NL8103844A - Werkwijze voor de bereiding van nieuwe cytostatische verbindingen, alsmede deze verbindingen bevattende farmaceutische samenstellingen. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van nieuwe cytostatische verbindingen, alsmede deze verbindingen bevattende farmaceutische samenstellingen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8103844A NL8103844A NL8103844A NL8103844A NL8103844A NL 8103844 A NL8103844 A NL 8103844A NL 8103844 A NL8103844 A NL 8103844A NL 8103844 A NL8103844 A NL 8103844A NL 8103844 A NL8103844 A NL 8103844A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compounds
- general formula
- vinblastine
- desmethyl
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
, 3 - 1 -
N/30.374-Kp/vdM
‘ Werkwijze voor de bereiding van nieuwe cytostatische verbindingen, alsmede deze verbindingen bevattende farmaceutische samenstellingen.
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van nieuwe cytostatische verbindingen, alsmede op deze verbindingen bevattende farmaceutische samenstellingen.
5 Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op de bereiding van nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin 4 3 R β-hydroxyl en R a-ethyl is; of 4 3 R waterstof en R β-ethyl is; i 10 R" een rechte alkylketen met 1-10 koolstof- atomen, maar niet ethyl is, of een vertakte alkylketen met 3-10 koolstofatomen is, waarin het koolstofatoom gebonden aan de ^Na~CH2“0-groep een primaire of secundaire configuratie heeft, of een aralkyl groep met 1-3 koolstofatomen in de alkyl-15 keten; 1 2 R methoxy is en R acetyl is.
De nieuwe verbindingen met de algemene for-12 3 4 mule 1, waarin R , R , R , R en R" de bovenstaande betekenissen hebben, vertonen cytostatische activiteit.
20 Verbindingen met de algemene formule 1 kunnen worden bereid uit de overeenkomstige verbindingen met de algemene formule 2 van het formuleblad, of uit de zuuradditie-zouten ervan door oxidatie in aanwezigheid van verbindingen met de algemene formule 3 van het formuleblad.
1 2 25 In de bovenstaande formules hebben R , R , 3 4 R , R en R" dezelfde betekenissen als eerder vermeld. De reactie houdt in wezen de verandering van de structuur van de groep X -CH3 in de verbindingen met de algemene formule 2 in.
Deze verandering kan worden uitgevoerd in iedere bis-indool- 30 alkaloïde, die een groep -CH, bevat.
Uitgangsverbindingen met de algemene formule 2 behoren tot de stand der techniek. Vinblastine (R^ = methoxy, 2 3 4 R = acetyl, R = a-ethyl en R = β-hydroxyl) wordt bijv. beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.097.137 en 20'- 8103844 .-2-- ν £'. ί % 1 2 3 desoxy-leurosidine (R = methoxy, R = acetyl, R = 3-ethyl en 4 * , R = waterstof) en de isolatie ervan worden beschreven door N. Neuss en ander ai (Tetrahedron Letters 1968, 783), terwijl de synthese ervan wordt gemeld door Potier e.a. [β. Am. Chem.
5 Soc. j)8, 7017 (1976Yj'. De uitgangsverbindingen bezitten cytostatische activiteit, maar zijn meer toxisch dan de eruit bereide verbindingen met de algemene formule 1.
De acute toxiciteit van de verbindingen volgens de uitvinding werden beproefd op mannelijke Swiss muizen 10 met een gewicht van 27-31 g. De proeven werden uitgevoerd op groepen van 6 muizen. Proefverbindingen werden intraperitone-aal toegediend in de vorm van injecteerbare oplossingen, die werden bereid in fysiologische zoutoplossing met evt. een druppel Tween 80. De doses werden achtereenvolgens verhoogd 15 van een geen mortaliteit veroorzakende dosis tot de lethale dosis. De resultaten werdén geëvalueerd volgens de methode van Lichfield en Wilcoxon en worden opgesomd in de volgende tabel A, in vergelijking met vinblastine, vindesine en vincristine.
20 TABEL A
LD50 verbinding (mg/kg, , Paralytische ............i.p.,muizen) * bijwerking N-desmethyl-N-(methoxymethyl)-25 vinblastine />-»100 0 N-desmethyl-N-(propoxymethyl)- vinblastine *«*80 0 N-desmethyl-N-(isobutoxy- methyl)-vinblastine ««*60 0 30 N-desmethyl-N-(heptoxy- methyl)-vinblastine ^60 0 , N-desmethyl-N-(benzyloxy- methyl)-vinblastine />/70 0 vincristine 4,2 + 35 vinblastine 7,6 0 . vindesine.........................4.,.0 . + . Uit de resultaten in tabel A blijkt, dat de 8103844 s * * - 3 - nieuwe verbindingen 15 tot 25 maal minder toxisch zijn dan vincristine en vindesine en 8 tot 13 maal minder toxisch dan vinblastine. In tegenstelling tot vincristine en vindesine werden geen paralytische bijwerkingen waargenomen bij doses m 5 tot aan LD^q.
De cytostatische activiteit van de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding werd ook beproefd in weefselculturen en verschillende getransplanteerde tumorstam-men.
10 De proefverbindingen werden opgelost in de weefselcultuur (HeLa celcultuur) in concentraties in een ge- _3 bied van een minimumdosis van 1 x 10 jig/ml tot aan 10 jig/ml.
In 24 uur oude culturen werden door microscopische evaluatie in vivo van het de metafase tot stilstand brengende effect 15 de volgende resultaten verkregen.
