SU1200852A3

SU1200852A3 - Способ получени тилозиновых производных

Info

Publication number: SU1200852A3
Application number: SU833622787A
Authority: SU
Inventors: Умезава Хамао; Умезава Симие; Цутия Цутому; Такеути Томие; Танака Акихиро; Ивамото Хиденори; Сакамото Суити
Original assignee: Зайдан Ходзин Бисейбутсу Кагаку Кенкиу Кай (Фирма)
Priority date: 1981-07-09
Filing date: 1983-07-21
Publication date: 1985-12-23
Also published as: SU1282821A3; KR840000583A; JPS6242919B2; JPS5815997A

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЛОЗИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы % г-СНО МШз) ОН , О где R - радикал, выбранный из NHOOR , NR COORg или NR j-CH Rj, , где R, - низший алкил, фенил; R4 низший алкил; Rx - атом водорода или низший алкил; R - низший алкил, фенил или бензил; моно-ди- или трифторметил; Rg - водород или гидроксил, отличающийс тем, что соединение общей формулы СНз СН(ОС2Н5)2 Ntag) i (Л О где R, 2 имеет указанные значени , подйергают взаимодействию с азидом натри , затем полученный азид подвергают взаимодействию с водным . раствором хлористого хрома дл пою лучени соответствующего соединени , где Ец - NH, затем его алкилируют и/или ацилируют дл получени соединени , где R, - NHCOR, , KRjCOORg, NRjCH R, где . имеют указанные значени , после чего удал ют дизтилацетальную защиту с альдегидной группы.

