SU1053757A3

SU1053757A3 - Способ получени производных винбластина

Info

Publication number: SU1053757A3
Application number: SU813320101A
Authority: SU
Inventors: Данчи Лайош; Кеве Тибор; Фекете Дьердь; Дежери Эстер; Герег Шандор; @Ач Тибор; Сантаи Чаба; Сабо Лайош; Хонти Каталин; Экхардт Шандор; Хинди Иван; Керпель-Фронтиуш Шандор; Релле Жужанна; Шугар Янош
Original assignee: Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт. (Инопредприятие)
Priority date: 1980-10-22
Filing date: 1981-08-17
Publication date: 1983-11-07
Also published as: ATA358681A; DE3132476C2; FR2492384A1; IL63593A0; GB2086378B; CH648320A5; IT1138154B; NL8103844A; FR2492384B1; JPH0161118B2; CA1174672A; SE8104877L; BE889989A; DE3132476A1; SE442116B; ES505310A0; JPS5772992A; IT8123540A0; AT376678B; GB2086378A

Abstract

СПССОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ВИНБЛАСТИНА общей формулы гце R - метоксигруппа; ацетил; 3- of -этщ, или -грШ1зрксил; g4. , эгнл, , -воцороц; Р - метйп, линейный алкил, исзобутип или бензил, С q-C -, , отличающийс тем, что сое двшение общей формулы -R ДЭ Г-Н

Description

1 Изобреэение относитхз к способу п лучени новых производных винбласт№ на обшей формулы ВЗ где метоксигруппа; ацетил; 3„ d -ЭТИЛ, или к -- гиаро -о4 этил к Воцороа;; м.етил, линейный Со-Сл « пки . изобутил или бензил, обладающих цито статическими свойствами. Известен способ получени произво ного алкалоида винбластина, именно в Кристина, путем окислени в1шбластин или его солей хромовой з ислотой при низкой, температуре 11 . . . Цель изобретени - получение новы производных винбластина. Цель аостигаетск тем, что согласн спйсобу, основанному на известном м де (1) и заключающемус в том, что соедннение обшей формулы гх-ч. ,.а I к - €Н ОИ где | -R - имеют; ул-г,азанные значени ит1 их кислотно-аацктиБные соли попве гагот взаимодействию с . мол рным избытком спирта общей форм лы R-OH(Ш гае R siiMeeT указан1 ые значений, при чем св занный с OFJ.-c-руппой ;пирта 72 атом углерода должен быть первичным или вторишым, в слабокислой слеае, в прису1х:твии трюхокиси хрома, хлорированных углеводородов или низших али- фатических кетонов при (-.60)(5О)С и затем при рН реакционной смеси 8-1,0 выдел ют целевой продукт, который при желании очищают. Реакцию провод т желательно в атмосфере защитного газа. Протекание реакции мо сно контролировать с помошью подход щих аналитическ1-1х ме1Х)доБ, на« пример с помощью тонкослойной хрома-, тографии. Продолткительность реакции зависит от природы примен емого спирта обшей формулы (Ш) и сос.тавл ет 20 60мин. Полученный сырой продукт выдел ют из реакционной смеси путем экстракции и упаривани . Он может при этом содержать некоторое количество N -дезметильного или N .-.дезметип-М-формильного производного , от которьк его можно отде лить с помощью хроматографии, В качестве адсорбента предпочтительно примен ть частично дезактивированную окись алюмини или мелкодисперсный силикагель . Выделенный продукт при иселании можло подв€;ргнуть очистке перекристаллизацией I Пример 1. N - ЦезметилЧ « {метоксиметил )-В1Шбластин, 1,О г (1Д моль) сульфата винбласткка раст .вор ют в смеси 240 мл Ебсо,;ютного, не соцер сашего примесей спирта, дихлор метана, 8,0 мл метанола и 25 мл ле- а ной уксусной кислоты н о.хлажцают по- лученный раствор GO 5,. К раствору В1шбластина добавл ют в течение 5 мин в токе cy:ioro азота, при интенсивном перемешиЕйнии охлажденный цо . раствор .0,5 г (5,0 ммоль) трехокиси хрома в 40 мл уксусного ангидрида. Нельз , чтобы гемператур а реа.кционной смеси повышалась при этом выше . 50 С. Протекание окислени контролируют с помошью тонкослойной хроматографин (ацсорбент:алЮ /инн&за дюльга дл тонкослой-чой хрома тографив.силикагель .54- 5554j поцвжкнап фаза| смесь цизтилового &ф-:ра, этанола, бензола и диэтиламвдш в соотношении 10;Os5;0,). Окисление заканчиваетс чзрез 20.-ЗО мин.. После этого к реекционнсй смеси добавл ют 190 мл, кокцен т рй рованн ого воп н ого расвво ра амшшка и 20О г льда дл поддержани .низкой темпе эатуры. Температура смеси

