SU1470191A3 - Способ получени пирролобензимидазолов,или их таутомеров,или их физиологически совместимых солей неорганических кислот - Google Patents

Способ получени пирролобензимидазолов,или их таутомеров,или их физиологически совместимых солей неорганических кислот Download PDF

Info

Publication number
SU1470191A3
SU1470191A3 SU864012604A SU4012604A SU1470191A3 SU 1470191 A3 SU1470191 A3 SU 1470191A3 SU 864012604 A SU864012604 A SU 864012604A SU 4012604 A SU4012604 A SU 4012604A SU 1470191 A3 SU1470191 A3 SU 1470191A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
methyl
mmol
dihydro
Prior art date
Application number
SU864012604A
Other languages
English (en)
Inventor
Мертенс Альфред
Хельк Йенс-Петер
Бергер Херберт
Мюллер-Бекманн Бернд
Штрайн Клаус
Реш Эгон
Original Assignee
Берингер Маннхайм Гмбх (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Берингер Маннхайм Гмбх (Фирма) filed Critical Берингер Маннхайм Гмбх (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1470191A3 publication Critical patent/SU1470191A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Description

Н
н
1
Изобретение относитс  к способам получени  новых биологически актив- ньк химических соединений, a именно, новых пирролобензимидазолов или их таутомеров или их физиологически сов«
СМ
местимых солей неорганических кислот, обладающих способностью увеличивать силу сердечных сокращений. Указанное свойство предполагает возможность применени  этих соединений в медицине.
Цель изобретени  - получение новых производных пирропобензимидаиола, обладаиицих способностью увеличивать силу сердечных сокращений, т.е. активностью не характерной дл  данного р да соединений.
Пример 1. 7.7--Диметил-2- -(2-тиешш)6,7-дигидро-ЗН,ЗН-пнрро- ло 2,3-f бензи мидазол-6-он.
Раствор 3,8 г (20 ммоль) 5,6- -диамнно-3,З-диметилиндолин-2-она, 2,25 г (20 ммоль) тиофен-2-альде:гида в 4 мл лед ной уксусной кислоты :в 40 МП этилового спирта нагревают .(В течение 1 ч при температуре киде- ни  с обратным холодильником, а затем нагре;вают при температуре кипени , при пропускании воздуха. Поспе чего реакционную массу упаривают до- суха, а полученный остаток переме- Шивают с этиловым уксусной кислоты и отфильтровывают. Кристаллический продукт перекристаллизовы- вают из ацетона. Выход 1,7 г (30% от теоретически рассчитанного значени ). Т. Ш1. 332-336°е.
П р и м е JP 2. 7,7-Диметш1-2-(2- -пирролил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирро- ло 2,3-f бензймидазол-6-он.
Пример осуществл ют аналогично примеру 1, из 3,8 г (20 ммопь) 5,б- -диамино-3,3-диметилкндолин-2-она, 1,9 г (20 ммоль) пиррол-2-аладегида и 0,4 г (2 ммоль) паратолуолсульфр- кислоты получают после подкислени  и упаривани  неочищенный продукт, который представл ет собой указанное в заголовке соединение. С целью очистки остаток обрабатывают водой, фильтрат нейтрализуют хфибавлением 2 н. аммиака, после чего продукт от- фильтровьшают а затем перекристал- лизовывают из изопропйлового спирта Лри доба1шении раствора хлористого -водорода в этаноле. Выход 1,2 г (20% от теоретически рассчитанного значени ). Т. пл. гидрохлорид .
Пример 3. 7,7-Диметил-2- .-:(2-пиразинил)-6,7-диг1Вдро-ЗН, ЗН- -пиррапо 2,3- бензимидазол-6-ои.
5., 1 г (26 ммоль) 5,6-диамино-3,3- -диметн1Шндапин-2-она раствор ют в 100 мл хлористого метилена, после чего приготовленный раствор смешивают с 5,5 г (39 ммопьУ хлорангидри-. да пиразии-2-карбоноврй кислоты и 3,9 г (39 ммопь) триэтиламина, Реак
ционную смесь выдерживают при в течение 1ч, затем отгон ют растворитель , а остаток обрабатывают водой и отфильтровьшают. Полученный продукт, состо щий из моноамида и диамида, перекристаллизовывают из смеси этилового эфира уксусной кислоты и метилового спирта.
