SU1556079A1 - Способ получени производных 3-амино-4-арилпиридазино [4,3- @ ]индолов - Google Patents

Description

Прог« чгаетсл новый способ иолуче- ш№ из доступного сырь  нопых производима пнридаэино 4 , 3-в | индола, обладают шс биологической активностью и лкп ющнхсл перспективными дл  получении целого р да новых биологически активных производных гшрндазиноиндоПОП е

i i гпосоО получени  производ- ,:ыч мпрчиазиноН, 3-в JHH/jona заключаетс . -1 том-, чтл 2- рллметнлидел-З   тмолпнои подвергает взаимодействию с чпашпчои шелочного металла в среде npiimiHoro орг ачпчоского иастворител  и оСрзэутдапйс  itpi этом 2- (оЈ-цианарпл п гшптпен) З -чнролинон подоергают ,е; ,;нк1 с П ДРйзи гидрзтон

при кип чении в уксусной кислоте с 1Г дег РИ1 РН нелепого продукта

ЧзоСретс ше П люстрируетс  приiiUJl .lNM,

I I V ч е р 1 х (сМДнанфенилме IK, -I-JH)-I пн/. ьчштоп (Ilia) (таб Л),.

т рзсшггу tpSO г (5 ммоль)

i 11л Р 20 мл ДМСО присыпа- I,/ 1 i П5 чмоль) нианмда натри , ..eh o ici i м- гсу геремсьпш ют / , 0°С, ныл;о мт ч pacinop 80 г ji.ji 5 д  ь тр п 200 :ш поды, Выпав- )Л осадок OTO ib ifi i оопмвают,

П1 .ОП,г-1 И 5LK,y ri4 3a OT «

ч, -г; ГТМР, о , -чд, (CDC1,):

;о

fr,i,

г

7,00 д )

Н6}, 6,93 д

j (ацетои-сЗб ) : 6i3$f

,07 -;. 7,ЛО-,3 м (С6Н, ,

9Ь5 с (НИ)о

По аналогичной методике получают . с)а,п1 негпе (ITT5- ITe) .

Ррдупътаты ОПЫГОУ предстлрлсгы о jaojj0 S о

0} Раствор 2,21 г (10 ммоль) 2 енчпг ег мпидрл 3 нндолинокс1 и 2,45 г (SO r MOjj j) дианица натри  в 400 мл ттано.пэ кип т т 4 ч. Раствори гель удал ют Остаток обрабатывают золой, осадо : очфильтоочывают, лг г тг-шзгат годоЛ н супат. Получают ,75 г (73%) соадиисни  IНа,

Но методчкаг г) н О) „ з.э ; vii-: анид натри  цианидом калкл. соединени  iinx D результата этой i) мен етс ,

Исследование впи нчп рз творгтелп и температуры при полу ек;м- .-(& ,- и™ анфенш1метшгнден)3-шш,олн .:а () прздстачлено з табл, 2

1

П р н и е р 2. 1-Метил-2-0 -циан- фенилметилндеи)-3-индолннон (Ше) (табл. 1),

К раствору 2f46 r (10 ммоль) соединени  Ilia в 40 мл сухого ДМФА прибавл ют раствор мотилата натри , приготовленный из 0946 г натри  и 5 мл метанола с Растворители удал ют до 1/3 объема, к охлажденному остатку прибавл ют раствор 1,3 мл (27 ммоль) полис-ого РЯГИЛЗ в I5 мл сухого ДМФЛ. Реакциошгую гассу кип т т 2 ч, охлаж

дают, выливают на лед, Осадок отфиль- тровывают, промывают водой и высушивают . Выход 2,18 г (82,5%),

П р и м с р 3, З-Амино-4-фенилпи- оидаэино ,3-Ljиндол (1а) (табл. 3),

К охлажденной до 5°С уксусной кис лот° (90 мл) прибавл ют 60 мл 0,25 моль) гицрлзингицрата и 2,95 г (12 ммоль) соединени  Ilia, после «РГО реакционную массу кип т т 4 ч, ПолусшгыГ раствор охлаждают, вылива- .-от на 1ед, обраСагмраю 40%-ным раствором едкого натрз до рН 8С Выпавший осадок отфильтровывают, промывают попой ; выс штают.

Спектр ПНР, 8 , м.д. (DMCO-d6), 80°С; 5,40 с (NH г), 7,52 с С6115), ,5 м (Н -Ц), 80I4 ,o (if), 9,1 с (NH) .

У -спектр, , , нм (1§6) (спирт); 208 Г45Д6); 222 (4,50); 240 (4,33)} 274 («;,72); 338 (); 370 (3,67),

По аналогичной методике получают соединени  1б-1е (табл. 3).

Вли ние продолжительности реакции и соотношени  исходного и гидразин- гчцрата показано в табл„ 4С

П р и м е р 4„ З-М М-Диацетилами- но--4-фенилпиридазино 4, З-bJ индол (V) .

Раствор 0,1 г (0,39 ммоль) соеди- мснн  а в Оs5 мл уксусного ангидри- да кип т т 30 мин, Реакционную массу охлаждают,, выливают в воду. Осадок отжильгропычают и промывают водой, Выхоц 0-08 г (60%), т.пл. 221-223°С Гит изопроп нола)

, %: С 69,50j H 4,72;

N 16,44; М 344, С ад N,;0

Вычисленоt 7,, С 69,77,- Н 4,65; N h,28; H ,

Спек то ПМР, S, меч. (CDC I,): 2J9 с (2СОСН,), 7, А 0 (С6Н5), /,4 м (.-Н8). 8,47 д (Н), 8,8 о (Н) .