поанимаетс цо О-С (). Охлажцение прекращают и смесь, рН которюй равно 8,5-9 энергично перемешивают в течение 10 мин. Фйзы разаел ют, из водной фазы трижды провод т экстрак- цшо цюслорметаном, порци ми по 30 мл Экстракты четырежды промьтают раз-бавпенным 1:1 аммишсом, порци ми по 25 мл, а затем пважпы ЗО мл воды, высушивают нап сульфатом магни , фильтруют и фильтрат упаривают в ввкууме . В результате полу-шют 0,85 г сырого продукта, из которых О,3 г подвергают хроматографии на колонке, заполненной окисью алюмини активности И-, использу в качестве элюента цихлорметан. Сорбент фракции по 6 мл, который анализируют с помощью тонкослойной хроматографии (ад- сорбент: алюминиева фольга дл тонко- слойной хроматографии - силикагель б0р254 1 Art 5554; подвгокна фа.за; смесь дихлорметана и метанола в соот нетлении 5:0,4; про вление с помошью паров иоца или УФ-света с длиной воЛ ны 252 нм).

Фракции, содержащие и тот же алкалоиа, объедин ют. Полученные группы фракций упаривают по ютаельности . Целевое соединение содержитс в фракци х 6-25, В результате получают N -дезметил |Ч-(метоксиметил) винбластин (хроматографическа чисто та 64%), т.пл. 205-21О С (этанол).

( 23° ( хлороформ).

Масс спектрометри Гп /е:840( % 810, 8О9, 781, 751, 681, 651, 65О 601, 499, 355, 282, 243, 241, 154 149,

Пример 2.N аезметиЛ-Н -(изобутоксиметил).виибластин. 0,5 г (0,55 ммоль) сульфата винбластина раствор ют в смеси 120 мл абсолютного цихлорметана, 3,7 мл изобутанола и 12,5 мл лед ной уксусной кислоты

и охлаждают полученный раствор цо -« 55 С. К раствору добавл ют . ценный цо -55 С раствор 0,25 г (2,5 ммоль) трехокиси хрома в 4О мл уксусного ангидрида. Ход реакции конгр лируют с помощью тонкослойной хроматографии (адсорбент:пластикова пленка дл тонкослойной хроматографии - сили кагель 60 р254 5735; растворитель: смесь эфира, этанола, бензола и циэтиламина в соотношении 10:О,5: i:O,5:p,5) описанным в примере 1 способом . Продолжительность .реакции

14О мин. После окончани реакции реакционную смесь обрабатывают далее описанным в приме): 1 способом. В peaynf.тате получают 0,65 г сырого продукта, ко1Х)рый подвергают очистке хроматогра- фией на колонке, заполненной силикаге-лем (Art 9385), испо;и,-|3у в качостпо элюента аихлорэтан. Собиртют фракппр.

по 1О мл В первых ЗЗО мл элюента

/ не соцеркитс алкалоидов, Зпгоиро шние

процогпкают далее пихлорметапом, со-дер кац1им 3% ме га-юла. В г ервых ОО мл полученного элюата соцеркитс целевое соединение, iKOiXJpoe выдел ют ynapi ванием элюата. Выход 169 мг (35%). т.пл. 215-218 С. ИК (КВч): 3400 (НН,ОП), 1730, (COgCn), 16О5, 122О см (ОАс), viacc--(;iK3KTpON erpJ: i m./er 8--2 (, 1ОО%), 864, 851, 823, 81О, 779, 751,723, 651, 514, 355, 346, 329, 154.