Выход 5,7 г. Т. пл. 269-272°С. 5,6 г Моно- и диамида перемешивают в течение 18 ч с 85 мл этилового спирта и 85 мл концентрированной сол ной кислоты при 90°С. Непосредственно после этого реакционную смесь упаривают, остаток нейтрализуют прибавлением 2 н. аммиака, после чего продукт отфильтровьшают. Продукт подвергают очистке на силикагеле (элюирующее средство: хлористый метилен и метиловый спирт в соотношении 19:1), а затем перекристаллизовывают из смеси этилового эфира уксусной кислоты и метилового спирта.
Выход 0,85 г (16% от теоретически рассчитанного значени ). Т. пл.
.
Пример 4. 7,7-Диметил-2- - (4- Тиазолил)-6,7-дигидро-ЗН, 5Н- -пирроло 2,3-f бензимидазол-6-он.
Пример осуществл ют аналогично примеру 3 при применении в качестве исходных веществ 3,8 г (20 ммоль) 5,6-диамино-З, З-диметшшндолин-2- -она и 4,4 г (30 ммоль) хлорангид- рида тиазол-4-карбоновой кислоты получают указанное в заголовке соединение .
Выход t,9 г (33% от теоретически рассчитанного значени ). Т. пл.
280°С (из метилового спирта).
Пример 5. 7,7-Диметил-2- -(4-пиридазинил),7-дигидро-ЗН, 5Н- -пирроло-С2,3-f1бензимВДазоп-6-он.
5,4 г (40 ммоль) 1-окси-1Н-бензо- триазола помещают с 5 г серно-кисло- го кальци  и 4,3 г (35 ммоль) пири- дазин 4-карбоновой кислоты в абсо- лютньй диметилформамид. При температуре Q°C к приготовленной смеси при- бавл ют по капл м 8,3 г (40 ммйль) Н,К-дициклогексилкарбодиимида в небольшом количестве диметилформамида. После полного образовани  активированного сложного эфира к смеси прибавл ют 5,7 г (30 ммоль) 5,6-диаьшно- -3,3-диметш1ИНдапин-2-она и производ т дальнейшее перемешивание в те- Ченцё. 30 мин. Непосредственно после
51470191
Rhixon 70 мг (25% от теоретичесэтого диметилформамид отгон ют « рассчитанного значени ). Т. пл. высоком вакууме, остаток обрабат ыва- диоксана) .
8. 7,7-Диметил-2 L4 f f j f -- у -
ЮТ водой, после чего неочищенный продукт , состо щий из моноамида и ди- циклогексилмочевины отфильтровьшают и без дополнительной очистки примен ют дл  дальнейшей переработки. Выход 20 г.
Полученный остаток смешивают с 200 МП этилового спирта и 40 мл концентрированной сол ной кислоты, после чего смесь в течение 2 ч нагревают при температуре ее кипени  с обратным холодильником. После охлаждени  дициклогексилмочевину отфильтровывают , а этанольный раствор упаривают в вакууме. Полученный остаток суспендируют в воде, суспензию подщелачивают прибавлением 2 н; аммиа- указанное в заголовке соединение
iCcl у jiv. - ----- - -
отфильтровывают и при охлаждении пе- рекристаллизовьшают из этилового эфира уксусной кислоты.
Выход 1,0 г (12% от теоретически рассчитанного значени ). Т. пл.
360 С.
Пример. 6. 7-Метш1-2-(4- -пиридазинил)-6,7-ДИГЙДРО-ЗН-5Н- -пирроло 2,3- бензимидазол-6-он.
По аналогии с примером 5, при применении в качестве исходных веществ 6,0 г (24 ммоль) 5,6-диамино- -З-метилиндолин-2-она в виде дигид- рохлорида и 3,6 г (28,8 ммоль) пи- ,ридазин-4-карбоновой кислоты полу- чают указанное в заголовке соединение . Очистку производ т с помощью хроматографии на колонке, запол- ненной силикагелем (элюирующее средство , смесь хлористого метилена и метилового спирта в соотношении
9:1).
Выход 0,15 г (2,4% от теоретического рассчитанного значени ). Т. пл. 340°С.Пример 7. 7,7-Диметш1-2- -(5-пиримидинил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н- -пирроло Г2,3-fj бензимидазол-6-он.