TABEL B
dosis, welke een verbinding sterke remming indu ceert {jxg/mL) 20 N-desmethyl-N-(methoxymethyl)- vinblastine 0,001 N-desmethyl-N-(propoxymethyl)- vinblastine 0,001 N-desmethyl-N-(isobutoxymethy1)-25 vinblastine 0,001 N-desmethyl-N-(heptoxymethyl)- vinblastine 0,001 N-desmethyl-N-(benzyloxymethyl)- vinblastine 0,01 30 Onder soortgelijke omstandigheden, maar bij besmette weefselculturen, konden ook meer genuanceerde stadia worden waargenomen, die als volgt kunnen worden geklassifi-ceerd:
Het eerste stadium (minimale effectieve 35 dosis) wordt gekenmerkt door een toegenomen mate van geremde mitose. Gedeeltelijk betreft dit abnormale mitose, bijv. driedelige mitose, maar ook polaire chromosomen treden op. In het 8103844
ί I
- 4 - '
V
algemeen zijn de anafasen reeds verdwenen.
In het tweede stadium wordt een sterke remming van de metafase waargenomen en in het bijzonder treedt geen regelmatige mitose meer op. De chromosomen hebben de vorm 5 van een losse glomus. Het aandeel van interfasecellen is.laag.
In het derde stadium zijn de chromosomen ge-agglomereerd in een massa in het midden van de cel. Deze toestand wordt pycnomitose van "Ball-Metaphase" genoemd.
In het vierde stadium worden reeds de inter-10 fasecellen beïnvloed. Meer in het bijzonder is het aantal geremde cellen afgenomen, aangezien deze niet meer tot mitose in staat zijn. Het cytoplasma van de cellen (in interfase) is uitgezet, de rand ervan is onregelmatig, "franjeachtig" en de cellen hebben dikwijls een langgerekte, fibroplastachtige 15 vorm.
Tenslotte is in het vijfde stadium het cytoplasma opgevuld met een fijne, netvormige structuur en is de interfasecel ondubbelzinnig door de behandeling gedood.
De boven genoemde stadia konden goed worden 20 onderscheiden bij de proeven met de verbindingen volgens de uitvinding.
De volgende waarnemingen werden gedaan: de meest effectieve verbinding was het heptoxyderivaat, dat reeds in een dosis van 0,001 ^ig/ml een sterke remming van de meta-25 fase induceerde. Pycnomitose werd waargenomen bij een dosis van 0,1 ^ig/ml, terwijl de interfasecellen werden beïnvloed bij doses tussen 1 en 10 ^ig/ml. Het isobutoxyderivaat had een orde van grootte lagere effectiviteit, want bij een dosis van 0,001 ^ig/ml kon nog steeds regelmatige mitose worden waargeno-30 men. Het benzyloxyderivaat vertoonde de geringste werking.
Bij de laagst toegepaste dosis induceerde deze verbinding een minimale remming met soms onregelmatige mitose maar zonder anafasen. Bij 0,01 ^ng/rnl was de remming matig en een sterke remming en pycnomitose werden slechts bij een dosis van 1 jig/ 35 ml geïnduceerd.
De werking van de nieuwe verbindingen op intraperitoneaal getransplanteerde tumoren (P 388 muizenleuke-mie en NK/Ly ascites lymphoma) wordt hieronder beschreven.
De P 388 leukemieproef werd uitgevoerd op BDF hybridemuizen.
8103844 X % - 5 - %
De proeven werden uitgevoerd op groepen van zes muizen, waar- g bij 10 tumorcellen/dier intraperitoneaal werden overgeplant.
Met de toediening van de proef verbindingen werd in het 24ste uur na de transplantatie begonnen. De behandeling werd intra-5 peritoneaal uitgevoerd en het lichaamsgewicht en de toestand van de· dieren werd iedere dag gecontroleerd. De bij de behandelde dieren verkregen werking wordt uitgedrukt in procent van de gemiddelde levensduur van de controlegroep, uitgedrukt in dagen.
10 De in de volgende tabel vermelde resultaten tonen aan, dat de levensduur van muizen met P 388 leukemie aanzienlijk wordt verlengd met behulp van de proefverbindingen.
TABEL C
25 gemiddelde levens- behandeld verbinding dosis duur (dagen) controle toxiciteit behandeld controle (%) N-desmethyl-N-heptoxy- 8x0,4 14,3 10,3 139 methyl-VLB 8x4,0 18,7 10,3 181 20 8x8,0 21,3 9,9 217 N-desmethyl-N-(benzyl- 8x0,4 13,0 10,3 126 oxymethyl)-vinblas- 8x4,0 18,3 10,3 178 tine 5x8,0 19,2 9,9 195 N-desmethyl-N-(iso- 8x0,4 13,7 10,3 133 25 butoxymethyl)- 8x4,0 20,0 10,3 194 vinblastine 8x8,0 20,5 9,9 208
S
N-desmethyl-N-(me- 8x1,0 12,7 10,3 122 thoxymethyl)- 8x2,0 18,7; 10,5 178;155 vinblastine 16,8 30 8x4,0 19,0; 11,1 171,-163 17,7 8x6,0 19,2 10,5 182 8x8,0 18,7; 10,8 172f205 20,2 35 N-desmethyl-N- 8x1,0 15,0 10,3 145 (propoxymethyl)- 8x2,0 20,8 10,5 198 vinblastine 8x4,0 19,0 11,1 171 8x8,0 20,2 9,9 205 8x10,0 14,7 10,3 142 toxisch 40 *De dieren stierven zonder tumoren.
In groepen van tien werden in Swiss-H/Riop g nakweekmuizen uit eigen kweek, 5x10 ascitestumorcellen intra- 8103844 -- 6 - peritoneaal overgeplant. In het 24ste uur na de transplantatie* behandeling werd met de behandeling begonnen en de verbindingen werden dagelijks toegediend, in totaal vijf maal. De gemiddelde levensduur van de controlegroep bedroeg 15,7 dagen.