Пример 3 . N Дезметил М- (гептоксиметпл)- в1шбластнн. Процесс провоп т таким же образоМ; .как и л ст-.учае примера 2, но в качестве реаг нта i используют 3,7 мл 1-гепта1юла. Про- цолжнте.чьность реакции .вл ет около 90 мин. После переработки реакционной смеси получают около 4 г сырого продукта, который раствор ют в 30 мл дихлорметана и ввод т в заполненную силикагелем 6О колонку. Элюирование осуществл ют с помощью анхлорметана, Собгфают фракции по 10 мл. В Т1ер.вых ЗОО мл не содержитс «лкапоицов. Цап1 неГгшее элюиро.вание осуществл ют с помощью дюслорлетана., содержащего 3% метанола, В первых 120 мл полученно- го элюата содержитс целевсн проагукт. Выхоц 21%, т.пл. 2ОО,20..С (смесь ацетона и эфира). ИК (КВч): 3450, (ОНМН), 174О (С02СНз). 1610, 1220 см-- (ОАс). Масс-спектрометри fn/e: (AV, 1ОО%), 906, 893, 865, 822, 810, 765, 751, 737, 651, 650, 649, 469, 455, 355, 282, 154, 135, 122.

Пример 4 . W -дезметил-М- (бензилоксиметил)ВШ1бластш, Процесс провод т таким же образом, как и в случае примера 2, с той разницей, что вместо изобутанола используют 4,3 мл бензилового спирта. Реакци продолжаетс в течение 45 мин. В результате получают 4 мл сырого продукта в виде масл нистой жидкости, который выдел ют с помощью препаративной хроматг

графин на (адсорбент: силика гель Pp-jjr- -«366, растворитель смесь 100 мл ц хлорметана и- 8 мл метано

ла)„ Е)ыхоа: 75 г (15% от теоретич.). т.пп. 215.-2,1.8 С (смесь метиленхлорк--. 5 да и эфира).

ИК (КВч); 3400 (OH,RH)i 1740, (COgCHg), 1610, 1230 СМ--1 (ОАс). Масс спектрометри ,гп/е: 916 (.М , 100%), 885, 857, 822, 810, 796,

779,757, 751, 737, .651, 650, 649/ 514., 355, 346, 329, 282, 154, 135.

П р и м ер 5 , Н -аезметил-М ™(метолс1 м-етип)ЕИнбластин, 5 г; е

5,5 ммоль) сульфата винбластина раст зор ют в 15О мл воды. Добавлением к ,, раствору концентрированного раствора аммиака (рН 8) перевоц т сульфат аинбластина в основание винбластина,20

которое экстрагируют четырежды ци- хлорметаном порци ми по 50 мл, Орга нкческую фазу высушивают над сульфатом натри , фильтруют и упаривают в вакууме досуха. В р езультате получают 25 4 г основа.ии винбпастина, которое раствор ют в смеси 100О мл не содержащего примесей спирта цихлорметана, 120 мл ксусной кислоты и 6 мл метанола и полученньгй раствор до ™-55 С. д К этому раствору добавл ют в течение примерно 5 мин охлажденный цо -55 С встзср 2,5 г} (25 ммоль) трехоккси тТрома в 47С мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивают в те чекие 45 м н при -55с к затем вливают ее в смесь 940 мл концентрированного раствора аммги.ха и 940 мл л.8д 5ЮЙ Браы. Пр5 sToivs нужно следить за тем, нгобь; .гем пера тура смеси не подлималась вькле .,Затем фазь разде --. л ют и оргелигческую фазу встр хивают Б целительной гзорои.ке с 1 л 1%.ного раствору аммка са. Затем оргаиггческую фазу отцелЕют, вые;/ии ают каа сульфа« .. TOEvt натри ,- ф 1льтр5 от и упаривают в вакууме посуха. 3,8 г полученного сырого проау- та поавергагот очистке с помомью ;роматограф:;и; на колонке, Ко-лопку заполн ют 2йО г :.кмсп аглюминий шстив остЕ ll.«l;ll (ВгйС1ч1-шпп) к уВ -гтажнкют последнюю бензолом. Сырей пр-оцукт раствор ют ь 20 мл смеси бен-зола и хлоро(рорМ((а, вз тыл; в сооткотлении

S;2 V. заливают полученный раствор в колонку, Злюирование осугиествлию7 с

помошь-о этой же смаси |:1а-:;тво;Айтелей (около 8л), отбира- Лраютк по 100 мп,. Фракции. соцерх ад5 з оцикак;вые

ства, объедин ют и упаривают (адсорбент: силилагель; подввд на фаза} смесь бензола, этанола, д этиламина и циэти лового эфира в соотношбНР и 5:5:5:100) В р- зультате получают 2,1 г продукта. После перекристаллизации из 6. мл этанола получают 1,5 г целевого продукта с такими же физическими константами , Kaj и у продукта, полученного по способу в соответствии с npnMepOivi 1.