Пример провод т аналогично примеру 5, при применении в качестве исходных материалов 0,164 г, (1,32 ммоль) пиримидин-5-карбоно- вой кислоты и 0,191 г (1 ммопь) 5,6- -диамино-3,3-да1метилиндолин-2-она получают, после циклизации неочищенного продукта лед ной уксусной кислотой , указанное в заголовке соединение .
Пример .
5 -(4-пири оадинил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н
-ПИР1ЮЛо 2,3-fJ бензимидазол-6-он.
Пример осуществл ют по аналогии с примером 1, при применении в ка- ,--честве исходных веществ 60 мг (0,55 мйоль) пиримидин-4-альдегида и 0,103 г (0,54 ммоль) 5,6-диамино -3,3-диметилин-долин-2-она получают , после хроматографии на запол ненной силикагелем колонке (элюиру щее средство: смесь хлористого мети лена и .метилового спирта в соотно шении 9:1),-указанное в заголовке
соединение.
Выход 10 мг (6,6% от теоретиче ки рассчитанного значени ). Т. шт
. - ГЧ
20
-7 300°С.
Пример 9. 7,7-Диметил-2- -(2-метклпиримидин-5-1От )-6,7-диги 25 ро-ЗН,5Н-пирроло|2,3-€ бензимидаЗОЛ-6-ОН .
Аналогично примеру 5, при прим нении в качестве исходных веществ 5,7 г (З О MMOftb) 5,6-диамино-3,3- -диметилиндолин-2-она и 4,8 г (35 ммоль) 2-метилпиримидин-5-кар новой кислоты получают моноамид.
Выход 3,6 г (39% от теоретичес рассчитанного значени ), Т.пл. 16
f f
35
40
45
(из воды) .
Непосредственно после этого не очищенный продукт подвергают цикл зации лед ной уксусной кислотой, результате чего получают указанн заголовке соединение,
Вьтход 2,3 г (68,5% от теоретич ки рассчитанного значени ), Т. пл
350 С,,
Пример 10. 7,7-Диметил- (4-имидазолил)-6,7-дигидро-ЗН,5 -пиррало 2,3- бензимидазсш-6-он По аналогии с примером 3, при применении в качестве исходных в . ществ 2,7 г (14,1 ммоль) 5,6-диа но-3,3-диметшшндолин-2-она и 2, 50 (21 5 ммоль) хлорангидрйда имида -4-карбоновоЙ кислоты получают у занное в заголовке соединение.
Выход 0,17 г (4,5% от теорети ки рассчитанного значени ), Т. п (из метилового спирта) ,
пример 11. 7,7-Диметил- (6-оксишфидазин-3-«л)-6,7-диги
8. 7,7-Диметил-2Пример .
-(4-пири оадинил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-ПИР1ЮЛо 2,3-fJ бензимидазол-6-он.
Пример осуществл ют по аналогии с примером 1, при применении в ка- -честве исходных веществ 60 мг (0,55 мйоль) пиримидин-4-альдегида и 0,103 г (0,54 ммоль) 5,6-диамино- -3,3-диметилин-долин-2-она получают , после хроматографии на заполненной силикагелем колонке (элюирую- щее средство: смесь хлористого метилена и .метилового спирта в соотношении 9:1),-указанное в заголовке
соединение.
Выход 10 мг (6,6% от теоретически рассчитанного значени ). Т. шт.
. - ГЧ
0
-7 300°С.
Пример 9. 7,7-Диметил-2- -(2-метклпиримидин-5-1От )-6,7-дигид- 25 ро-ЗН,5Н-пирроло|2,3-€ бензимидаЗОЛ-6-ОН .
Аналогично примеру 5, при применении в качестве исходных веществ 5,7 г (З О MMOftb) 5,6-диамино-3,3- -диметилиндолин-2-она и 4,8 г (35 ммоль) 2-метилпиримидин-5-карбо- новой кислоты получают моноамид.
Выход 3,6 г (39% от теоретически рассчитанного значени ), Т.пл. 166f f
35
40
45
(из воды) .
Непосредственно после этого неочищенный продукт подвергают циклизации лед ной уксусной кислотой, в результате чего получают указанное в заголовке соединение,
Вьтход 2,3 г (68,5% от теоретически рассчитанного значени ), Т. пл.
350 С,, ,
Пример 10. 7,7-Диметил2- -(4-имидазолил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н- -пиррало 2,3- бензимидазсш-6-он. По аналогии с примером 3, при применении в качестве исходных ве- .ществ 2,7 г (14,1 ммоль) 5,6-диами- но-3,3-диметшшндолин-2-она и 2, г 50 (21 5 ммоль) хлорангидрйда имидазол- -4-карбоновоЙ кислоты получают указанное в заголовке соединение.
