SU1424731A3

SU1424731A3 - Способ получени производных пиридина

Info

Publication number: SU1424731A3
Application number: SU853962053A
Authority: SU
Inventors: Терао Синдзи; Нисикава Кохеи
Original assignee: Такеда Кемикал Индастриз Лтд (Фирма)
Priority date: 1983-07-27
Filing date: 1985-10-10
Publication date: 1988-09-15
Also published as: JPS6028963A

Abstract

Изобретение касаетс замещенных пиридина, в частности соединений об- щей ф-лы Pr-3-CR,CH(CHj)nRj, где Рг - пиридиновое кольцо; R, - фенил, тиенил или 3,4-бензодиоксолан; Rj - СИ, или 0(0)ОН; п 4-15, причем при R - С(0)ОН п 9-15, которые способны ингибировать ТХА -синтетазу, что может быть использовано в медицине Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Их синтез ведут реакцией соединений ф-лы CH N-CH CH-CH C - CR, О (II) и (C6H5)P(CHj)r-Rj Х, где R, и RI - указаны выше; X - ион галоида; k « 5-16, -в присутствии сильного основани - гидрида или амида натри . Степень ингибировани ТХА -синтетазы дл новых веществ составл ет после 2 ч до 92Z, после 24 ч до 85Z. 4 табл. (У) 4: ю 4 оо

Description

См

Изобретение относитс к способам получени гетероциклических соединений , в частности к способам получени производных пиридина общей формулы

)

- C C-lCH2)n-- R2

1

где R - фенил, тиснил, 3,A-6eF зoдиоксолан;

RJ - метил или карбоксил; п - целое число от 4 до 15, при

R,

условии, что когда боксил, п - целос

v кар число от 9 до 15,

обладающих активностью ингибиторов TXAj-синтетазы.

Цель изобретени - получение новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. 3,12 г амида натри в токе азота 70 ммоль добавл ют к диметилсу-пьфоксиду (35 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Поддержива температуру не выше 40

0

5

0

5

69 ммоль) промывают гексаном и после удалени гексана при пониженном давлении добавл ют диметилсульфо- ксид (40 мл), полученную смесь перемешивают при нагревании при 85 С в течение 1 ч. После охлаждени к полученной смеси по капл м добавл ют раствор диметилсульфоксида (20 мл), содержащий 10-карбоксидецилтрифемил- фосфонийбромид (18,0 г, 34 ммоль). Через 10 мин добавл ют раствор 3-бен- зоилпиридина (6,2 г, 33,8 ммоль) в диметилсульфоксиде (Ю мл). Реакции дают возможность протекать в течение 1 ч, а затем после добавлени воды (200 мл) продукт реакции промглваю толуолом. Водный слой подкисл ют 2 н, сол ной кислотой до рН 5,2, полученный продукт экстрагируют этилацета- том. Органический слой промывают подои , сушат и при пониженном давлении отгон ют растворитепь. Затем остаток обрабатывают на хро матографической колонке, использу л качестве про вл ющего агента этилацетат. Получают (Z)-12-фенил-12-(3-пиридил)-11-доде- ценовую кислоту (соединение 8) 3,2 г после фракционной перекристаллизации ,

к полученному раствору добавл ют гек- 30 из изопропилового эфира,

силтрифенилфосфонийбромид (33,7т, 79 ммоль) и полученную смесь переме-- шивают в течение 1 ч, а затем добавл ют раствор диметилсульфоксида (30 мл), содержащий 3-бензоилпири- дин (14,5 г, 79 1-«-юль) при комнатной температуре. По окончании добавлени реакции дают возможность протекать при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавл ют 1 н. сол ной кислоты (500 мл) и нейтральную компоненту экстрагируют толуолом. Водный слой подщелачивают карбонатом натри и масл нистый продукт дважды

экстрагируют эфиром. Полученные эфир-д пиловый эфир и полученный таким обраные слои объедин ют, промывают водой, сушат (над сульфатом магни ) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, ис- , пользу в качестве про вл ющего агента смесь изопропиловый эфир - этил- ацетат (4:1) до получени 1-фенил- 1-(3-пиридил)-1-гептена (18,2 г, 92%) в виде смеси изомеров (E:Z 1:1),

Соединени 1-7, полученные по примеру 1, приведены в табл. 1.

Пример2. 2,7г гидрида натри (60%-ную дисперсию в масле.

55

зом этиловый сложный эфир гидролизу- ют до получени (Е)-12-фенил-(3-пири- дил)-11-додеценовой кислоты 3 (соединение - 9), 2,3 г.

Полученные таким же образом соединени 10 и 11 приведены в табл. 2.

П р и м е р 3. Мнгибирующее действие на продуцирование в крови тромбо- ксана ) У крыс.

