SU320119A1 - - Google Patents

Description

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,3-ДИАЛКИЛКСАНТИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ H,C-N-C 0 СН2-СНгОН 10 , /CHj-cH-cHjK: C-NV I сн он fljC-K-c-v где / -алкнльный радикал с 1-3 атомами углерода . Способ состоит в том, что к раствору соли теофиллина при температуре от 15 до 30°С 20 прибавл ют продукт конденсации энихлоргидрина и аминоалканола в присутствии низкомолекул рного спирта с последуюш,им выделением целевого продукта известными приемами . С целью упрощени  процесса, предла- 25 гаетс  способ получени  1,3-диалкилксантиновых производных с использованием легко доступных исходных веществ. где RI и R2 - алкильный радикал, а Rs и R4 - одинаковые или различные и представл ют собой водород, алкильный радикал, оксиалкильный радикал или гетероциклическое кольцо с -одним атомом азота, получают нутем конденсации ироизводных урацила общей формулы О. Rt-N V-tracHgCHCHaCl

где RS и R4 имеют так же указанные значени . Конденсацию провод т в присутствии органического растворител  при температуре его кипени  в присутствии св зывающего кислоту средства.

Полученное таким образом соединение общей формулы

Rj -N -NHCH2CHCH2-N )

IR,

-NH2 ОН

/-

где Rt, Нз, Rs и R4 имеют указанные значени , подвергают циклизации при нагревании с формамидом, этилфторформиатом и чи муравьиной кислотой, причем в последнем случае образующеес  сначала формильное производное нагревают в присутствии щелочи с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или его соли известными приемами.

Пример 1.

5,24 г 1,3-диметил-4-амино-5-(3-хлор-2-оксипропил )-аминоурацил, нагревают с 2,02 г дин-цропиламина и 1,38 г карбоната кали  в 30 мл метилового спирта при температуре кипени  реакционной смеси в течение 3 час. Затем реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают выпавщий хлористый калий и выдел ют из фильтрата продукт путем насыщени  его газообразным хлористым водородом . Полученный таким способом дигидрохлорид 1,3-диметил-4-амино-5- (З-пропиламин2-оксипропил ) -аминоурацила представл ет белое кристаллическое вещество, легко растворимое в воде и гор чем метаноле, нерастворимое в этилацетате, ацетоне, диэтиловом эфире, бензоле и хлороформе. Температура его плавлени  составл ет 228-230°С с разложением . Выход 91%, 2,0 г дигидрохлорида обрабатывают 0,4 г гидроокиси натри , растворенными в 20 мл этанола, выпавший хлористый натрий отфильтровывают, этанол полностью отгон ют от фильтрата. Оставщеес  масло представл ющее собой свободное основание , нагревают с обратным холодильником 10 мин с Ь мл формамида, избыток формамида отгон ют при пониженном давлении. Оставшеес  масло, представл ющее собой сырой 7- (3-ди-н-пропиламин-2-оксипропил) -теофиллин , очищают кристаллизацией из этанола . Выход сырого продукта - 84%. После перекристаллизации т. пл. продукта 127- 128°С.

Пример 2.

5,24 г 1,3 - диметил4-амино-5-(3-хлор-2 оксипропил ) - аминоурацнла нагревают с 15 мл бетаметил-аминоэтанолом в 15 мл метанола при температуре кипени  реакционной смеси в течение 3 час. Затем растворитель и избыток аминоспирта отгон ют.

оставшеес  масло очищают растворением в воде, нейтрализацией раствора бикарбонатом натри  и выпариванием досуха. Продукт в виде светлооранл евого масла, представл ющий 1,3-диметил-4-амино-5-(3-метилоксиэтиламин-2-оксипропил ) -аминоурацил нагревают с обратным холодильником с 10 мл формамида . Избыток формамида отгон ют при пониженном давлении, остаток раствор ют в метаноле и обрабатывают никотиновой кислотой , котора  осаждает никотинат 7-(3Метилоксиэтиламин-2-оксипропил ) -теофиллина. Его выдел ют и очищают кристаллизацией из 90%-ного этанола. Т. цл. продукта 181-183°С.

П р и м е р 3.