Выход 0,17 г (4,5% от теоретичес- ки рассчитанного значени ), Т. пл. (из метилового спирта) ,
пример 11. 7,7-Диметил2- -(6-оксишфидазин-3-«л)-6,7-дигидро714
-ЗН,5Н- пиррало |2,3- бензимидазол- -6-он.
По аналогии с примером 5, при применении в качестве исходных ве- ществ 4,9 г (35 ммоль) 6-оксипири- дазин-3-карбоновой кислоты и 5,7 г I (30 ммоль) 5,6-диамино-3,3-диметил- I инд6лин-2-она получают указанное в I заголовке соединение.
I Выход 258 г (32% от теоретически I рассчитанного значени ), Т. пл. (из этилового спирта).
Пример 12. 7,7-Диметил 2- -(1,2,4-1Н-триазол-3-ил)-6,7-дигид- ро-ЗН,5Н-шфроло 2 ,3- 7бензимидазал- -6-он.
По аналогии с примером 1, при применении в качестве исходных соедине- I НИИ 0,38 г (2 ммопь) 5,6-диамино- I-3,3-диметилйндолин-2-она и 0,195 г I (2 ммоль) 1,2,4-триазол-З-апьдегида получают кразанное в заголовке соединение .
Выход 0,15 г (28% от теоретичес- ки рассчитанного значени ). Т. пл. 350°С.
I Пример 13. 7,7-Диметш1-2- ; -(2-метш10ксазо -4-ил)-6.,7-дигидро- : -ЗH,5H-шфpoлoC2,3-f бен;шмидазол- I -6-он.
По аналогии с примером 9, при применении в качестве исходных веществ 764 мГ (4 ммоль), 3,6-диамино -3,3-диметшшндопин-2-она и 672 мг (5,32 ммоль) 2-метилоксазол-4-карбо i новой кислоты, после очистк на си- I ликагеле (элюирующее средство: смес I хлористого метилена и метилового j спирта в соотношении 8:2), получают
указанное в заголовке соединение. Выход 0,3 г 426,6% от теоретически рассчитанного значени ). Т. пл. 315-318 С.
Пример 14. 7,7-Диметил-2- -(5-метилпиразсэ-3-Ш1)-6,7-дигидро- -ЗН,5Н-ПИРРОЛО {2,3-f7бензимидазол -б-он.
По аналогии с примером 1. и при применении в качестве исходных ве- ществ 0,57 г (3 ммоль) 5,6-диамино- -3,3-диметилиндапин-2-она и 0,33 г (3 ммоль) 5 метиппиразо -3-альдегид |И после подщелачивани  реакционной смеси концентрированным раствором аммиака получают в виде неочищенного продукта указанное в заголовке соединение. Неочищенный продукт подвергает очистке на силикагепе (элюи8
рующее средство: смесь хлористого метилена и насьщенного аммиаком метилового спирта в соотношении 10:3)
Выход 0,22 г (26% от теоретически рассчитанного значени ). Т. пл. 245-250°С (из воды).
Аналогично примерам 1-14 получают указанные пирролобензимидазолы:
15)),7-Димeтил-2-(2-фypaнил)- 6,7-дигидpo-ЗH,5H-пиppoлot2,3-f Дбен зимидазоп-6-он, Т. пл. 311-316 С (из этилацетат/метанола)}
16)7-Метил-7-этоксикарбонил-2- (2-пиразинил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н- пирроло 2,3- -бензимидазол-6-он, Т. пл. 288-290 С;
17)7,7-Диметил-2-(2-тиенилметил) 6,7 дигидро-ЗН,5Н-пирролоГ2,3-
бензимидазод-6-он, Т. пл. 233-235 с (хроматографирование на колонке),
18)7,7-Диметш1-2-(1,2,3,-тиади- азол-4-ил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирро- ,3-f7бензимидазол-6-он, Т.пл.
(из изопропилового спирта) j
19)7,7-Диметш1-2-(1,2,3-тиадиа- )-6,7 дигидро-ЗН,5Н-пирро- ,3-f бензимидазол-6-он, Т. нл. 286-290°С (из метанола)J
20)7,7-Дйметш1-2-(1,2,5-тиадиа- зол-3-ил)-6,7-дигидро-ЗН, 5|Н-пирроло t2,3-fЗбензимидазол-б-он, Т.пл.