5 Eendere proeven werden uitgevoerd met N- desmethyl-N-(methoxymethyl)-20'-desoxy-leurosidine. In deze proeven werden de doses en het aantal behandelingen geva-riëerd. De volgende resultaten werden verkregen:
TABEL D
1 i 10 dosis gemiddelde levens- behandeld/ verbinding (mg/kg) duur (dagen) controle ......... ...........i.p... . . . behandeld . .controle (%) N-desmethyl-N- 4x8 21,8 12,1 180 (methoxymethyl)-20' - 8x4 20,8 11,6 180 15 desoxy-leurosidine 4x7 17,1 12,1 142 8x1 21,7 12,2 178 ..............8x0., 5 ... .1.5.,.3........1.2.,.2. . . 126
De verbindingen leiden tot een aanzienlijke toename van de levensduur, zoals blijkt uit de volgende tabel.
20 TABEL E
dosis verbinding mg/kg °P de 25ste da9 °P de 30ste da? ........... i.p. levend tumorvrij tumorvrij N-desmethyl-N- 5x6,0 10/10 7/10 3/10
25 (heptoxymethyl)-VLB
N-desmethyl-N- 5x4,0 10/10 10/10 7/10
(isobutoxymethy1)-VLB
30 De tumorremmende werking van de nieuwe ver bindingen op P 388 en NK/Ly-stammen is significant bij een dosis van 4-8 mg/kg/dag en is gelijk aan de werking van de bekende bis-indoolalkaloïden. Daarbij echter zijn de onderhavige verbindingen aanzienlijk minder toxisch dan de bekende 35 verbindingen met een analoge structuur.
8103844 Λ 9 - 7 -
Voor behandeling van mensen kunnen de verbindingen het best intraveneus of in de vorm van infusie worden toegepast.
De onderhavige uitvinding heeft verder 5 betrekking op een werkwijze voor de bereiding van verbindingen 3 4 met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R , R , 1 2 R", R en R de eerder vermelde betekenissen hebben. Volgens de uitvinding worden de verbindingen met de algemene formule 1 bereid door een verbinding met de algemene formule 2 van het 12 3 4 10 formuleblad, waarin R , R , R en R de eerder vermelde betekenissen hebben of een zuuradditiezout ervan, tot reactie te brengen met een grote overmaat van een alcohol met de algemene formule 3 van het formuleblad, waarin R" dezelfde betekenis als reeds vermeld heeft, in aanwezigheid van chroomtrioxide, 15 een geschikt organisch oplosmiddel en azijnzuuranhydride en een zuur, bij een temperatuur tussen -60 en -30°C, bij voorkeur -50 en -60°C, door de pH van het reactiemengsel op 8-10 te stellen en evt. het verkregen produkt met de algemene formule 1 te zuiveren, gevolgd door isolatie.
20 Volgens de bovenstaande werkwijze wordt een verbinding met de algemene formule 2 of een zuuradditiezout ervan gebruikt als uitgangsverbinding.
De uitgangsverbinding wordt opgelost in een geschikt organisch oplosmiddel, bij voorkeur aceton of een 25 gechloreerde koolwaterstof, bijv. in alcoholvrije dichloor-methaan, chloroform of dichloorethaan. Het oplossen en de reactie worden aanzienlijk bevorderd door de aanwezigheid van een zuur. Het is daarom aan te raden de reactie in een enigszins zuur medium uit te voeren. Bij voorkeur worden een orga-30 nisch zuur, bijv. ijsazijn, adipinezuur of pelargonzuur en evt. een kleine hoeveelheid anorganisch zuur, toegevoegd aan het reactiemengsel. Als anorganisch zuur komen anorganische zuren welke een zuuradditiezout met de verbindingen met de algemene formule 2 vormen, in aanmerking en kunnen worden toe-35 gepast in een hoeveelheid variërend van sporen tot ongeveer equimolaire hoeveelheden.
Het reagens met de algemene formule 3 wordt in een grote molaire overmaat gebruikt. Als alcohol kunnen bijv.
8103844 - 8 - 4· ♦ alkanolen met rechte keten en 1-10 koolstofatomen worden gebruikt. De reactie met ethanol wordt beschreven in de samenhangende Europese octrooiaanvrage 0.018231. Bovenal kunnen methanol, propanol, butanol, amylalcohol en heptanol met 5 voordeel worden toegepast. Ook alkanolen met vertakte keten en 3-10 koolstofatomen, waarin de OH-gro.ep is gebonden aan een primair of secundair koolstofatoom, kunnen worden gebruikt.
Met tertiaire alkanolen kan de gewenste reactie echter niet worden uitgevoerd. Bij voorkeur'worden isobutanol, isopropanol, 10 enz. gebruikt. Tenslotte zijn arylalkylalcoholen met 1-3 koolstofatomen in de alkylketen ook geschikt als reagens. Van deze verbindingen kan bijv. benzylalcohol of fenylethylalcohol worden gebruikt.
Alcoholen met de algemene formule 3 worden 15 gebruikt in een grote molaire overmaat. De molaire verhouding van het alcohol tot dé verbindingen met de algemene formule 2 kan afhankelijk van het alcohol worden gevarieerd, maar bij voorkeur worden 50-150 molequivalenten van de alcoholen met de algemene formule 3 gebruikt.
20 Verbindingen met de algemene formule 2 en 3 worden in aanwezigheid van chroomtrioxide tot reactie gebracht. Chroomtrioxide wordt bij voorkeur aan het reactiemeng-sel toegevoegd in de vorm van een oplossing, bij voorkeur in azijnzuuranhydride.
25 De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd onder een inerte gasatmosfeer, bij een temperatuur tussen -60 en -30°C, bij voorkeur -50 en -60°C. Het verloop van de reactie wordt gevolgd met een analytische methode, bijv. met dunne-laagchromatografie. Afhankelijk van de toegepaste alco-30 hol met de algemene formule 3, loopt de reactie in ca. 20 min tot 1 h 40 min af.
Wanneer de reactie ten einde is, wordt de pH van het reactiemengsel gesteld op 8-10, teneinde het azijn-zuuranhydride volledig te elimineren. Met het -stellen van de 35 pH-waarde wordt bij voorkeur begonnen bij een temperatuur van -50°C en wordt in het algemeen voltooid bij een temperatuur tussen 0°C en +30°C. Het reactiemengsel wordt bij voorkeur gedurende 5-10 min bij kamertemperatuur geroerd.