Description

Изобретение относитс к способу получени новых илозиновых произ-. водных общей формулы N(0113)2 М // зсЛ IW i -OIi ЛНз/ Rf RI - радикал, выбранный из NHCO ,NP COORg или NPj-CH R, где - алкил, фенилJ Рл - низR - низкий кий алкил; Р-у атом водорода или низкий алкил, фе- низкий алкил; «6- Е, НИЛ или бензил; моно-ди- или трифторметил; гидроксил, обла Rg - водород или дающих высокоэффективным противогри ковым действием. Цель изобретени - получение новых тилрзт1новых производных - высок эффективных антибиотиков, обладающи большей противогрибковой активность чем природный аналог - тилозин. Пример I. 23-АМИНО-2,3,4 -дидеоксимикаминозилтилонолид , В 20 мл безводного диметилформам да раствор ют 1,04 г 23,4-дидеокси- -23-йодомикаминозилтилонолиддиэтиладетал и после добавлени в приготовленный раствор 0,27 г азидл натри смесь вьщерживают при 80 С 6,5 ч с одновременным перемешиванием. Дал реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением и остаток подвергают экстракционной обработке 50 МП хлороформа. Экстракт промывают в 20 мл воды, 30 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри , а в 20 мл насьщенного водного р створа сульфата натри , высушивают над безводным сульфатом, натри и концентрируют под пониженным давлением . Остаток подвергают хроматогра фической обработке в колонке с сиди- нагелем с использованием смеси хлороформ (метанол) 28%-ный водньй раст вор аммиака в соотношении 30:1:0,1, в результате чего получают 635 мг выход 68,5 23 азидо-2384 Дидеоксимикамкнозидтилонолиддиэтилацетал В 3} мл ацетона раствор ют 1,554 указанного продукта и в приготовлен ный pai;iBc-)p в токе газообразного 52 аргона с одновременным охлаждением добавл ют 10 мл водного раствора хлористого хрома концентрацией 1,43 ммоль/мл, благодар чему наблю- дают выделение газообразного азота. По истечении 5 мин реакционную смесь выливают в 150 мл полунасыщенного водного раствора бикарбоната натри с одновременным охлаждением льдом, Реакционную смесь профильтровывают дл удалени хромовых солей. Кроме того, удаленные таким образом хромовые соли тщательно промывают хлороформом . Величину рН фильтрата дово- д т До уровн свыше 9 добавлением насыщенного водного раствора сульфата }штри и подвергают экстракционной обработке хлороформом, Хлоро- формойый экстракт объедин ют с хло- роформными проьывными жидкост ми и смесь промывают насьпценным водным раствором сульфата натри , высушивают над безводным сульфатом натри и концентрируют под пониженным давле- нием. Остаток подвергают хроматогра- фической обработке в колонке с сили- кагелем с использованием смеси хлороформ (метанол)-28%-ньй водный раствор аммиака в соотношении 20:1:0,1, в результате чего получают 861,5 мг (выход 57,6%) 23-амино-23,4 -дидеоксимикаминозилтилонолиддиэтилацетал , В 0,4 мл ацетонитрила раствор ют 20 мл указанного продукта и после добавлени в раствор 1,2 мл 0,1 н, сол ной кислоты смесь оставл ют сто ть на 1 ч при комнатной температуре. Затем в реакционную смесь добавл ют 2 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри и продукт экстрагируют 1,5 мл хлороформа, Экстракт промывают 2 мп насыщенного водного раствора сульфата натри , высушивают над безводным сульфатом натри и кон- центрируют под пониженным давлением с получением 16 мг (выход 90%) 23-амино-2 3 ,4 -дидеоксимикаминозилтилонолцда . ct 1 1 (с - 1 ,0, хлороформ). Пример 2. 23,4 -Дидеокси- -23-диметиламиномикаминозилтилонолид, В 1,5 мл безводного ацетонитрила раствор ют 65 мг 23-амино-23,4-дидеоксимикаминознлтилонолиддиэтилаце- таи и после добавлени в этот раствор 63 мг йодистого метила смесь выдерживают при 6 ч. Затем реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением и остаток подве гают экстракционной обработке 3 мп хлороформа. Экстракт дважды промывают с использованием каждый раз 3 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри , а затем 2 мл насыщенного водного раствора сульфата натри , высушивают над безводным сульфатом натри и концентрируют под пониженным давлением. Полученный таки образом остаток раствор ют в 1,5 мп ацетоиитрила и после добавлени в раствор 4 мл 0,1 н, сол ной кислоты cMtecb оставл ют в течение 1 ч при комнатной температуре. В реакционкую смесь добавл ют 3 мл насыщенног водного раствора бикарбоната натри а затем реакционный продукт экстрагируют 3 мл хлороформа. Экстракт промывают в 3 мп насыщенного водног раствора сульфата натри , высушиваю над безводным сульфатом натри и концентрируют под пониженным давлением . Остаток подвергают хроматографической обработке в колонке с силикагелем с использованием смеси хлор форм (метанол)-28%-ный водный раствор аммиака в соотношении 18:1:0,1, в результате чего получают 10 мг (вы ход 18%) 23,4-дидеокси-23-диметил-аминомикаминозилтилонолида , Данные ЯМР-спектра (CDClj ) привед ны в табл; 1, Бесцветное аморфное твердое вещество после повторного осаждени из смеси ацетона с н-гексаном. Вычислено, %: С 65,10; Н 9,27; N 4,60 CjiHj NjO, Найдено, %; с 65,21; Н 9,16; N 4,37, 23°(с-1,0, хлороформ. Пример 3, 23,4-Дидеокси-23-третбутиламиномикаминозилтилоно- В соответствии с процедурой, аналогичной изложенной в примере 2, с использованием 66 мг 23-амино-2 3,4 .