ИК-спектр, мзсло, -) , см : 1625, 670 (), 1700, 1730 (), 3330 (КН) .

П р и м е р 5. 2,З-Дигпдоазононн долин (IV).

а) К суспензии 4,42 г (20 ммоль) 2 фенилметилиден™3 индолинона в 100 мл метанола в инертной аи-шефе™ ре приливают 20 мл (0,4 моль) ги;г- разингидрата. Реакционную массу кип т т 4 ч, охлаждаютs выдавший осадок отфильтровывают,и промычают спиртом (34 0 мл}, Маточный раствор и Промывные воды упсрнвают, остаток представл ющий собой ткердуп массу растирают с хлороформом, осадок отфильтровывают , npOMvnaioT хлороформо Выход 1,50 г (43%), т ,тш, 200 202°С (нэ изопропанола),

Найдено,, %: С 54,90; Н 5,30; N 40,20; М+ 175.

,

Вычислено, %: С 54,90; Е 5,i4; N 40,00; М + 75

Спектр ПМР, о, м.д. (ДМФА--0Й):- 5,80 с (ШЬ,), 6,87 т, 7,13 т (Н5, Н6)5- 6,91 д, 7}41 д (П „ И7)5 9,34 ш ( Ш1); 3,65 с CJll) j (CDC1-): А, 63 с (1Ш2); 6,86 д (Н7Э НИ); 6,9В- т, 7,18 т (II5, Нб), 7,85 д (Н), 8,05 с (Nili) .

ПК-сггектр, масло,v, см ; 1640

(), 1600 (С(Л , 3130, 3300 (NH, 1ПЬ) .

Целевой продукт Та в реакционной массе не обнаружен,

б) К суспензии ,50 г (6 июль) соединени  Ilia в 15 мл гидразин- гидрата приливают 40 мл изопропило лого спирта и реакционную масс} ки- плт т 12 ч, растиоритзль и остаток гмдразингидрата удал ют, остаток «ы- имвают на лед. Осадок отфильтровывают и п р о г :ьт аю т в одой .

Выход 0,8 г (75%) по данным температуры плавлени  и ИК-спектра соединение идентично образцу, пол ченно му по методике а), Целевой продукт в реакционной массе не обнаружен.

Все соединени  формулы 1 обладают туберкулостатнческой активностью (in vitro).

Так, напринер, дл  соединени  1а гтиникальнал переносима  концентраци  (МЛК) составл ет 32 мкг/мл на Н37 Rv, а дл  б мкг/мл на M.for- tuitum.

1556079

5

0

5

Предлагаемый способ позвол ет получить биологически актирные производные пиридазнно чРЗ-Ь индола, со держащие аминогруппу и свободный или алкшшрованнын атом азота пиррольно- го цикла неходч из доступных согдипе- ннн.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  производных 3 амнно-4-арилпиридазшю 4, З-b J и идолов формулы I

   NXT (if

   ЧА ,

   1Аг

   - II Ar - Q6JI5 (la), 4-(пзо- (1б) 4 FC6H4 (1в), 4

   CH}OC6H4 (lr), 2-FC6H4 (1д); при

   Я - С1Ц Ar - CfiH5 (le),

   о т л и ч а ю щ и н с   тем, что

   соответствующий 3-пндолинон общей

   форму-лы Ц

   где при R С4НТ)С6Н4

   0

   5

   СНАГ I

   Н

   где R и Аг имеют указаннне значени , подвергают взаимодействию с цианидом щелочного металла в среде пол рного органического растворител  при массо- ооъемном соотношении исходного к пол рному апротонноьу. растворителю 1: (15-20) при температуре 20-30°С или при 1:200 к пол рному протонному растворителю при температуре кипени  реакционной массы, полученный при этом .-2-(оЈ-цчанарилметшщцен -3- индолиной общей формулы III

   50

   ХАГ

   где R и Аг имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с гидразин- гидратом в среде уксусной кислоты при массообъемном соотношении соединени  TII и гидразингидрата 1:(15 25) и при температуре кипени  реакционной массы.

   Получение описано в примере 2

   Таблица 2

   Н5

   20

   1:10 1:15 1;20

   20 20 20

   :20 1:5

   30

   65

   «

   1:15 1:150

   65 65

   1:200

   65

   При температуре выше 30° С нар ду с соединени ми III образуютс  побочные продукты димерного состава, которые осложн ют выделение соединений формулы III и уменьшают выход последних. При темпе- ратуре выше 50°С реакци  сопровождаетс  смолообразованием.

   Таблице Э

   Соединение 1л кристаллизовали  э смеси хлоро орм- такол, соединени  - MS этанола.

   МСО

   it

   МСО

   36

   38 56

   85

   80 Н5ОН

   Н,ОН

   Н9ОН45

   Н3ОН73

   После пере- кристаллизации из 80%-ного EtOH То же

   и

   Продукт может быть использован на следующей стадии без предварительной очистки То же

   Основным продуктом  вл етс  желтое вещество, а определить выход соединени  III невозможно То же

   После перекристаллизации из 80%-ного EtOH

   Продукт может быть использован на следующей стадии беэ предварительной очистки

   и

   5556079

   1а

   :5

   2

   ример

   3 3 4

   ta

   la

   la la

   IslO

   ;S5 ,г20 I; 25

   Дальнейшее увеличение количества гпдразикгидрат  нецелесообразно, так как выход целевого продукта при этом Не увеличиваетс ,

   12

   Т а б л и ц а

   Выделена труд- нераздел ема  смесь исход- ного к нолевого продуктов

   80 8$ 80