SK91496A3

SK91496A3 - A galenical form of 5-nitro imidazole derivatives and pharmaceutical composition containing same

Info

Publication number: SK91496A3
Application number: SK914-96A
Authority: SK
Inventors: Gerard Leduc; Patrice Debregeas
Original assignee: Ethypharm Lab Prod Ethiques
Priority date: 1994-01-14
Filing date: 1995-01-12
Publication date: 1996-12-04
Also published as: AU705570B2; CN1138826A; CZ286080B6; NZ279238A; MX9602772A; DE69513632T2; SK282066B6; BR9506507A; CN1088357C; ES2139883T3; RU2152212C1; PL315530A1; PL178424B1; OA10583A; UA28031C2; DK0739201T3; KR100320140B1; ATE187068T1; DE69513632D1; AU1580395A

Description

Galenická forma derivátov 5-nitroimidazolu a famaceutický prostriedok., ktorý ju obsahuje

Oblasť techniky

Vynález sa týka novej galenickej formy derivátov 5-nitroimidazolu, ktorá je účinná v potláčaní parazitov a infekcií v celom zažívacom ústrojenstve.

Hlavne sa týka novej galenickej formy určenej k potláčaniu parazitov a infekcií vytvárajúcich rezistentné formy v dolnej časti zažívacieho traktu, obzvlášť v esovitom trakčníku a konečníku.

Doterajší stav techniky

Črevné parazity ako amebiáza, parazitóza hrubého čreva, ktoré sa môžu komplikovať s mimočrevným umiestnením, vytvárajú v dolnej časti čriev rezistentné formy, ktoré sú zodpovedné za prenášanie týchto stavov.

V prípade amebiázy ide o cysty Entamoebacter histolytica. Tieto cysty, ktoré sú v dolnej časti zažívacej trubice nakazených subjektov, sú extraktované stolicou. Nedostatok osobnej a kolektívnej hygieny zaručuje šírenie tohto ochorenia rovnako, ako vlastné nové infikovanie jedincov, ktorí sú nositeľmi týchto parazitov.

Entamoebacter histolytica existuje tiež v labilnejšej forme

Entamoebacter histolytica minutá, ktorá nespôsobuje žiadne poškodenie, ale môže sa zmeniť na patogenetickú formu

Entamoebacter histolytica, ktorá preniká črevnou slizničnou membránou a spôsobuje šírenie ochorenia ako v hornej časti, tak v dolnej časti čriev vo forme cýst. Táto forma je tiež zodpovedná za najrozšírenejšie komplikácie amebiázy, ktorá migruje do pečene alebo dokonca do pľúc alebo do mozgu.

Je možné parazity a infekcie zažívaceho traktu rýchlo liečiť medikamentmi, ktoré sa používajú na liečenie tourista. Pretože tieto ošetrovania nie sú aplikované systematicky, neberú do úvahy problémy hygieny, ktoré sú zodpovedné za šírenie týchto chorôb.

Podobne existuje rutinná a nenákladná liečba amebiasis derivátmi obsahujúcimi azol, hlavne 5-nitroimidazol (napríklad metronidazol, secnidazol). Avšak táto liečba , ktorá je účinná proti stavom v hornej časti čriev, proti formám minutá a histolytica, nie je príliš účinná pri liečbe cýst. Okrem toho tieto deriváty 5-nitroimidazolu, podávané v príliš veľkom množstve, sú absorbované v hornej časti zažívacej trubice, čo môže spôsobovať nepríjemné vedľajšie účinky (kovovú chuť v ústach) alebo dokonca toxické účinky.

S rovnakými nevýhodami môžu byť liečené derivátmi 5nitroimidazolu iné stavy vytvárajúce rezistentné formy v dolnej časti čriev. Sú to napríklad infekcie spôsobené Heliobacter pilori, čo je baktéria prítomná v žalúdku a v spodnej časti zažíavcej trubice a ktorá je implikovaná v pathogenesii gastritis a vredoch žalúdka a heliobacter vyvoláva žalúdočným vredom a dvanástorníka, pričom dráždenie spôsobené kyslú hypersekréciu žalúdka vedúcu k vredovitosti dvanástroníkových membrán.