-дидеоксимикаминозилтилонолиддиэтил- ацетал и 14 мг трет.бутилбромида, получают 21 мп (выход 32%) 23,4 -дидеркси-2 3-трет-бутиламиномикамино- зилтилонолида, Данные ЯМР-спектра (CDC1,) приведены в табл, 2, Вычислено, %: С 66,01; Н 9,50; N 4,40 C,5.,08 52 %: С 65,82; Н 9,41;.Найдено , N 4,65. Масс-спектр (m/z) : 636 (), 551, 507, 462, 174, 158, 98, 86. ИК-спектр (бромистьп калий) , см : 2970, 2940, 1720, 1680 и 1596. Пример 4, 23-Деокси-23-К- (2,2,2-трифторэтил)-этиламиномикаминозилтилонолид , В 0,81 мл бензола раствор ют 81,5 мг 23-дeoкcи-23-этилaминoмикaминoзилтилoнoлидциэтилaцeтaл и после добавлени в раствор 0,27 г 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната ), а затем 0,13 мл три (, этиламина смесь вь1церживают при 2 ч. Далее реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением и остаток подвергают экстракционной обработке в 4 мл хлороформа. Экстракт : дважды промывают с использованием каждьш раз по 3 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри и затем один раз промывают в 3 мл насыщенного водного раствора сульфата натри , высушивают над безводным суль- фатсгм натри , а затем концентрируют под пониженным давлением. Остаток подвергают хроматографической обработке с использованием смеси хлороформ метанол)-28%-ный водный раст- . вор аммиака в соотношении 15:1:0:0,1, Полученный таким образом реакцион- .ный продукт раствор ют в 0,74 мл аце- тонитрила и после добавлени в раствор 2,8 мл 0,1 н,.сол ной кислоты смеси дают посто ть 1, ч при комнатной температуре, В реакционную смесь добавл ют 2 мл насьшгенного водного ра створа бикарбоната натри и продукт экстрагируют 3 мп хлороформа, Экст- , ракт промывают насыщенным водным раствором сульфата натри , высушивают над безводным сульфатом натри , а затем концентрируют под пониженным давлением. Полученный остаток пере- кристаллизовывают из смеси ацетона с с н-гексаном, в результате чего получают 600 мг 23-деокси-23-К-(2,2,2-трифторэтил )-этиламиномикаминозил- тилонолида. WP + 2,5 (с - 1,0, хлороформ). Вычислено, %: с 59,47; Н 8,13; N 3,96 . Найдено, %: С 59,29; Н 8,23; N 3,92, 5 Масс-спектрограмма (m/z): 706 (-сиг-м ) в соответствии с процедурой, тора практически полностью иден на процедуре, изложенной в приме А, получают следующие соединени Пример 5. 23-Деокси-23-{2 ,2-дифтopэтил)-этилaминoмикaм зилт шoнoлид с1(,р° + 16° (с 1,0, хлорофор Вычислено, %: С 60,24; Н 8,52 N 4,01 С„Н59 209Рг /2Н,0 Найдено, %: С 60,26; Н 8,56 N 4,01 Масс-спектр (m/z): 688 (И ).: 122(- CH2-NC) CH2CHF2 Пример 6. 23,4 -Дидеок -23-N-(2-фторатил)-этиламиномика ноьилтилонолид,, с + 22°(с - 1,0, хлорофор Вычислено, %: С 64,19; Н 9,08 N 4,28. .OeF Найдено, %: С 64,04; Н 9,11; N 4,29. Масс-спектр (m/z): 654 (М ): . СНоСНт, mi+cH -N; ) CHijCH F Пример 7. 23,4-Дидеок (2,2-дифторэтил)-этиламиномик амино зилтило нолид. + 16° (с - 1,0, хлорофор Вычислено, %: С 62,48; Н 8,69 N 4,16 Найдено, %: С 62,23; Н 8,56; N 4,15. Масс-спектр ra/zj: 672 (М ) , iM( Пример 8. 23,4-Дидеок -23-N-(2,2,2-трифторэтил)-этилам микаминозкптилонолид. 526 П°(с-1,0, хлороформ). Вычислено, %: С 60,85; Н 8,32; N 4,05 С„Н„Ы О,Г, Найдено, %: С 60,87; Н 8,45; N 4,05. Масс-спектр (m/z): i690 (М ) I ol+cH -K HaCHB ) Пример 9. 23 Ацетамидо-, -23,4 -дидеоксимикаминозилтилонолид, В 3,4 мл 60%-ного раствора метанола в воде раствор ют 68,8 мг 23-амино- -23,4 -дидеоксимикаминозилтилонолид- диэтилацетал и после добавлени в приготовленный раствор 26 мг бикарбоната натри и затем 21,4 мг уксусного ангидрида с одновременным охлаждением смесь подвергают перемешиванию. По истечении 10 мин смесь подвергают дальнейшему перемешиванию еще 2 ч при комнатной температуре. В реакционную смесь добавл ют 1 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри и смесь подвергают экстракционной обработке 3 мл хлороформа. Экстракт промывают 2 мл насыщенного водного раствора сульфата натри , высушивают над безводным сульфатом натри и концентрируют под пониженным давлением , Остаток раствор ют в 1,5 мл аце- тонитрила и после добавлени в раствор 4,2 мл 0,1 Н. сол ной кислоты смесь оставл ют сто ть в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем в реакционную