Пример 6 ; N -аезметил-М- - (пропоксиметил )-винбластин. Процесс провод т таким же образом, как это описано в примере 5, но вместо метанола берут 4,5 мл пропанола. В резуль тате получают 0,6 г целевого продукта с т,пл. 20О.210°С, ( d-) и (31,2-, , хлора{)орм), IH-ЯМР (CfiClg, 100 МГц):сГ9,05 (9, 1Н, ), 8,06 (S, IH.NaH), 7,3 4 (щ , 1К, C-ig, Н), 7,3 4-7,12 (т, ЗН, Сд, С;,ф Н), 6,68 (5, 1Н, Сд.-Н), 6,55 (S, 1Н, С,,.-П), 5,84 (с1с1ДН, СЦ4-), 5,36 (5, 1Н, Cf,-H), 5,28 (d, IH, ), 4,75, 4,15 (2Н, ЭдцЮ-Гц, Ja CH2-0-), 4,18 (S, IH, C2--H), 3,78 (5, ЗН, ), 3/75 (5, ЗН, С,ОСН.), 3,62 (S, ЗН, COgCH.j), 2,73 (S, .,2--Н),„ 2,09 (S, ЗЬГ, ОСОСП), 0,65 (m. ,9П, СН -группы).

Пример 7 . цез 4етил-гМ пметоксиметил )-винбластйп. Процесс про воп т таким. же образом как это описано в примере; 1, но в качестве исход- кого соединени вместе сульфата винблас используют Еикблзстанцигицр 5хлорна Выход получунного продукта составл ет 28%. Физические константы его такие же. Kaj; и продукта, полученного по .способу в соответствии с примерокз 1.

П р и м е р

-дезметил-1 и

-- (ме токе т в л) -в ш-1 бл ас rmi. П pcme ее дровоц т таким же образом, как это списано в примере 1, но в качестве рас (вор тел вместо- дихлормзтана терут не примеск спирта хло х форм/дихлорзган или ацатон,,. Выход 40- 50% (в зависимости от природы исполь-- зуемого растворитэл ). Ф з::ческие кон станты получае клго продукта такие же, t как и в случае продукта в соответствий с примером 1„

П р и м е р 9 . Ы --aeaMeTHn iH- (метоксинетил-2,0 -Ц,-зоксилейрозидин,

с 60 мг (0,067 ммоль) сульфата 20 «цезоксИ Лейрозицина (палученлого путем каталит51;ческого гидрировани 3 ,

4 -ангицро-винбластина с использование паллади на угле в качестве катализатора , в среце метанола и по :леауюшего перевоца продукта .восстановлени в сульфат) раствор ют в смеси 2О мл абсолютного дихлорметана, 1,5 мл лед ной уксусной кислоты и 0,5 мл метанола . Полученный раствор охлаждают до -65 С и смешивают его с охлажденным цо раствором 30 мг (0,3 ммоль) трехокиси хрома в 3,5 мл уксусного ангидрида. Реакци заканчиваетс через 6О мин, после чего реакциоонную смесь вливают в смесь 12 мл концентрированного раствора аммиака и 12 г льда. После разделени фаз вод- ную фазу трижды встр хивают в делительной воронке с 10 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы дважды промывают разбавленным (1:1) раствором аммиака, порци ми по 10 мл, а затем дважды - водой, порци ми по 5 мл. После высушивани органическую фазу упаривают, В результате получают 48 мг сырого продукта, который подвергают очистке с помощью хроматографии на колонке (адсорбент: силикагель с размером частиц 0,О4О-О,063 м фирмы Мегск, Art. 9385; pacTBOpitтель: дихлорметан и цихлорметан, содержащий 3% метанола). В результате получают 18 мг (выход 32%) продукта, плав щегос при 185-190°С (с разложением ), (d.}n- 50 (с 1, хлороформ). ИК (КВч): 3400 (NH), 172О (,) 161О, 1230 см (ОАр). В качестве

побочного продукта при хроматографнческой очистке можно получить 46 мг (22% от теоретич, выхода) N -аезметил

N-формил-2О -дезокси-лейрозицина, т.пл. 205-210 0 (с разложением), (ci) jP +54 (, хлороформ).

0

Предлагаемые соединени про вл ют цитостатическое действие. Они однако менее токсичны, чем исходные вещества.