Pripomína sa tiež jeho podiel na genéze rakoviny žalúdka.

Vzhľadom k vzrastajúcemu významu parazitov a infekcií celého zažívacieho ústrojenstva, sa stalo významným vynájsť nenákladné ošetrovanie pri zvážení problémov prenášania stavov spojených s nedostatočnou hygienou, to je také, ktoré umožní účinne liečiť rezistentné formy prítomné v dolnej časti čriev.

Podstata vynálezu

Podstata galenickej formy derivátov 5-nitroimidazolu spočíva podľa vynálezu v tom, že je v kombináciou mikrogranúl derivátov

5-nitroimidazolu tvorenou jednak gastrorezistentnými mikrogranulami, jednak mikrogranulami s predĺženým uvoľňovaním.

Gastrorezistentné granule majú zaručovať účinnosť foriem podľa vynálezu, obzvlášť v hornej časti zažívacieho ústrojenstva, pričom mikrogranule s predĺženým uvoľňovaním pôsobia v podstate v jeho dolnej časti.

Pomer rôznych mikrogranúl sa prispôsobuje požadovanému účinku, podporujúcemu pôsobenie formy podľa vynálezu v podstate v dolnej alebo hornej časti zažívacej sústavy, alebo alternatívne tak, aby zaručoval konštantné pôsobenie v celej jej dĺžke. Bude tiež závisieť na excipientoch použitých na prípravu mikrogranúl.

Hmotnostný pomer gastrorezistentných mikrogranúl k mikrogranúliam s predĺženým účinkom je 6:4 až 1:9, s výhodou 4:6 až 1:9. Na zaistenie vysokej účinnosti formy podľa vynálezu v podmienkach dolnej časti čriev je pomer gastrorezistentných mikrogranúl k mikrogranúliam s predĺženým účinkom s výhodou 25:75 až 15:85.

Na zaistenie vysokej účinnosti formy podľa vynálezu majú mikrogranule zodpovedať nasledujúcim parametrom rozpustnosti:

- gastrorezistentné mikrogranule:

hodiny v O,1N kyseline chlorovodíkovej hodinu pri hodnote pH 6,0

- mikrogranule s predĺženým účinkom:

< 15 % > 75 % hodiny v 0,IN kysel hodinu pri hodnote hodiny pri hodnote hodín pri hodnote

ine chlorovodíkovej	<	15
6,8 £ pH £ 7,5	4	50
6,8 £ pH £ 7,5	40	až
6,8£ pH £ 7,5	7	70

% %

pričom percentá sa týkajú hmotnosti rozpustenej aktívnej zložky vztiahnutej k celkovej hmotnosti pred rozpustením.

Mikrogranule, ktoré sú všetky užitočné vo forme podľa vynálezu, pozostávajú s výhodou z neutrálneho granulového nosiča potiahnutého aktívnou vrstvou tvorenou zmesou aktívnej zložky, derivátu 5-nitroimidazolu a spojiva.

Neutrálnym nosičom sú s výhodou častice škrobu a zmesi škrobu a sacharózy so stredným priemerom 400 až 800 mikrometrov.

Derivát 5-nitroimidazolu sa s výhodou volí zo súboru zahŕňajúceho metronidazol, secnidazol, tinidazol a ich zmesi.

Spojivom je obyčajne činidlo známe na prípravu mikrogranúl je ním s výhodou polyvinylpyrrolidon rôznych molekulových hmotností (s výhodou trieda Kollidon K30 a K17 spoločnosti BASF): trieda zodpovedá hodnote konštanty K, ktorá je funkciou molekulovej hmotnosti a viskozity produktu. Konštanta K je tiež predmetom špecifikácií v rôznych oficiálnych monografiách v bežnom používaní (pokiaľ ide o polyvinylpyrrolidon): ďalej je ním hydroxypropylmetylcelulóza rôznych molekulových hmotností (s výhodou druh 615, pričom druhy HPMC sú funkciou miery substitúcie produktu metoxyskupinymi a hydroxypropoxyskupinami a reflektujú viskozitu). Rôzne druhy sú popísané v oficiálnych monografiách tohto produktu, (hlavne v USP XXII) : ďalej je ním hydroxypropylcelúlóza rôznych molekulových hmotností, ester kyseliny poly(met)akrylovej (obchodný produkt spoločnosti ROHM GmbH s obchodným názvom EUDRAGIT*) a ich zmesi.