смесь добавл ют 2 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри и продукт подвергают экстракции 3 мл хлороформа. Экстракт промывают в 2 мл насыщенного водного раствора сульфата натри , высушивают над безводным сульфатом натри и концентрируют под пониженным давлением . Остаток подвергают хроматогра фической обработке в колонке с сили- кагелем с использованием смеси хлороформ (метанол)-28%-ный водный раствор аммиака в соотношении 30:1: 0,1, в результате чего получают 57,8 мг (выход 88%) 23-ацетамидо-23 ,4 -дидеоксимикаминозилтилоноли об р -(- (с - 1,0, хлороформ). Вычислено, %: С 63,66; Н 8,68; C,,,0 С 63,94; Н 8,90; Найдено N 4,30 В соответствии с процедурой, аналогичной изложенной в примере 9, по- 5 лучают нижеследующее соединение. Пример 10. 23-Бензиламино-23 ,4 -дидеоксимикаминозилтилонолид, COV+ 77°(с - 1,0, хлороформ). Вычислено, %: С 66,6; Н 8,19; О N4,09 C,, Найдено, %: С 66,47; Н 8,38; N4,25. Пример 11. 23,4 -Дидеокси- 5 -23-метоксикарбЬниламиномикаминозилтилонолид . В 2,6, м 60%-ного раствора метанола в воде раствор ют 52,4 мг 23-амино-23 ,4 -дидеоксимикаминозилтилоноли-20 да и после добавлени в приготовленный раствор 20 мг бикарбоната натри в смесь при одновременном о-хлаждении льдом добавл ют 11 мг метоксикарбонилхлорида . После этого переме- 25 шивают 2 ч при комнатной температуре. В реакционную смесь добавл ют 2мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри и продукт экстрагируют 3 МП хлороформа. Экстракт про-30 мывают 2 мл насьпценного водного раствора сульфата натри , высушийают над безводным сульфатом натри и концент11ируют под пониженным давлением. Остаток подвергают хроматографичес- 35 кой обработке В колонке с силикагелем с использованием смеси хлороформ (;метанол)-28%-ный водный раствор аммиака в соотношении 20:1:0,1. Полученный таким образом продукт 40 раствор ют в 1 мл адетонитрила и после добавлени в раствор 2,9 мл 0,1 Н, сол ной кислоты смесь оставл ют ч при комнатной температуре. В реакционную смесь добавл ют 2 мл 45 насыщенного водного раствора бикарбоната натри и продукт экстрагируют 3мл хлороформа. Экстракт промывают насьпценным водным раствором сульфата натри , высушивают над безвод- 50 ным сульфатом натри и концентрируют под пониженным давлением. Остаток подвергают хроматографической обработке в колонке с силикагелем с использованием смеси хлороформ(метанол) 55 -28%-ный водньй раствор аммиака в соотношении 20:1:0,1, в результате чего получают 34,6 мг (вьгход 67,7%) 2 н N N л л т N N к з N N 2 ти ам N N -2 ка N N ка ми N .N ,4 -дидеокси-23-метоксикарбониламимикаминозилтилонолида . . oi + 30° (с - 1,0, хлороформ). Вычислено, %: С 62,07; Н 8,46; 4,39 с„н,к,о„ , , Найдено, %: С 62,27; Н 8,45; 4,53. В соответствии с процедурой, анагичной изложенной в примере I, по чают нижеследующие соединени . Пример 12. 23,4 -Дидеокси3-этоксикарбонш1аминомикаминозил- лонолид. МУ + ° ( 1 0 хлороформ). Вычислено, %: С 62,58; Н 8,59; 4,29 Найдено, %: С 62,31; Н 8,43; 4,04 Пример 13. 23-Бензилоксирбониламино-23 ,4 -дидеоксимикамино- лтилонолид. + 47 (с - 1,0, хлороформ). Вычислено, %: -С 65,55; Н 8,12; 3,92 ,,0,o Найдено, %: С 65,81; Н 8,11, 3,75. Пример 14.:23,4-Дидеокси3-феноксикарбониламиномиканинозил лонолид. 23,4 -Дидеокси-23-феноксикарбонил- ино ми к амино з илт ило нолид, о +71 (с - 1,0, хлороформ). Вычислено, %: С 65,14; Н 8,00; 4,00 Найдено, %: С 64,89; Н 8,07; 4,17 Пример 1$. 23,4 -ДидеоксиЗ-Н-метоксикарбонилметиламиноми- . минозилтилонолид. о. + 61(с - 1,0, хлороформ). Вычислено, %: С 61,72; Н 8.62; 4,23. C 4 wN Oio4/2H,jO Найдено, %: С 61,78; Н 8,36; 3,98. Пример 16. 23-N-Бeнзилoкcирбонилметиламино-23 ,4-дидеоксимикано зилтилонолид. 64°(с - 1,0, хлороформ). Вычислено, %: С 65,93; Н 8,24; 3,85 C oH oNiOio Найдено, %: С 66,11; Н 8,17; 3,82 9 Пример 17. 23,4-Дидеокси-2 З-Н-этилметоксикарбониламиномикаминоз лтилонолид , об + 68° (с - 1,0, хлороформ). Вычислено, %: С 63,06; Н 8,71 N 4,20 ,, Найдено, %: С 62,80; Н 8,58; N4,06У Пример 18. 23,4 -Дидеокси -23-К-этилэтоксикарбс ниламиномикаминозилтилонолид . Ы + 80° (с - 1,0, хлороформ). Вычислено, %: С 63,53; Н 8,82; N 4,12 С5бНбо 20(0 Найдено, %: С 63,66; Н 8,80; N 4,06 Пример 19. 23,4-Дидеокси -23-N-этилфeнoкcикapбoнилaминoмикaминозилтилонолид . 1 + 105°(с - 1,0, хлороформ) Вычислено, %: С 65,93; Н N 3,85 С,„Н, N О На 1дено, %: С 66,17; Н 8,24; N 3,97. ,П р и м е р 20. 23-Н-Бензи;10Кси-. 30 карбонилэтиламино-23,4 -дидеоксими-4, камино зилтилонолид, MV 80° (с - ,0, хлороформ). Вычислено, %: С 66,31; Н 8,36; N 3,77C4 ,,, Найдено, %: С 66,29; Н 8,27; N 3,84 Антимикробна активность (МИК) тилозиновых производных приведена в табл-. 3-5. 20 5 1, 1 , 2, 35 5, 6,