8103844 ♦ "5 v - 9 -
Het verkregen ruwe produkt wordt vervolgens geïsoleerd door extractie en verdamping. Het ruwe produkt kan een kleine hoeveelheid N-desmethyl- en N-desmethyl-N-formyl-derivaten resp. bevatten, welke bij voorkeur van het gewenste 5 produkt door middel van chromatografie worden afgescheiden. Chromatografische zuivering wordt bij voorkeur uitgevoerd over een gedeeltelijk gedeactiveerd alumina- of korrelvormig silicageladsorptiemiddel en het geïsoleerde produkt wordt desgewenst verder gezuiverd door omkristallisatie.
10 De uitvinding wordt thans toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden, waartoe echter de reikwijdte van de uitvinding geenszins is beperkt.
' VOORBEELD I
N-desmethyl-N-(methoxymethyl)-vinblastine 15 In een mengsel van 240 ml alcoholvrije absolute dichloomethaan, 8,0 ml methanol en 25 ml ijsazijn werd 1,0 g (1,1 mmol) vinblastinesulfaat opgelost. De oplossing werd gekoeld tot -55°C. Een oplossing van 0,5 g (5,0 mmol) chroomtrioxide in 40 ml azijnzuuranhydride werd gekoeld 20 tot -55°C en vervolgens in 5 min onder heftig roeren druppelsgewijs toegevoegd aan de vinblastine-oplossing onder een atmosfeer van droge stikstof. Tijdens de toevoeging mag de temperatuur van het reactiemengsel niet boven -50°C komen. Het verloop van de oxidatiereactie werd gevolgd door middel van 25 dunne-laagchromatografie (DC-Alufólien Kieselgel 60 ^254' 10 ï 0,5 : 0,5 :.0,5 mengsel van diethylether, ethanol, benzeen en diethylamine). In het algemeen loopt de oxidatie in 20-30 min af. Hierna werd een mengsel van 190 ml waterige geconcentreerde ammoniumhydroxide-oplossing en 200 g ijs toe-30 gevoegd aan het reactiemengsel, waarbij werd gekoeld. De temperatuur liep op van -55°C tot een temperatuur tussen 0 en +10°C. Bij het bereiken van deze temperatuur werd de buiten-koeling verwijderd en werd de oplossing met een pH van 8,5-9 gedurende 10 min heftig geroerd. De fasen werden gescheiden, 35: de waterige fase werd geëxtraheerd met drie porties dichloor-methaan van 30 ml en de extracten werden gewassen met vier porties van 25 ml van een 1 : 1 mengsel van water en ammonium-hydroxide en vervolgens met twee porties water van 30 ml. De 8103844 4- ' ί* - 10 - organische fase werd gedroogd met watervrij magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en het filtraat werd in vacuum drooggedampt.
De opbrengst aan ruw produkt was 0,35 g. Het produkt werd opgelost in dichloormethaan chromatografisch gezuiverd over een 5 kolom, gevuld met 0,3 g alumina met een activiteitsgraad II- III. Dichloormethaanfracties van 6 ml werden verzameld en geanalyseerd met behulp van dunne-laagchromatografie (DC-Alufo-lien Kieselgel 60 F254' Ari::‘ 5554; oplosmiddel; 5 ; 0,4 mengsel van dichloormethaan en methanol; detectie: jodiumdamp 10 of ultraviolet licht van 254 nm).
Fracties, die hetzelfde alkaloïde bevatten, werden samengevoegd en gescheiden drooggedampt. Het gewenste eindprodukt was aanwezig in de 6de t/m de 25ste fractie.
Opbrengst: 64 % aan chromatografisch uniform 15 produkt. Smp: 205-2l0°C (ethanol). l_ a_/^ = +23° (c = 1, chloroform) .
1H-NMR (CDC13, 10 MHz): S = 9,05 (s, 1H, C^-OH); 8,05 (s, 1H, Na,H); 7,35 (s, 1H, C^.-H); 7,13-7,26 (m, 3H, Cg.-C^.-H); 6,68 (s, 1H, Cg-H); 6,33 (s, 1H, Cl2-H); 5,84- (d, 1H, C14-H); 20 5,37 (s, 1H, C17-H); 5,28 (d, 1H, C15-H) ; 4,42 (2H, )n_-CH2- 0-); 4,18 (s, 1H, Cj-H); 3,97 (s, 3Η, cl6-C02CH3); 3,77 (s, 3H, C11-0CH3); 3,62 (s, 3H, cl6,-C02CH3); 3,26 (s, 3H, -OCH3); 2,73 (s, 1H, C21-H); 2,00 (s, 3H, OCOCH3); 0,8-0,96 (2t, 6H, C18,”H3)* - 25 MS m/e: 840 (M 100 %), 810, 809, 781, 751, 681, 651, 650, 601, 499, 355, 282, 243, 241, 154, 149.
• VOORBEELD II
N-desmethyl-N-(isobutoxymethyl)-vinblastine , In een mengsel van 120 ml absolute dichloor-30 methaan, 3,7 ml isobutanol en 12,5 ml ijsazijn werd 0,5 g (0,55 mmol) vinblastinesulfaat opgelost en de oplossing werd gekoeld tot -55°C. Vervolgens werd 0,25 g (2,5 mmol) chroom-trioxide in 40 ml tot -55°C gekoelde ijsazijn toegevoegd en werd het verloop van de reactie gevolgd door middel van dunne-35 laagchromatografie, zoals beschreven in voorbeeld I (DC-Plastikfolien Kieselgel 60 ^254' 5735; 10 : 0,5 : 0,5 : 0,5 mengsel van ether, ethanol, benzeen en diethylamine). De reactie liep af in 140 min. Na behandeling van het reactie- 8103844 ♦ - 11 - mengsel als beschreven in voorbeeld I, werd 0,65 g ruw produkt verkregen. Het ruwe produkt werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie over een Kieselgel 60 (Art. 9385) adsorp-tiemiddel met dichloormethaan als oplosmiddel. De kolom werd 5 gewassen en geëlueerd met dichloormethaan. Fracties van 10 ml werden verzameld. De eerste 330 ml eluaat bevatten geen alkaloïde. Daarop werd de elutie voortgezet met dichloormethaan bevattende 3 % methanol. De eerste 90 ml van het eluaat bevatten de gewenste verbinding, welke door verdamping werd ge-10 isoleerd.