5

Остра токсичность соединений испытывалась на самцах швейцарских мышей весом 27-31 г. Кажда группа подопытных животных состо ла из шестимыщей . Из испытуемых соединений го0 товили путем добавки .к ним физиологического раствора поваренной соли ипр необходимости нескольких капель Т х/ееп 80 раствором дл иньекций. Пол енные растворы вводили животным внутрибрю-

5 шинно в постепенно возрастающих дозах , от не вызывающих смертность до вызывакших 100%-ную смертность. Результаты испытаний, оценивавшиес по методу Licfifie clM WfPcoxon приве0 дены в табл. 1 Ж(дл сравнени с ней примеры также данные, полученные при использовании известных соединений, винбластина,виндецина и винкристина). Таблица 1

N-Д езме тил-М- (метокси- метил)-винбластин

| -ДезметиЛ-М-.(пропокси- метил)-винбластин

Н-Дезметил- 4-(изобутоксметил )-винбластин

N-Д еэме тил-Г(-(геп токси- метил)-винбластин

|4-Дезметил-Н-(бвнзилоксиметил )-винбластин

Винкристин

Винбластин

Винцецин Токсичность новых соединений таким образом в раз шсже токсишости винкрисгина и BUHaeupma и в раз ниже TOKcifiHocTH винбластина. В отличи от вш Кристина и винцецина в случае новых соецинений вплоть ао цостижени срецней смертельной дозы не наблюпает с побочного, парализующего действи , Цитостатическое действие новых сеюдинений испытывалось на тканевых купь турах и разл тчных вицах трансплантиртванных опухолей. Испытуемые соединени раствор лИсь в различных количествах (от по- ррговой позы IxlO мкг/мл цо верхнег предела 100 мкг/мл в тканевой культуре (.«культура) и через 24 ч кул туры invivo исслецовапись поц микрос копом. С учетом зафиксированных в мет фазе клеток были получены следующие результаты, прецставпенные в табл. 2. Таблица 2. Доза, вызывающа силь кое блокиро Соединение вание, мкг/мл Й-Д езме (ме токсИ 0,001 NflB тил)винбластин езме (пропокс иО ,ОО1 -метил)-винбластин К|--Дезме тил-N- (изобу токси ме тил)-винбластин ) У|-Дезметил-М- (бензил0 ,001 оксиметил)-винбластин езме тил.- (бензил- оксиметил)винбластин 0,01 В аналоги чньж услови х бьши прове дены опыты с окрашенньыи тканевыми культурами, что дало возможность фик ровать более тонкие различи . При это обнаруженное цействие можно разаеллгг на п ть стаций. Перва стаци характеризует дозу, вызывающую минимгшьное действие возрастание количества блокированных митоз. Часть этих митоз, например тр иые митозы, вырождаетс апи на полю сах по вл етс несколько отаелившнхс хромосом, анафазы в болынилстве случ 71-О ев пропадают. На второй ствг.ни проис хоцит сильное блокирование метафаз, и нормальные мнтозы првкт -тскп не на- блюааютс . Хромосомы рэсполагак тс Б более ртлхлом клубке. Лол клеток, наход щихс в ннтерсЬазе, неэначител :)На. На третьей стации хромосомы скучива ютс (коалестфуют) в впа-э плогпой массыв центре клетки. Это состо ние мож™ 1Ю охарлкт ;ризоБ ть квк- цкккомитоз или стации пейсгвие спештиетшй ь наход лие- с в иктерфазеклетки про вл етс D том, что уже имеетс сравнительно небольшое количество блскитОванкых .клеток, поскольку они уже не в состо нии входить 3 митозу. Цитоплазма клеток Б иисерфазе :асшир етс , кра. ее станов тс неоп- реаеленпыми, бахромчатыми, клетки часто принимают выт нутую, фибрчобласттоБую форму, 13, наконец, на п той стапии цитоплазма заполн етс тонкой сетчатой структурой, и на7:.г,-,п1циес в ф8.зе клеткп вно погибают в результате обработки, Указа.н.ныо ПЯТЕ, стаций ; . можно легко отличить цруг от цруга. Результаты испытаний иозвол тот сае- дать БЫвоП; что гспгболее активным ЯБ етс :(т-;птокси-произ.ооц1Т1)о, Уже прн концентрации его 0.001 м г-мл проис- хоцит сильное блокирование MeTatfiaabi, цшсономитоз наблк цаетс прк концентрЭ цин 0,1 мкг/мл, а действие на клетки, накоц щиес а ннтер4)азе5 - lypn рации 1-10 , Лействие бутокси™ произвоцного на пор цод н-пке: даже гфи микимапьной концентрации OpOl мкг/мл епде присутствую нормальньге митозы. Наиболее слабое аейсчъие оказывает бензилокс}1--произБоа}юе. При самой низкой концентрации блокирующее щпктв е минимально; наблюааетс кекотогоэ ко- лйчество Еырожпенных митоз, но агшфазь, уже отсутс:твую . При .концентрации 0.01 мкг/мл блокиро.Еанкв умеренное, сильное блокиро.вание и пикномитоз имеюи место .iipn конце11трэ.ц.ии 1 мкг/мл. Действие . на .энутрибрюшинно-™ Tpa.HcHJiaHTHpyeMbJff оп со7П (лейкеми мышей Р 388 ийЗсНег i,/rnphornd Nlylj) опртцел лось следующим образом, Лейкеми Р 388 поццерживалась у (ВРР-гибриаы). Подопытным жи .воткым (по 6 мышей в группе) илактировалк внутрибрюшшшо по 10 ° .холевь х .клаток. Через 24 ч после трансплантации начинали лечение (ежед- 111 невна внутрибрюшинна инъекци новых соеаинений). При этом ежеаневно контролировались вес и состо ние поцопытных животных. Эффективность действи соеаинений выражали в процентах от

N-Д езме тил-М- (гептокси- ме тил)-винбластин

N-flesMe тил-М-. (бензилоксиме тил) -винблас тин

IVJ-Д езме (изобу токсиметил )-в шбластин

езме тил-lv -(метоксиметил )-винбластин

N-Д езме тил-( (пропокс иметил )-винбластин 7 прополжительности жизни животных из .контрюльной группы. С- К&к вишю ил табл. 3, зараженные лейкемией Р 388 подвергнутые лечению животные жили значительно аольше контрюльных. ,ТаблицаЗ

1О53757

13

)1-Дезметил-К}(пропоксиметип)-винбластин при дозировке его 8-1О мг/кг

оказывал токсичное действие, так как при введении его погибли и животные , не зараженные опухолевыми клетками.

Аналогичные опыты были провецены с нспользовацием N аезмегил-фи(метокси Мвтил)-20 -аезокси-лейрозидина, езме тил-| - (ме токси- ме тил) -20 -цезоксилей- Подопытным мышам (Swiss- , неродстаенное разведение) транспланти-ч.-д ройапи внутрибрк аинно по 5х1О опухо« пееьа клеток: ascitex-Кажда из групп . включала по 10 подопытных животных. Лечение начинали через 24 ч после . трансплантации. Соединени вводили

14

Продолжение табл. 3

веденные в табл. 4. При этом помимо дозировки варьировались также п юдолжительность лечени .

Таблица 4 :ежеаневно в течение 5 дней. Средний icpoK жизни животных контрольной группы составл л 15,7 дней. Эффективность соединеный про вл етс в существенном увеличении, как это видно из табл, 5, j срока жизни.

15

W-iDe3Me ти л-(Ч- (геп то- тил) вин блас тин 5 У6,0 мг/кг, (внутрибрюшинйо)

1 -Дезме тил-М ( зобутокеиметил )-винбластин 54,0 мг/кг

Тормоз щее действие новых соединенийна развитие опухолевой (Р 388 |HNlf/l.v) про вл етс в дозах 4-8 мг/кг в аень и такое же по вё тичине, как, и в случае известных циинцоловых алкалои16

1О53757 Таблица 3

10/10

3/10

7/10

10/1О 1О/10

7/10

дов. Однако новые соединени менее Токсичны, чем соепннен с анало .гичн.ой структурой и таким образом обпапают преимуществами перед ними.

Claims

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ВИНБЛАСТИНА общей фог>мулы

где К³ — метоксигруппа;

К²- ацетил;

£5- οί — эгид,'или. -гидроксил; β —ι этил, . -водород;

Р⁵~ метил, линейный алкил, изобутил или бензил, С^~С ,

отличающийся тем, что соединение общей формулы

где -К4 имеют указанные значения или их кислотно-аддитивные соли подвергают взаимодействию с 50—150кратным молярным избытком спирта обшей формулы .

К⁵0Н

где имеет указанные значения, причем связанный с ОН-группой спирта атом углерода должен быть первичным или вторичным, в слабокислой среде й присутствии трехокиси хрома, хлорированных углеводородов или низших алифатических кетонов при (-60 )-(-50 )°С и затем при рН реакционной смеси 8-10 выделяют целевой продукт, который при желании очищают.

5и 1053757

1033757 2