Vynález však zahŕňa tiež mikrogranule majúce jadro jednoducho zostavené z aktívnej zložky a spojiva.

Gastrorezistentné mikrogranule a mikrogranule s predĺženým uvoľňovaním, sa líšia svojou vonkajšou vrstvou, ktorá potahuje aktívne jadro.Je to jednak gastrorezistentná vonkajšia vrstva pri gastrorezistentných mikrogranúliach, jednak vonkajšia vrstva mikrogranúl s predĺženým účinkom.

Gastrorezistentná vonkajšia vrstva je tvorená bežnými excipientmi, používanými v technike prípravy gastrorezistentných mikrogranúl. Obsahuje excipienty zaručujúce odolnosť povlaku voči hodnotám pH nižším než 5, ktoré sa s výhodou vôli zo súboru zahŕňajúceho estery poly(met)akrylovej kyseliny (obchodný produkt spoločnosti ROHM GmbH označený EUDRAGIT*L 100-55, EUDRAGIt’ľ 100, EUDRAGIT* L 30D-55), ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, (obchodný produkt spoločnosti SHIN ETSU Chemical Co. Ltd označenia HP 50* a HP 55* ) a ich zmesí.

Vonkajšia vrstva s predĺženým uvoľňovaním pozostáva z bežných excipientov, používných v technike prípravy mikrogranúl s predĺženým uvoľňovaním, nezávisle na hodnote pH prostredia, v ktorom pôsobia, s výhodou volených zo súboru zahŕňajúceho estéry poly(met)akrylovej kyseliny (obchodný produkt spoločnosti RÔHM GmbH označenia EUDRAGIT* L 100, EUDRAGIT^L 30D), etylcelulóza (obchodný produkt spoločnosti FMC Corporation, Philadelphia označenia AQUACOAT⁸) a ich zmesi. V tomto prípade určuje dobu uvoľňovania aktívnej zložky, tranzitná doba mikrogranúl v črevách.

Vonkajšia vrstva s predĺženým uvoľňovaním môže tiež pozostávať z excipienta, ktorý závisí na hodnote pH prostredia, ktorým mikrogranule prechádzajú, obzvlášť z estérov poly(met)akrylovej kyseliny závislých na hodnote pH (obchodný produkt spoločnosti ROHM GmbH označenia EUDRAGIľ’s). V tomto prípade to už nie je doba priechodu mikrogranúl, ktorá určuje bodu uvoľňovania aktívnej zložky, avšak hodnota Ph prostredia, ktorým prechádzajú. Aby sa zaistilo uvoľňovanie aktívnej zložky v dolnej časti čriev, sa tiež volí excipient, ktorý je rozpustný pri hodnotách pH vyšších než 7, ako EUDRAGIT® S. Avšak v závislosti na požadovanom účinku môžu mikrogranule s predĺženým uvoľňovaním pozostávať tiež zo zmesi mikrogranúl s uvoľňovaním zo zmesi mikrogranúl pH, ako funkcii vnútorná vrstva s bežné prísady, ako ktoré uľahčujú potiahnutie svojimi mazacími vlastnosťami, derivátmi oxidu kremičitého alebo kyseliny stearovej zmäkčovadiel, ktoré uľahčuj e hlavne estéry kyseliny (poly) kyseliny citrónovej (hlavne závislým na hodnote pH tak, aby sa účinná zložka uvoľňovala pri rôznych hodnotách pH, alebo alternatívne závislých alebo nezávislých na hodnote etranzitnej doby a hodnoty pH.

Gastrorezistentná vonkajšia vrstva a predĺženým uvoľňovaním môže obsahovať tiež mastek, alebo derivátmi oxidu a/alebo jedno alebo niekoľkých vytvorenie potahovacieho filmu, karboxylovej, ako sú estéry trietylcitrát), dibutylsebakát a ich zmesi.

Vzhľadom k významu rozmerov mikrogranúl pre rýchlosť ich priechodu črevami, je stredný priemer mikrogranúl, toré sa hodia na vytvorenie podl'a vynálezu, s výhodou 0,4 až 1,5 mm, s výhodou 0,8 až 1,1 mm.

Mikrogranule, vhodné podľa vynálezu, sa s výhodou pripravujú nasledovným spôsobom:

- neutrálne jadro sa potiahne aktívnou vrstvou,

- aktívna vrstva sa potiahne buď gastrorezistentnou vrstvou alebo vrstvou s predĺženým uvoľňovaním podľa mikrogranúl,

- produkt sa prešeje

- a suší.

Mikrogranule sa potom zmiešajú podľa požadovaných pomerov a spracuvávajú sa do vhodnej formy pre podávanie, hlavne formou tabliet, rýchlo rozpustných tabliet, želatínových kapsúl alebo vreciek.

Vynález sa preto tiež týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho vyššie popísanú formu.

Vynález sa tiež týka medziproduktov na prípravu galenickej formy podľa vynálezu do vyššie popísaných gastrochránených granúl a do mikrogranúl s predlžovaným uvoľňovaním.

Avšak, keďže gastrorezistentné mikrogranule a mikrogranule s predĺženým uvoľňovaním sa pripravujú oddelene s môžu sa ako oddelené formovať, týka sa vynález tiež kombinácií produktov obsahujúcich vyššie uvedené mikrogranule gastrochránených derivátov 5-nitroimidazolu a mikrogranúl derivátov 5-nitroimidazolu s predĺženým uvoľňovaním na použitie v kombinácii súčasne, oddelene alebo v časových intervaloch na potlačenie parazitov a infekcií zažívacieho ústrojenstva, hlavne amebiáz a infekcií spojených s výskytom Helicobacter pilori.

Vynález objasňujúci, nijak však neobmedzujúci, nasledovné príklady praktického uskutočnenia.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Zmes 2:8 mikrogranúl metronidazolu Pripraví sa nasledujúca zmes:

	A%	B%
Metranidazol	63,8	64,5
Neutrálne jadro	21,3	21,5
PVP K30	5,7	5,7
HP50	9,2	4,7
Etylcelúlóza N7	-	1,8
Mastenec		1,8
	100,0	100,0

Percentá sú mienené hmotnostne a vzťahujú sa k celkovej hmotnosti mikrogranúl. Zložky:

- Neutrálne jadro: zložené zo sacharózy (približne 75 %) a kukuričného škrobu (približne 25 %)

- PVP: Polyvinylpyrrolidon K30

- HP50: Roztok ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy, rozpustnostĹ od pH 5,0

- Etylcelulóza N7: Etylcelulóza, ktorej druh N7 predstavuje viskozitu produktu.

Mikrogranule sa pripravia ďalej popísaným spôsobom.

Príklad 2.

Zmes 3:7 mikrogranúl metronidazolu

Rovnakým postupom sa pripraví nasledujúca zmes:

	A %	B %
Metronidazol	52,6	56,9
Neutrálne jadro	19,9	21,6
PVP K30	2,7	2,8
EUDRAGIT* L30D-55	11, 8	-
Trietylcitrát	1,2	3,7
Mastenec	11, 8	7,5
EUDRAGIT* S	-	7,5

100,0

- PVP: Polyvinylpyrrolidon K30

- EUDRAGIT* L30D-55: Vodná disperzia kopolymérov kyseliny metakrylovej typu C: rozpustenie od hodnoty pH 5,5

- Mastenec

- EUDRAGIT S: Kopolymér kyseliny metakrylovej typu B:rozpustenie od hodnoty pH 7,0

Príklad 3

Zmes 25:75 mikrogranúl metronidazolu

Rovnakým postupom sa pripraví nasledovná zmes:

	A %	B %
Metronidazol	51, 8	59,7
Neutrálne jadro	19,6	22,6
EUDRAGIT* E 100	3,4	3,9
EUDRAGIT* L30D-55	12,0	-
EUDRAGIT* RS 3OD	-	6,3
Trietylcitrát	1,2	1,2
Mastenec	12,0	1 1 1 1 1 1 1 ro i * I kD 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
	100,0	100,0

- Neutrálne jadro: zložené zo sacharózy (približne 75 %) a kukuričného šrobu (približne 25 %)

- EUDRAGIT* E 100:Kopolymér metakrylovej kyseliny tu použitý ako spoj ivo

- EUDRAGIT* L30D-55

- EUDRAGIT* RS 30D: Vodná disperzia kopolymérov kyseliny metakrylovej typu B: rozpustenie s predĺženým uvoľňovaním

- Mastenec

Príklad 4

Zmes zodpovedajúci šarži XM285

Rovnakým postupom sa pripraví nasledovná zmes:

Zloženie šarže XM 285:

Metronidazol	65,1
Neutrálne jadro	21,7
PVP K30	4,8
Etylcelulóza N7	1,3
HP50	5,0
Etylcelulóza N7	1,3
Trietylcitrát	0,5
Mastenec	1,6

100,0

Príklad 5: Formulácia secnidazolu

Rovnakým postupom sa pripraví nasledujúca zmes:

	A %	B %
Secnidazol	47,8	45,5
Neutrálne jadro	33,0	31,9
PVP KÍ7	3,4	3,2
EUDRAGIT* L30D-55	12,6	-
EUDRAGIT* RS 3 OD	-	10,5
Trietylcitrát	1,3	2,1
Mastenec	1,9	6,8

100,0

Zmes 25% A a 75% B

Obrazce rozpúšťania

Rozpúšťacie skúšky foriem podľa príkladu 1 a 4 sa uskutočnia s O,1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a pri hodnote pH 6,8. Výsledky sú v nasledujúcej tabuľke. Sú dané hmotnostne percentá rozpustených mikrogranúl vzťahujúce sa k celkovej hmotnosti mikrogranúl pred rozpustením.

	Príklad 1	Príklad 4
Test gastrorezistencie
0,lN HCI po dobu 2 hodín	6,7 %	8,5 %
Rozpúšťači test pH 6,8
1 hodina	42,2 %	47,2 %
4 hodiny	78,2 %	72,3 %
6 hodín	86,9 %	81,5 %

Klinické testy

Klinická štúdia účinnosti formy podľa vynálezu je uskutočnená so 60 pacientami oboch pohlaví, vo veku 15 až 75 rokov a trpiacich na amebiasis a vykazujúcich cysty v hrubom čreve.

Štúdia je uskutočnená podľa rigoróznej náhodnej zdvojenej placebo a zdvojenej slepej metodológie porovnaním formy podľa príkladu 1 s metronidazolom obchodne dostupným pod obchodným označením Flagyl.

Podávané dávky sú 1,5 g/deň (v 3 denných dávkach dvoch želatínových kapslí obsahujúcich 250 mg metrodinazolu) po dobu 10 dní.

Výsledky tejto štúdie vykazujú mieru vyliečenia 85 % pre formu podľa vynálezu oproti 15 % pre Fragyl.

Postup výroby metronidazolových mikrogranúl (šarža XM 415/2) Fáza 1: Príprava spojivového roztoku: alkoholový roztok PVP a 20 % alkohol

- roztok sa pripraví v miešači z nehrdzavejúcej ocele

- do miešača sa vleje 95 % etylalkohol

- začne sa miešať s vnášaním PVP po malých dávkavch

- v miešaní sa pokračuje až do úplného rozpustenia.

Fáza 2: Aplikácia

- neutrálne nosné zrná sa vnesú do otáčavej turbíny

- aplikuje sa naprášením aktívnej zložky na neutrálne mikrogranule za striedavého rozstrekovania spojivového roztoku

- mikrogranule sa prešejú (použije sa sito s priemerom otvorov 0,50, 0,71, 0,99, 1,12 a 1,25 mm)

- mikrogranule sa vysušia horúcim vzduchom v otáčavej turbíne.

Fáza 3: Rozdelenie hmoty mikrogranúl na dve časti

- hmota mikrogranúl sa rozdelí na časť A a B v pomere 75 % a 25 %

- každá z oboch častí sa vnesie do odlišnej turbíny.

Fáza 4: Príprava predtvarovacieho roztoku: alkoholický roztok etylcelulózy N7 pri 10 %

- roztok sa pripraví v miešači z nehrdzavejúcej ocele

- do miešača sa vleje 95 % etylalkohol

- začne sa miešať s vnášaním PVP po malých dávkach

- v miešaní sa pokračuje až do úplného rozpustenia.

Fáza 5: Predtvarovanie časti A

- nástrekom sa na mikrogranule aplikuje predtvarovací roztok

- súčasne sa posypáva mastencom

- mikrogranule sa preosejú (použije sa sito s priemerom otvorov 0,50, 0,71, 0,99, 1,12 a 1,25 mm)

- mikrogranule sa vysušia horúcim vzduchom v otáčacej turbíne.

Fáza 6: Príprava roztoku na potieranie: aceto/alkoholický roztok 20/80 o hodnote pH 5,0 pri 7,5 %

- roztok sa pripraví v miešači z nehrdzavejúcej ocele

- do miešača sa vleje 95 % etylalkohol a potom acetón

- začne sa miešať s vnášaním HP 50 po malých dávkach

- v miešaní sa pokračuje až do úplného rozpustenia.

Fáza 7: Potiahnutie častí A a B: poťahujú sa v časovom intervale časti A a B

- potahujúci roztok sa aplikuje nástrekom

- mikrogranule sa prešejú (použije sa sito s priemerom otvorov 0,50, 0,71, 0,99, 1,12 a 1,25 mm) mikrogranule sa vysušia horúcim vzduchom v otáčavej turbíne.

Fáza 8: Mazanie-miesenie v dvoch častiach

- časti A a B a mazací mastenec sa vnesú do otáčavej turbíny

- hmota sa premiesi

- turbína sa zastaví.

Zdá sa, že nová galenická forma podľa vynálezu sa tiež hodí na preventívne ošetrovanie infekcií s anerobickými zárodkami pri chirurgických operáciách s veľkým rizikom infekcií takého typu, ako je napríklad chirurgia zažívacieho traktu.

Technická využiteľnosť

Galenická forma derivátov 5.nitroimidazolu účinná v potláčaní parazitov a infekcií v celom zažívacom ústrojenstve, hlavne na potláčanie parazitov a infekcií vytvárajúcich rezistentné formy v dolnej časti zažívacieho traktu, hlavne v esovitom trakčníku a konečníku.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Galenická forma derivátov 5-nitroimidazolu, vyznačujúca sa tým, že je kombináciou mikrogranúl derivátov 5nitroimidazolu tvorenou jednak gastrorezistentnými mikrogranulami, jednak mikrogranúlami s predĺženým uvoľňovaním.
2. Galenická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer gastrorezistentných mikrogranúl k mikrogranúliam s predĺženým uvoľňovaním je 6:4 až 1:9.
3. Galenická forma podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer gastrorezistentných mikrogranúl k mikrogranúliam s predĺženým uvoľňovaním je 25:75 až 15:85.
4. Galenická forma podľa nároku 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že mikrogranúle zodpovedajú nasledujúcim parametrom rozpustenia:

- gastrorezistentné mikrogranúle:

2 hodiny v O,1N kyseline chlorovodíkovej 4 15%

1 hodinu pri hodnote pH 6,0 775%

- mikrogranule s predĺženým účinkom:

2 hodiny v O,1N kyseline chlorovodíkovej 4 15%

1 hodinu pri hodnote 6,8 i pH ^7,5 4 50%

4 hodiny pri hodnote 6,8í pH - 7,5 40 až 90%

6 hodín pri hodnote 6,8 £ pH á 7,5 > 70% pričom percentá sa týkajú hmotnosti rozpustenej aktívnej zložky vzťahujúcej sa k celkovej hmotnosti pred rozpustením.
5. Galenická forma podľa nároku 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že gastrorezistentné mikrogranule pozostávajú z neutrálneho granulového nosiča potiahnutého aktívnou vrstvou, tvorenou zmesou aktívnej zložky, derivátu 5-nitroimidazolu a spojiva a gastrorezistentnou vonkajšou vrstvou.
6. Galenická forma podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že gastrorezistentná vonkajšia vrstva je tvorená excipientmi zaručujúcimi odolnosť povlaku voči hodnotám pH 4,5 až 5,5, ktoré sa s výhodou zvolia zo súboru zahŕňajúceho estery poly(met)akrylovej kyseliny, hydroxypropylmetylcelulózy a ich zmesí a poprípade mastenec a/alebo aspoň jedno zmäkčovadlo.
7. Galenická forma podľa nároku 1 až 4, vyznačujúca sa t ý m, že mikrogranule s predĺženým uvoľňovaním pozostávajú z neutrálneho granulového nosiča potiahnutého aktívnou vrstvou, tvorenou zmesou derivátov 5-nitroimidazolu a spojiva a z vonkajšej vrstvy s predloženým uvoľňovaním.
8. Galenická forma podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že vonkajšia vrstva s predĺženým uvoľňovaním pozostáva z bežných excipientov používaných v technike prípravy mikrogranúl s predĺženým uvoľňovaním, nezávisle na hodnote pH prostredia, v ktorom pôsobí, s výhodou volených zo súboru zahŕňajúceho estery poly(met)akrylovej kyseliny, etylcelulózu, a ich zmesi a poprípade mastenec a/alebo aspoň jedno zmäkčovadlo.
9. Galenická forma podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že gastrorezistentná vonkajšia vrstva je tvorená aspoň jedným excipientom závislým na hodnote pH prostredia, ktorým mikrogranule prechádzajú, hlavne estery poly(met)akrylovej kyseliny závislými na hodnote pH a poprípade mastencom a/alebo aspoň jedným zmäkčovadlom.
10. Galenická forma podľa nároku 5 až 9, vyznačuj úca sa t ý m, že neutrálny nosič tvoria častice škrobu alebo zmesi škrobu a sacharózy, majúce stredný priemer častíc 400 až 800 mm.
11. Galenická forma podľa nároku 5 až 10, vyznačujúca sa tým, že spojivom je činidlo známe na prípravu mikrogranúl, volené s výhodou zo súboru zahŕňajúceho polyvinylpyrrolidon rôznych molekulových hmotností, hydroxypropylmetylcelulózy rôznych molekulových hmotností, hydroxypropylcelulózy rôznych molekulových hmotností, estery kyseliny poly(met)akrylovej a ich zmesí.
12. Galenická forma podľa nároku 1 až 11, vyznačuj úca satým, že gastrorezistentné mikrogranule a mikrogranule s predĺženým uvoľňovaním majú stredný priemer častíc 0,4 až 1,5 mm, s výhodou 0,8 až 1,1 mm.
13. Galenická forma podľa nároku 1 až 12, vyz na čujúca sa t ý m, že derivát 5-nitroimidazolu je zvolený zo súboru zahŕňajúceho metronidazol, secnidazol, tinidazol a ich súčasti.
14. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že je tvorený galenickou formou podľa nároku 1 až 13, hlavne vo forme tabliet, rýchlo sa rozkladajúcich tabliet a želatínových kapsúl.
15. Gastro-chránené mikrogranule derivátov 5-nitroimidazolu hodiaci sa špeciálne na prípravu galenickej formy podľa nárokov 1 až 13.
16. Mikrogranule s predĺženým uvoľňovaním derivátov 5-nitroimidazolu hodiace sa špeciálne na prípravu galenickej formy podľa nárokov 1 až 13.
17. Kombinovaný produkt na použitie v kombinácii súčasne, oddelene alebo oddelene v časovom odstupe na potáčanie parazitov a infekcií zažívacieho ústrojenstva, hlavne amebiáz a infekcií spojených s prítomnosťou Heliobacter pilori, vyznaču 17 jú ci sa tý m, že obsahuje gastro-chránené mikrogranule derivátov 5- nitroimidazolu a mikrogranule s predĺženým uvoľňovaním derivátov 5- nitroimidazolu podľa nároku 1.