Opbrengst: 169 mg (35 %).
Smp.: 215-218°C (aceton en ether).
IR-spectrum (KBr): 3400 (ΝΗ,ΟΗ), 1730 (C02CH3), 1605, 1220 cnf1 (OAc) .
15 1H-NMR (CDC13, 100 MHz): 6 = 8,1 (s, 1H,
Na,H); 7,5 (m, 1H, C^.-H); 7,05-7,2 (m, 3H, <VC11*~H)7 6,70 (s, 1H, Cg-H); 6,36 (s, 1H, C^-H); 5,87 (d, 1H, Cl4-H) ; 5,37 (s, 1H, C1?-H) ; 5,30 (d, 1H, C^-H); 4,75, 4,15 (2H, = 10 Hz, -CH2-0-)? 4,0 (s, 1H, C2-H); 3,78, 3,75 (2s, 20 6H, C02CH3); 3,63 (s, 3H, C-^-OCH^ ; 2,75 (s, 1H, C21H) ; 2,1 (s, 3H, OCOCH3); 0,95-0,70 (12H, CH3-groep).
MS m/e: 882 (M+, 100 %), 864, 851, 823, 810, 779, 751, 723, 651, 650, 514, 355, 346, 329, 154.
VOORBEELD III
25 N-desmethyl-N-(heptoxymethyl)-vinblastine
De procedure volgens voorbeeld II werd gevolgd, waarbij echter in plaats van 3,7 ml isobutanol 3,7 ml 1-heptanol werd gebruikt. Reactietijd: ca. 90 min. Uit het reactiemengsel werd 4 g ruw produkt verkregen. Zuivering werd 30 uitgevoerd over een Kieselgel 60 (Art. 9385) chromatografische kolom in 30 ml dichloormethaan. De kolom werd gewassen en geëlueerd met dichloormethaan. Fracties van 10 ml werden verzameld. De eerste 300 ml bevatte geen alkaloïde. Elusie werd voortgezet met dichloormethaan, bevattende 3 % methanol. De 35 eerste 120 ml van het eluaat bevatte de gewenste verbinding.
Opbrengst: 21 %.
Smp.: 200-205°C (aceton/ether).
IR-spectrum (KBr): 3450 (ΟΗ,ΝΗ), 1740 8103844 -Λ X- r - 12 - (C02CH3), 1610, 1220 cm"1 (OAc).
2H-NMR (CDC13, 100 MHz): δ = 8,07 (s, 1H, Na,H); 7,52 (m, 1H, Cl2,-H); 7,2-7,02 (m, 3H, C9I-C11,-H); 6,70 (s, 1H, Cg-H); 6,35 (s, 1H, Cl2-H); 5,85 (dd, 1H, C^-H) ? 5 5,39 (s, 1H, C1?-H); 5,30 (d, 1H, C^-H); 4,75, 4,15 (2H, = 10 Hz, ^Na-CH2-0-); 4,0 (s, 1H, C2~H); 3,80, 3,75 (2s, 6H, C02CH3); 3,65 (s, 3H, Ci;l-OCH3) ; 2,75 (s, 1H, C2l-H) ; 2,10 (s, 1H, QCOCH-j); 0,7-1,0 (3t, 9H, CH3-groepen).
MS in/e: . 924 (M+, 100 %) , 906, 893, 865, 10 822, 810, 765, 751, 737, 651, 650, 649, 469, 455, 355, 282, 154, 135, 122.
VOORBEELD IV
N-desmethyl-4-(benzyloxymethyl)-vinblastine De procedure volgens voorbeeld IX werd her-15 haald, waarbij echter de 3,7 ml isobutanol werd vervangen door 4,3 ml benzylalcohol. Na 45 min werd 4 ml van een olieachtig produkt verkregen, dat daarop werd geïsoleerd door middel van . preparatieve dunne-laagchromatografie (Kieselgel PF254+366' een mengsel van 100 ml dichloormethaan en 8 ml methanol).
20 Opbrengst: 75 mg (15 %).
Smp.: 215-218°C (methyleenchloride/ether). IR-spectrum (KBr): 3400 (OH, NH)? 1740 (C02CH3), 1610, 1230 cm"1 (OAc).
1H-NMR (CDC13, 100 MHz): δ = 8,07 .(s, 1H, 25 Na,H); 7,52 (m, 1H, Cl2,-H); 7,2-7,08 (m, 3H, Cg.-Cjj^.-H, 3H, aromatisch); 6,75 (s, 1H, Cg-H); 6,20 (s, 1H,..C12-H); 5,85 (dd, 1H, Cl4-H); 5,41 (s, 1H, 01?-Η) ; 5,30 (d, 1H, C^-H) ; 4,80, 4,20 (2H, JAB = 10 Hz, 'ν&-0Η2-0-); 4,40 (s, 2H, benzyl-CH2), 4,00 (s, 1H, C2~H); 3,70, 3,68 (2s, 6H, C02CH3); 3,63 > 30 (s, 3H, C1]L-OCH3); 2,75 (s, 1H, C21-H) ; 1,0-0,70 (2t, 6H, _CH3-groepen).
MS m/e: 916 (M+, 100 %), 885, 857, 822, 810, 796, 779, 757, 751, 737, 651, 650, 649, 514, 355, 346, 329, 282, 154, 135.