УЗ00°С5
21)7,7-Диметш1-2-(2-метилмеркап- то 1,3,4-оксадиаз олт-5-ил)-6,7-дигидpo -ЗH,5H-пиppoлot2,3-f бeнзимидaзoл-6- -oн, Т. пл. 311°С (метанол)}
22)Дигидрохлорид 7,7-диметил- -2-(4-карбокси-1,2,3-1Н-триазол-5- -ил)-6,7-дигидр0-3Н,5Н-ПИРРолоС2,3- -f бензимидазол-6-она, Т. пл. ЗОО С (изопропанол),
23)Гидрохлорид 7,7гДИметш1-2- -(4-метоксикарбонил-1,2,3-1Н-триа- зол-5-ил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирро- ,3- бензимидазол-6-она, Т. пл. 300°Ci
24)7-Этил-2-(4-пиридазинил)-6,7- -дигидро-ЗН,5Н-пирроло 2,3-f бензи- мидазол-6-он, Т. пл. 300°С (хроматографи  на колонке уксус эфир/метанол ) J
25)2 -(4-пиридазинил)-спиро цик- лопентан-1,7 -6 ,7 -дигидро-З Н,5 Н- -пиррапо 2,3- 1бензимидазол -б -он, Т.пл. 365-367 С (диоксан:вода 1:1)
Результаты фармакологических испытаний новых пирролобензимидазо- лов.
91
Методика исследований. В качестве подопытных лсивотных использовали крыс-самцов Spraque- Dawley (вес около 350-450 г), кото- рых наркотизировали путем внутри- брюшинной инъекцией барбитурата, после чего через артерию carotis dextra ввели в левьй желудочек сердца катетер дл  измерени  давлени  крови (Millae Mikrotip диаметр 0,5 мм). Посредством этого датчика непрерывно регистрировали давление крови внутри левого желудочка, в вену jugulasis ввели полипропиленовый катетер дл  внутривенного введени  соединений, а через артерию feiaora- lis ввели другой полипропиленовый катетер в брюшную аорту дл  непосредственного измерени  артериального давлени  крови, ЭКГ снимали посредством подкожно введенных электродов .
Во врем  подготовки животного, а также в течение всего последующего времени испытани  крысы быпи зафиксированы на электрически обогреваемом и термостатированном операционном столе.
Испытуемые соединени  вводили всегда внутривенно, причем объем введенного соединени  инъекции составл л 1 мл/кг веса тела. За промежутки времени по 10 мин бьши введены внутривенно возрастающие дозы от 0,01 до 30 мг. На основании зарегистрированных данных получают кривую , отображающую действие доз исследуемого соединени .
При помощи замеренных параметров быпи вычислены регрессионным путем эквопотенциальные дозы дл  положительного инотропного действи  (dp/ /dt). Кроме того, бьш вы влен дос- тигнутый макси мум действи  (или dp/dt) как критерий дл  силы действи  соединени  и соответствующа  доза соединени .
В таблице представлены данные взаимосв зи эквипотенциальных доз ( дозы в мг/кг, привод щие к возрастанию силы сокращени  серд- -ца 1,5 м Hg/c) и максимальной силы действи  (W мокс максимальному возрастанию силы сокращений - dp/dt в расчете на соответствующее исходно значение). В скобках указана соответственно введенна  доза соединени  .
10
Результаты испытаний пирролобензимидазолон
Как видно из данных таблицы,
соединени  согласно примерам 6,8 и 1  вл ютс  самыми сильными соединени ми этой группы, причем  вно силь- нее соединений Ref 1. и Ref 2, Ref 1 3-амино-6-мётил-5-фенил-2(1Н)-пир- ридинрнметан ульфонат; Ref 2 3,4- дигидрог-6- -(3,4-диметоксибензоил)- 1-пиперазинип/ -2(1Н)-хинолинон.
Новые пирролобензимидазолы можно отнести к категории малотоксичных веществ , так как при испытании их на живой модели не вы влено каких-либо отрицательных вли ний на живой организм .