5,24 г 1,3-димет.ил-4-амино-5-(3-хлор-2-оксипропил )-аминоурацила нагревают с 15 мл морфолина в течение 3 час при температуре кипени  реакционной смеси. Пзбыток морфолина отгон ют при пониженном давлении, оставшеес  масло очищают способом, указанным в примере 2. После отгонки хлороформа масло кристаллизуют из метанола и получают 1,3-диметил-4 - амино-5-(3 - морфолин-2

оксипропил)-аминоурацил с т. пл. 171 - 173°С. Выход 90%. Продукт в виде белого кристаллического вещества легко раствор етс  в воде , умеренно раствор етс  в гор чем метаноле и гор чем этаноле, нерастворим в диэтиловом эфире, ацетоне, этилацетате и бензоле . 1,0 г продукта нагревают с обратным холодильником с 10 мл этилортоформиата i10 мл уксусного ангидрида, затем избыто реагента и растворител  отгон ют при пониженном давлении, а остаток кристаллизуют из этанола. Продукт представл ет 7-(3-морфолин-2-оксипропил )-теофиллин с т. пл. 156- 158°С (согласно известным данным, т. пл. этого соединени  150-151 °С).

Пример 4.

3,0 г 1,3-диметил-4-амино-5-(3-морфолин-2оксипропил )-аминоурацила, полученного способом , указанным в примере 3, нагревают с обратным холодильником 2 час с 15 мл муравьиной кислоты. Затем избыток муравьиной кислоты полностью отгон ют при пониженном давлении, оставщеес  масло кристаллизуют из метанола. Получают формиат 1,3-диметил-4-формиламин-5- (3 -морфолин-2 - оксипропил )-аминоурацила с т. пл. 156,5-158°С с разложением (выход 88%). 2 г продукта нагревают с обратным холодильником 30 мин в этаноле, содержащем несколько капель концентрированного водного раствора едкого натри . Затем этанол отгон ют, остаток (выход. 83%) перекристаллизовывают из метанола, получают 7- (3-морфолин-2-оксипроцил-) -теофиллин с т. пл. 156-158°С. Пример 5.

5,24 г1,3-диметил-4-амнно-5-(3-хлор-2-оксипропил )-аминоурацила нагревают с обратным холодильником 2 час с 15 мл н-бутиламина, затем избыток амина отгон ют при пониженном давлении, остаток очищают, способом, реформа получают масло, представл ющее 1,3-диметил-4-амино-5-(3-н-бутиламин-2 - оксипропил )-аминоурацил с выходом 91%. 3,0 г этого масла нагревают с обратным холодильником 10 мин с 10 ил формамида, затем избыток последнего отгон ют полностью пр,и пониженном давлении, остаток очищают кристаллизацией из атанола. Выход сырого продукта 85%. После перекристаллизации 7 (З-  - бутиламип-2- оксипропил) - теофилла т. пл. 139-141°С. Предмет изобретени  Способ получени  1,3-диалкилксантиновых производных общей формулы . K,-K jiN-CHj-CH-GH2-N( ) ЛЛЛ к N где RI и R2 - алкильный радикал, а Rs и R4 - одинаковые или различные и представл ют водород, алкильный радикал, оксиалкильный радикал или гетероциклическое кольцо с одним атомом азота, отличающийс  тем, что, с целью упрощени  процесса, производное урацила общей формулы R-Л- -ННСНгСНСНгС 1111 Л Вг где RI и R2 имеют указанные значени , коненсируют с амином общей формулы где Из и R-i имеют указанные значени , и полученное соединение общей формулы: R.-N Nr-NHCHz CHCH2-N 1I /-NHz он где RI, R2, Ra н R-i имеют указанные значени , циклизуют с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или его соли известными нриемами. 2.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что конденсацию ведут в органическом растворителе при температуре его кипени  в присутствии св зывающего кислоту средства. 3.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что циклизацию ведут при нагревании с формамидом , этилфгорформиатом или муравьиной кислотой.

Изобретение относитс  к способу получени  соединений, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности .

Предлагаетс  способ получени  соединений общей формулы

.R

N-CH,-CH-CH2-N(J

он

.сн