35 · VOORBEELD' V
N-desmethyl-N-(methoxymethyl)-vinblastine In 150 ml water werd 5 g (5,5 mmol) vinblas-tinesulfaat opgelost. De vinblastinebase werd vrij gemaakt 8103844 * Or - 13 - door toevoeging van een waterige geconcentreerde ammonium-hydroxide-oplossing (pH =8) en werd behandeld met vier fracties dichloormethaan van 50 ml. De dichloormethaanoplos-sing werd gedroogd over natriumsulfaat, gefiltreerd en het 5 filtraat werd drooggedampt in vacuo. De vinblastinebase werd verkregen in een opbrengst van 4 g en vervolgens opgelost in een mengsel van 1000 ml alcoholvrije dichloormethaan, 120 ml azijnzuur en 6 ml methanol. De oplossing werd gekoeld tot -55°C. Aan de oplossing werd een oplossing van 2,5 g (25 10 mmol) chroomtrioxide in 470 ml azijnzuuranhydride tot -55°C gekoeld, toegevoegd gedurende 5 min. Het reactiemengsel werd gedurende 45 min bij -55°C geroerd, waarop het werd toegevoegd aan een mengsel van 940 ml waterige geconcentreerde ammonium-hydroxide-oplossing en 940 ml ijskoud water. De temperatuur 15 mag daarbij 30°C niet te boven gaan. De fasen werden gescheiden en de dichloormethaanfase werd gemengd met 100 ml van een waterige 1 % ammoniumhydroxide-oplossing. De organische fase werd gescheiden, over watervrij natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en het filtraat werd in vacuo drooggedampt. De op-20 brengst aan ruw produkt was 3,8 g. Zuivering werd uitgevoerd over een chromatografische kolom, die was gevuld met 230 g alumina met een activiteitsgraad van II-III (Brockmann) en benzeen. Het ruwe produkt werd opgelost in 20 ml van een 8 : 2 mengsel van benzeen en chloroform en werd voorzichtig boven 25 op de kolom aangebracht. De elusie werd uitgevoerd met ca. 81 van een mengsel, bevattende benzeen en chloroform in de boven genoemde verhouding. Fracties van 100 ml werden verzameld en geanalyseerd door middel van dunne-laagchromatografie (silica-gel? 5:5:5: 100 mengsel van benzeen, ethanol, diethyl-30 amine en diethylether). Fracties, die dezelfde stof bevatten, werden samengevoegd en drooggedampt. De gewenste verbinding werd in een opbrengst van 2,1 g verkregen.
Opbrengst (na omkristallisatie uit 6 ml ethanol): 1,5 g.
35 De fysische eigenschappen van het produkt zijn dezelfde als vermeld in voorbeeld I.
VOORBEELD VI
% N-desmethyl-N-(propoxymethyl)-vinblastine 8103844 <» W»· "V~ - 14 -
Volgens de in voorbeeld V beschreven procedure, maar met gebruik van 4,5 ml propanol i.p.v. methanol als reagens, werd 0,6 g van de gewenste verbinding verkregen.
Smp.: 200-2l0°C (ethanol).
5 L a.7?0 = +31,2° (c = 1, chloroform).
1H-NMR (CDC13/ 100 MHz): θ = 9,05 (s, 1H, Cl6-0H); 8,06 (s, 1H, N',H); 7,34 (m, 1H, Cl2,-H); 7,34-7,12 (m, 3H, Cg,-C11,-H); 6,68 (s, 1H, Cg-H); 6,35 (s, 1H, Cl2”H); 5,84 (dd, 1H, Cl4-H) ; 5,36 (s, 1H, C^-H) ; 5,28 (d, 1H, C.^- 10 H); 4,75, 4,15 (2H, JAg = 10 Hz, ^Na-CH2-0-) ,· 4,18 (s, 1H, C2-H); 3,78 (s, 3H, C02CH3) ; 3,75 (s, 3H, Ci;l-0CH3) ? 3,62 (s, 3H, C02CH3); 2,73 (s, 1H, C21-H); 2,09 (s, 3H, OCOCH3); 0,65-0,94 (m, 9H, CH3-groepen).
VOORBEELD VII
15 N-Desmethyl-N-(methoxymethyl)-vinblastine
Volgens de in voorbeeld I beschreven procedure, maar uitgaande van vinblastinedihydrochloride, i.p.v. vinblastinesulfaat, werd de gewenste verbinding verkregen.
Opbrengst: 28 %.
20 De fysische eigenschappen van het produkt waren identiek aan die vermeld in voorbeeld I.
VOORBEELD VIII
N-desmethyl-N-(methoxymethyl)-vinblastine
Volgens de in voorbeeld I beschreven proce- 25 dure, maar met gebruik van alcoholvrije chloroform, dichloor-ethaan of aceton als oplosmiddel, i.p.v. dichloormethaan, werd de gewenste verbinding verkregen.
Opbrengst: 40-50 %, afhankelijk van het gebruikte oplosmiddel.
30 De fysische eigenschappen waren dezelfde als die vermeld in voorbeeld I.
VOORBEELD IX
N-desmethyl-E-(methoxymethyl)-201-desoxy- leurosidine 35 In een mengsel van 20 ml absolute dichloor methaan, 1,5 ml ijsazijn en 0,5 ml methanol werd opgelost 60 mg (0,067 mmol) 20*-desoxyleurosidinesulfaat, dat was bereid door katalytische hydrogenering (Pd/C, methanol) van 3',4'- 8103844 * - 15 - anhydrovinblastine en daarop volgende omzetting in het overeenkomstige sulfaatzout. De oplossing werd gekoeld tot -55°C en een oplossing van 30 mg (0,3 mmol) chroomtrioxide in 3,5 ml tot -55°C gekoeld azijnzuuranhydride werd toegevoegd. De 5 reactie liep af in 60 min. Aan het reactiemengsel werd een mengsel van 12 ml waterige geconcentreerde ammoniumhydroxide-oplossing in 12 g ijs toegevoegd en men liet de fasen zich scheiden. De waterige fase werd met drie porties dichloor-methaan van 10 ml geschud. De samengevoegde organische fasen 10 werden gewassen met twee porties van 10 ml van een 1 : 1 mengsel van ammoniumhydroxide en water en vervolgens met twee porties water van 5 ml. Drogen en verdampen van de organische fase leverde 48 mg ruw produkt. Zuivering werd uitgevoerd door middel van kolomchromatografie (silicagel 0,040-0,063 mm. 15 Merck, Art. 9385; oplosmiddel: CH2C12, gevolgd door een mengsel van 3 % methanol en CH2C12). De opbrengst aan de gewenste verbinding bedroeg 18 mg (32 S).
