SK87993A3

SK87993A3 - Pharmaceutical composition

Info

Publication number: SK87993A3
Application number: SK879-93A
Authority: SK
Inventors: Washington O Ayuko
Original assignee: Radopath Ltd
Priority date: 1991-02-13
Filing date: 1992-02-13
Publication date: 1993-12-08
Also published as: GB9103075D0; OA09810A; GT199200009A; CA2104009A1; TNSN92015A1; GB9203084D0; IE920464A1; FI933595A0; LT3197B; GB2254554B; JPH06505231A; CZ166893A3; BG61025B1; ZA921037B; OA09535A; WO1992014454A1; EP0499467A3; AU1233992A; IL100906A0; CN1064407A

Description

Vynález sa týka farmaceutickej kompozície, najmä, kompozí-’ 'J c cie obsahujúcej aspoň chinón, a jej použitia pri liečení cho- -’.·Ί rôb, hlavne rakoviny a vírusových infekcií..e •r

Doterajší stav techniky·.'t . í .· í

Tradičné liečenie rakoviny zvyčajne zahrňuje chirurgický -·:.j zákrok, rád ioterapi u, chemoterapiu alebo kombináciu týchto ' ^:liečebných postupov. Napriek tomu, že tieto postupy sú často účinné pri predĺžení života pacienta alebo niekedy pri vyliečení rakoviny, majú aj veľmi dobre známe závažné vedľajšie.< k.

účinky. V poslednej dobe boli vyvinuté alternatívne prístupy pri liečení niektorých typov rakoviny. Jedna z takýchto tech- . ník, nazývaná imunoterap i a, je určená na posilnenie vrodenej .??

schopnosti imunitného systému pacienta bojovať proti rakovine.

Zatiaľ čo diagnostické a liečebné techniky sa v posled-ľ ' t. .

ných desaťročiach výrazne zlepšili, zaznamenalo sa iba veľmi-'--X malé zlepšenie celkovej doby prežitia pacientov, najmä u pa-/// ci-entov s pevnými nádormi, ktorí sa liečili uvedenými ortodox-/ nými postupmi. Okrem toho, akokoľvek sa uvedené alternatívne.X..// techniky, medzi ktoré patrí aj uvedená imunoterapia, ukázali ako sľubné, môžu takto vyvinuté postupy pomôcť iba obmedzenému poctu pacientov. Aj tieto alternatívne postupy majú vedľajšie toxické účinky alebo/a sú zložité a nákladné. ?

V súvisiacej medzinárodnej patentovej prihláške PCT/GB91./

00517, publikovanej pod číslom WO 91/15200 17. októbra 1991 a nárokujúcej prioritu, medzi inými, britskej patentovej prihlášky 91 03075.9 zo dňa 13. februára 1991, sa popisuje a nárokuje použitie v terapii a profylaxii neoplazmov alebo vírusových infekcií u ľudí a živočíchov kompozícia, ktorá obsahu-·

je:

a) jednu alebo niekoľko zlúčenín všeobecného vzorca:

X - P v ktorom P znamená trinitrofenylovú skupinu a X je zvolené z množiny zahrňujúcej hydroxy-skupinu, am í novú skupinu, atóm'ha 1ogénu, su 1 fo-skupinu , karboxylovú skupinu, metoxylovú skupinu a substituovanú alebo nesubstituovanú hydrazylovú skupinu všeobecného vzorca

Z - N - N Y A v ktorom A znamená atóm vodíka alebo nepárový elektrón atómu dusíka, Y znamen.á atóm vodíka alebo organickú skupinu a Z znamená organickú skupinu alebo Y a Z tvot ria spolu s priľahlým atómom dusíka heterocyklus obsa: hujúci dusík, s výhradou,že ak X znamená substituovanú í alebo nesubstituovanú hydrazylovú skupinu, môže byť j jedna zo skupín NOn nahradená su1 fo-skupinou, •I : b) chinón, prípadne antrachinón, ktorý má gľykozidový zvy/ šok, výhodne kyselinu karmínovú.