Использовали самцов крыс Sprague- Dawley в возрасте 7-8 недель по 5 штук в гнуппе. Крысы в дозированной группе получали орально 2 мл/кг водной суспензии, сог,1 ржаа;ей 10 мг/кг

5

0

Христаллизртшонный маточный раствор раствор ют в этаноле (20 мл), к раствору добавл ют 3 мл тионихлорида. Полученную смесь выстаивают при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрируют при пониженном давлении , а затем добавл ют 5%-ньй водный карбонат натри (50 мл). После экстрагировани продукта метиленхлоридом органический слой промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, использу в качестве про вл ющего растворител изопропиловый эфир и полученный таким обра

вали при 25 С в течение 90 мин, после чего ее центрифугировали со скоростью 15000 об/мин в течение 2 мин дл отделени сыворотки. Сыворотка

Сыворотку тромбоксана В(ТХВ) которьп вл етс стаб 1льным метаб литом ТХА, получаемым в крови в

тромбоксана В(ТХА,), который вл ет- 15 цение всей процедуры выстаивани .

35

где R, R,

с стабильным метаболитом ТХА, образовалась в крови во врем выстаивани , что определили по иммунорадио- анализу. Процент ингибировани ТХА синтетазы рассчитали по разности про- 20 дуцировани TXBj между контрольной и дозированными группами.

Результаты представлены в табл,3.

Метод испытани на токсичность.

Испытанию подвергали CrS - 1CR 25 породу самцов мыши (возраст 4 недели, вес 21-26 г). Испытуемых животных, разделили на две группы, одна из которых - дозированна , друга - контрольна по шесть животных в каждой, 30

Калсдой мыши в дозируемой группе орально ввели испытуемое соединение 300 и/или 1000 мг/кг. Каждое испытуемое соединение суспендировали в водном растворе гуммиарабика и вводили объеме 0,1 мл/10 г. Каждой подопытной мьппи в контрольной группе ораль- ,но вводили только водный раствор гуммиарабика , не содержащий испы-Еуемого соединени .

После введени испытуемого соединени каждую подопытную группу возвратили в свою клетку и наблюдали в течение 24 ч,

Ни в одной из групп, ни у одного из животных не было летального исхода .

Сравнительные фармакологические испытани .

Испытани м подвергали самцов gQ Sprague-Dawley крыс в возрасте 7-8 недель по 5 особей в каждой группе Крысам в дозируемой группе оральноп

вводили 2 мл/кг водной суспензии испытуемого соединени (10 мг/кг) в небольшом количестве гуммиарабика. Контрольной группе крыс вводили тольопредел ли радиоиммунным анализом

Процент ингибировани ТХА син тазы вычислили по разнице в проду ровании ТХВ в дозируемой и контр ной группах.

Результаты приведены в табл. 4

Claims

Формула изобретен

Способ получени производных п дина общей формулы

N -ч,п гC C-lCH2 )n -R2

фенил, тиенил, 3,4-бенз

диоксолан;

метКп или карбоксил;

4,.,.,5, при условии, ч когда RZ - карбоксил, п 9,,,,15,

отличающийс тем, что 40 соединение общей формулы

N

О W/

45

Г°

где R, - имеет указанное значени подвергают взаимодействию с соеди нием общей формулы

(C.Hj) Р - (СН,)« где х - ион галоида;

RJ-X

п

5,,,,,16;

RJ - имеет указанное значени 55 в присутствии сильного основани , выбранного из гидрида или амида н ри .

ротки,. .

Сыворотку тромбоксана В(ТХВ), которьп вл етс стаб 1льным метаболитом ТХА, получаемым в крови в тецение всей процедуры выстаивани .

определ ли радиоиммунным анализом.

Процент ингибировани ТХА синтетазы вычислили по разнице в продуцировании ТХВ в дозируемой и контрольной группах.

Результаты приведены в табл. 4,

Формула изобретени

Способ получени производных пиридина общей формулы

где R, R,

N -ч,п гC C-lCH2 )n -R2

фенил, тиенил, 3,4-бензодиоксолан;

метКп или карбоксил;

4,.,.,5, при условии, что когда RZ - карбоксил, п 9,,,,15,

отличающийс тем, что, соединение общей формулы

N

О W/

45

°

где R, - имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

п

(C.Hj) Р - (СН,)« х - ион галоида;

RJ-X

п

5,,,,,16;

RJ - имеет указанное значение, 55 в присутствии сильного основани , выбранного из гидрида или амида натри .

ff I

Соединение

5 9

Соединение

92 90 85

0- J-СООН

(имидазолил)- этоксиТ-бензойна кислота

Ингибирование TXAj синтетазы по отношению к контролю, Z

73 90

Таблица 4

Ингибирование TXAj синтетазы , %, через.

IE

92 85 90 63 85 80

90

20