Smp.: 185-190°C (ontleding).
^ a_/D = +50° (c - 1, chloroform).
20 IR-spectrum (KBr): 3400 (NH) , 1720 (C02CH3), 1610, 1230 cm”1 (OAc).
1H-NMR (CDClo): $ = 7,95 (s, 1H, N ,-H);
J CL
7,54 (m, 1H, Cl2,-H); 7,2-7,1 (m, 3H, Cg t-Cn ,-H); 6,56 (s, 1H, Cg-H); 6,11 (s, 1H, C^-H); 5,87 (dd, 1H, C14-H) ? 5,46 25 (s, 1H, Cl7-H); 5,37 (d, 1H, Cl5"H); 4,72, 4,15 (2H, ^Na-CH2-0-); 3,80, 3,75, 3,61 (9H, C02CH3); 2,11 (s, 1H, OCOCH3); 1,0-0,6 (6H, CH3-groepen).
In de boven genoemde chromatografische zuiver ings stap kan 46 mg (22 %) N-desmethyl-N-formyl-20'-desoxy-30 leurosidine als bijprodukt worden geïsoleerd.
Smp.: 205-210°C (ontleding).
_ _ o {_ q_/D = -54 (c = 1, chloroform).
35 8103844
Claims (2)
1 C50 Vh2 oh or" ^v/R4 R-OH \ KJ^ 3 Juf*
1. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin 4 3 R een β-hydroxyl- en R een a-ethylgroep 5 is; of R4 waterstof en R3 een β-ethylgroep is; R" een alkyl-groep met rechte keten en 1-10 koolstofatomen, anders dan ethyl is, of een alkylgroep met vertakte keten en'3-10 koolstof atomen, waarin het koolstofatoom dat gebonden is aan de ^Na-CH2-CO-groep, een primaire of secundaire configuratie 10 heeft, of een aralkylgroep met 1-3 koolstofatomen in de alkyl-1 2 keten; R methoxy is en R acetyl is, met het kenmerk, dat verbindingen met de al- 12 3 4 gemene formule 2 van het formuleblad, waarin R , R , R en R de boven genoemde betekenissen hebben, of hun zuuradditie-15 zouten, tot reactie worden gebracht met een grote overmaat van alcoholen met de algemene formule 3 van het formuleblad, waarin R" dezelfde betekenis heeft als boven vermeld, in aanwezigheid van chroomtrioxide, een geschikt organisch oplosmiddel, azijnzuuranhydride en een zuur, bij een temperatuur 20 tussen -60 en -30°C, bij voorkeur -50 en -60°C, dat de pH van het reactiemengsel op 8-10 wordt gesteld en dat het verkregen produkt na eventuele zuivering wordt geïsoleerd.
2. Werkwijze volgens conclusie l, met het kenmerk, dat 50-150 molequivalenten van een 25 alcohol met de algemene formule 3, betrokken op dé verbindingen, met de algemene formule 2, worden gebruikt.
3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat een gechloreerde koolwaterstof als organisch oplosmiddel wordt gebruikt.
4. Werkwijze volgens conclusie 2, overwe gend als boven beschreven met speciale verwijzing naar de voorbeelden I-IX.
5. Farmaceutische samenstelling met als actief bestanddeel een farmaceutisch werkzame hoeveelheid van 35 een verbinding, bereid volgens conclusie 1, met tenminste ëén farmaceutisch inert drager- of1verdunningsmateriaal. 8103844 Behoort bij octrooiaanvrage t.n.v. N/30.374-Kp/vD. Richter Gedeon Vegyëszeti Gydr Rt. te Budapest, Hongarije._ FORMULEBLAD /s'N'^>N^'r4 CO/»
2 Ji r)0 ch3 OH 8103844
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU802562A HU181745B (en) | 1980-10-22 | 1980-10-22 | Process for producing new vinblastin and leurosidin derivatives |
| HU256280 | 1980-10-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8103844A true NL8103844A (nl) | 1982-05-17 |
Family
ID=10960005
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8103844A NL8103844A (nl) | 1980-10-22 | 1981-08-17 | Werkwijze voor de bereiding van nieuwe cytostatische verbindingen, alsmede deze verbindingen bevattende farmaceutische samenstellingen. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5772992A (nl) |
| AT (1) | AT376678B (nl) |
| BE (1) | BE889989A (nl) |
| CA (1) | CA1174672A (nl) |
| CH (1) | CH648320A5 (nl) |
| DE (1) | DE3132476A1 (nl) |
| ES (1) | ES8300777A1 (nl) |
| FR (1) | FR2492384B1 (nl) |
| GB (1) | GB2086378B (nl) |
| HU (1) | HU181745B (nl) |
| IL (1) | IL63593A0 (nl) |
| IT (1) | IT1138154B (nl) |
| NL (1) | NL8103844A (nl) |
| SE (1) | SE442116B (nl) |
| SU (1) | SU1053757A3 (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU193318B (en) * | 1985-06-12 | 1987-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new bis- indol derivatives |
| HU198074B (en) * | 1985-06-12 | 1989-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new bis-indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds |
| JPH0321210U (nl) * | 1989-07-11 | 1991-03-01 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3899493A (en) * | 1972-12-29 | 1975-08-12 | Richter Gedeon Vegyeszet | Chromic acid oxidation of vinblastine sulfate to form vincristine |
| HU178706B (en) * | 1979-04-23 | 1982-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing bis-indole alkaloids and acid addition salts thereof |
| JPS56128643A (en) * | 1980-03-13 | 1981-10-08 | Sintokogio Ltd | Vertical flaskless type molding machine |
-
1980
- 1980-10-22 HU HU802562A patent/HU181745B/hu not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-08-17 JP JP56128642A patent/JPS5772992A/ja active Granted
- 1981-08-17 IT IT23540/81A patent/IT1138154B/it active