•f >

.1 ŕ

• V uvedenej patentovej prihláške je taktiež popísané a • _t nárokované:

A) použitie kompozície, obsahujúcej antr ach i nóng 1 y ko z i d , /j, prípadne kyselinu karmínovú vo forme vodného roztoku s ? koncentráciou 10^-3 až 10^-15 molov na liter, v terapii vírusových infekcií u ľudí a j B) použitie antrachinóng1 ykozidu, pripadne kyseliny karmivi ' .;iŕ

U ' .;

j;í novej v kompozícii liečiva na profylaxiu alebo liečenie vírusových infekcií.

Táto prihláška tiež nárokuje prioritu z britskej patentovej prihlášky 91 03075.9, podanej 13. februára 1991 a je zameraná na· prístup k problému liečenia rakoviny, ktorý zahrňuje použitie nízkych koncentrácií ľahko dostupných chinónových zlúčenín, ako je kyselina karmínová (buď samotných, alebo v kombinácii). Tu popísaný a nárokovaný predmet je pôvodný predmet patentovej prihlášky 91 03075.9, ktorý nebol nárokova-

ný v národne podaných patentoch vyššie uvedenej medzinárodnej prihlášky.

Podstata vynálezu

Predmet tejto patentovej prihlášky je teda založený na prekvapujúcom a novom zistení, že chinónové zlúčeniny sú účinné samé o.sebe, medzi iným ako proti rakov i nové· a antivírusové činidlá v prípade, že sa podávajú v nízkych koncentráciách, a to v podstate bez ohľadu na telesnú hmotnosť pacienta. Toxicita a vysoké náklady spojené s liečebnými postupmi známeho stavu techniky v tomto prípade odpadajú.

Predmetom vynálezu je teda farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje aspoň jeden chinón rozpustený alebo dispergovaný v kvapalnom riedidle alebo nosiči v koncentrácii asi 10^-3 mol/1 alebo ešte nižšej koncentrácii.

Napriek tomu, že mechanizmus alebo mechanizmy pôsobiace proti chorobe, napríklad protinádorový účinok, pri použití nízkych koncentrácií asi 10^-3 mol/1 alebo ešte nižších koncentrácií aspoň jedného chinónu podľa vynálezu nie sú zatiaľ ešte úplne objasnené, predpokladá sa, že tento účinok je založený na jednom alebo niekoľkých z nasledujúcich javov:

a) pôsobenie voľných radikálov v telesnej bunkovej šťruk4

Ίίίϊ.ΰ'ίι'·.. 'ŕfŕ/<$'), ί^,,. ΐ’ ' - f . · . A'r

... .,,.(· ,'· ..ľ .' E .’ ŕ .i. _s ľ túre zahrňujúce napríklad pc.iamy cytotoxický účinok\ voľných radikálov a ich produktov.

b) modulácia imunitného systému zahrňujúca napríklad in-\ ,.· dukciu cytokínov a/ • >

c) účinok na dodávku krvi, napríklad dodávku krvi do ná- ·. · <'· dor u.

I \ I

V kompozícii podľa vynálezu môže byť chinón alebo aspoňí jeden chinón v oxidovanej alebo redukovanej forme a je nim vý-.. ' hodne:.

antrachinóng1ykozi d , výhodnejšie kyselina karmínová, zlúčenina všeobecného vzorca I v ktorom

(I)

Ri znamená atóm vodíka, zvyšok cukru, napríklad

-CeHnOs, hydroxy-skupinu, skupinu všeobecného vzorca

v ktorom R_s znamená skupinu -CH-NHAc, skupinu -CH-OH skupinu

--'••‘š.·

2 -4

I • · ú;” b

, . . ».<

-CH(MH=)CO-H alebo skupinu -CH2NH2, Ra znamená metylovú skupinu alebo skupinu -CO2H, Ra znamená atóm vodíka, amínovú skupinu alebo skupinu SOaX, v ktorej X znamená atóm vodíka, Na alebo K, a R a a Rs, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo hyd roxy-s k up i nu, c h i n h y d r ó n^: vzorca II o OH

i“
		*#· -	. F- ·· I¹
	(II)		Ĺ f i

tetrahydroxychinón vzorca III

CH

Q-H (III) alebo jeho derivát, akým je 2,3,5,6,7,8-hexahydroxynaftochinón vzorca Illa

všeobecného

Výhodné zlúčeniny sumarizovať vzorca I sa môžu izolovať z hmyzu Coccidae a nasledujúcim spôsobom:

kyselina lakaová D vzorca IV

(IV) ďalšie kyseliny lakaové všeobecného vzorca V

(V) . V'