Таблица 0 аблица 1 ло 2з-КМе, 3 -NMe, d 1, Н, 2 7,5 m Н Таблица2 Водородное число NHC(CHj) 5 Ме(22) 0 4 1. d , 27,5 Н, 0 4 d 13,14 10 Hf, d 10, 11 16 Н,о dН

0,39 Staph aureus 193 - - 209р 0,39 - - MS 9861 0,78 ;0,2 Sarcina lutea PCI 1001 0,78 В. nubtilis NREl, B-558 ,2cO,,2 0,,,2 0,,20,39 0,,,2 0,390,,2

11

В, subtilis АТСС 6633

В. cereus

Staph. aureuB АТСС 6538Р

- - KC-n

- - 226 Staph epidermidis IID 886

12

1200852

Продолжение табл.3

Таблица 4

0,78

0,78 0,78

™T ,56

0,78 1,56 0,78 1,56 0,78 1,56 0,78

13

PS, anaerobius B-38

PS. productus ATCC 27340

E. limosum ATCC 8486

prop acnes 3960

cl, perfringens NH-6

Cl, tetani

Cl, bifermentans Bi 83

Cl, sporogenes соединени , где R/ - диметиламиногруппа и R группа

4

1200852

Таблица 5

0,78

0,78 iO,2 0,2 0,39 0,78 0,39 0,39 0,78 0,78 0,2 0,2

0,39 0,39 -0,2 0,39 - гидроксильна

Claims

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЛОЗИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы где R< - радикал, выбранный из NHOOR^, NR₄R_?, NR^COORg или NR _?-СН R_f , где R, - низший алкил, фенил; R₄ низший алкил; R^· - атом водорода или низший алкил; R_fc - низший алкил, фенил или бензил; R₇- моно—ди— или три— фторметил;

Rg - водород или гидроксил, о т л и ч ающий ся тем, что соединение общей формулы где R₂ имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с азидом натрия, затем полученный азид подвергают взаимодействию с водным . раствором хлористого хрома для получения соответствующего соединения, где R; - NHg, затем его алкилируют и/или ацилируют для получения соединения, где R₍ - NHCOR^, NR₄R₅, NRjCOORg, NRjCH^R₇, где Rj-R_? имеют указанные значения, после чего удаляют диэтилацетальную защиту с альдегидной группы.