SU1041030A3 - Способ получени метиловых эфиров октапептидов - Google Patents

Способ получени метиловых эфиров октапептидов Download PDF

Info

Publication number
SU1041030A3
SU1041030A3 SU813226301A SU3226301A SU1041030A3 SU 1041030 A3 SU1041030 A3 SU 1041030A3 SU 813226301 A SU813226301 A SU 813226301A SU 3226301 A SU3226301 A SU 3226301A SU 1041030 A3 SU1041030 A3 SU 1041030A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
solution
dissolved
ether
group
arg
Prior art date
Application number
SU813226301A
Other languages
English (en)
Inventor
Ньеки Ольга
Кишфалуди Лайош
Карпати Эгон
Спорни Ласло
Original Assignee
Рихтер Гедеон Ведъесети Дъяр Рт (Инопредприятие)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рихтер Гедеон Ведъесети Дъяр Рт (Инопредприятие) filed Critical Рихтер Гедеон Ведъесети Дъяр Рт (Инопредприятие)
Application granted granted Critical
Publication of SU1041030A3 publication Critical patent/SU1041030A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/14—Angiotensins: Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/80—Antihypertensive peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛОВЫХ ЭФИРОВ ОКТАПЕПТИДОВ общей формулы I X-Arg-VaB-Tyr-lEe-HIs-Fro-Y-OMe, His(Dnp)-Y-OMe, где 1 - бензилоксйкарбонил; N02 нитрогруппа; BzB - бензил; Опр - динитрофенил; X, У имеют указанные значени , отщепл ,ют динитрофенильную защитную группу путем обработки 2-меркаптоэтанолом , а затем удал ют ос- О) тальные защитные группы путем каталитического гидрогенолиза.

Description

Изобретение относитс  к.способу получени  новых соединений, а имен но метиловых эфиров октапептидов, и может быть использовано в медицине . Известен способ полумени  пептидов путем отщеплени  динитрофени ной защитной группы .от соответству ющего защищенного пептида в среде диметилформамида под действием 2-м каптоэтанола в течение 1,5-2,0 ч п комнатной температуре fl . Известен также способ удалени  защитных групп в пептидах путем ка талитического гидрогенолиза в водн органической среде в присутствии 10 -ного паллади  на активированно угле 2 J. Цель изобретени  - получение но вых пептидов, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Поставленна  цель достигаетс  те что согласно способу получени  метиловых эфиров октапептидов общей формулы X-Arg-VaE-Tyr-lPe-His-Pro-Y-OMe где X - Sar, оксиацетил; Y - lEe, Thr(Me), Thr, AEa, от метилового эфира защищенного октапептида общей формулы Z-Arg(N02)-VaB-Tyr(Bzl2)-lBeHis (Dnp)-Pro-Y-OMe, (Q где Z - бензилоксикарбонил; N0 - нитрогруппа; BzE - бензил; Dnp - динитрофенил; X и Y имеют указанные значени , отщепл ют динитрофенильную защитную группу обработкой 2-меркаптоэтанолом , а затем удал ют остальны защитные группы путем каталитическ го гидрогенолиза. Используемые в качестве исходных веществ метиловые эфйры октапе тидов общей формулы (II) получают известными методами пептидной химии путем ступенчатого наращивани  пептидной цепи с использованием пентафторфениловых эфиров защищенных аминокислот l . Дл  защиты боковых функциональных групп примен ют защитные группы , стабильные в услови х ацидолиз проводимого дл  отщеплени  защитных групп после завершени  реакции образовани  пептидной св зи. Дл  временной защиты гидроксильной гру пы тирозина используют бензильную группу (BzF), дл  защиты имидазольного цикла гистидина - динитрофенильную грулпу (Dnp) и. дл  защиты гуан,идиногруппы аргинина - нитро группу (N02). Эти защитные г руппы устойчивы к действию кислот, вследствие чего трет-бутилоксикарбонильна  группа (БОС), используема  дл  защиты о(.-аминогрупп в, процессе наращивани  пептидной цепи, отщепл етс  селективно без затрагивани  названных защитных групп. Получение новых метиловых эфиров октапептидов общей формулы (I) иллюстрируемс  приведенными примерами , где сокращение НОАА - оксиуксусна  .кислота. Тонкослойную хроматографию провод т на пластинках с использованием следующих систем растворителей: °1. Этилацетат: (пиридин - уксусна  кислота -вода 20:6:11 )98:2. 2.Этилацетат; (пиридин - уксусна  кислота - вода 20:6:11)95:5. 3.Этилацетат: (пиридин - уксусна  кислота - вода 20:6:11)90:10. k. Этилацетат: (пиридин - уксусна  кислота - вода 20:6:11)80:20. 5.Этилацетат: (пиридин - уксусна  кислота - вода 20:6:11)70:30. 6.Этилацетат: (пиридин - уксусна  кислота - вода 20:6:11 )60:40. 7.и-БутаНОЛ:уксусна  кислота:вода А:1:5 . . . .. 8.н-Бутанол:уксусна  кислота: пиридин: вода 30:6:20:2. 9.н-Бутанол:этилацетатгуксусна  кислота:вода 1:1:1:1. 10. н-Бутаэтилацетат:.(пиридин уксусна  кислота - вода20:6:11 75:25. Тонкослойные хроматограммы про вл ют нингидрином или раствором хлортолидин с йодистым калием. Очистку целевых продуктов провод т общеприн тым методом: 0,5 г пепти-, да в k мл 0,01 М раствора ацетата аммони  пропускают через колонку, содержащую 0,5 л карбоксиметилцеллюлозы (СМС-52) и предварительно уравновешенную 0,01 М раствором ацетата аммони . Продукт очищают градиентным элюированием с использованием 1,5 л 0,01 М раствора ацетата аммони  и 1,5 л 0, М раствора ацетата аммони . Скорость элюировани  25 мл/ч. Собирают фракции по 10 мл и детектируют с помощью прибора LKB Uvlполучают лиофилизацией основной фра ции. Пример. Метиловый эфир (Sar, I Ее)-ангиотензина 11. Стади  1, Boc-Arg(N02)-VaErTyr(Bz IEe-His(Onp)-Pro-lЕе-ОМе. К 1,36 г f7,5 ммоль) хлоргидрата метилового эфира изолейцина в хлороформа добавл ют 1,05 мл триэтиламина и 1,90 г (5 ммоль) пеи тафторфенилового эфира БОК-пролииа. Смесь перемешивают 30 мин при посто  нном рНи экстрагируют водой, водным раствором лимонной кислоты И водой. Органический слой сушат над сульфатом натри  и упаривают. Полученный в остатке защищенный дипепти ( ,8) раствор ют в 5 мл В н. со л ной кислоты в диоксане. Через 15 мин раствор разбавл ют 20 мл без водного эфира и упаривают. Полученный в остатке хлоргидрат дипептида (R:,.0,46) раствор ют в 30 мл хлоро форма, добавл ют триэтиламин до рН В и 4,36 г (7,5 ммоль) пентафторфенилового эфира БОК-гистидина. Через 1 ч к раствору добавл ют 0,ВЗ мл N,М-диметиламиноэтиламина и через 15 мин .экстрагируют водным раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором хлористого натри , 1 н. раствором сол ной кислоты , водным раствором бикарбоната натри  и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натри  и упаривают. Полученный в остатке защищенный трипептид (Rr 0,45) без очистки раствор ют в 10 мл 8 н. раствора сол ной кислоты в диоксане.- Через 15 мин раствор разбавл ют безводным эфиром, выпавший в осадок хлоргидрат свободного трипептида отфильтровывают, промывают эфиром и раствор ют в 15 мл диметилформамида. К полученному рас вору добавл ют триэтиламин до рН & и 2,Л г (6 ммоль) пентафторфенилово го эфира БОК-изолейцина. Смесь выдерживают 30 мин при посто нном рН и упаривают. Остаток раствор ют в этилацетате. Растворпромывают 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, 1 н. раствором сол ной кислоты , водой, сушат над сульфатом натри  и упаривают. Остаток растирают со смесью эфир - гексан (1:9). и отфильтровывают. Полученный защищенный тетрапептид (R--0,31) раной кислоты в диоксане. Через 15 мин добавл ют безводный эфир и выпавщий при этом в осадок хлоргидрат свободного тетрапептида отфильтровывают . Полученный тетрапептид (Р; 0,38) раствор ют в смеси, состо щей из 10 мл диметилформамида и 20 мл хлороформа , добавл ют триэтиламин до рН 8 и 2,96 г (5,5 ммоль) пентафторфенилового эфира БОК-0-бензил-Тирозина . Смесь выдерживают при посто нном рН 15 мин и упаривают.. Остаток раствор ют в этилацетате, добавл ют 0,22 мл М,М-диметиламиноэтиламина и через 10 мин промывают водным раствором лимонной кислоты, 1 н. раствором сол ной кислоты и . водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натри  и упаривают. Остаток растирают с безводным эфиром и отфильтровывают. Полученный защищенный пентапептид (,52) раствор ют в 10 мл 8 н. раствора сол ной кислоты в диоксане, через 15 мин добавл ют безводный эфир и выпавший осадок отфильтровывают и промывают эфиром. Полученный хлоргидрат свободного пентапептида (,8) раствор ют в 20 мл диметилформамида, добавл ют триэтиламин до рН 8 и 2,3 г (6 ммоль) БОК-пентафторфенилового эфира БОК-валина. Смесь выдерживают при посто нном рН 1 ч и упаривают.. Остаток раствор ют в хлороформе и полученный раствор, промывают 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, 1 н. раствором сол ной кислоты, водой, сушат над сульфатом натри  и упаривают. Остаток растирают с безводным эфиром и отфильтровывают. Полученный защищенный гексапептид (,3) раствор ют в 8 н. растворе сол ной кислоты в диоксане, через 15 мин добавл ют безводный эфир и выпавший осадок отфильтровывают и лромывают эфиром. Полученный хлоргидрат свободного гексапептида раствор ют в 15 мл диметилформамида , добавл ют триэтиламин до рН 8 и 2,6 г (6 ммоль) пёнтафторфенилового эфира БОК-М6-нитроаргинина . Смесь выдерживают при посто нном рН 30 мин, добавл ют kS мл хлороформа, промывают 1 н, раствором сол ной кислоть и водой, сушат над сульфатом натри  и упаривают. Остаток растирают с этилацетатом и отфильтровывают.
Получают 3,3 г Boc-Arg-lhlOg)Vat-Tyг- (Bz e) - I Ee-H I s (Dnp) -Pro- Г fce:OMe (выход 51% от теоретического в расчете на исходное соединение пентафторфениловый эфир БОК-про-. лина). ,37.
Стади  2. Z-Sar-Arg(N02)-VatTyr (B2E)-lfe-Hls(Dnp)-Pro-l Ее-ОМе.
3,3 г (2,5 ммоль) ме.тилоаого эфира Boc-Arg(N02)-VaE-Tyr(BzE)L-lEeHis (Dnp)-Pro-lре раствор ют в 15 мл. 8 н. раствора сол ной кислоты в дйоксане , через 20 мин добавл ют безводный эфир, выпавший продукт отфил тровывают и промывают эфиром. Полученный хлоргидрат свободного гептапептида (,7) раствор ют в 15 мл диметилформамида, добавл ют триэтиламин до рН 8 и 2 г(6 ммоль пентафторфенилового эфира Z-Sar. Смесь выдерживают при посто нном рН 30 мин, добавл ют 5 мл хлороформа , промывают 1 н. раствором сол ной кислоты и водой, сушат над сульфатом натри  и упаривают. Остаток растирают .с этанолом и отфиль-гровывают . .
Получают 3,17 г (89 от теоретического .) защищенного октапептида Z-Sar-Arg(MO)-Val-Tyr{Bz1)-lJeHis (Dnp)-Pro-l 1е-ОМе. Т.пл. 1972Q9°C , RpO,82.
Стади  3. Удаление защитных групп. 2,59 г (1,83 ммоль) Z-Sar-A.rgCNO Val-Tyr(Bzi)-lle-His(Dnp)-Pro-neОМе раствор ют в 5 мл диметилформамида и к раствору добавл ют А,6 мл 2-меркаптоэтанола. Смесь перемешивают 1 ч и добавл ют безводный эфир. Выпавший осадок отфильтровывают . Получают2,О г (87% от теоретического ) Z-Sar-Arg(N02)-Val-, (BzO-Ne-His-Pro-Me-OMe (
Продукт раствор ют мл смеси метанол - уксусна  кислота вода 5:1:1, добавл ют 1,0 г 10%-ного паллади  на активированном угле и через раствор в течение 20 ч при интенсивном перемешиваний пропускают водород. Затем катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают Остато.к смешивают с водным этанолом и упаривают. Операцию повтор ют несколько раз. Затем остаток растирают с безводным эфиром, отфильтровывают и сушат. .
Получают 1,5б г (98% от теоретического ) метилового эфира (Sar, I1е)-ангиотензина 11, Продукт очищают как описано выше. Конечны.й продукт имеет следующие характеристики: , 19; ,59; Rjl.0,38; Ej.en(,9):1,00 Аминокислотный анализ: Pro 1,07(1) Val 1,9 (1); Туг 0,8 (1); His 1,03fl) 0 Arg 1,0 (1); Me 1,87 (2); Sar 1,0(1)
П p и M e p 2. Метиловый эфир (OGly, I 1е)-ангиотензин 11.
Стади  1. Z-OG y-Arg(NO,2)-ValTyr (Bz1)-M e-HIs(Dnp)-Pro-11e-OMe. 5 1,5 г (0,8 ммоль) Boc-.Arg(N02) .Val-Tyr(Bzl)-lle-His(Dnp)-Pro-lle-OMe (например 1, стади  1) раствор ют в 6 мл 8 н. раствора сол ной кислоты в диоксане, через 20 мин добавл ют 0 безводный эфир, выпавший продукт отфильтровывают. Полученный хлор-, гидрат свободного гептапептида (R г вО,7) раствор ют в 10. мл диметилфор мамида, добавл ют триэтиламин до 5 рН 8 и 0,А6 г (1,17 ммоль) пентафторфенилового эфира Z-OGly. Через 30 мин добавл ют к смеси 30 мл хлороформа, промывают 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, 1 н. раствором 0 сол ной кислоты и водой, сушат над сульфатом натри  и упаривают.
Получают 1,05 г (93% от теорети . ческого) Z-OG1y-Arg(NOi)-Val-Tyr(Bzl) lle-His(Dnp)-Pro-lle-OMe; Т.пл. .2.
Стади  2. Удаление защитных групп. 1,05т (0,7 ммоль) Z-OGly-Arg(N02) Va1-Туг(Bz Г)- И е-Н i s(Dnp)-Pro-1Ie-ОМе раствор ют в 5 мл диметилформамида, Q к раствору добавл ют 2,3. мл 2-меркаптоэтанола , через 2ч добавл ют безводный эфир, выпавший продукт отфильтровывают, промывают эфиром. Получают 0,85 г (85% от теоретического) Z-OGly-Arg(N02)(Bzl)Me-His-Pro-lle-OMe ,), 0,75 г (0,6 ммоль) этого продукта раствор ют в 20 мл смеси метанол уксусна  кислота - вода (5:1:1)j добавл ют 0,8 г 10%-ного Наллади  на активированном угле и через раствор в течение 18 ч при интенсивном ; перемешивании, пропускают водород. Затем катализатор отфильтровывают, .фильтрат уиаривают. Остаток смешива ;ют с водным этанолом и упаривают. Операцию повтор ют несколько раз. Затем остаток растирают с. безводным эфиром, отфильтровывают и сушат. 7. Получают / О, г (82 от теоретического ) метилового эфира .(OGly(l 1-е ангиотензина 11, который очищают как описано выше. Конечный продукт имеет следующие характеристики: , ,72; .Rj,60. Аминокислотный анализ: Pro 1,0 ( Val 1,0 (1); Me 1,7 (2); Туг 0,88( His 1,02 (1); Arg 0,96 (1). П p и M e p 3. Метиловый эфир (Sar, ТЬг(Ме))-ангиотезина 11. Стади  1. Z-Sar-Arg(N02)-Va1Tyr (Bz1)-1 1e-H i s(Dnp)-Pro-Thr(Me)-O 0,68 г (,5 ммоль) метилового , эфира 0-йетил-треонина раствор ют в 10 мл хлороформа и добавл ют 2,28 г (6 ммоль) пентафтррфенилового эфира БОК-пролина. Раствор вздерживают 30 мин при посто нном рН 8 и упаривают . Остаток раствор ют в этилацетате , добавл ют 0,22 мл Ы,Н-диметил аминоэтиламина и через 15 мин промы вают водным раствором лимон нбй кислоты, насыщенным раствором хлористого натри , 1 н. раствором сол ной кислоты и водой, сушат над суль,фатом натри  и упаривают. Полученный защищенный дипептид (,76j раствор ют в 3 мл 8 н. раствора сол ной кислоты в диоксане. Через 15 мин добавл ют безводный эфир и упаривают. Полученный хлоргидрат ce бодного дипептйда (,18) раствор ют в 10 мл диметилформамида, добавл ют триэтиламин до рН и 2,95 (5 ммоль) пентафторфенилового эфира БОК-Н динитрофенил-гистидина. Раствор выдерживают 30 мин при рН 8 упаривают и остаток раствор ют в эт ацетате. К раствору добавл ют 0,11 М,Ы-диметиламиноэтиламин, через 10 мин промывают 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, нacьw eн ным paiCTBOpoM хлористого натри  и водой, сушат над сульфатом натри  и упаривают. Полученный защищенный трипептид (,3) раствор ют в 10 диметилфрр ;амида, добавл ют триэтил аминдорН 8 и 2,0 г (5 ммоль) пентафторфениловогр эфира БОК-изолейцина ,выдерживают 30 минпри рН. 8 и упаривают. Остаток раствор ют в этилацетате. Раствор промывают, сушат и упаривают. Остаток растирают со смесью эфир - гексан 3i7 и отфильтровывают. Полученный тетрапептид (,28),., раствор ют в 7 мл 8 н. раствора сол ной кислоО ты в диоксане. Через 15 мин добавл ют безводный ;эфир, выпавший продукт отфильтровывают и промывают эфиром. Полученный прЪдукт (,27) раствор ют в 10 л диметилформамида, добавл ют триэтиламин до рН 8 и 2,7 г (5 ммоль) пентафторфенилового . эфира БОК-О.-бензил-тирозина, выдерживают 30 мин при рН 8, упаривают, остаток раствор ют в этилацетате. К полученному раствору добавл ют 0,11 мл N,N-димeтилэтилaминa и через 15 мин промывают водным раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором хлористого натри  и водой, сушат над сульфатом натри  и упаривают. Полученный в остатке защищенный пентапептид (,51) ра- . стирают с безводным эфиром, отфильтровывают и раствор ют в 5 мл 8 н. раствора сол ной кислоты в диоксане, через 15 мин добавл ют безводный эфир, выпавший продукт отфильтровывают , промывают эфиром. Полученный хлоргидрат свободного пентапептида (,48) раствор ют в 20 мл диметилформамида , добавл ют триэтиламин до рН 8 и 1,9 г (9 ммоль) пентафторфенилового эфира ВОК-валина. Раствор .выдерживают 30 мин при рН 8, упаривают, остаток раствор ют в хлороформе , промывают сушат иупаривают. Остаток растирают с безводным эфиром и отфильтровывают. Полу- ченный защищенный гексапептид ( K-0,kh) раствор ют в 10 мл 8 н. раствора сол ной кислоты в диоксане и через 15 мин добавл ют безводный эфир, выпавший продукт отфиль трйвывают и промывают эфиром. Полученный хлоргидрат свободного гексапептида (,Зб) раствор ют в 15 мл димет илформамида, добавл ют триэтиламин до рН 8 и 2,25 г (5 ммоль) пентафторфенилового эфира BOK-N -нитроаргинина . Раствор выдepживaюt 1 ч при рН 8, разбавл ют хлороформом и обрабатывают как описано выше. Полученный в остатке продукт растирают с этанолом и отфильтровывают. Получают 3,3 г (91 от теоретического выхода, рассчитанного на треонин ) Boc-ArgCN02)-Val-Tyr(BzO-lleHis (Dnp)-Pro-Thr{Me)-OMe. Т.пл. 188193°С: . .87. 193°С; ,|8; .,87. 1,95.г (1,5 ммо.Ьь) вышеуказанного метилового эфира защищенного гептапептида раствор ют в 10 мл 8 н. раствора сол ной кислоты в диоксане и через 20 мин осаждают добавлением безводного эфира продукт, кото рый отфильтровывают и промывают эфиром. Полученный хлоргидрат свобод ного гептапептида ,20;) раствор ют в 15 мл диметилформамида, добавл ют триэтиламин до рН 8 и 0,87 г (2,25 ммоль) пентафторфенилового эфира Z-Sar, Раствор выдерживают 1 ч при рН 8 разбавл ют хлороформом и обрабатыва ют как описано выше. Получают 1,85 г (87 от теоретиче KQro) метилового эфира защищенного октапептида Z-Sar-Arg(N62)-Val-Туг (Bzl)-lle-His(Dnp)-Pro-Thr(Ме)-ОМе, Т.пл. 202-208°С; ,20; ,86 Стади  2, Удаление защитных груп 1,85 г (1, ммоль) Z-Sar-Arq(N02 (Bz)-Me-His(Dnp)-Pro- hr(M ОМе раствор ют в В мл диметилформам да, к раствору добавл ют 2,6 мл 2-меркаптоэтанола , через 1 ч добавл ют безводный эфир. Выпавший продук отфильтровывают и промывают эфиром. Получают 1,6 г. Z-Sar-Arg(N02)-ValTyr (Bzl)-Me-His-Pro-Thr(Me)-OMe, (,52), Полученный продукт раст вор ют в 30 мл смеси метанол - уксусна  кислота - вода (5:1:1), доба л ют катализатор (10%-ный палладий на активированном угле) и при интен сивном перемешивании в течение 30 ч пропускают водород. Затем катализатор отфильтровывают, фильтрат упари вают. Остаток растирают со смесью эфир - этанол (2:1) и отфильтровывают . Получают 0,98 г (83% от теоретического ) метилового эфира (Заг, ТЬг(Ме) )-ангиотензина 11, который очищают как описано выше. Конечный продукт имеет следующие характеристики: ,29yfvf 0,55; ,27. , Аминокислотный анализ: His 1,03( Arg 0,95 (1); lie 0,93 (D; Pro 1.03 (1); Val 1,15 (1); tie 1,03 (D Tyr 0,9 (1); Sar 1,0 (1). Пример. Метиловый эфир (OGly, Thr(Me) )-ангиотензина 1 Стадий 1. Z-OGly-Arg(N02) (Bz1)-M e-H i s(Dnp)-Thr(Me)-OMe. 0,62 г (0,7 ммоль) Boc-Arg(NOTj Va 1 -Tyr (Bz 1) - f 1 e-H I s (Dnp) ;ТИг(Ме)-ОМе . (пример 3 стади  1) раствор ют в 4 мл 8 и, раствора сол ной кислоты в диоксане и через 13 мин скаждают продукт добавлением безводного эфира, отфильтровывают и промывают эфиром. Полученный хлоргидрат свободного гептапептида (,35) раствор ют в 10 мл диметилформамида, добавл ют триэтиламин до рН 8 и 0,8 г (2 ммоль) пентафторфенилового эфира Z-OGly. Раствор выдерживают 1 ч при рН 8, разбавл ют 30 мл хлороформа и обрабатывают как описано, выше. Остаток растирают со смесью эфир этанол (9:1) и отфильтровывают. Получают 0,60 г (90 от теоретического ) метилового эфира защищенного октапептида Z-OG1y-Arg(N02)-ValТуг (Bz)-11е-Н i s(Dnp)-Pro-Thr(Me)-OMe. Т.ПЛ. 158-162°C; ,4i. Стади  2. Удаление защитных групп. g,6 r.(Q,k2 ммоль) Z-OGly-Arg(N02)Val-T:yr (Bz)-l le-H is (Dnp)-Pro-Thr (Me)OMe раствор ют в 2 мл диметилформамида , к раствору добавл ют 1,2 мл 2-меркаптоэтанола, через 1 ч добавл ют безводный эфир, выпавший продукт отфильтровывают,. раствор н т в метаноле-. Раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют и упа- ривают. Остаток растирают с эфиром и отфильтровывают. Получают 0,6 г Z-OG1у-Агg(МОг) -Va1-Туг(6z1)-11еHis-Thr (Me)-OMe.,l6; ,52. Продукт раствор ют в 25 мл смеси метанол - уксусна  кислота - вода (5:1:1), добавл ют 0,3 г 10 -ного паллади  на активированном угле и при интенсивном перемешивании пропускают в течение 17 ч водород. Затем катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают. Остаток смешивают с водным этанолом и упаривают.. Операцию повтор ют несколько раз. Получают 0,32 г (91 от.теоретического ) метилового эфира (OGly, А1а)-ангиотензина 11, который очищает как описано выше. Конечный продукт имеет следующие характеристики: ,22; pf 0,73; ,56. Аминокислотный анализ: Thr 0,02-(1) Pro 1,03 (1); Val 1,0 (1); His 1,0(l) Arg 1,0 (1). П p и M e p 5. Метиловый эфир (Ogly, Thr)-ангиотензина 11. Стади  1. Вое-Arg(NO2)-Val-Туг(BzI) Ile-His(Dnp)-Pro-Thr-OMe. г (20 ммоль) метилового эфира О-адетил-тирозина хлоргидрата раствор ют в 50 мл хлороформа, добавл ют 2,3 мл (20 ммоль)триэтилами11Г на и .3,8 г (10 ммоль) пентафторфенилового эфира БОК-пролина. Раствор выдерживают при посто нном рН 1 ч и обрабатывают как описано выше. .Полученный защищенный дипептид (,77) раствор ют в 20 мл 8 н. раствора сол ной кислоты в диоксане , через15 мин добавл ют безводный эфир, выпавший продукт отфиль тровывают и промывают эфиром. Пол ценный продукт (,2) раствор ют в 30 мл хлороформа, добавл ют-три ; этиламин до рН 8 и Ц,7 г (8 ммоль) пентафторфенилового эфира БOK- P динитрофенил-гистидина . Раствор выдерживают 1 ч при рН 8 и обрабатывают как указано выше. Полученный в остат ке защищенный трипептид (,7) раствор ют в 20 мл 8 н. раствора сол ной кислоты в диоксане и через 15 мин осаждают продукт, добавлением безводного эфира. Полученный хлоогидрат свободного трипептида (R .; 0,23) раствор ют в 20 мл смеси хлороформ - диметилформамид (5:0 до бавл ют триэтиламин до рН 8 и ,0 г (10 ммоль) пентафторфенилового эфира БОК-изолейцина..Раствор выдерживают 30 мин при рН 8, обрабатывают. Остаток растирают с гексаном и отфильтровывают .. Полученный защищенный тетрапептид (,) раствор ют в 15 мл 8 и, раствора сол ной кислоты в диоксане и через 15 мин осаждают продукт добавлением безводного эфира. Полученный хлоргидрат свободного тет рапептида (Rt-0,25) раствор ют в 30 мл диметилформамида, добавл ют триэтиламин до рН 8 и 2,05 г (3,8 ммоль) пентафторфенилового эфира 0-бензил-тирозина. Раствор .выдерживают 30 мин при рН 8, упаривают, остаток раствор ют в этилацетате. К полученному раствору добавл ют 0,11 мл Н,М-диметиламиноэтиламина и через 15 мин раствор обрабатывают. Г Остаток растирают с безводным эфиром и отфильтровывают. Полученный за щищенный пентапептид (,57) ра . створ ют в Ю мл 8 н. раствора срл ной кислоты в диоксане. Через 15 мин продукт осаждают добавлением безвод ного эфира, отф 1льтровывают и промывают эфиром..j Полученный продукт (,27) раствор ют в 20 мл диметилформамида, добавл ют триэтиламин до рН 8 и 1|75 г (4,5 ммоль) пентафторфенилово О12 го эфира БОК-валина. Раствор выдерживают 1 ч при рМ 8 и упаривают. Оста-г ток раствор ют в хлороформе и раствор обрабатывают. Остаток растирают с эфиром, отфильтровывают и промывают эфиром. Полученный защищенный гексапептид ) раствор ют в 8 мл 8 и. раствора сол ной кислоты в диоксане, через.15 мин осаждают продукт добавлением безводного эфира . продукт-отфильтровывают, промывают эфиром. Полученный хлоргидрат свободного гекйапептида , (,23) раствор ют в 20 мл диметилформа.мида, добавл ют триэтиламин до рН 8 и 1,8 г С ммоль) пентафторфенилового эфира БОК-М -нитроаргинина. Раствор выдерживают 1 ч при рЧ 8, упаривают, остаток раствор ют в хлороформе, раствор обрабатывают сушат и упаривают. Остаток растирают со смесью эфир - этанол ), отфильтровывают и промывают вышеуказанной смесью. Получают 2,7 г (26% от теоретического выхода в расчете на гистидин) Boc-Arg (NOa)-Va 1-Туг (Bzl) - Ме-Н i S (Опр) Рго-Thr-OMe. Т.пл. 190-195 С (разложени ) ; ,47. Стади  2. Z-OGlY-Arg(N02)-Va1Туг (Bz1)-М е-Н i s(Dnp)-Рго-Thr-OMe. 1,7 г (1, t ммоль)Ьос-Агд ( 1 -Tyr (Bzl)-l le-His(Dnp)-Рго-Thr-OMe раствор ют в TO мл 8 н. раствора . СОЛЯ.НОЙ кислоты в диоксане, через 15 мин осаждают продукт добавлением безводного эфира. Продукт отфильтровывают и промывают эфиром. Полученный хлоргидрат свободного гептапептида (,21) раствор ют в 20 мл диметилформамида, добавл ют триэтиламин до рН 8 и 0,82 г (2,1 ммоль) пентафторфенилового эфира Z-OGly. Раствор выдерживают 30 мин при рН .8, разбавл ют lO мл хлороформа, промывают 1 н. раствором сол ной кислоты и водой, сушат .и упаривают. Остаток растирают с безводным эфиром и отфильтровывают. Получают 1,6 г (87 от теоретического ) метилового эфира защищенного октапептида Z-OG1y-Arg(N02)Val-Tyr (Bzl)-lle-His(Dnp)-Рго-Thr OMe. Т.пл. 188-194°С; ,48. Стади  3. Удаление защитных групп. 1,6 г (1,2 ммоль)1-5аг-2-ОС1уArg (N02)-Val-Tyr(BzlJ-lle-His(Dnp)P .ro-Thr-OMe раствор ют в 5 мл димеlOi
13
:тилформамида, добавл ют мл 2-меркаптоэтанола.Через 1 ч продукт осаждают добавлением безводного эфира . Продукт отфильтровывают и промывают эфиром, раствор ют в метаноле и осаждают добавлением эфира.
Полумают 1,3 г ( от теоретического ) Z-OGly-Arg(N02)-Val-Tyr(Bzl)Ue-Hls-Pro-Thr-OMe . ,35; Щ---. 0,72.
Полученный продукт раствор ют в смеси метанол - уксусна  кислота вода(5:1:1), добавл ют 0,6 г 10%-ного паллади  на активированном угле и при интенсивном перемешивании пропускают в течение 17,ч водород. Затем катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают. Остаток смешивают с водным этанолом и упаривают. Операцию повтор ют несколько раз. Остаток растирают с эфиром, отфильтровывают и промывают эфиром.
Полумают 0,6 г метилового эфира (OGly, ТЬг)-ангиотензина 11, который очищают как описано выше.
Конечный продукт имеет следующие характеристики: ,22,; ,73;
..56, - ,
Аминокислотный анализ: Thr 0,92(1 Pro 1,03 (1); Va 1,0 (1).; Ile1,5(1) Туг 0,7 (1); His 1,0 (1)i Arg 1,0(1)
П p и M e p 6, Метиловый эфир (Sar, Ala)-ангиотензин 11.
Стади  1. Z-Sar-Arg(N02)-Va1Туг (Вн1)-1le-His(Dnp)-Pro-Ala-OMe.
0,7 г (5 ммоль) хлоргидрата метил вого эфира аланина раствор ют в 20 м хлороформа, добавл ют 0,7 мл триэтиламина и 1,1 г (3 ммоль) пентафторфенилового эфира БОК-пролина. Раствор , выдерживают при посто нном рН 30 мин и .обрабатывают как описа ,но выше. Полученный защищенный дипептид (,6l)j раствор ют в 5 мл 8 н. раствора сол ной кислоты в диоксане , через 10 мин разбавл ют безводным эфиром и упаривают. Полу ченный хлоргидрат свободного дипептида (Rf-0,32) раствор ют в 20 мл хлороформа, добавл ют триэтиламин до рН 8 и 2,7 г (,5 ммоль) пентафторфёнилового эфира БОК-Н динитрофенилгистидина . Раствор выдерживают 1 ч при рН 8, добавл ют 0,33 мл Н,М диметиламиноэтиламина и через 15 мин обрабатывают, сушат и упаривают . Полученный защищенный трипептид (,27) раствор ют в 10 мл
030I
8 н. раствора сол ной кислоты в диоксане , через 15 мин осаждают продукт добавлением безводного эфира. Полученный хлдргидрат свободного тр.ипепн
тида (,k8) отфильтровывают, промывают эфиром и раствор ют в смеси хлороформ - диметилфррмамид (2:-1), добавл ют триэтиламин до рН 8 и 2,k г ,(6 ммоль) пентафторфенилового
эфира БОК-изолейцина. Раствор выдерживают 30 мин при рН 8 и упаривают Остаток раствор ют в этилацетате и полученный раствор обрабатывают как описано выше, сушат и упаривают.
5 Остаток растирают со смесью эфиргексан (1:9) и отфильтровывают. По„/ (2 )
лученныи защищенный тетрапептид (R..
0,29) раствор ют в 10 мл .8 н. раствора сол ной кислоты в диоксане и
0 через 10 мин осаждают продукт добавлением безводного эфира. Полученный хлоргидрат свободного тетрапептида (,67) отфильтровывают, промывают эфиром, раствор ют в смеси хлороформ - диметилформамид, (2:1), прибавл ют к раствору триэтиламин до рН 8 и 1,78 г (3,3 ммоль) пентафторфенилового эфира БОК-0-бензил-тирозина . Раствор выдерживают
0 15 мин при рН 8 и упаривают. О.статок раствор ют в этилацетате и раствор обрабатывают, сушат и упаривают. Остаток растирают с безводным эфиром и отфильтровывают. Полученный за- щищенный пентапептид (,33) раствор ют в 10 мл 8 н. раствора сол ной кислоты в диоксане и через 10 мин осаждают продукт добавлением безводного эфира. Полученный хлоргидрат
д свободного пентапептида.отфильтровывают и раствор ют в 20 мл диметилформамида , добавл ют триэтиламин до рН 8 и 1,55 г ( ммоль) пентафтор .фенилового эфира БОК-валина. Ра створ выдерживают 1 ч при рН и упаривают . Остаток раствор ют в хлорофооме и раствор обрабатывают сушат и упаривают . Остаток растирают с безводным эфиром и отфильтровывают. Полученный защищенный гексапептид (Rf|
0,35) раствор ют в 8 мл 8 н. раствора сол ной кислоты в диоксане и через 20 мин осаждают продукт добавлением безводного эфира. Полученный хлор.гидрат свободного гексапЬптида
5 (,75) отфильтровывают, промывают эфиром, раствор ют в 20 мл диметилформамида , добавл ют триэтиламин .до рН 8 и 2,6 г .(6 ммоль) пентафтор151 фенилового эфира BOK-N -HHTpoaprMHrt Раствор выдерживают 1 ч при рН 8, р бавл ют 60 мл хлороформа,обрабатыва ют, сушат и упаривают. Остаток растирают со смесью этанол - эфир {1:3)отфильтровывают и промывают. Полуменный защищенный гексапептид . (,35) раствор ют в 10 мл 8 н. раствора сол ной кислоты в диоксане через 15 мин осаждают продукт добав лением безводного эфира. Полученный хлоргидрат свободного гептапептида (0,15) отфильтровывают, промывают эфиром,раствор ют в 20. мл диме формамида, добавл ют триэтиламин до рН 8 и 1,27 г ( ммоль) пентафторфенилового эфира Z-Sar, Раствор выдерживают 15 мин при рН 8, разбавл ют 60 мл хлороформа и обрабатывают, .сушат и упаривают, Остат&к растирают с-25 мл этанола, отфильтровывают и промывают этаноло Получают .1,37 г (33% от теоретического выхода в расчете на пролин Z-Sar-Arg(N02)-Val-Tyr.(Bzl.)-MeHis (Dnp)-Pro-Ala-OMe. Т.пл. 192-19б ,70. Стади  2. Удаление защитных груп 1,37 г (1 ммоль) Z-Sar-Arg(N02)Val-Tyr (8zl)-lle-His(Dnp)-Pro-AlaОМе раствор ют в 3 мл диметилформамида , добавл ют 1 ,9 мл 2- меркаптоэтанола и через 1 ч добавл ют без . водный эфир. Выпавший продукт отфил тровывают и промывают эфиром. Получают 1,2 г (99% от теоретического ) Z-Sar-Arg(N02)-Va}-Tyr(Bz Me-His-Pro-Ala-OMe (,20). Полученный продукт раствор ют в 20 мл смеси метанол - уксусна  кислота - вода (5:1:1),добавл ют 0,6 г 10 -ного паллади  на актмвироваином угле и при интенсивном пер мешивании в течение 20 ч пропускают водород. Затем катализатор отфильтровывают , фильтрат упаривают. Остаток смешивают с водным этанолом и упаривают. Операцию повтор ют несколько раз. Остаток растирают со смесью этанол - эфир (1:1) и отфильтровывают . Получают 0,7 г (75% от теоретического ) метилового эфира (Sar, А1а®)-ангиотензина 11, который очищают как описано выше. 0 Конечный проду кт имеет следующие Rpo,23; ,5t; характеристики: R|iO,27. Аминокислотный анализ: His 0,97(0, Arg 1,03 (1) ; Pro 1,06 (1);УаЫ,03 (1) Me 0,98 (1); Туг 0.6 (1); Sar 1,0 (О Описываемые метиловые эфиры октапептидов общей.формулы изучены как антагонисты природного гормона ангиотензина 11. Антагонистическое действие новых соединений общей формулы (.1 ) исследуют на наркотизированных котах. При исследовании блуждающие нервы животных подрезают на обеих сторонах шеи и после блокировани  нервных узлов ввод т животным гипертензии (Clba) путем вливани  со скоростью 0,5 г/кг/мин. После стабилизации повышенного кров нного давлени  животному ввод т внутривенно или подкожно исследуемое вещество В физиологическом растворе и измер ют вызванное введением вещества уменьшение кров ного давлени . Снижение кров ного давлени  регистрируетс  в миллиметрах pTytHoro столба /и в процентах начального значени  давлени , измеренного до введени  исследуемого вещества. Под продолжительностью действи  отдельных исследованных .соединений понимаетс  врем  до момента значительного понижени  кров ного давлени  (). Дл  срав нени  приведены данные, полученные при использовании известного антагониста ангиотензина 11- сарализина (1-(М-метилглицин)-5-1-валин, 8-аланин )-ангиотензина 11) в тех . же услови х. .Полученные результаты представлены в таблице. Из таблицы следует, что предлагаемые соединени  при внутривенном -введении существенно снижают кров ное давление. При подкожном введении метиловые эфиры октапептидов общей формулы (П также про вл ют способность снижать экспериментально вызванное повышение , кров ного давлени . Указанные соединени  могут найти применение в терапии как средства , понижающие кро,в ное давление.
Метиловый эфир (Sar, Thr(MeS)-ангиотензина 11
Метиловый эфир (OGly, Мев)-ан
12
12

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛОВЫХ ЭФИРОВ ОКТАПЕПТИДОВ общей формулы I
    X-Arg-VaP-Tyr-IРе-Нis-Fro-Y-OMe, где X-Sar, оксиацетил;
    Y-lPe, Thr(Me), Thr, Ala, . отличающийся тем, что от защищенного метилового эфира октапептида общей формулы П
    Z-Arg(NO2)-VaP-Tyr(BzP)-|Ре-:
    Нis(Dnp)-Y-OMe, где 2 - бензилоксйкарбонил;
    N02 нитрогруппа;
    BzP - бензил; *
    Опр - динитрофенил;
    X, У имеют указанные значения, отр;епля.ют динитрофенильную защитную группу путем обработки 2-мер- § каптоэтанолом, а затем удаляют ос- тальные защитные группы путем каталитического гидрогенолиза.
    SU ,1041030
SU813226301A 1980-01-18 1981-01-16 Способ получени метиловых эфиров октапептидов SU1041030A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU8080101A HU181009B (en) 1980-01-18 1980-01-18 Process for preparing angiotensin-ii analogues with antagonictic activity containing in position 1 sarcosyl,hydroxyacetyl or l-alpha-aminoxy-propionyl group and in positiona 8 esteric group

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1041030A3 true SU1041030A3 (ru) 1983-09-07

Family

ID=10947913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813226301A SU1041030A3 (ru) 1980-01-18 1981-01-16 Способ получени метиловых эфиров октапептидов

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4388304A (ru)
EP (1) EP0034259B1 (ru)
JP (1) JPS56138155A (ru)
AT (1) ATE13740T1 (ru)
AU (1) AU541526B2 (ru)
CA (1) CA1156222A (ru)
CS (1) CS217987B2 (ru)
DD (1) DD156968A5 (ru)
DE (1) DE3170906D1 (ru)
ES (1) ES8205754A1 (ru)
FI (1) FI72732C (ru)
HU (1) HU181009B (ru)
IL (1) IL61923A (ru)
IN (1) IN153212B (ru)
NO (1) NO155100C (ru)
PH (1) PH16791A (ru)
PL (1) PL126240B1 (ru)
SU (1) SU1041030A3 (ru)
YU (1) YU41959B (ru)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU191961B (en) * 1984-08-02 1987-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 1,5 and 8 substituted peptides of angiotenzin-ii antagonistic activity
US5182264A (en) * 1986-03-07 1993-01-26 Schering Corporation Angiotensin II receptor blockers as antiglaucoma agents
US4983402A (en) * 1989-02-24 1991-01-08 Clinical Technologies Associates, Inc. Orally administerable ANF
US4976968A (en) * 1989-02-24 1990-12-11 Clinical Technologies Associates, Inc. Anhydrous delivery systems for pharmacological agents
US5714167A (en) * 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5541155A (en) * 1994-04-22 1996-07-30 Emisphere Technologies, Inc. Acids and acid salts and their use in delivery systems
US6099856A (en) * 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5578323A (en) * 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US5693338A (en) * 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US5447728A (en) * 1992-06-15 1995-09-05 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US6221367B1 (en) 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5629020A (en) * 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
US6331318B1 (en) 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US5443841A (en) * 1992-06-15 1995-08-22 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof
US5811127A (en) * 1992-06-15 1998-09-22 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5792451A (en) * 1994-03-02 1998-08-11 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US5401516A (en) * 1992-12-21 1995-03-28 Emisphere Technologies, Inc. Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof
US6610329B2 (en) * 1993-04-22 2003-08-26 Emisphere Technologies Inc. Compositions for the delivery of antigens
US5709861A (en) * 1993-04-22 1998-01-20 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
US5643957A (en) * 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5958457A (en) * 1993-04-22 1999-09-28 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
ES2244367T3 (es) * 1993-04-22 2005-12-16 Emisphere Technologies, Inc. Composiciones para la administracion por via oral.
US5965121A (en) * 1995-03-31 1999-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
BR9604880A (pt) * 1995-03-31 1998-05-19 Emisphere Tech Inc Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica
US5650386A (en) * 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
US6090958A (en) * 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5989539A (en) * 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5866536A (en) * 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5820881A (en) * 1995-04-28 1998-10-13 Emisphere Technologies, Inc. Microspheres of diamide-dicarboxylic acids
US6051258A (en) * 1995-06-07 2000-04-18 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof
US5824345A (en) * 1995-06-07 1998-10-20 Emisphere Technologies, Inc. Fragrances and flavorants
US5750147A (en) * 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
US5667806A (en) * 1995-06-07 1997-09-16 Emisphere Technologies, Inc. Spray drying method and apparatus
GB2320248B (en) * 1995-09-11 1999-04-14 Emisphere Tech Inc Method for preparing omega-aminoalkanoic acid derivatives from cycloalkanones
AU2595697A (en) * 1996-03-29 1997-10-22 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO1997047288A1 (en) 1996-06-14 1997-12-18 Emisphere Technologies, Inc. Microencapsulated fragrances and method for preparation
US6060513A (en) * 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5876710A (en) * 1997-02-07 1999-03-02 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US6358504B1 (en) * 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5939381A (en) * 1997-02-07 1999-08-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5990166A (en) * 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5879681A (en) * 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5804688A (en) * 1997-02-07 1998-09-08 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5863944A (en) * 1997-04-30 1999-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5962710A (en) * 1997-05-09 1999-10-05 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicyloylamino acids
IL140993A0 (en) * 2000-05-15 2002-02-10 Bayer Ag Trypsin substrate and diagnostic device, and method of using same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3907762A (en) * 1971-12-27 1975-09-23 Univ Sherbrooke Angiotensin{hd II {B position 8 analogs
US3923770A (en) * 1974-05-10 1975-12-02 Francis Merlin Bumpus {8 Me{hd 2{b Gly{hu 1{b , Ile{hu 8{b {9 -Anziotensin II as an angiotensin antagonist
US3923769A (en) * 1974-05-10 1975-12-02 Francis Merlin Bumpus {8 N-Me-Ile{40 ,Ile{hu 8{b {9 -Angiotensin II as an angiotensin antagonist
US3925345A (en) * 1974-05-10 1975-12-09 Francis Merlin Bumpus (sar' 1',thr' 8'+9 angiotensin ii as an angiotensin antagonist
US3975365A (en) * 1975-01-27 1976-08-17 G. D. Searle & Co. Inhibitory octapeptides angiotensin II
US3976770A (en) * 1975-02-10 1976-08-24 Francis Merlin Bumpus Sar'-(OMe)Thr8 Angiotensin II as an angiotensin II antagonist
US3973006A (en) * 1975-02-21 1976-08-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Peptide enzyme inhibitors of angiotensin I
HU177133B (en) * 1977-07-18 1981-07-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing angiotensin ii analogues containing alpha- amino-oxy-acid in position 1 with angiotensin ii antagonist activity
HU177134B (en) * 1977-07-18 1981-07-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing angiotensin ii analogues containing alpha-hydroxy-acid in position 1 with angiotensin ii antagonist activity

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Патент СССР № 8 45773, кл. С 07 С 103/52, опублик. 1931. 2, Гринштейн Дж., ВиницМ. Хими аминокислот и пептидов. М., 1965, с. 692. *

Also Published As

Publication number Publication date
IN153212B (ru) 1984-06-16
FI72732B (fi) 1987-03-31
PL229244A1 (ru) 1981-10-30
PH16791A (en) 1984-02-28
DD156968A5 (de) 1982-10-06
CS217987B2 (en) 1983-02-25
US4388304A (en) 1983-06-14
ATE13740T1 (de) 1985-06-15
YU9281A (en) 1983-09-30
IL61923A (en) 1984-01-31
IL61923A0 (en) 1981-02-27
FI810122L (fi) 1981-07-19
ES498582A0 (es) 1982-07-01
FI72732C (fi) 1987-07-10
CA1156222A (en) 1983-11-01
HU181009B (en) 1983-05-30
EP0034259A1 (de) 1981-08-26
JPS56138155A (en) 1981-10-28
AU6627781A (en) 1981-07-23
NO810150L (no) 1981-07-20
AU541526B2 (en) 1985-01-10
YU41959B (en) 1988-04-30
EP0034259B1 (de) 1985-06-12
PL126240B1 (en) 1983-07-30
NO155100B (no) 1986-11-03
ES8205754A1 (es) 1982-07-01
NO155100C (no) 1987-02-11
DE3170906D1 (en) 1985-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1041030A3 (ru) Способ получени метиловых эфиров октапептидов
AU675274B2 (en) Reduced size LHRH analogs
DK148905B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af lh-rh-analoge nonapeptidderivater
FI60553C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ovulationsframkallande nonapeptidamidderivat
CH624660A5 (ru)
US4128638A (en) Nona- and deca-peptide amide derivatives demonstrating high ovulation inducing activity
JPS61191698A (ja) 新規な環状ヘキサペプチドｌｈｒｈ拮抗剤
US4209442A (en) Angiotensin II analogs and process for the preparation thereof
US3770715A (en) Acth active peptides having d serine as first aminoacid from n terminus and l ornithine as11 aminoacid
US4179433A (en) Angiotensin II antagonist peptides containing an alpha-aminooxyacid in the position-1
US3976770A (en) Sar'-(OMe)Thr8 Angiotensin II as an angiotensin II antagonist
US4559324A (en) Polypeptide-diesters, their production and use
CA1039711A (en) Angiotensin antagonist
JPH0631314B2 (ja) 新規なゴナドリベリン誘導体
US4672054A (en) Process for the preparation of angiotensin-II analogues substituted in the 1-, 5- and 8- positions
US3792033A (en) Acth-type hormones whose first aminoacid is of d-configuration
US3923770A (en) {8 Me{hd 2{b Gly{hu 1{b , Ile{hu 8{b {9 -Anziotensin II as an angiotensin antagonist
NO151409B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive angiotensin-ii-analoger inneholdende en alfa-hydroxycarboxylsyrerest i 8-stilling
US3917579A (en) Des-asp{hu 1{b -Ile{hu 8{b angiotensin II as a specific inhibitor for the release of aldosterone
US3923771A (en) N-Guanidylacetyl-{8 des-asp{hu 1{b -Ile{hu 8{b {9 {0 angiotensin II as an angiotensin antagonist
EP0452447A1 (en) Reduced irreversible bombesin antagonists
US3917580A (en) Des-asp{hu 1{b -thr{hu 8 {b angiotensin II as a specific inhibitor for the release of aldosterone
KONOPINSKA et al. Synthesis and biological investigations of new tuftsin analogs with elongated peptide chain
US4407745A (en) Heptacosapeptide
JPH0446278B2 (ru)