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  пирролобензими- дазолов общей-формулы
    А
    Hel-X-
    где R - водород или метилу
    R - водород, метил, этил или этоксикарбонил,
    нли R и R-i вместе образуют тетраметилен;
    лини  валентности или метил енова  группа; остаток пиррола, тиофена, имидазола, тиазола, окса- зопа, триазола, пиразина, пиримидина, пиридазина, тиадиазола, фурана, оксиX Het пиридазина , метилпиримиди- на, метилоксазопа, метил- меркаптооксадиазола, карбок ситриазола, метоксикарбо- шиггриазола или метилпира- зола,
    и(ли их таутомеров или их физиологи- ecки совместимых солей неоргани- еских кислот, отличающийс  тем, что соединение общей RI
    где й и R имеют указанные значени , подвергают взаимодействию.с соеди- 20 пением формулы
    Hei-X C
    о
    10
    где X и Het имеют указанные значени f Y - водород или галоген, или группа
    15
    -О-С
    NCeHn
    тщСеНц
    с последующей непосредственной циклизацией и целевой продукт вьодел ют в свободном виде или в виде его физиологически совместимой соли неорганической кислоты.
SU864012604A 1985-01-18 1986-01-17 Способ получени пирролобензимидазолов,или их таутомеров,или их физиологически совместимых солей неорганических кислот SU1470191A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853501497 DE3501497A1 (de) 1985-01-18 1985-01-18 Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1470191A3 true SU1470191A3 (ru) 1989-03-30

Family

ID=6260116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864012604A SU1470191A3 (ru) 1985-01-18 1986-01-17 Способ получени пирролобензимидазолов,или их таутомеров,или их физиологически совместимых солей неорганических кислот

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4695567A (ru)
EP (1) EP0189103B1 (ru)
JP (1) JPS61167689A (ru)
AT (1) ATE59649T1 (ru)
AU (1) AU580832B2 (ru)
DD (1) DD253620A5 (ru)
DE (2) DE3501497A1 (ru)
DK (1) DK20786A (ru)
ES (2) ES8801832A1 (ru)
FI (1) FI81579C (ru)
GR (1) GR860144B (ru)
HU (1) HU194242B (ru)
IL (1) IL77582A (ru)
SU (1) SU1470191A3 (ru)
ZA (1) ZA86360B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3445669A1 (de) * 1984-12-14 1986-06-19 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3531678A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3626664A1 (de) * 1986-08-07 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Tricyclische benzotriazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DE3639466A1 (de) * 1986-11-18 1988-05-19 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrrolo-benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3642315A1 (de) * 1986-12-11 1988-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DE3701277A1 (de) * 1987-01-17 1988-07-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue tricyclische benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
DE3706427A1 (de) * 1987-02-27 1988-09-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue substituierte 3h-indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DE3740985A1 (de) * 1987-12-03 1989-06-15 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung linear anellierter tricyclen als hemmer der erythrozytenaggregation
ATE138658T1 (de) * 1987-12-30 1996-06-15 Orion Yhtymae Oy Heterocyclische verbindungen
US4963677A (en) * 1987-12-30 1990-10-16 Orion Corporation Ltd. Heterocyclic lactam compounds
DE3803775A1 (de) * 1988-02-09 1989-08-17 Boehringer Mannheim Gmbh Neue substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE3809868A1 (de) * 1988-03-24 1989-10-05 Boehringer Mannheim Gmbh Neue heterocyclisch substituierte 5,7-dihydro-pyrrolo(3,2-f)benzoxazol-6-one, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4027592A1 (de) * 1990-08-31 1992-03-05 Beiersdorf Ag Neue pyrrolobenzimidazole, imidazobenzoxazinone und imidazochinolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
TW200626149A (en) * 2004-09-24 2006-08-01 Hoffmann La Roche Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US20060142247A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-29 Guy Georges Tricyclic heterocycles
JP2008533181A (ja) * 2005-04-14 2008-08-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 三環式アゾール誘導体、それらの製造及び医薬品としての使用
EP1879894A1 (en) * 2005-04-14 2008-01-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
BRPI0619955A2 (pt) * 2005-12-15 2011-10-25 Hoffmann La Roche derivados tricìclicos da lactama, sua produção e seus usos como agentes farmacêuticos