1 a k a o v é	kyseliny:
k y s e 1 i n a	1 akaová	A :	R = CHsNHAc ^!
k y s e 1 i n a	1akaová	B :	R - CH-OH
kyse 1 i na	1 akaová	C :	R = CH(NH = )CO'=H
ky se 1 i na	1 akaová	E :	R = CH2NH2

kyselina kermesová vzorca VI

(VI) kyselina karmínová vzorca VII

(VII) kyselina ceroa1 bo 1 i nová vzorca VIII

(VIII) ι

(IX) erytrolakin vzorca IX

OH

(X)

Vynález teda všeobecne zahrňuje polyhydroxylované chinóny, ktoré sú schopné redoxnej cyklizácie a ktoré snáď tiež pôsobia jedným alebo niekoľkými vyššie uvedenými mechanizmami,' napríklad iniciujú a šíria reťazové reakcie voľných radikálov v hostiteľovom tele pri vyššie definovaných koncentráciách.

Výhodne kompozícia podľa vynálezu obsahuje iba jeden ch i nón ako jedinú účinnú látku. Výhodnejšie táto kompozícia obsahuje ako účinnú látku aspoň dva chinóny. Výhodne sú rovnako účinné látky, napríklad chinóny, prítomné v aspoň približne r o v n a k ý c h m n o ž s t v á c h .

Zvlášť výhodnou kompozíciou podľa vynálezu je kompozícia

obsahujúca kyselinu karmínovú, chinhydrón a/alebo tetrahydroxychinón. Výhodnejšie takáto kompozícia obsahuje približne rovnaké množstvo kyseliny karmínovej, chinhydrónu a tetrahydroxychinónu.

V kompozícii podľa vynálezu by mala byť účinná chinónová zlúčenina alebo každá z chinónových zlúčenín prítomná v určitej nízkej koncentrácii, pri ktorej dochádza k reakciám voľných radikálov, ale nie k alkylačným reakciám. Posledné uvedené alkylačné reakcie môžu prebiehať pri koncentráciách od 10“²mol/1 a kompozícia podľa vynálezu musí teda mať aspoň jeden chinón v koncentrácii asi 10“³ mol/1 alebo v ešte nižšej koncentrácii. Pri takýchto koncentráciách môže účinný chinón alebo množina účinných chinónov iniciovať endogenné reakcie voľných radikálov v živočíšnom hostiteľovi. Takéto reakcie selektívne zabíjajú bunky, ktoré sú rakovinovými bunkami, alebo ktoré sú inak choré, napríklad napadnuté vírusmi alebo inými mikróbam í alebo dokonca napadnuté chemicky, napríklad ant ίο x í d a n t m i.

Koncentrácia každého chinónu sa pohybuje výhodne od asi 10“³ do asi 1O“^1S mol/liter, výhodnejšie od asi 10“³ do asi 10“¹⁵ mol/liter a najvýhodnejšie od asi 10“⁶ do asi 1O“^1Smol/liter.

R iedi d 1oma 1ebo nosičom môže byť v kompozícii podľa vynálezu ľubovoľné farmaceutický prijateľné riedidlo alebo ľubovoľný farmaceutický prijateľný nosič. Tieto riedidlá alebo tieto nosiče môžu teda zahrňovať vodu, po 1yety1éng1yko1, olej, napríklad arašídový olej alebo tekutýparafín.

Výhodne je riedidlom alebo nosičom dvakrát alebo trikrát destilovaná deionizovaná voda alebo po 1 yety 1 énci 1 yko 1 v prípade, že je žiaduce pomalšie uvoľňovanie účinnej látky. Aj keď je dvakrát alebo trikrát destilovaná voda výhodnou kvapalinou na. prípravu roztoku alebo suspenzie účinnej látky, môžu sa rovnako dobre použiť í ďalšie riedidlá alebo nosiče, akými sú roztok dimetylsulfoxidu vo vode, arašídový olej, olivový olej, rastlinný o 1 e j a 1 e b o kukuricový olej.

Vynález rovnako zahrňuje kompozíciu obsahujúcu aspoň jeden chinón rozpustený alebo dispergovaný vo farmaceutický prijateľnom kvapalnom prostredí v koncentrácii od asi 10~³ do asi 10~¹⁰ mol/liter na použitie pri terapii alebo profylaxii chorôb u ľudí a ostatných živočíchov.

Kompozícia podľa vynálezu sa môže podávať perorálne alebo parenterálne, napríklad subkutánne alebo intramuskulárne. Účinné z 1účeniny sa môžu typicky použiť v dávkovom režime od asi 1O~³ mol/kg telesnej hmotnosti do asi 1O^_1S mol/kg telesnej hmotnosti, i keď jej účinok, ako už bolo uvedené, nezávisí od telesnej hmotnosti pacienta. Výhodne bude kompozícia pre perorálne použitie obsahovať od asi 10^-3 do asi 1O^-6 mol/1 každého c h i n ó n u . Alternatívne bude v prípade parenterálneho podania každý chinón výhodne obsiahnutý v nižšej koncentrácii, ktorá sa zvyčajne pohybuje od asi 10^_£> do asi 1O~^1S mol/liter.

Kompozície podľa vynálezu sú zvlášť užitočné pri liečení rakoviny a vírusových infekcií, ako je AIDS. Avšak môžu sa rovnako použiť na liečenie bakteriálnych a fungálnych infekcií, ako aj metabolických a degeneratívnych ochorení. V sku točnosti, kedykoľvek dochádza k bunkovej disfunkcii, k t o r á j e typicky spôsobená nerovnovážnym stavom antioxidantov v bunke, potom môžu kompozície podľa vynálezu pomôcť pri korekcii tohto nerovnovážneho stavu. Makrochorobné prejavy spôsobené týmto nerovnovážnym mikrostavom môžu byť takto pod kontrolou a prípadne sa môžu eliminovať znovunastavením rovnováhy medzi funkciami antioxidantov a oxidantov na úrovni buniek.

Kompozícia podľa vynálezu môže byť farmaceutickou alebo veterinárnou formuláciou a môže sa použiť pri výrobe liečiv na liečenie ľudí alebo ostatných živočíchov.

Významnou skutočnosťou je zistenie, že kyselina karmínová vykazuje protirakovinový účinok v prípade, k e ď s a použije samotná v nízkych molárnych koncentráciách podľa vynálezu. Dôležitým znakom vynálezu je takto použitie kyseliny karmínovej a jej derivátov pri príprave liečiva na profylaxiu alebo terapiu rakoviny alebo vírusových infekcií. Takéto deriváty majú nasledujúci všeobecný vzorec XI

v ktorom R znamená skupinu COOH (kyselina karmínová) alebo inú organickú alebo anorganickú funkčnú skupinu, ako je NH2, SO 3 /K, H, Na/, a C-glykozidom je ľubovoľný zvyšok cukru. Namiesto antrachinónu môže byť prípadne benzochinón (jediný kruh) alebo naftochinón (dvojitý kruh).

I keď tu nie je snaha viazať sa na nejaký presný mechanizmus, predpokladá sa, že vyššie uvedené účinné zlúčeniny pôsobia tak, že iniciujú a šíria mechanizmus voľných radikálov, pri ktorom sa produkujú účinné chemické látky, ktoré selektívne atakujú bunkové štruktúry. V Cancer Research 36 (1978), 1745 až 1750 autori Bachur a kol. popisujú možný mechanizmus voľných radikálov v súvislosti so známymi biologickými účinkami protirakovinových liečiv obsahujúcich chinóny. Uvádza sa, že tieto účinné látky môžu generovať kys 1 ík-dependentné voľné radikály, ako sú peroxidové alebo hydroxylové radikály, V prípade vynálezu je možné, že vyššie uvedené zlúčeniny slúžia ako katalyzátory pre redoxne cyklizačný mechanizmus, ktorý kontinuálne generuje voľné radikály, ako sú peroxidové radikály. Tieto voľné r ad i ká 1 y a 1 ebo ich vedľajšie produkty môžu selektívne pôsobiť pri deštrukcii rakovinových buniek aíebo eli12 ŕ » ' '1 ľ ľ minácii účinkov vírusov a podobne. Alternatívne môže byť rele-· ;ľ.·.· vantný alebo dominantný jeden alebo niekoľko ďalších vyššie.'í uvedených mechanizmov. \·.'/

- i

Kyselina karmínová sa použila v laboratóriu na farebnéí značenie nukleových kyselín a jej účinok na DNA je zaujímavým. ί spôsobom inhibovaný, okrem iného, tiež skavenžrami voľných ra-j dikálov (Lown a kol., Bioorganic Chem. 8 (1979), 17 až 24.

Typickou jednotkovou dávkou forme roztoku alebo suspenzie je kompozície podľa vynálezu vo výhodne dávka asi 2 ml. Avšak môže sa použiť i jednotková dávka v rozmedzí od asi 2,0 až asi 5,0 ml, ktorá je zvlášť vhodná v prípade, kedy sa táto kompozícia podľa vynálezu podáva injekciou. Ak sa kompozícia pod ľa vynálezu podáva perorálne, potom sa môže použiť perorálne prijateľné riedidlo, ako je voda, za účelom prevedenia dávky do pitnej formy, t.j. upravením objemu kompozície na asi 100 ml.

Tieto dávky zrejme môžu byť v podstate nezávislé od telesnej hmotnosti hostiteľského živočícha, pričom sa typicky podávajú, napríklad injekciou asi trikrát týždenne, á to v prípade rakoviny až do doby, kedy nádor zmizne. Potom sa môžu podávať udržovacie dávky a to perorálne a najviac štyrikrát denne.

V rámci ďalšieho znaku vynálezu sa môže mechanizmus reťazovej reakcie voľných radikálov posilniť podaním železa alebo ľubovoľného iného prechodového kovu, najmä medi.. Ďalším použiteľným katalyzátorom mechanizmu voľných radikálov je (v nízkej koncentrácií) po 1 ynenasýtená mastná kyselina, ktorá je voľnou karboxylovou kyselinou s dlhým reťazcom, ktorú obvykle obsahujú 1 i p i dy.

Všeobecne sa ukazuje, že kyselina karmínová stimuluje vo vyššie uvedených terapeuticky účinných koncentráciách imunitný systém. Okrem toho, kyselina karmínová a ďalšie chinóny sa môžu použiť v uvedených koncentráciách spolu so zlúčeninou,, ktorá je definovaná v medzinárodnej patentovej prihláške PCT/ GB91/OO517, t.j. s.

aspoň jednou zlúčeninou všeobecného vzorca

X - P , v ktorom P znamená tr i n i tr ot'eny 1 ovú skupinu a X je zvolené z množiny zahrňujúcej hydroxy-skupinu, amínovú skupinu, atóm halogénu, sulfo-skupinu, karboxylovú skupinu, skupinu OCHa alebo substituovanú alebo nesubstituovanú hydrazylovú skupinu vzorca

v ktorom A znamená atóm vodíka alebo nepárový elektrón atómu dusíka, Y znamená atóm vodíka alebo organickú skupinu a Z znamená organickú skupinu alebo Y a Z spolu s priľahlým atómom dusíka tvoria heterocyklus obsahujúci dusík, s výhradou spočívajúci v tom, že ak X znamená substituovanú alebo nesubstituovanú hydrazylovú skupinu, potom jedna zo skupín NOz sa môže nahradiť s u 1 fo-s kupinou , pričom každá z uvedených zlúčenín je prítomná v koncentrácii asi 1O^-3 mol/liter alebo v ešte nižšej koncentrácii.

Kompozície podľa vynálezu a ich použitie budú v nasledujúcej časti popisu bližšie objasnené konkrétnymi príkladmi, ktoré majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 í

.. £ • · · E ·.·.·*.·.'ŕ • .t.

Pripraví sa kompozícia pre použitie pri liečení AIDS,| ktorá má nasledujúce zloženie:f č

kyselina karmínová a/'t dvakrát destilovaná deionizovaná vodaλ v množstve nevyhnutnom na dosiahnutie koncentrácie účinnej. . J •t 1átky 10^-6 mo1/1.J

- ŕ t

Príklad 2' j

Pri skúšobnej štúdii bol tridsaťsedemročný muž diagnostikovaný ako HIV-ροζ i tívny štandardným testom ELISA. Pri prvom vyšetrení v novembri 1990 trpel pacient afróznym zápalom úst nej sliznice, n ut í m ľavej y m f a t i c k ý m i pacient, bol pásovým oparom ľavého faciálneho nervu s post ihorbitálnej oblasti, stvrdnutými cervikálnymi uzlinami a zväčšenou pečeňou a slezinou. Tento potom liečený kyselinou karmínovou, ktorá sa nachádza v' kompozícii podľa príkladu 1, použitím subkutánnych injekcií. Počas piatich dní pacient dostával vždy jednu 1,0 ml injekciu denne. Po šiestich dňoch pauzy sa opakoval rovnaký päťdenný cyklus (jedna injekcia denne po dobu piatich dni). Po štyroch cykloch (20 injekcií) bol pacient v dobrom celkovom stave. Už nebol anemický a afrózny zápal ústnej dutiny, stvrd nutie cervíkálnych uzlín lymfatických uzlín a infekcia pásového oparu odozneli. Slezina a . pečeň boli normálne a. pacient pribral na váhe. Došlo k významnému zvýšeniu počtu bielych krviniek z 2000 buniek/mm“³ na 12 , 400 /mm^-3 pri zodpovedajúcom zvýšení hemoglobínu (Hb) z 11,8 na 14,7 gramov na deciliter.

Príklad 3

Pripravila sa kompozícia pre použitie pri liečení rakoviny, ktorá má nasledujúce zloženie:

kyselina karmínová a trikrát destilovaná deionizovaná voda v množstve nevyhnutnom na dosiahnutie koncentrácie 10^-16 mol/liter účinnej látky. j

P r i k 1 a d 4 . _ - -J

Myši BDFI sa implantovali, murinne lymfonické bunky P388.

Myši sa subkutánne podala jedna injekcia 5 ml kompozície.· ;

z príkladu 3. Po uplynutí šiestich mesiacov mys ešte žila.,:·

Príklad 5.y

Tridsaťšesťročná žena v domácnosti (AB) bola zdravá až do /·.·;’ augusta 1991, kedy si všimla zväčšenie ' lymfatických uzlín na i'.;.·..:

krku sprevádzané intraabdominá 1 nymi vtrúseninami. V tejto dobé’ vykonané klinické vyšetrenie potvrdilo všeobecné zväčšenie. 'í,/ lymfatických uzlín a zväčšenú slezinu a pečeň. Slezina a pečeňT';

boli 8 cm, resp. 4 cm pod rebrovým okrajom. Histologické ' . ..

a CT-s k anovac i e vyšetrenie potvrdilo diagnózu: lymfóm nízkeho'í ' stupňa zasahujúci lymfatické uzliny, slezinu, pečeň a kostnú dreň. Pacientka odmietla chemoterapiu. Preto, sa jej nasadila kombinácia kyseliny karmínovej, chinhydrónu a tetrahydroxyčhinónu. V podávanej formulácii sa uvedené tri látky zmiešali v rovnakých množstvách v sterilnej dei on i zovanej vode v koncentrácii 10^_e M. Pacientka dostala 2 ml tejto formulácie subkutánnymi injekciami pomocou čistej sterilnej sklenenej injek- \ γ.

čnej striekačky, pričom tieto injekcie sa aplikovali prvý, tretí, piaty a siedmy deň. Pacientka potom prešla na udržovaciu perorálnu’terapiu, pri ktorej sa jej podávala rovnaká formulácia po dobu troch mesiacov. V priebehu tejto perorálnej terapie prijala 100 ml vyššie uvedenej formulácie štyrikrát denne na plný žalúdok (po jedle). K odozve došlo bezprostredne a na konci tretieho mesiaca liečenia sa u pacientky konštatovala úplná klinická remisia. V čase, kedy sa písala táto sprá- _v va (február 1 992 ), tešila sa pacientka stále dobrému zdraviu. .·;.*>

Príklad 6 ' ' ' ' > \ ŕ

Še sťdes i atpäťročná žena (GJ) s progresívnym metastat i ckým ma 1 i gnym melanómom zasahujúcim pravú čuchovú dutinu a hornú čeľus.tnú dutinu a početné oblasti kože bola od 22. októbra 1991 liečená podľa protokolu uvedeného v príklade 5 potom, čo sa u nej nedostavila odozva na rádioterapiu a chemoterapiu. V čase vypracovávania tejto správy, t.j. šesť týždňov od začatia uvedenej terapie, sa u nej pozorovala pozoruhodná odozva na túto terapiu. Všetky periférne kožné lézie úplne zmizli ('najväčšia mala rozmery 4,5 x 4,5 cm) a ochorenie dutín sa hojí, Opuchy a sčervenanie úplne zmizlo. Pacientka robí stále p o k r o k y . .

Príklad 7

Štyridsaťšesťročná žena (RB) s metastatickou rakovinou deložného hrdla stupňa 4 trpela extenzívnym panvovým ochorením zahrňujúcim ľavú ľadvinu a sekundárnymi depozitmi na bedrových stavcoch. Počnúc 22. decembrom 1991 bola liečená podľa protokolu uvedeného v príklade 5. Pri opätovnom vyhodnotení stavu choroby šesť týždňov po začatí liečenia sa konštatovalo, že nemá žiadne bolesti, pričom nádor na hrdle maternice bol o polovicu menší. Pacientka pokračuje v uzdravovaní bez komplikácií.

Príklad 8

Dvadsaťsedemročnú ženu (VW). bola v roku 1989 diagnostikovali štandardným testom ELISA, pričom sa u nej zistilo ochorenie AIDS. 10, októbra 1991 bola hospitalizovaná, s perzistentnou horúčkou, chronickou hnačkou, silným kašľom, ťažkým aftóznym zápalom ústnej dutiny a veľkým úbytkom hmotnosti. Klinické vyšetrenie potvrdilo, že ide o veľmi trpiacu pacientku, ktorá bola ťažko anemická a trpela celkovým zväčšením lymfatických uzlín. Žena bola oslabená a trpela ťažkým aftóznym zápalom dutiny ústnej sprevádzaným krvácajúcimi vredmi po celých ústach. Krvný test vykonaný v tej istej dobe potvrdil anémiu: HB 6,5 % (normálne v rozmedzí od 14,5 do 17,50 g%) a nízka hladina bielych krviniek 2 9 00/mm³(normá1 ne v rozmedzí 4 500 až 5 800 / mm^:i. Počnúc 12. októbrom 1991 sa začalo liečenie tejto ženy podľa protokolu uvedeného v príklade 5. Keď bola pacientka po ôsmich týždňoch opätovne podrobená prehliadke, všetky chorobné symptómy zmizli a pribrala na váhe. Bola mierne anemická, ale nemala zväčšené lymfatické uzliny, ani aftózny zápal ústnej dutiny. Mala Hb 13,2 g % a počet bielych krviniek 4800/mm³. Pacientka sa ďalej uzdravuje.

Claims

1. Farmaceutická kompozícia, vyznačená tým, že obsahuje aspoň jeden chinón rozpustený alebo dispergovaný v kvapalnom riedidle alebo nosiči v koncentrácii asi 10^-3 mol/ liter alebo v ešte nižšej koncentrácii.

2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, v y z n a č e n á tým, že aspoň jedným chinónom je antrachinóng1 ykozi d alebo zlúčenina všeobecného vzorca v ktorom

Ri znamená, atóm vodíka, zvyšok cukrií, napríklad

-CeHnOs, hy dr oxy-s k up i nu , skupinu všeobecného vzorca v ktorom R_s znamená skupinu -CHaNHAc, skupinu -CHaOH, skupinu . (¾.

II

CH(NH)zCOzH alebo skupinu -CHzNHc, Rz znamená metylovú skupinu alebo skup^:inu -COzH, Rz znamená atóm vodíka, skupinu -CO = H, /i skupinu -NHz alebo skupinu -SOzX, v ktorej X znamená H, Na / alebo K, a Ru a R«, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamennjú ';

atóm vodíka alebo hydroxy-skupinu. ¹

3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 2, / y z n a č e - / n á t ý m , že aspoň jedným chinónom je kyselina karmínová, ¹ kyselina lakaová A, B, C, D alebo E, kyselina kermesová, kyselina ceroa1 bo 1 i nová, erytrolakin alebo deoxyeryt ro 1 ak i n, chinhydrón vzorca o OH

O °H tetrahydroxychinón vzorca

O

HQ II OH

Q alebo jeho derivát, ako je 2,3,5,6,7,8-hexahydroxynaftochinón vzorca II la · . •'.'.'Ή '·/</

-.•M. . -.νί-ζ . ' -'ľ· ··'-’* λ·

III í

•J ( Hla) alebo 1,2,3,

4,5,6,7,8-oktahydroxyantrachinón vzorca Illb

Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, v y n a č e n á tým že obsahuje aspoň dva ch i nóny.

5. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 4 , y z n a č e - n á tým, že chinóny sú prítomné v približne rovnakých\ množstvách .'

6. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 4 alebo 5, v y -/;

značená tým, že obsahuje kyselinu karmínovú, chinhydrón a/alebo tetr ahy droxych i nón, pričom výhodne kompozícia“· obsahuje približne rovnaké množstvá, kyseliny karmínovej, ch i n-¹.'-¾.

. ·»' . .. ... 4c/

IV hydrónu a tetrahydro zxychin óh u.

7. Farmaceut ická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačená tým, že koncentrácia každého chinónu je asi 1O~³ až asi 1O~¹³ mol/liter, výhodne asi 10^-6 až asi 1O^_1S mol/liter.

8. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého ,z predchádzajúcich nárokov vyznačená t ý m , žé riedidlo alebo nosič obsahuje vodu, po 1 yety1éng1 yko1, olej, ako je arašídový olej, alebo tekutý parafín, výhodne dvakrát alebo trikrát destilovanú de.ionizovanú vodu.

9. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajús cich nárokov, v y z n a č e n á t ý m, že má formu jednotkovej.dávky, ktorá obsahuje asi 2 až asi 5 ml, výhodne asi 2 ml kompozície.

10. Farmaceutická kompozícia obsahujúca aspoň jeden chinón rozpustený alebo dispergovaný vo farmaceutický prijateľnom kvapalnom prostredí v koncentrácii od . asi 10^-3 do asi 10¹⁸mol/liter pre použitie v terapii alebo profylaxii chorôb ľudí aostatnýchživočíchov.

11. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 1 až 9 pre použitie' v terapii alebo profylaxii chorôb ľudí a ostatný chživoč í chov.

12. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 10 alebo nároku 11 pre perorálne alebo parenterálne použitie.

13·. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov pre použitie pri liečení rakoviny alebo pri liečení vírusových infekcií, najmä AIDS. ^{14 *}

14. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačená tým, že ‘zahrňuje jednu sulfo-skupinu, nesubst i tuovaelektrón atómu

V !

t Í ŕ í ..·:·ί ’ ' iŕ t alebo niekoľko zlúčenín všeobecného vzorcaí

X - PJ ŕ

!

v ktorom P znamená tri n itrofeny lovú skupinu a X je zvolenéJ z množiny zahrňujúcej OH, NH:? , atóm halogénu, k ar boxy-s k up i nu , OCH?·, alebo substituovanú alebo nú hydrazylovú skupinu všeobecného vzorca

Z - N - N .1 h Y A v ktorom A znamená atóm vodíka alebo nepárový dusíka, Y znamená atóm vodíka alebo organickú skupinu a Z znamená organickú skupinu alebo Y a Z spolu s priľahlým atómom dusíka tvoria heterocyklus obsahujúci dusík, s výhradou spočívajúcou v tom, že ak X znamená substituovanú alebo nesubstituóvanú hydrazylovú skupinu, potom jedna zo skupín NO.- sa môže nahradiť sulfo-skupinou, pričom každá zo zlúčenín je prítomná v koncentrácii asi 10 ^{- 3} mol/liter alebo v ešte nižšej koncentrácii.

15. Použitie kompozície podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov na výrobu liečiva.