию в смеси с изомерной 16-ненасышенной имониевой солью формулы V: где А , X-Y и Xi имеют вышеуказанные значени . При этом трехокись хрома примен ют в количестве, эквивалентном дл  окислени  обоих изомерных аминостероидов, а третичное основание - в количестве, соответствующем, но меньшей мере, сумме 1 моль на 1 моль трехокиси хрома и 1 моль на 1 моль имоииевой соли. Пример 1. В раствор, полученный смешением 2,4 г трехокиси хрома и 36 мл абс. пиридина , или же при определенных услови х в суспензию образовавшегос  комплексного соединени  между трехокисью хрома и пиридином , внос т малыми порци ми при перемешивании 1,2 г 3(3-ацетокси-5сс-соланид-22,23-ена. Неносредственно после внесени  первой порции основани  начинаетс  процесс окислени , распознаваемый по темному окрашиванию реакционной смеси. По окончании внесени  основани  перемешивание продолжают дополнительно 5 час при комнатной температуре, после чего реакционную смесь оставл ют на 12 час при температуре окружающей среды. Затем к смеси добавл ют при перемешивании 4,1 г бисульфита натри  и подкисл ют постепеиным добавлением 2 и. раствора хлористоводородной кислоты при охлаждении. Происходит восстановление избыточного количества трехокиси хрома и осаждение образовавшегос  при окислении Зр-ацетокси-5а-андростаи 16|3 , 17J3-6 -142 -(s)-метил - 3 - карбокси пропил-4- (R) -метилпирролидона-5. Подогреванием до температуры 50°С полученный осадок перевод т в мелкокристаллическую форму . Кристаллический продукт отсасывают, промывают водой до отсутстви  кислой реакции и высушивают. Получают желаемую кислоту в виде мелкокристаллического продукта с выходом 75% (от теории) и т. пл. 208- 211-С, - 18,2 (метанол). 950 мг Зр-ацетокси-5а-андростан- 16|3, 17|3-б Г- 2 (з) - метил-3 - карбокси пропил-4-(Н)метилпирролидона-5 раствор ют в 15 мл метанола , смешивают с 5 мл 1 н. раствора гидрата окиси натри  и нагревают дл  омылени  30 мин при действии обратного холодильника. После омылени  раствор отфильтровывают и смешивают фильтрат с 6 мл 1 н. хлористоводородной кислоты и 4 мл воды. Спуст  некоторое врем , выкристаллизовываетс  в виде мелких бесцветных иголочек Зр-окси-5аандростан- 16р , 17р-б -Г - 2 - (s) - метил-3 карбокси пропил-4- (К) - метилпирролидон-5 После полного окончани  кристаллизации отсасывают , промывают водой до отрицательной реакции на кислотность и высушивают. Выход продукта 98% от теории, т. пл. 241-247°С, 11до (метанол).

15 г полученного указанным образом Зрокси-5а-андростан- 16|3 , 17|3-б -1 - (з)-метил-3 -карбокси пропил - 4(R) - метилпирролидона-5 раствор ют в 750 мл абс. тетрагидрофурана и при перемешивании за 15 мин прибавл ют к раствору 30 г литийалюминийгидрида в 750 мл абсолютного тетрагидрофурана при температуре кипени  растворител . Продолжают реакцию 3 час при температуре кипени , затем охлаждают смесь до комнатной температуры и разлагают непрореагировавший литийалюминийгидрид путем добавлени  воды. Выделившийс  при этом осадок гидратов окисей отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток в виде бесцветного кристаллического продукта  вл етс  Зр-окси-5а-андростан- 16|3, 17|3-б -Г- 2 (з)-метил-4 -окси бутил-4 - (R)-метилпирролидином . Выход его 96% от теории, т. пл. 159-161°С, а -8,7° (хлороформ).

Пример 2. В раствор, полученный реакцией обмена между 2,4 г трехокиси хрома и 36 мл абсолютного пиридина, или же (в зависимости от обсто тельств) в полученную суспензию внос т небольшими порци ми при перемешивании 1,45 г Зр-ацетокси-5сс-соланид22 , N-ен-перхлората. Тотчас же после внесени  его первой порции начинаетс  процесс окислени , распознаваемый ио по влению темного окрашивани  реакционной смеси. По окончании добавлени  перхлората продолжают проводить реакцию еш,е 5 час при комнатной температуре , после чего реакционную смесь оставл ют на 12 час при температуре окружаюш,ей среды. Затем к смеси добавл ют при перемешивании 4,1 г бисульфита натри  и подкисл ют , постепенно добавл   2 н. хлористоводородную кислоту при охлаждении. При этом происходит восстановление избыточного количества трехокиси хрома и выделение в виде осадка, полученного при окислении, 3|3-ацетокси-5а-андростан - 16р, 17р-б - 1 - (s)метил-З - карбокси пропил - 4 - (К)-метилпирролидина-5 . Нагреванием до температуры 50°С осадок перевод т в мелкокристаллическзю форму. Кристаллический продукт отсасывают, промывают водой до нейтральной реакции и высушивают. Получают мелкокристаллический продукт с выходом 69% от теории , т. пл. 208-21 ГС, alg - 18,2° (метанол ).

Если полученный указанным путем Зр-ацетокси-5а-андростан- 16р , 17р-б -Г- 2 -(з)-метил-3 -карбокси -пропил - 4-(Н)-метилпирролидон-5 восстанавливать, как описано в примере 1 дл  случа  Зр-оксисоединени , получают также Зр-окси-5-андростан- 16р, 17р-б -Г 2 - (5)-метил-4 - окси бутил-4-(Н) - метилпирролидон , имеющий т. пл. 159-16ГС.

Пример 3. 950 мл соланид-5,22,К-диеиЗр-ол-ацетатиерхлората окисл ют трехокисью хрома в пиридине подобно тому, как описано в примере 2. Комплексное соединение трехокиси хрома с пиридином готов т осторожным прибавлением 1,6 г трехокиси хрома к 24 мл пиридина. При добавлении перхлората комплексное соединение постепенно переходит в раствор. После 3 час проведени  реакции при комнатной температуре добавл ют к смеси 2,5 г бисульфита натри  и подкисл ют разбавленной минеральной кислотой. Выдел етс  мелкий осадок, который очень скоро становитс  кристаллическим. Осадок отсасывают, промывают водой до отсутстви  кислоты в промывных водах, высушивают и получают в итоге Зр-ацетоксиандрост-5-ен- 16р, 17р-б -1 2 - (5)-метил-3 -карбокси пропил-4 - (R)-Meтилпирролидон-5 с т. пл. 197-211°С, а. 1 -55,8° (метанол).

500 мг 3-ацетоксиандрост-5-ен- 16р, 17р-б Г- 2 - (5)-метил-3 -карбокси пропил-4-(R)метилпирролидона-5 раствор ют в 7.5 мл метанола , смешивают с 2,5 мл 1 н. раствора гидрата окиси натри  и с целью омылени  нагревают 45 мин при действии обратного холодильника . Затем отфильтровывают и добавл ют к фильтрату смесь 3 мл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты и 2 мл воды, причем Зр-оксиандрост-5-ен - 16р. 17р-бТ-Г 2 - (з)-метил-3 -карбокси пропил-4 - (R)-Meтилпирролидон-5 выкристаллизовываетс  в виде бесцветных чешуек. После завепплеттич кристаллизации осадок отсасывают, промывают до отсутстви  воды в промывных волах и высушивают. Выход продукта 86% от теории, т. пл. 205-213°С, 51,2 (метанол)/

20 г полученного указанным обп зом Зр-оксиандрост-5-ен- 16р ,17р-б -Г - (5)-метил3 -карбокси пропил-4 - (R) - метилпиоролидона-5 раствор ют в 1 л абсолютного тетп гидрофурана и при перемешивании внос т по капл м в течение 25 мин в кип щттй р ствоп 20 г литийалюминийгидрида в 500 мл  бс, те рагидрофурана . Смесь нагревают 4 лс ппи действии обратного холодильника, з тем о т-он ют около 700 мл тетрагпдрофуран . охлаждают остаток до комнатной темпел тупы и разлагают содержащеес  в смеси избытоптгое количество литийалюминийгидрид  добавлением воды. Осадок выпавших при этом ги п тов окисей отсасывают и фильтрат уп р в тот в вакууме досуха. Остаток после упаривани  представл ет собой Зр - оксианчпост - 5 - , 17р-б -1 - (8)-метил-4 -окси1бутил4- (R)-мeтилпиppoлидин. Он осаждаетс  почти с количественным выходом в виде бесцветного аморфного продукта, который может быть перекристаллизован из мет  нол  или смеси метанола с водой. Его т. пл. 134-14ГС. , -39,8° (метанол). Такие же результаты получают в том случае, когда Зр-ацетоксиандрост-5-ен- 16р , 17Р-6 - (5)-метил-3 карбокси пропил-4- (К) - метилпирролидон-5 непосредственно подвергают реакции.

Пример 4. В суспензию комплекса, образованного взаимодействием 2,3 г трехокиси хрома и 36 мл абсолютного пиридина, внос т небольшими порци ми при перемешивании 1,15 г срланид-5, 22, 23-диен-З-ола. Уже после внесени  первой порции начинаетс  процесс окислени , распознаваемый по темно-коричневому окрашиванию реакционной смеси. Температуру во врем  проведени  реакции поддерживают па уровне, не превышаюш:ем самое большее 25°С. После окончани  внесени  основани  продолжают перемешивание 5 час. Затем реакционную смесь перемешивают с 4,1 г бисульфита натри  и подкисл ют при охлаждении 310 мл 2 н. хлористоводородной кислоты. При этом происходит восстановление избыточного количества трехокиси хрома и выделение в виде осадка образовавшегос  Зроксиандрост - 5 - , 17ip-6 -l- 2 -(s)-Meтил-3 -карбокси пропил - 4 - (К)-метилпирролидона - 5, который отсасывают, промывают до отсутстви  кислоты в промывных водах, высушивают и получают кристаллический продукт с выходом 67% от теории, т. пл. 205- 213°С и -51,2°С (метанол).

Раствор 3,5 г Зр-оксиандрост-5-ен-Г16р, 17рб -1 - 2 - (s) - метил-3 - карбокси |пропил4 - (Н)-метилпирролидона-5 в 185 мл абсолютного тетрагидрофурана внос т в течение 10 мин в кип ший при действии обратного холодильника раствор 3,5 г литийалюминийгидрида в 90 мл абс. тетрагидрофурана. Смесь оставл ют дополнительно реагировать 5 час при кипении, после чего охлаждают до комнатной температуры и разлагают непрореагировавший литийалюминийгидрид водой. Затем отсасывают осадок гидратов окисей металлов и прозрачный раствор выпаривают в вакууме досуха. Остаток,  вл юшийс  Зр-оксиандрост5-ен- 16р, 17р-б -1- (s)-метил - 4-окси бутил-4 - (К)-метилпирролидином, выдел етс  в виде белого кристаллического продукта с выходом почти количественным, т. пл. 138- 141°С и -39,8° (метанол).

Пример 5. В раствор комплексного соединени  трехокиси хрома с пиридином, полученного из 2,3 г трехокиси хрома и 34,5 мл пиридина , внос т 1,57 г смеси 3|3-ацетокси-5асоланид-22 ,М-ен-перхлората и 3|3-ацетокси-5асоланид-16 , N-ен-перхлората в том виде, как они были получены после дегидрировани  Зрацетокси-5а-соланидана , причем все это интенсивно перемешивают. Смесь оставл ют дополнительно реагировать 5 час при перемешивании и сто ть ночь при Комнатной температуре . Затем реакционную смесь смешивают с 4 г кислого сернисто«ислого натри  дл  восстановлени  избыточного количества окислител  и высаживают Зр-ацетокси-5а-андростан 16,6, 17Р-6 -1- f (s) -метил-3 -карбокси пропил-4- (К)-метилпирролидон-5 добавлением

240 мл 2 н. хлористоводородной кислоты. Кристаллический осадок отсасывают, промывают водой до отсутстви  кислоты и солей в промывных водах и высушивают при комнатной температуре. Выход продукта 1,2 г, или 85% от теории.

В результате перекристаллизации из смеси метанола с водой (1:1) получают бесцветный кристаллический продукт с т. пл. 208-211°С и ID - (метанол). Его восстановление до 3,р-окси-5а-андростан - 16р, 17р-б - (5)-метил-4 - оксибутил-4 - (R) - метилпирролидона провод т по примеру 1.

Пример 6. В раствор или в зависимости от обсто тельств в суспензию комплексного соединени , образованного взаимодействием 6,0 г трехокиси хрома и 90 мл пиридина, внос т небольшими порци ми нри перемешивании 2,9 г смеси 3;р-ацетоксисоланид-5, 22,23-диена и 3:рацетоксисоланид - 5-ен-16а-ола в том виде, как они были получены по способу, который еще не был до сих пор подробно описан, из изомерной смеси A.N.. ц Д -имониевых солей соланидина обычным подщелачиванием. Смесь оставл ют дополнительно реагировать 5 час при перемешивании, после чего смешивают с 10 г кислого сернистокислого натри  и подкисл ют при охлаждении 750 мл 2 н. хлористоводородной кислоты. Получают окрашенный в синий цвет раствор соли хрома, из которого выдел ют в виде грубокристаллического осадка Зр-ацетоксиандрост-5-ен- 16р, 17р-б l- 2 - (s) - метил-3 -карбокси пропил-4-(К)метилпирролидон-5 . Осадок отсасывают, промывают до отсутстви  кислоты в промывных водах и высушивают. Продукт идентичен полученному в примере 3. Его восстанавливают, как описано в этом примере.

Пример 7. К суспензии комплексного соединени  трехокиси хрома с пиридином, полученного взаимодействием 2,4 г трехокиси хрома и 36 мл абсолютного пиридина, добавл ют небольшими порци ми при перемешивании 1,2 г 5а-соланид-22, 23-ен - Зр-ола. Быстро возникающий процесс окислени  довод т до конца при комнатной температуре. После 5 час дополнительного проведени  реакции при комнатной температуре дл  восстановлени  избыточного количества окислител  в реакционную смесь внос т 4,1 г бисульфита натри , а затем подкисл ют 2 н. хлористоводородной кислотой. Пз кислого раствора соли хрома выдел етс  в виде мелкокристаллического осадка 5а-андростан-3-он- 16р, 17p-6 -l- 2 -(s)метил - 3 -карбокси пропил-4-(К)-метилпирролидон-5 . Остаток после отсасывани  промывают водой до отсутстви  кислоты в промывных водах и высушивают. Выход продукта 71% от теории, т. пл. 267-274°С и а +7,1° (метанол).

1 г полученного указанным путем 5а-андростан-3-он - 16р, 17Р-6 - (з)-метил-3 карбокси пропил - 4 - (R) - метилпирролидона-5 раствор ют в 100 мл абс. бензола, смешивают с 2 мл этиленгликол  и 100 капл ми 60%-ной хлорной кислоты и нагревают при действии обратного холодильника. После количественно полного завершени  реакции обмена смесь охлаждают и ее бензольный раствор дважды встр хивают с 1 н. раствором гидрата окиси натри , промывают бензольную фазу водой и высушивают хлористым натрием. После отгонки растворител  в вакууме остаетс  сложный полуэфир, образованный этиленгликолем и 3,3-этилендиокси-5а-16-андростан 16р , 17Р-6 - Г - 2 - (5)-метил-3 -карбокси пропил-4-(К)-метилпирролидоном - 5, в виде масл нистого остатка, который постепенно закристаллизовываетс  во всей массе. Его 1,35 (метанол), в инфракрасном спектре отмечаетс  наличие полосы, характеризуемой сложным эфиром при 1725 .

1 г сложного полуэфира этиленгликол  и 3,3-этилендиокси-ос - андростан-Пбр, 17р-б -1 2 - (5)-метил-3 - карбокси пропил - 4- (R)метилпирролидона-5 раствор ют в 100 мл абс. тетрагидрофурана и при перемешивании постепенно приливают к раствору 1,3 г литийалюминийгидрида в 70 мл абс. тетрагидрофурана . Реакционную смесь дополнительно нагревают 5 час при действии обратного холодильника , охлаждают до комнатной температуры и разлагают избыточное количество восстанавливающего средства, осторожно добавл   воду. Выпавший осадок отсасывают, промывают тетрагидрофураном и последний отгон ют в вакууме. 3,3-Этилен-диокси-5а-андростан- 16р , 17р-б - (з)-метил-4 -окси бутил-4 - (.R) - метилпирролидин - бесцветное масло, выход 0,8 г, после перекристаллизации из эфира бесцветные пластинки, т. цл. 156- 159°С, ,5° (диоксан), ИК-спектр: гидроксильна  группа 3470 см-.

Полученный указанным образом кеталь раствор ют в 60 мл 10%-ной уксусной кислоты, смешивают с 16 мл 4 н. раствора хлористоводородной кислоты и омыл ют 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь подщелачивают раствором аммиака и выделившеес  в виде осадка основание экстрагируют эфиром. Эфирный раствор высушивают и растворитель отгон ют. В остатке получают 5ссандростан-3-он- 16р , 17:р-б -Г- 2 -(з) -метил4 -окси бутил-4- (К)-метилпирролидин в виде однородного, по данным тонкослойной хроматографии , бесцветного масла. Его ИК-спектр: ОН-полоса 3430 см-, С-О-полоса 1705 см-, ) -f 1,38° (метанол).Пример 8. 500 мг . 5а-соланид-22,М-ен-3он-перхлората при перемешивании внос т в суспензию комплексного соединени  трехокиси хрома с пиридином, образованного 800 мг трехокиси хрома и 12 мл пиридина. Смесь оставл ют дополнительно реагировать 6 час и сто ть ночь при комнатной температуре. Затем восстапавливают избыточпое количество окисл ющего средства добавлением 1,65 г кислого сернистокислого натри  и, постепенно

добавл   170 мл 2 н. раствора хлористоводородной кислоты, выдел ют в виде осадка 5аандростан-3-он- 16р , - (5)-метил3 -карбокси пропил-4 - (R) - метилпирролидон-5 . Мелкокристаллический осадок отсасывают , промывают водой до отсутстви  солей хрома и кислот в промывных водах и высушивают . Его т. пл. 267-274°С, а -f5,5° (смесь детанола с диоксаном 1 : 1).

Дальнейшую переработку до 5а-андростан3-он- 16р , 17§-б -1- 2 -(з) - метил-4 -окси бутил-4- (Й)-метилпирролидона производ т по примеру 7.

Пример 9. Готов т суспензию комплексного соединени  трехокиси хрома с пиридином из 2,24 г трехокиси хрома и 33,6 мл пиридина и медленно внос т при перемешивании 1,4 г 5р-соланид-22, N-ен - 3-он-перхлората. Реакциопную смесь перемешивают дополнительно 3,5 час и затем оставл ют на ночь при комнатной температуре. Избыточное количество окисл ющего средства восстанавливают, добавл   4,6 г кислого сернистокислого натри  и 480 мл 2 н. раствора хлористоводородной кислоты. При этом осаждаетс  бр-андростан3-он- 16р , 17p-6 -l- 2 -(s) - метил-3 - карбокси пропил - 4-(Н)-метилпирролидон-5. Последний отсасывают, промывают водой до отсутстви  кислот и солей хрома в промывных во чах и высушивают. Т. пл. продукта 226- 235°С, ,4° (метанол).

1 г 5р-аидростан-3-он- 16р, 17Р-6 - (з)-метил-3 -карбокси цропил-4-(Н) - метилпирролидона-5 раствор ют в 100 мл бензола и смешивают с 2 мл этиленгликол  и 1 каплей 60%-ной хлорной кислоты. Смесь нагревают при действии обратного холодильника, причем воду, образующуюс  в результате реакции, отдел ют во влагоотделителе. После того как вода перестанет выдел тьс , бензольный раствор охлаждают, промывают сначала 5%-ным раствором бикарбоната натри , затем водой и высушивают хлористым натрием. После отгонки растворител  получают 3.3-этилендиокси56-андростан - 16р, 17р-б1-Г- 2 -(з)-метил3 - карбокси цропил - 4-(R) - метилпирролидон-5 в виде бесцветного аморфного остатка, однородного, по данным топкослойной хроматографии . Его а 2 +0,20° (метанол), ИКспектр свидетельствует о наличии характерной дл  свободных гидроксильных групп широкой полосы в пределах 2300-3600 .

350 мг 3,3-этплендиокси - 5р - андростан 16р , 17р-б1-1- 2 -(з) - метил - 3 -карбокси пропил-4- (R) -метилпирролидона-5 раствор ют в 35 мл абс. тетрагидрофурана и добавл ют в течение 10 мин к раствору 450 мг литийалюл1инийгидрида в 25 мл абс. тетрагидрофур на . Смесь перемешивают дополнительно 5 час при действии обратного холодильника, разлагают избыточное количество литийалюмппийгидрида добавлением воды, отфильтровывают от выделившегос  в виде осадка гидрата окиси алюмини  и отгон ют тетрагидро11

фуран в вакууме. Получают 300 мг однородного , но данным тонкослойной хроматографин, 3,3-этиле 1доксн-5р - андростан - 16р, 17( (5)-метил-4-окси - бутил-4-()-метилпирролидина в виде медленно кристаллизующегос  масла.

ИК-спектр: ОН-полоса 3360 , а, -|-5,7° (метанол).

250 мг 3,3-этилендокси - 5|3 - андростан 16|3 , 17|3-б - (з)-метил-4 -окси бутил-4 (R)-метилпирролиднна раствор ют в 17,5 мл 10%-ной уксусной кислоты, добавл ют 4,5 мл 4 и. раствора хлористоводородной кислоты и оставл ют на 2 час при комнатной температуре дл  омылени . Затем подщелачивают концентрированным водным раствором аммиака и основание экстрагируют эфиром. Эфирный раствор высушивают хлористым натрием и отгон ют растворитель. Получают 5р-андростан-3-он- 1|6р , 17р-б -Г- 2 -(з) - метил-4 -окси бутил - 4-(R) - метилиирролидина в виде аморфного продукта, однородного по данным тонкослойной хроматографии.

Его ИК-спектр: ОН-полоса 3400 , С-Ополоса 1705 см-; а +2,3° (метанол).

Пример 10. В раствор комплексного соелТ .инени  трехокиси хрома с пиридином, образованного 1,12 г трехокиси хрома и 16,8 мл пиридина, внос т 0,7 г соланид-4,22К1-диен-3он-перхлората при интенсивном перемешивании . Реакционную смесь оставл ют дополнительно реагировать 6 час при перемешивании и сто ть ночь при комнатной температуре.

Затем смесь перемешивают дл  восстановлени  избыточного количества окисл ющего средства с 2,3 г кислого сернистокислого натри . Андрост-4-ен-3-он- 16р, 17ip-6 -l- 2 -(s)метил-3 -карбокси процил-4 - (К)-метилпирролидон-5-высаживают 240 мл 2 н. раствора хлористоводородной кислоты, отсасывают, промывают до отсутстви  солей хрома и кислот в промывных водах и высушивают при комнатной температуре. Т. пл. продукта 226- 235°С, ,4 -44,5° (метанол).