- 1981-08-17 DE DE3132476A patent/DE3132476A1/de active Granted
- 1981-08-17 NL NL8103844A patent/NL8103844A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-08-17 CA CA000383978A patent/CA1174672A/en not_active Expired
- 1981-08-17 AT AT0358681A patent/AT376678B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-17 FR FR8115835A patent/FR2492384B1/fr not_active Expired
- 1981-08-17 ES ES505310A patent/ES8300777A1/es not_active Expired
- 1981-08-17 SE SE8104877A patent/SE442116B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-08-17 GB GB8125029A patent/GB2086378B/en not_active Expired
- 1981-08-17 BE BE0/205691A patent/BE889989A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-08-17 SU SU813320101A patent/SU1053757A3/ru active
- 1981-08-17 CH CH5313/81A patent/CH648320A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-17 IL IL63593A patent/IL63593A0/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH648320A5 (de) | 1985-03-15 |
| FR2492384A1 (fr) | 1982-04-23 |
| DE3132476A1 (de) | 1982-06-09 |
| IL63593A0 (en) | 1981-11-30 |
| ATA358681A (de) | 1984-05-15 |
| AT376678B (de) | 1984-12-27 |
| ES505310A0 (es) | 1982-12-01 |
| DE3132476C2 (nl) | 1991-04-18 |
| IT1138154B (it) | 1986-09-17 |
| JPH0161118B2 (nl) | 1989-12-27 |
| GB2086378B (en) | 1984-07-25 |
| GB2086378A (en) | 1982-05-12 |
| BE889989A (fr) | 1982-02-17 |
| SE442116B (sv) | 1985-12-02 |
| JPS5772992A (en) | 1982-05-07 |
| CA1174672A (en) | 1984-09-18 |
| HU181745B (en) | 1983-11-28 |
| SE8104877L (sv) | 1982-04-23 |
| FR2492384B1 (fr) | 1986-04-04 |
| SU1053757A3 (ru) | 1983-11-07 |
| ES8300777A1 (es) | 1982-12-01 |
| IT8123540A0 (it) | 1981-08-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4307100A (en) | Nor bis-indole compounds usable as medicaments | |
| US4308269A (en) | Maytansinoids, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| EP0021178B1 (en) | Maytansinoids, their production and use | |
| DK169409B1 (da) | Vanduopløselige, farmaceutisk acceptable salte af substituerede derivater af rapamycin og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant salt | |
| US4265814A (en) | Matansinol 3-n-hexadecanoate | |
| Nesterova et al. | Synthesis and study the pharmacological activity of derivatives of 5-dimethylaminopyrano [3, 2-c] quinolin-2-ones | |
| NL8202626A (nl) | Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine. | |
| SI9520078A (en) | Semi-synthetic taxanes with anti-tumoural activity | |
| Katritzky et al. | The chemistry of N-substituted benzotriazoles. Part 2. Reactions of benzotriazole with aldehydes and aldehyde derivatives. 1-(α-Hydroxyalkyl)-, 1-(α-alkoxyalkyl)-, and 1-(α-acyloxyalkyl) benzotriazoles | |
| CS218583B2 (en) | Method of making the c3-carboxhydrazides 4-deacetylvinkaleukoblastine | |
| NL8103844A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van nieuwe cytostatische verbindingen, alsmede deze verbindingen bevattende farmaceutische samenstellingen. | |
| NL8103843A (nl) | Nieuwe cytostatische verbindingen, werkwijze voor de bereiding ervan, alsmede deze verbindingen bevattende farmaceutische samenstellingen. | |
| RU2169149C2 (ru) | Соединения со структурой камптотецина, способы их получения, фармацевтические композиции | |
| Neidleman et al. | Chemical conversion of desacetylcephalothin lactone into desacetylcephalothin. The final link in a total synthesis of cephalosporanic acid derivatives | |
| US4347249A (en) | Class of seco bis-indolic compounds which can be used as drugs and a process for the preparation thereof | |
| Ershov et al. | Reaction of 4-aryl-2-aminobuta-1, 3-diene-1, 1, 3-tricarbonitriles with CH-nucleophiles: I. Synthesis of 5-aryl-2, 4-diamino-8, 8-dimethyl-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5 H-chromeno [2, 3-b] pyridine-3-carbonitriles | |
| KATO et al. | Studies on Ketene and Its Derivatives. LXXIII. Synthesis of Pyrido [1, 2-a]-pyrimidin-4-one and Pyrido [1, 2-a] sym-triazin-4-one Derivatives | |
| HU180722B (en) | Process for preparing dimeric indole-dihydro-indole-carboxamide derivatives | |
| CS195343B2 (en) | Method of producing derivatives of dimere indol-dihydro-indoldiones | |
| Di Braccio et al. | 1, 5-Benzodiazepines XIV. Synthesis of new substituted 9H-bis-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a: 3′, 4′-d][1, 5] benzodiazepines and relate compounds endowed with in vitro cytotoxic properties | |
| SU1047391A3 (ru) | Способ получени производных рифамицина | |
| Stephanidou‐Stephanatou et al. | Oxidation of bis‐arylacetylhydrazones of α‐dicarbonyl compounds | |
| RU2712191C1 (ru) | Противоопухолевое производное нафтоиндол-3-карбоксамида | |
| Machin et al. | Pyrazine chemistry. Part VII. Oxidations of piperazine-2, 5-diones and derivatives | |
| US4576945A (en) | Hexaalkylmelamine-amino-oxy compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |