SU339048A1 - - Google Patents

Description

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНБ1Х БЕНЗОМОРФАНА

Изобретение относитс  к способам получени  новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности .

Использу  известную реакцию замещени  гидроксильной группы, .по Предлагаемому способу получают новые -производные бензоморфана , которые  вл ютс  ценными продуктами, обладающими высокой .физиологической активностью .

Предлагаетс  способ получени  производных бензоморфана общей формулы

X-CQ-A-O-Vyf J

.-:..RI

где R - метил, циклопропилметил, циклобутилметил;

RI и - углеводородный насыщенный радикал с лр мой или разветвленной цепью (Ci-€5), HI и R2 могут быть одинаковыми или различными;

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

разветвленной цепью (), R и Rs-водород , насыщенные радикалы углеводородов с пр мой или разветвленной цепью (Ci-€4) вместе с азотом могут образовывать гетероциклические кольца;

А-бивалентна  пр ма  или разветвленна , насыщенна  или ненасыщенна  углеводородна  цель (Ci-Сю), котора  может содержать фенильные радикалы, а последние, в свою очередь , могут иметь заместители; алкилы, алкокси- , нитро-, ациламиногруппы, галогены, или их солей.

Способ заключаетс  в том, что на бензоморфаны общей формулы

.11-Y

где RI и RS имеют указанные выще значени , Y - водород, метнл, циклолропилметил, циклобутилметил или -СО-Re, где Re - циклолролил или циклобутил, в лрисутствии св зывающих кислоту средств, например карбоната кальци , гидроокиси натри , или на их металлические соли действуют реакционноопособными сложными эфирами, например галогенидами или тозилатами оксисоединений общей формулы Z-А-ОН, где Z - группа СО-X или CN, А имеет указанные выше значени , в водной среде или в среде органических растворителей . В качестве органических растворителей могут быть использованы бензол, тетрагидрофуран , ацетон.

Реакцию можно проводить как при кольчатной температуре, так и при повышенной, в зависимости от темнературы кипени  примен емого растворител .

Целевые продукты выдел ют известными способами в виде оснований или солей.

Пример 1. 4,6 г 2,5,9-триметил-2-гидрокси-6 ,7-бензо.м,орфана суспендируют в 100 мл абсолютного метанола, соедин ют с раствором 0,46 г натри  в 10 мл абсолютного метанола и при перемешивании нагревают в колбе с обратным холодильником. Затем отгон ют под ва куумом растворитель, приливают к осадку 50 мл абсолютного бензола и перемешивают 15 мин. Далее снова упаривают досуха .под вакуумом, а осадок раствор ют в 60.«л диметилформамида, после чего прикапывают 4,3 г 8-этилового эфира броммасл ной кислоты и перемешивают 18 час при 60° С. Затем под вакуумом уменьшают объем реакционной смеси и раздел ют водный и эфирный растворы. После отделени  эфирной фазы снова дважды экстрагируют метиленхлоридом, сушат объединенные органические фазы сульфатом натри , уменьшают под вакуумом объем растворител  и дистиллируют остаток в вакууме. Получают 4,9 г 2,5,9-триметил-2- 3-этоксикарбонилпропокси-1 -6 ,7-бензоморфана в .виде в зкого масла, т. кип. 192-202° С/0,3 мм рт. ст.

Аналогичное соединение получают, если 4,6г 2,5,9-триметил-2-гидрокси-6,7-бензоморфана и 3,3 г просе ного поташа в 100 лл абсолютного ацетона нагревают в течение 12 час в колбе с обратным холодильником, затем по ка.пл м добавл ют 4,3 г 8-этиловогО эфира броммасл йой кислоты, перемешивают при температуре кипени  12 час, уменьшают объем фильтрата под вакуумом и остаток дистиллируют под вакуумом.

Пример 2. 4,9 г 5-этил-2,9-диметил-2-гидрокси-6 ,7-|бензоморфана раствор ют в 100 мл диметилформамида, затем добавл ют 1,12 г пульверизованной гидроокиси кали  и в течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре . Далее в течение 20 мин .прикапывают раство-р 1,87 г хлорадетамида в 20 мл диметилформамида и перемешивают 12 час при 70° С. Осадок отжимают и фильтрат уменьшают в объеме под вакуумом; при этом наступает кристаллизаци . Кристаллизат отсасывают и перекристаллизовывают из ацетона. Полученный 5-этил-2,9-диметил-2-карбамоилметокси-6 ,7-беизоморфан (т. пл. 100-102° С) содержит 0,5 моль кристаллизационного ацетона. Сушкой при 50° С .под вакуумом можно удалить ацетон.

соль по примеру 1, затем добавл ют 100 мл диметилформамида и 2,6 г натриевой соли хлоруксусной кислоты, медленно нагревают при перемешивании .до 60° Си при этой тем.пературе перемешивают 12 час. Далее удал ют ра.створитель под вакуумом, разбавл ют остаток в возможно меньшем количестве воды и добавлением сол ной кислоты довод т рН до 8. |Выпавший осадок отжимают, промывают водой и ацетоном и сушат в вакууме.

Полученный 2,5,9-триметил-2-карС10ксиметокси-6 ,7-бензоморфан разлагаетс  .при температуре выше 205 С. П р и м е р 4. 9,8 г 5-этил-2,9-диметил-2-гидрокси-6 ,7-бензоморфан суспендируют в 2ии мл абсолютного метанола, затем соедин ют с раствором 0,92 г натри  в 20 мл абсолютного метанола и перемешивают в течение 1 час при температуре кипени . Далее отгон ют .под

вакуумом метанол, приливают 50 мл абсолютного бензола и перемешивают 15 мин при компатной температуре кипени . Затем снова отгон ют растворитель под вакуумом, а твердый остаток раствор ют в 120 мл диметилформамида . После добавки 4,6 г -хлорбутиронитрила реакцио.нную смесь нагревают при перемешивании 18 час до 60° С, затем под вакуумом уменьшают объем смеси и остаток диспергируют в воде и эфире. Нерастворившуюс  часть

отл.имают, эфирную фазу отдел ют и сушат в сульфате натри . После удалени  эфира остаток перегон ют в вакууме и .получают 5-этил-2,9-диметил-2 - 3-цианпропокси-1 -6,7бензоморфан -в виде легко кристаллизующегос  масла, т. кип. 198-204° С/0,1 мм рт. ст.

Аналогично получают из 5-этил-2,9-диметил-2-гидрокси-6 ,7-|бензоморфана и хлорацетонитрила 5-этил-2,9-диметил-2-цианметОКси6 ,7-бензоморфан, т. кип. 190-193°С/

0,1 мм рт. ст.

Пример 5. 3,9 г 2-циклобутилметил-5,9-диметил-2 - З-этоксикарбонилпропокси- - 6,7бензоморфан .раствор ют в смеси 20 мл абсолютного эфира и 10 мл абсолюти-юго метанола , затем добавл ют при перемешивании 4,9 мл 2  . (Метанолового раствора метилата натри  и после добавки 0,2 мл воды в течение 12 час перемешивают при комнатной температуре . Раствор упаривают досуха под вакуумом

в ретационном испарителе. Остаток состоит из

натриевой соли 2-циклобутилметил-5,9-диметил-2- 3 - карбоксипроиокси-1 -6,7-бепзоморфана - бесцветного порошка, т. разл. 225°С.

Аналогичное соединение получают, если

4,0 г 2-|циклобутилметил-5,9-диметил-2- 3этоксикарбонилпропокси-1 -6 ,7 - бензоморфана и 50 мл смеси, содержащей 0,4 г гидроокиси натри , 50 мл диоксана и 10 мл воды, нагревают 4 час с обратным холодильником и

затем упаривают досуха.

Пример 6. 5,7 г 5-этил-2,9-диметил-2-циа1нметокси-6 ,7-бензоморфана раствор ют в 30 мл концентрированной серной кислоты, выдерживают 15 час при комнатной температуре,

довод т едким натром до щелочиои реакции и экстрагируют бензол бутанолом (1 : 1). Экстракт сушат сульфатОМ «атри , удал ют растворитель в вакууме и кристаллизуют остаток из ацетона. Полученный продукт идентичен 5-этил-2,9-диметил-2-карбамоилметокси - 6,7бензоморфану , олисанному в примере 2.

Пример 7. 5,7 г 5-этил-2,9-диметил-2-цианметокси-6 ,7--бе зоморфан раствор ют в 50 мл концентрированной сол ной кислоты в течение 12 час, затем упаривают досуха, шропитывают водой и добавл ют водный раствор, содержащий 2,4 г гидроокиси натри . После упаривани  получают твердый остаток, который обрабатывают абсолютным этиловым спиртом, отсасывают от хлористого натри , еще раз упаривают досуха, растирают остаток с абсолютным зфиром, отсасывают и сушат в вакууме. Получаема  лри этом натриева  соль 5-зтил-2,9-диметил-2-карбоксиметокси-6,7бенЗОморфана разлагаетс  .при 193° С.

Аналогичное соединение получают, если вместо 5-этил-2,9-диметил-2-|Цианметокси-6,7бензоморфана примен ют 5-этил-2,9-диметил2-карбамоилметокси-6 ,7-беизоморфан.

Пример 8. Раствор 3,8 г 2-циклолрО|Пилметил-5 ,9-диметил - 2 - этоксикарбониллропокси-1 -6 ,7-.бензомОрфана в 100 мл этилового спирта насыщают аммиаком и нагревают в течение нескольких часов в автоклаве до 80- 100° С. После упаривани  получают 2-Ц1 клопропоилметил-5 ,9-диметил - - карбамоилпронокси-1 -6 ,7-бензоморфаи, т. пл. гидрохлорида 176-179° С.

Пример 9. 5,0 г 2,5, 9-трнметил-2-карбоксиметокси-6 ,7-бе;пзоморфана раствор ют в 100 мл абсолютного этилового спирта и при пропускании хлористого водорода в течение 3 час перемешивают в колбе с обратным холодильником . Затем упаривают досуха, смачивают 100 мл абсолютного этилового спирта и нагревают до кипени  при пропускании хлористого водорода еще в течение 3 час. После удалени  растворител  под вакуумом остаток раствор ют в небольшом количестве воды, затем при охлаждении обрабатывают разбавленным едким натром до щелочной реакции и трижды экстрагируют в смеси метиленхлорид-эфир . Объединенные экстракты сушат сульфатом натри , уменьшают в объеме и подкисл ют эфирным pacTBOpOiM винной кислоты; при этом .выпадает тартрат 2,5,9-триметил-2этоксикарбонилметокси .- 6,7 - бензоморфана, т. пл. 120° С.

Пример 10. В раствор 5,7 г 5-этил-2,9-диметил-2-цианметокси-6 ,7 - бензоморфана в 30 мл абсолютного этилового спирта пропускают при охлаждении 1,5 г хлористого водорода , реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 2 час и упаривают досуха в вакууме. Остаток пропитывают водой, затем перемешивают 10 лшм, добавл ют эфир и разбавленным едким «атром довод т до щелочной реакции. После отделени  эфирной фазы еще дважды экстрагируют Э1фиром . Объединенные эфирные растворы сущат сульфатом натри , уменьшают в объеме и перегон ют в вакууме 5-этил-2,9-диметил-2-этоксикарбонилметокси-6 ,7-бензомОрфан, т. кип.

176-180° С/0,1 мм рт. ст.

Пример 11. 6,5 г натриевой соли 5-этил2 ,9-диметил-2-кар|боксиметокси-6,7 - €ензоморфана внос т в 100 .«уг сухого этиленхлорида . Затем при помещивании и охлаждении

пропускают 1,5 г хлористого водорода, дают смеси нагретьс  до комнатной температуры, добавл ют 3,6 г тионилхлорида, нагревают с обратным холодильником до окончани  выделени  газа и упаривают досуха под вакуумом.

Далее пропитывают 100 мг су.чого этиленхлорида и пропускают при охлаждении 3,0 г диметиламийа . После перемещивани  в течение 15 мин при комнатной температуре добавл ют 50 мл 4 н. едкого натра, отдел ют этиленхлоридную фазу, сущат ее сульфатом натри  и упаривают досуха под вакуумом. Остаток смачивают ацетоном и подкисл ют эфирным раствором сол ной кислоты. При добавлении эфира выпадает гидрохлорид 5-этил-2,9-диметил2-:N ,N - диметилкарбамоилметокси-6,7 - бензоморфана , т. пл. 206-208° С.

Аналогичное соединен1 е получают, если 5-этил-2,9-диметил-2-гидрокси-6,7 - бензоморфан обработать диметиламидом хлоруксусной

кислоты, как описано в примере 2.

Предмет изобретени 

Способ получени  производных бензоморфана обн1,ей формулы

-CO-A-oJjUTj

D

где R - метил, циклопропилметил, цнклобутилметил ,

RI и Ra - углеводородный насыщенный радикал с пр мой или разветвленной цепью (Ci-Со), RI и Rg могут быть одинаковыми или различными;

/R.

X-ом, OR.,, NX , где Rs-иенас1 1щен R ,

ный или насыщенный радикал с нр мой или разветвленной цепью (Ci-Cii),R,i н Rs-водород , насыщенные радикалы углеводородов с пр мой или разветвленной цеиью (Ci-C.j) вместе с азотом могут образовывать гетероциклические кольца;

А-бивалентна  пр ма  ьли разветвленна , насыщенна  или ненасыщенна  углеводородна  день (Ci-Сю), котора  может содержать фенильные радикалы, а последние, в свою очередь, могут иметь заместители: алкилы, алКОКСИ- , нитро-, ациламиногруппы, галогены, или их солей, отличающийс  тем, что на бенгде Ri и R2 имеют указанные выше значени , Y - водород, метил, диклолрспилметил, циклобутилметил или -СО-Rg, где Re - циклолропил или щиклОбутил, в лрисутствии св зывающих кислоту средств или на их металличе- 10 5 ские соли действуют реакционноспособными сложными афирами, например галогенидами или тозилатами о«с и со единен и и общей формулы Z-А-ОН, где Z - группа СО-X или CN, А имеет указанные выше зна чени , в водной среде или в среде органических растворителей, например, бензола, тетрагидрофурана, ацетона ,с .последующим выделением целевого -продукта в виде основани  или переведением в соль известным способом.