После катализации этиленгликолем в среде бензола в присутствии очень небольшого количества хлорной кислоты иолучают перегруппировкой двойной св зи 3,3-этилендиоксиандрост-5-ен- 16р , 17|3-б - (з)-метил-3 карбокси пропил-4- (К) - метилпирролидон-5 с + 17,1° (метанол).

1,2 г полученного указанным образом кетал  раствор ют в 120 мл абс. тетрагидрофурана и добавл ют по капл м при комнатной температуре к раствору 1,6 г литийалюминийгидрида в 84 мл абс. тетрагидрофурана, после чего оставл ют смесь на некоторое врем  кипеть с обратным холодильником дл  завершени  реакции. Затем избыточное количество восстанавливающего средства разрушают, добавл   небольшое количество воды, отфильтровывают выделившийс  при этом гидрат окиси алюмипп  и отгон ют тетрагидрофуран. В качестве остатка получают аморс|)ный и бесцветный

12

3,3-этилендиоксиандрост-5-ен - 16р, 17, (s)-мeтил-4 -oкcи бyтил - 4 - (К)-метилпирролидон . ИК-спектр: гидроксильна  полоса 3400 см-1 и С-С-полоса 1655 см-.

Это соединение без дополнительной очистки раствор ют в 80 мл 10%-ной уксусной кислоты , смешивают с 13,5 мл 4 н. раствора хлористоводородной кислоты и оставл ют на 1 час при комнатной температуре. По окончании реакции отфильтровывают выделившийс  осадок , кислый фильтрат довод т до щелочной среды добавлением концентрированного раствора аммиака и экстрагируют эфиром. После высушивани  эфирной фазы и отгонки растворител  получают андрост-4-ен-3-он- 16|3, 17|3б -Г- 2 - (s)-мeтил-4 -oкcи - бутил - 4- (R)метилпирролидон в виде желтоватого масла, которое медленно кристаллизуетс . Его ,8° (метанол), ИК-спектр: С-Ополоса 1670, С-С-корректированна  полоса 1610 и ОН-полоса 3430 см-.

Пример 11. 35,8 г приготовленного, согласно примеру 3, |3-ацетоксиандрост-5-ен 16р , 17р-б -Г- 2 -(5) - метил-3 -карбокси пропил-4- (R) -метилпирролидона-5 раствор ют в 2,5 л абс. бензола и при перемешивании добавл ют к кип шему раствору 145 мл 70%ного бензольного раствора

КТаА1Н2 ОСН2СН20СНз 2

Б 180 мл абс. бензола. Реакци  идет 1 час при температуре кипени , затем избыточное количество восстанавливающего средства охлаждают и разлагают добавлением 700 г 20%-ного водного раствора гидрата окиси натри . Бензольную фазу отдел ют, промывают до отсутстви  щелочи в гГромывных водах, высушивают , обесцвечивают с помощью активированного угл  и упаривают в вакууме досуха. Получают почти бесцветный аморфный Зр-оксиандрост-5-ен- 16р , 17р-б - (s) - метил-4 oкcи бyтил-4- (R)-мeтилпиppoлидин с выходом 88%. После перекристаллизации из смеси метанола с водой (3:1) получают бесцветные иголочки. Их физические константы аналогичны таковым у продукта, полученного в примере 3.

Пример 12. 20,75 г полученного, согласно примеру 1 или 2, Зр-ацетокси-5а-андростан 16р , 17|3-б -Г- 2 -(5)-метил-3 -карбокси пропил-4- (R) - метилпирролидона-5 раствор ют в 1,5 л абс. бензола и при перемещивании приливают к раствору 75 мл натрийдигидробис- (2-метоксиэтокси) -алюмината (70 % -иый бензольный раствор) в 100 мл абс. бензола при температуре кипени  растворител . Провод т реакцию 1 час при температуре кипени , затем охлаждают до комнатной температуры и разлагают не вошедшее в реакцию обменного разложени  восстанавливающее средство добавлением 400 г 20%-ного водного раствора гидрата окиси натри . Бензольную фазу промывают водой до отсутстви  шелочи в промывных водах, высушивают и упаривают в вакууме досуха. Получают почти бесцвеТ