KR20080106284A (ko) * 2006-03-23 2008-12-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 치환된 인다졸 유도체, 이의 제조 및 약학적 제제로서의 용도
AU2013314417B2 (en) 2012-09-13 2016-01-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-oxo-2,3-dihydro-indoles for the treatment of CNS disorders

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN148930B (ru) * 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
EP0033612B1 (en) * 1980-02-02 1984-04-11 Beecham Group Plc Pyrano derivatives, a process for their preparation and antihypertensive compositions containing them
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
US4548946A (en) * 1981-03-26 1985-10-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 1,8-Dihydro-(or 3,8-dihydro)-8-aryl-2-[(substituted)thio]-indeno[1,2-d]imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
DE3224512A1 (de) * 1982-07-01 1984-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB8307865D0 (en) * 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
DE3410168A1 (de) * 1984-03-20 1985-09-26 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue isochinolin-dione, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
PL144822B1 (en) * 1984-05-12 1988-07-30 Boehringer Mannheim Gmbh Method of obtaining novel pyrolobenzimidazoles
US4552876A (en) * 1984-07-09 1985-11-12 Usv Pharmaceutical Corp. Bisbenzoxazines and pharmaceutical use
DE3445669A1 (de) * 1984-12-14 1986-06-19 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент GB № 2070606, кл. С 07 D 213/73, опублик. 1981. Катрицкий А., Лаговска Дж. Хими гетероциклических соединений. М.: Иностранна литература, 1963, с.220- 221. *

Also Published As

Publication number Publication date
FI81579C (fi) 1990-11-12
DD253620A5 (de) 1988-01-27
IL77582A (en) 1990-01-18
FI860228A0 (fi) 1986-01-17
ATE59649T1 (de) 1991-01-15
GR860144B (en) 1986-05-16
DK20786A (da) 1986-07-19
DE3676313D1 (de) 1991-02-07
ES557777A0 (es) 1989-01-16
HU194242B (en) 1988-01-28
FI860228A (fi) 1986-07-19
ES8900123A1 (es) 1989-01-16
ES551002A0 (es) 1988-03-01
HUT41791A (en) 1987-05-28
JPS61167689A (ja) 1986-07-29
ES8801832A1 (es) 1988-03-01
DE3501497A1 (de) 1986-07-24
AU5224586A (en) 1986-07-24
EP0189103B1 (de) 1991-01-02
FI81579B (fi) 1990-07-31
DK20786D0 (da) 1986-01-16
AU580832B2 (en) 1989-02-02
EP0189103A3 (en) 1987-12-23
US4695567A (en) 1987-09-22
ZA86360B (en) 1986-09-24
EP0189103A2 (de) 1986-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1470191A3 (ru) Способ получени пирролобензимидазолов,или их таутомеров,или их физиологически совместимых солей неорганических кислот
JP5140418B2 (ja) チエノピリミジン誘導体
SK112199A3 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, their production and use as medicaments
SU1440348A3 (ru) Способ получени пирроло-бензимидазолов или их физиолигически совместимых солей неорганических кислот
NZ203956A (en) Imidazo(1,2,-a)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
HU193581B (en) Process for producing amino-pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FI93444C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
EP0733052A1 (de) Bicyclen-derivate, ihre herstellung und verwendung
CA2053626A1 (en) Heterocyclic compounds
US4835280A (en) Indoline compounds for synthesis of pharmaceutically active pyrrolobenzimidazoles
JPH02289518A (ja) アデノシン拮抗剤
EP0207483B1 (de) Neue Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Zwischenprodukte
EP0240026A1 (de) Heterocyclisch substituierte Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
KR900000671B1 (ko) 2,2'-바이-1h-이미다졸 및 그의 제조방법
DE3346640A1 (de) Neue imidazolderivate, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP1945304A2 (de) Imidazo-pyridin-haltige beta-agonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP0293777A1 (en) Cardiotonic tricyclic oxazolones
NZ190915A (en) Oxadiazolotriazine derivatives and pharmaceutical compositions
JP2002518499A (ja) 抗痙攣作用および抗アレルギー／抗喘息作用を有するピラゾロ（３，４−ｄ）ピリミジン
GB2226559A (en) Anti-ulcerative cyclic guanidine derivatives
KR840001285B1 (ko) 2-이미다졸린 유도체류의 제조방법
El-Shafei et al. Synthesis and reactions of some pyrazine derivatives
WO2020061303A1 (en) Pyrazolylacylpyrazoline compounds and method for treating pain
DE2030218A1 (en) Nitrofuryl (or thienyl) antimicrobials -5-substd - by aminomethylene-amino (or hydrazino) heterocyclyl-(vinyl)group